FR2602767A1 - Nouveaux benzamides substitues et leurs sels, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant - Google Patents

Abstract

L'INVENTION CONCERNE DE NOUVEAUX BENZAMIDES SUBSTITUES DE FORMULE (I) ET LEURS SELS: (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE R REPRESENTE SOITCCHDANS LEQUELCEST UN RADICAL HYDROCARBONE ALIPHATIQUE C-C, SOIT R-CC- DANS LEQUEL R EST H OU UN RADICAL HYDROCARBONE ALIPHATIQUE C-C, SOIT R-S- DANS LEQUEL R EST UN RADICAL HYDROCAR BONE ALIPHATIQUE C-C, R REPRESENTE UN ALCOYLE C-C, UN CYCLOALCOYLE C-C OU UN ARYLE ET N EST O OU 1, LEUR PREPARATION, LEUR APPLICATION A TITRE DE MEDICAMENTS ET LES COMPOSITIONS LES RENFERMANT.

Description

i 2602767 La présente invention concerne de nouveaux benzamides substitués

et leurs sels, ainsi que le procédé de préparation et l'application à titre

de médicaments de ces nouveaux produits.

L'invention a pour objet de nouveaux benzamides substitués répondant à La formule (I):0 R)XnNO I Il R2 Ra dans laquelle R1 représente soit un groupe /C=CH- dans lequel = Rb Rb représente un radical hydrocarboné insaturé renfermant de 3 à 19 atomes de 15 carbone, soit un groupe R3-C C- dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un groupe R4-S- dans lequel R4 représente un radical hydrocarboné aliphatique renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 20 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué, n représente le

nombre entier 0 ou 1, ainsi que leurs sels.

Ra Le groupe C=CH- que peut représenter R1 désigne par exemple un Rb

radical polyalcényle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone.

Le groupe R3-C.C- que peut représenter R1 désigne par exemple un radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone ou un radical

polyalcynyle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone.

Le groupe R4-S- que peut représenter R1 désigne par exemple un radical alcoylthio renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical alcénylthio renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical alcynylthio renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical polyalcénylthio

renfermant de 4 à 20 atomes de carbone ou un radical polyalcynylthio 35 renfermant de 4 à 20 atomes de carbone.

De plus, R1 peut comporter plusieurs types d'insaturation (doubles

liaisons ou triples liaisons peuvent être présentes ensemble).

Dans la formule (I) et dans ce qui suit:

- le terme radical polyalcényle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone 40 désigne par exemple le radical 1,3-butadiényle, 1,3-pentadiényle, 1,4-

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pentadiényle, 1,3-hexadiényle, 1,4-hexadiényle, 1,5-hexadiényLe, 1,3, 5hexatriényle, 1,3-octadiényle, 1,4-octadiényle, 1,5-octadiényle, 1, 6octadiényle, 1,3,5-octatriényle, 1,3,6-octatriényle, 1,3,7-octatriényle, 1,3,5,7-octatetraényle, 1,3-undécadiényle, 1,4-undécadiényle, 1,55 undécadiényle, 1,7-undécadiényle, 1,10-undécadiényle, 1,3,5undécatriényle, 1,3,8-undécatriényle, 1,3,5,7-undécatétraényle, 1,3hexadécadiényle, 1,7hexadécadiényle, 1,3,5-hexadécatriényle, 1,4,7hexadécatriényle, 1,3,5,8hexadécatétraényle, 1,3-eicosadiényle, 1,4eicosadiényle, 1,3,8-ei cosatri ényle ou 1,3,16-eicosatri ényle; - le terme radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone désigne par exemple un radical éthynyLe ou un radical 1-propynyle, 1-butynyte, 1pentynyle, 1-hexynyle, 1-octynyle, 1undécynyle, 1-tétradécynyle, 1heptadécynyle ou 1-eicosynyle, ceux-ci pouvant être linéaires ou ramifiés, - le terme radical polyalcynyle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical 1, 3-butadiynyle, 1,3-pentadiynyle, 1,3hexadiynyle, 1,4-hexadiynyle, 1,5hexadiynyle, 1,3,5-hexatriynyle, 1,3octadiynyle, 1,5-octadiynyle, 1,3,5octatriynyle, 1,3,7-octatriynyle, 1,3,5,7-octatétraynyle, 1,3undécadiynyle, 1,5-undécadiynyle, 1,720 undécadiynyle, 1,3,5undacétriynyle, 1,3,8-undécatriynyle, 1,3,5,7undécatétraynyle, 1,3hexadécadiynyle, 1,7-hexadécadiynyle, 1,3eicosadiynyle, 1,4-eicosadiynyle; - le terme radical alcoylthio renfermant de 1 à 20 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthylthio, éthylthio ou un radical 25 propylthio, butylthio, pentylthio, hexylthio, octylthio, décylthio, undécylthio, tétradécylthio, heptadécylthio ou eicosylthio, ceux-ci pouvant être linéaires ou ramifiés; - le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle ou un raical propyle, butyle, 30 pentyle ou hexyle, ceux-ci pouvant être linéaires ou ramifiés; - le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; - le terme radical aryle substitué ou non substitué désigne, par exemple, 35 un radical phényle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone,

par un radical trifluorométhyle ou par un radical nitro.

