JPS5835505B2 - Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−脂肪酸アミド - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（Ｉ） 〔式中Ａ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を
形成することを表わす。

またｎはＯ〜３の整数を表わす。

〕で表わされる新規なＮ−（α−メチル−ベンジル）−
脂肪酸アミドに関するものである。

本発明の化合物（Ｉ）は優れた血中および肝中脂質代謝
改善作用を有し、高脂血症治療剤として有用である。

本発明の化合物は、例えば、次のようにして得られる。

※〔式中Ａ、Ｂおよびｎは前記の意味を表わす。

〕で表わされるケトン化合物に、次の一般式（Ｉｎ）〔
式中Ｘは・・ロゲン原子を表わす。

で表わされるＮ−（α−メチル−ベンジル）−ハロアセ
トアミドから導かれるウイテツヒ試薬を反応させて次の
一般式（Ｉ） 〔式中Ａ、Ｂおよびｎは前記の意味を表わす。

〕で表わされるＮ−（α−メチル−ベンジル）−脂肪酸
アミドを合成する。

本発明において化合物（Ｉ［Ｉ）から導かれるウイテツ
ヒ試薬としては化合物（ｍ）を、例えばトリノエニルホ
スフインＣ（Ｃ６Ｈ５）３Ｐ 〕、フェニルジアルコキ
シホスフィン〔Ｃ６Ｈｓ （Ａ ｌ ｋＯ） ２ Ｐ
］あるいはトリアルキルホスファイ） （Ｐ （ＯＡｌ
ｋ ） ３（但しＡｌｋは低級アルキル基）等の燐化合
物を、ソツズワース等（Ｗａｄｗｏｒｔｈ 、 ｅｔ
ａｌ ） （ジャーナル・オブ・ジ・アメリカン・ケ
ミカル・ソサイアテイ（Ｊ、 Ａｍ 、Ｃｈｅｍ、 Ｓ
ｏｃ 、）第８３巻１７３３頁（１９６１）、ｌ、ホー
ナー等（Ｈｏｒｎｅｒ 、 ｅｔ ａｌ ）（ベリヒ
テ（Ｂｅｒ、）第９５巻５８１頁（１９６２年）〕、グ
リーンワールド等（Ｇｒｅｅｎｗａｌｄ 、 ｅｔ
ａｌ ） （ジャーナル・オブ・ジ・オルガニック・ケ
ミストリー（Ｊ、 Ｏｒｇ。

Ｃｈｅ ｍ ）第２８巻１１２８頁（１９６３年）〕等
の方法に従って調製されるＰ −（Ｎ−（α−メチル−
ベンジル）−アセトアミド］ −） ’Ｊフェニルホス
ホニウム塩、Ｐ−ＣＮ −（、α−メチル−ベンジル）
−アセトアミド〕−低級アルキルーフェニルホスフイネ
−）、Ｐ−ＣＮ−（α−メチル−ベンジル）−アセトア
ミド〕−ジ低級アルキルーホスホネート等を挙げる事が
できる。

化合物（ｎ）と化合物（ＩＩＩ）から導かれるウイテツ
ヒ試薬との反応は通常のウイテッヒ反応（前記文献参照
）に従って反応させる事により行われる。

反応に際しては通常ブチルリチウム、ナトリウムアミド
、ナトリウムハイドライド、ナトリウムメチラート、カ
リウムｔ−ブトキサイド、苛性カリ、炭酸ソーダ、トリ
エチルアミン等のアルカリ試薬を添加する。

また反応は無溶媒でも進行するが、通常ウイテツヒ反応
に使用される溶媒、たとエバベンゼン、トルエン、キシ
レン、ヘキサン、石油エーテル、リグロインシクロヘキ
サン、エチルエーテル、イングロビルエーテル、ジオキ
サン、テトラヒドロフラン、醋酸エチルエステル、ジメ
チルホルムアミド等を使用する事により反応をより一層
円滑に、また後処理もより容易に行う事ができる。