Les sels que peuvent former- les produits de formule (1) sont par

exemple les sels alcalins comme les sels de sodium.

Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les

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dérivés répondant à La formule CI) ci-dessus, ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans Ladite formule CI), R1 représente un radical dialcényle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, un radical trialcényle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical dialcynyle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, un radical trialcynyle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone ou un radical alcoylthio, R2 représente un radical alcoyle

renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué 10 et n représente le nombre 0 ou 1.

Parmi ceux-ci, on retient particulièrement les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus ainsi que leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I) R1 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à atomes de carbone ou un radical alcoylthio renfermant de 1 à 20 atomes 15 de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué et n représente le nombre 0

ou -1.

Parmi Les produits, objet de l'invention, on peut citer tout particulièrement les dérivés de formule (I), dont les noms suivent: - le N-hydroxy N-méthyl-4-(octyLthio) benzamide; - le N-hydroxy N-méthyl-3(oct-1-ynyl) benzamide; - le 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthylbenzamide; le 4-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthylbenzamide; 25 - le 3-(déc-1-ynyl) Nhydroxy N-méthylcinnamamide

et Leurs sels.

L'invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux benzamides substitués tels que définis par la formule (I) cidessus, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite un 30 composé de formule (II): f (ICOOHI) R n C' dans laquelle R1 et n ont les significations déjà indiquées, par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (III): COHal Ri n (III) que l'on fait réagir avec un produit de formule (IV)

R2-NHOH-HX (IV)

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et X représente un atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (I) que si désiré,

l'on salifie.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: 10 l'agent d'halogénation que l'on utilise est de préférence un agent de chloration tel que le chlorure d'oxalyle; - la réaction du composé de formule (II) avec l'agent d'halogénation est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le benzène, en présence de diméthylformamide à basse température, à O=C par exemple; - la réaction du produit de formule (III) avec le produit de formule (IV) est effectuée de préférence dans un solvant tel que par exemple le mélange

tétrahydrofuranne/eau, à basse température, à OuC par exemple.

Les composés de formule (I) obtenus par le procédé selon l'invention peuvent ensuite, si désiré, être transformés en sels, particulièrement en sels physiologiquement acceptables, par exemple, par les méthodes habituelles. Ces sels peuvent être préparés in situ dans le mélange réactionnel, sans qu'il soit nécessaire d'isoler en passant les composés de formule (I) eux-mêmes. Inversement, les sels des composés de

formule (I) obtenus peuvent, si désiré, être transformés ensuite en 25 composés de formule (I) ou en d'autres sels de ceux-ci.

Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils ont été soumis, notamment, à l'épreuve de l'activité comme inhibiteur de la synthèse des eicosanoldes par les neutrophiles péritonéaux du cobaye, après adjonction d'acide 30 arachidonique 14C et d'une substance porteuse d'ions calcium, au moyen d'une modification de la méthode publiée par J. Harvey et D.J. Osborne dans J. Pharmacolo. èléthods, 9 X2], 147-155 (1983). Les composés selon l'invention inhibent de manière sélective la synthèse du produit de la 5lipoxygénase (5-HETE). Ils exercent des effets moins marqués de la synthèse du produit de la cyclooxygénase (thromboxane B2). Ces données figurent dans le tableau suivant:

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15 Composé de ' CI50 (micromolaire) l! l'exemple! Thromboxane B2! 5-HETE l! l

i!! .

I! 0,89! 0,10

2! 31,6! 1,8

3! 2,8! 1,1.1

4! 0,45! 0,05

! 1,6! 0,15

6! 2,0! 0,12

7! 2,5! 0,42

8! 5,6! 1,4

9! 5,2! 1,2

! 0,05 0,68

I!! I

Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux benzamides 20 substitués de formule (I), ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement

acceptables, à titre de médicaments.

La présente invention a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouveaux benzamides substitués tels que définis

par la formule générale (I) ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement 25 acceptables.

Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux benzamides substitués répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical dialcényle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, 30 un radical trialcényle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, un radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical dialcynyle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, un radical trialcynyle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone ou un radical alcoylthio, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué et n représente le nombre 0 ou I ainsi que

leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Parmi ceux-ci, on retient particulièrement les nouveaux benzamides substitués répondant à la formule (I) daps laquelle R1 représente un 40 radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone ou un radical

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alcoylthio renfermant de 1 à 20.atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyLe renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué et n représente le nombre 0 ou 1 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments préférés de l'invention,'on retient tout particulièrement: - le N-hydroxy N-méthyl4-(octylthio) benzamide; - Le N-hydroxy N-méthyl-3-(oct-1-ynyl) benzamide; 10 - le 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthyLbenzamide; -Le 4-(déc-1-ynyl) Nhydroxy N-méthylbenzamide; - Le 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy NméthyLcinnamamide

et leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

Ces médicaments trouvent Leur emploi dans le traitement des maladies 15 infLammatoires (y compris L'asthem bronchique, l'arthrite rhumatolde, le psoriasis et la colite), les maladies du système immuno-régulateur et les maladies cardiovasculaires, ainsi que dans d'autres syndromes dans lesquels des leucotriènes (Les produits du système de la 5-lipoxygénase)

sont en jeu.

L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au

moins des médicaments tels que définis précédemment.

A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des 25 compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale

ou locale.

Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples 30 ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de 35 magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les

divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs.

De manière avantageuse, les compositions peuvent être formulées sous forme de doses unitaires, chaque unité étant conçue pour délivrer une dose 40 donnée de substance active. Des doses unitaires propres à être administrées aux aduLtes contiennent de 10 à 50 mg, de préférence de 50 à 250 mg, de substance active. La dose journalière totaLe, qui peut varier seLon Le composé utiLisé, Le maLade traité et La maladie en question, peut

être par exempLe de 50 à 250 mg.

Les produits de formule (II) Lorsqu'iLs ne sont pas connus, peuvent être préparés selon L'une des méthodes suivantes: A) Pour préparer des produits de formule (Il) dans laquelLe R1 Ra représente le groupe C=CH, on fait réagir un produit de formule (V) Rb O COOAlk n (y) dans LaquelLe Alk représente un radical alcoyLe renfermant de I à 6 atomes de carbone et n est défini comme précédemment, avec un produit de formule (VI): Ra CH-P 0 Ph3.'y (VI) Rb Ra dans laquelle CtZ est défini comme précédemment et YE)représente Rb un ion haLogénure, en présence d'une base forte, pour obtenir un produit de formule (VII): R OOAlk aC--CH-- ''' (VII) R'b Ra dans laquelle C-CH, ALk et n sont définis comme précédemment, que l'on Rb traite par une base en présence d'eau puis acidifie et obtientle produit 35 de formule (IIA): R H COOH &-l' = 1 (IIl)

C CI A

Hb

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Ra

dans laquelle C= et n sont définis comme précédemment.

Rb Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus: - L'ion halogénure est de préférence un ion bromure et la base que l'on utilise au cours de la réaction du produit de formule (V) et du produit de formule (VI) est un alcoylthio tel que le n- butyllithium au sein d'un solvant organique tel que le tètrahydrofuranne en présence d'un cosolvant 10 tel que l'hexaméthylphosphoramide à basse température, à -78=C par

exemple.

- La base que l'on fait réagir sur te produit de formule (VII) est de préférence l'hydroxyde de lithium monohydraté et la réaction est effectuée en présence d'un cosolvant tel que le mélange tétrahydrofuranne/méthanol. 15 Dans des conditions de réaction appropriées, la double liaison présente en position 1 de la chaîne latérale R1 du produit de formule (IIA) peut, par isomérisation, se trouver en position 2 en fonction en

fin de réaction; un tel procédé est décrit dans la partie expérimentale.

B) Pour préparer-un produit de formule (II) dans laquelle R1 représente 20 un groupe.de formule R3-C=C, on fait réagir un produit de formule

(VIII):

COOAlk Hal C1(VIII) dans laquelle Alk et n sont définis comme ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène avec un produit de formule (IX):

R3-C=CH (IX)

dans laquelle R3 est défini comme précédemment, en présence d'un sel de palladium (II), d'un triarylphosphine et d'un sel cuivreux au sein d'un mélange de solvant et d'amine tertiaire, pour obtenir un produit de formule (X): 35.OOAlk R3-C=C n (X), dans laquelle R3, n et Alk sont définsi comme précédemment que l'on traite par une base en présence d'eau puis par un acide pour obtenir un

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produit de formule (IIB): COOH

R.-CC (IIB)

dans laquelLe R3 et n sont définis comme précédemment.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus: - la réaction du produit de formule (VIII) et du produit de formule (IX) 10 est effectuée en présence d'acétate de palladium (II), de triphénylphosphine et d'iodure cuivreux au sein d'un mélange de triéthylamine et de chloroforme (1-1); - la base que l'on fait réagir sur le produit de formule (X) est de

préférence l'hydroxyde de lithium monohydraté de la réaction et effectuée 15 en présence d'un cosoLvant tel que le mélange tétrahydrofuranne/méthanol.