出発原料のＮ−（α−メチル−ベンジル）・・ロアセト
アミド（Ｉｎ）は新規化合物であるが、例えばトリエチ
ルアミン・ピリジン等を溶媒として、α−メチル−ベン
ジルアミンにハロアセチルハライドを反応させる事によ
り容易に得る事ができる。

近年、Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−リルアミド（以
下公知化合物Ａと称す）が優れた脂質代謝改善作用を有
する事が報告されている（特公昭４２−１８６１１）。

本発明者等はこの公知化合物Ａにまさる薬理活性を有す
る化合物を得る目的で一連の化合物を合成し、所期の目
的を達成した。

ウィスター系ラットを実験動物として用い、本発明の化
合物ならびに公知化合物Ａの脂質代謝改善作用について
比較実験した結果を以下に示す。

薬理試験 シロイルアミド（以下化合物Ｂと称す） Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−フイテノイルアミド（
以下化合物Ｃと称す） （１１）公知化合物Ａ Ｎ−（α−メチル−ベンジル） ＩＪルイルアミド （２）使用動物：ウィスター系雄性ラット（体重１４０
〜１７０Ｐ）を１検体化合物につき５匹使用した。

（３）試験項目 （ｉ） コレステロール負荷飼料投与動物に対する作
用 （イ） 投与法、投与量および測定法 薬学雑誌、９２巻、７号、８７９〜 ８８５頁（１９７２年）記載の方法に準じて、使用動物
にコレステロール２重量％、コール酸１重量％を混ぜた
飼料を与え、同時に検体化合物を５％水性アラビアゴム
溶液に懸濁させ、各々２００■／ｋｙ１日の投与量で、
５日間連続で経口投与した。

一方、５％水性アラビアゴム溶液だけを同様に投与して
ブランクテストを行ない、コントロールとした。

投与５日日の血中および肝中の総コレステロール量、エ
ステル型コレステロール量、トリグリセライド量および
肝中総脂質量を測定した。

０）測定結果 結果は次表に示す如くである。

数値は検体化合物５日間投与後およびコントロールノ総
コレステロール、エステル型コレステロール、トリグリ
セライドおよび総脂質の残存量である。

従って数値の小さいもの程、優れた脂質改善作用を有す
ると判断される（５匹平均値）。

（１１）急性毒性試験 （イ）投与法、投与量 化合物Ａ、ＢおよびＣを５％水性アラビ アゴム溶液に懸濁させ、各検体化合物毎に５００■／ｋ
ｇ、２０００■／ｋｙの投与量で経口投与した。

投与後５００■／ｋｇおよび２０００Ｔｖ／ｋｇ投与群
については４日間、１００００７／＆／ｋＰ投与群につ
いては７日間の観察期間をもうけた。

（０）観察結果 いずれの検体化合物でも１００００ ■／ｋｙの投与量で、死亡例は認められなかった。

以上の結果から、検体化合物の経口急性毒性は極めて低
いものと考えられる。

また致死量（ＬＤ）は１００００ｍ９／にグ（経口）以
上と推定される。

（４）結果 この薬理試験より、化合物Ａ、 ＢおよびＣはいずれも
優れた脂質代謝改善作用を有し、その作用は公知化合物
Ａよりも強く、その毒性（急性毒性）も極めて低い事が
判明した。