C) Pour préparer des produits de formule (II) dans laquelle R1 représente le groupe R4-S-, soit on fait réagir un produit de formule (XI): COOH

HS XI)

NS

(XI)

dans laquelle n est défini comme précédemment avec un produit de formule (XII) R4-Hal (XII) dans laquelle R4 est défini comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène en présence de triéthylamine pour obtenir le produit de formule (II) attendu, soit on fait réagir un produit de formule (VIII) /,C O COOAlk Hal (VIII) dans laquelle n et Alk sont définis comme précédemment et Hal représente un atome d'halogène, avec un produit de formule (XIII):

R4-SH (XIII)

dans Laquelle R4 est défini comme précédemment, puis traite par un acide pour désestérifier le produit résultant pour obtenir le produit de formule

(II) attendu.

Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé décrit ci-dessus: - dans les formules (XII) et (VIII), Hal représente de préférence un atome de brome, - la réaction du produit de formule (XI) et du produit de formule (XII) est effectuée avantageusement en présence d'un solvant organique approprié 10 comme par exemple un alcanol de faible poids moLéculaire tel que le méthanol, - la réaction du produit de formule (VIII) et du produit de formule (XIII) est effectuée au sein d'un solvant tel que l'hexaméthylphosphoramide en

présence d'une base forte tel un hydrure alcalin comme par exemple 15 l'hydrure de sodium.

Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la Limiter.

Exemple 1: 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthytbenzamide.

Stade A: acide 3-(déc-1-ynyl) benzoique.

On ajoute sous atmosphère inerte 300 mg de triphénylphosphine et 9,15 cm3 de 1-décyne puis 90 mg d'acétate palladeux et 50 mg d'iodure cuivreux dans 10 g de 3-bromobenzoate de méthyle en solution dans 100 cm3 d'un mélange de chloroforme et de triéthylamine (1-1) préalablement désoxygéné. On chauffe le mélange réactionnel à 80nC pendant 30 heures, 25 refroidit, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther de pétrole eb: 60-8OmC) et obtient le 3-(déc-1-ynyl) benzoate de méthyle. On reprend le produit brut dans cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-méthanol-eau (3-2-1) en présence de 10 g d'hydroxyde de lithium monohydraté, agite pendant 3 heures et élimine 30 les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'acétate d'éthyLe additionné d'acide chlorhydrique (1 M). On extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, réunit les phases organiques, les lave avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche et élimine le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: 35 éther de pétrole (eb: 60-80mC)-acétate d'éthyle 4-1) et obtient 4,94 g de

produit attendu. F = 32-33= après cristallisation dans le n-hexane.

Stade B: 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthylbenzamide.

On refroidit à OnC une solution de 2,83 g d'acide 3-(déc-1-ynyl) benzolque et 0,80 g de diméthylformamide dans 25 cm3 de benzène et ajoute 40 en 5 minutes, 1,9 cm3 de chlorure d'oxalyle. On agite pendant I heure à OnC, sépare par décantation, extrait la phase huileuse à l'éther de pétrole (Eb: 60-80nC), réunit les phases organiques, élimine le solvant sous pression réduite et obtient le chlorure d'acide quel'on dissout dans 30 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-eau (2-1). On refroidit la solution à OnC, ajoute 1,85 g de chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine, agite 3 heures, éLimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite et dilue le résidu dansl'eau. On extrait à l'éther, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et élimine le solvant sous pression

réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: n-hexane10 acétate d'éthyle 85-15) et obtient 2,63 g de produit attendu.

Spectre de RMN (CDCI3): 7,29-7,56 (4H, m, aromatique); 3,41 (3H, s, -NCH3) ; 2,41 (2H, t: J=7 Hz, -CU2C=C); 1,25-1,75 (12H, m, aliphatique);

0,89 (3H, t, -CH3).

Spectre IR (film):

3170 (br), 2930, 2850, 2225, 1608, 1595, 1570 et 1205 cm1.