以上の薬理試験の結果より明らかなように、本発明の化
合物は脂質代謝を改善し、高脂血症の治療剤として用い
る事ができる。

本発明化合物を高脂血症治療剤として用いる場合の１日
投与量は、成人に対し５００■〜ＬＯＰである。

投与方法は、病気の性質上、長期投与を必要とするので
経口投与が望ましい。

投与剤形は、散剤、顆粒剤、錠剤、カプセル剤、液剤な
どどのようなものであっても良い。

次に実施例をあげ、本発明をさらに詳しく説明する。

実施１２リ Ｉ Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−フイテノイルアミドの
合成 Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−クロルアセトアミド（
淡黄色針状晶 融点７３〜７４℃）５０ｉ、トリエチル
ホスファイ）５０？より調製したＰ−ＣＮ−（α−メチ
ル−ベンジル）−アセトアミド〕−ジエチルホスホネー
ト６５１をベンゼン１５０ｒｒＬｌに溶解して得た溶液
に、攪拌下、１０℃にてナトリウムエチラート２０グを
加え、更に６・１０・１４−トリメチル−２−ペンタデ
カノン５４Ｆを滴下して加えた。

滴下終了後、反応混合物を１０〜１５℃に保って、５時
間攪拌し、反応を完了させた。

反応混合物を水に分散させ、ベンゼン抽出、抽出区分を
水洗、芒硝乾燥したのち溶媒を減圧留去した。

油状残渣をｎ−ヘキサン−エチルエーテル混合溶媒を溶
出溶媒とし、シリカゲルカラムクロマトにより精製し、
目的物を淡黄色油状物質として得た。

収量２６グ（収率９２％）元素分析値 Ｃ２８Ｈ４７Ｏ
Ｎとして ＣＨＮ 理論値（％） ８１．２９ １１．４５ ３．３９実
測値（％） ８１．１３ １１．５０ ３．４５ＩＲ
スペクトル測定値（１−１） ３３００（νＮＨ）、１６６０（シｃ−ｏ）ＭＡＳスペ
クトル測定値 Ｍ＋ ： ４１３ ＮＭＲスペクトル測定値（τ：ＣＤＣ１３）芳香族−Ｈ
；２．５５（５Ｈ） ＣＯ−ＮＨ； ４．１０（ＩＨ） Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ；４．３５（ＩＨ） ベンジル−ＣＨ；４．７５（ＩＨ） Ｃ０−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３； ７．８４ （３Ｈ）Ｃ＝Ｃ−
ＣＨ２；８．００（２Ｈ） Ｃ−ＣＨ３、Ｃ−ＣＨ； ８．５０ （６Ｈ）Ｃ−ＣＨ
２； ８．７８ （１６Ｈ） Ｃ−ＣＨ３； ９．１２ （１２Ｈ） 実施例 ２ Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−ゲラノイルアミドの合
成 Ｐ−（Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−アセトアミドツ
ージエチルホスホネート３４１とメチルヘプテノン１３
１を実施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。

収量 ２６グ （収率９２％） 元素分析値 Ｃ１ａＨ２５ＯＮとして ＣＨＮ 理論値（％） ７９．６６ ９．２９ ５．１６実測
値（％） ７９．７１９．２８ ５．１５ＩＲスペク
トル測定値（ｃｒｒＬ−”） ３３００（νＮＨ）、１６６０（νｃ ＝ｏ ）ＭＡＳ
スペクトル測定値 Ｍ＋：２７１ ＮＭＲスペクトル測定値（τ：ＣＤＣ１３）芳香族−Ｈ
；２．７６（５Ｈ） ＣＯ−ＮＨ； ３．９０ （ＬＨ） Ｃ＝ＣＨ−ＣＯ’４．３０（ＬＨ） ベンジル−ＣＨ；４．８８（ＩＨ） Ｃ＝ＣＨ； ４．９１ （ＬＨ） ＣＯ−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３； ７．８２（３Ｈ）Ｃ＝Ｃ−Ｃ
Ｈ； ７．９０（４Ｈ） Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３；８．３６（６Ｈ） Ｃ−ＣＨ３； ８．５０ （３Ｈ） 実施例 ３ Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−ファルネシロイルアミ
ドの合成 Ｐ−（Ｎ−（α−、メチル−ベンジル）−アセトアミド
ツージエチルホスホネート３４Ｐとゲラニルアセトン３
９１を実施例１に従って反応処理した。

目的物を淡黄色油状物質として得た。

収量 ６４１ （収率９４％） 元素分析値 Ｃ２３Ｈ３３ＮＯとして ＣＨＮ 理論値（％） ８１．３６ ９．８０ ４．１３実測
値（％）８１．３９ ９．７８ ４．１２ＩＲスペクト
ル測定値（ｃｆｒＬ−１） ３３００（νＮＨ）、１６６０（＋／Ｃ＝ｏ）ＭＡＳス
ペクトル測定値 Ｍ＋：３３９ ＮＭＲスペクトル測定値（τ：ＣＤＣ１３）芳香族−Ｈ
；２．６１（５Ｈ） ＣＯ−ＮＨ； ３．９５ （ＩＨ） Ｃ＝ＣＨ−Ｃ＝Ｏ；４．３０（ＩＨ） ベンジル−ＣＨ；４．８０（ＩＨ） Ｃ＝ＣＨ； ４．９２ （２Ｈ） ＣＯ−Ｃ＝Ｃ−ＣＨ３； ７．８４ （３Ｈ）Ｃ＝Ｃ−
ＣＨ２；７．９２（８Ｈ） Ｃ＝Ｃ−ＣＨ；８．３５（９Ｈ） Ｃ−ＣＨ３； ８．５５ （３Ｈ） 実施例 ４ 散剤 Ｎ−（α−メチル−ベンジ ５００重量部ル）−
ゲラノイルアミド 無水ケイ酸 ３００無水ケイ酸水
加物 ２００上記成分を混合して散剤を
得た。

実施例 ５ 顆粒剤 Ｎ−（α−メチル−ベルジル） 一ファルネシロイルアミド 無水ケイ酸 無水ケイ酸水加物 ラクトース ポリビニルピロリドン ４００重量部 ００ ００ ５０ ０ 上記成分を練合し、押出し造粒した。

燥して整粒し、顆粒剤を得た。

実施例 ６ カプセル剤 これを乾 Ｎ−（α−メチル−ベンジ １゜Ｏ重量部ル）−
フイテノイルアミド 無水ケイ酸 ０ 無水ケイ酸水加物 微結晶セルローズ ポリビニルピロリドン ５０重量部 ０ 上記成分を顆粒化し、 １カプセル２２５■。

実施例 ７ 錠剤 ２号カプセルに充填した。

Ｎ−（α−メチル−ベンジ ル）−ゲラノイルアミド ５０重量部 無水ケイ酸 無水ケイ酸水加物 ０ ０ ラクトース 微結晶セルローズ ４０重量部 ０ 上記成分を顆粒化し、 実施例 ８ 軟カプセル剤 打錠した。

１錠２００１ｖＯ Ｎ−（α−メチル−ベンジル）− ファルネシロイルアミド ００重量部 オクチルデシルトリグリセライド ００ 上記成分を混合し、軟カプセルに充填した。

カプセル２００１ｖ０

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ 次の一般式 〔式中Ａ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を
   形成することを表わす。 またｎはＯ〜３の整数を表わす。 〕で表わされるＮ−（α−メチル−ベンジル）−脂肪酸
   アミド。 ２Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−フイテノイルアミド
   である特許請求の範囲第１項記載のＮ（α−メチル−ベ
   ンジル）〜脂肪酸アミド。 ＊＊３Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−ゲラノイル
   アミドである特許請求の範囲第１項記載のＮ（α−メチ
   ル−ベンジル）−脂肪酸アミド。 ４ Ｎ−（α−メチル−ベンジル）−ファルネシロイ
   ルアミドである特許請求の範囲第１項記載のＮ−（α−
   メチル−ベンジル）−脂肪酸アミド。 ５ 次の一般式 〔式中Ａ、Ｂは水素原子、あるいはＡ−Ｂ間で結合手を
   形成することを表わす。 またｎはＯ〜３の整数を表わす。 〕で表わされるＮ−（α−メチル−ベンジル）−脂肪酸
   アミドを含有する高脂血症治療剤。