Analyse: C18H25NO2 Calculé: C% 75,22 H% 8,77 N% 4,87 Trouvé: 75,03 8,77 4, 76

Exemple 2: N-cycLohexyt 3-(déc-1-ynyt) N-hydroxybenzamide.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 2,35 g d'acide 3-(déc-1ynyl) benzo;que et de 1,50 g de chlorhydrate de N-cyclohexylhydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: n-hexane-éther) et cristallisation dans le n-hexane, 0,6 g de produit attendu. F = 87-88UC. 25 Analyse: C23H33NO2 Calculé: C% 77,70 H% 9,36 N% 3,94 Trouvé: 77,49 9, 30 3,91 ExempLe 3: 3-(déc-1-yny) N-hydroxy N-phénylbenzamiiàe En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 2,0 g d'acide 3-déc-130 ynyl) benzo;que et de 0,84 g de chlorhydrate de N-phénylhydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: n-hexane-éther) et

cristallisation dans le n-hexane, 2,1 g de produit attendu. F = 46-48=C.

Analyse: C23H27NO2 Calculé: 79,05 7,79 4,01 Trouvé: C% 79,06 H% 7,87 N% 3, 98

ExempLe 4: N-hydroxy N-méthyL 3-(oct-1-ynyL) benzamide.

Stade A: Acide 3-(oct-1-ynyl) benzo;que.

On chauffe à 800C sous atmosphère inerte pendant 24 heures le mélange comprenant 7,53 g de 3-bromobenzoate de méthyle, 0,28 g de triphényl phosphine, 4,29 g de 1-octyne, 79 mg d'acétate palladeux, 38 mg d'iodure cuivreux dans 100 cm3 de chloroforme et triéthylamine (1-1) préalablement désoxygéné. On refroidit, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: n-hexane-acétate d'éthyle 91) et obtient le 3-(oct-1-ynyl) benzoate de méthyle que l'on dissout dans 200 cm3 de mélange tétrahydrofuranne-méthanol-eau (3-2-1) puis ajoute 10 g d'hydroxyde de Lithium monohydraté et agite pendant 4 heures. On évapore le solvant, reprend le résidu dans un mélange d'éther et d'eau, sépare la phase aqueuse, l'acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, sèche 10 et concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 95-5) et obtient après cristallisation dans

l'éther de pétrole (Eb: 40-60nC) 2,89 g de produit attendu. F = 52-54mC.

Stade B: N-hydroxy N-méthyl 3-(oct-1-ynyl) benzamide.

En opérant comme au stade B de L'exemple 1, à partir de 2,76 g d'acide 15 3-(oct-1-ynyl) benzo9que et de 2,00 g de chlorhydrate de N-méthyl

hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: nhexane-acétate d'éthyle 7-3) 2,05 g de produit attendu.

Spectre RriN (CDCl3): 8,00-9,50 (1H, bs, -N-OH, exch. D20); 7,30-7,70 (4H, m, aromatique); 20 3,38 (3H, s, -NCH3); 2,40 (2H, t: J=7 Hz, -CH2C=C); 1, 21-1,52 (8H, m,

aliphatique); U,90 (3H, t, -CH3).

Spectre IR (fiLm):

3500-3020 (br), 2930, 2220, 1610, 1590 et 1205 cm-1.

Analyse: C16H21N02 Calculé: C% 74,10 H% 8,16 N% 5,40 Trouvé: 73,84 8,17 5, 19

Exempte 5: 4-(déc-1-ynyt) N-hydroxy N-méthyLbenzamide.

Stade A: Acide 4-(déc-1-ynyl) benzoique.

En opérant comme au stade A de l'exemple I à partir de 1,0 g de 430 bromobenzoate de méthyle et 0,7 g de 1-décyne, on obtient 0,62 g de

produit attendu. F = 109-110C.

Stade B: 4-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthylbenzamide.

En opérant comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 0,1 g d'acide 4(déc-1-ynyl) benzolque et de 0,50 g de chlorhydrate de N-méthyl 35 hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: nhexane-éther) et cristallisation dans le n-hexane, 0,9 g de produit

attendu. F = 62-630C.

Analyse: C18H25NO2 Calculé: C% 75,22 H% 8,77 N% 4,87 40 Trouvé: 75,33 8, 70 4,84

Exemple 6: 3-(déc-1-ynyL) N-hydroxy N-méthytLcinnamamide.

Stade A: Acide 3-(déc-1-ynyl) cinnamique.

En opérant comme au stade A de L'exemple 1 à partir de 1,0 g de 3bromocinnamate de méthyle et 0,6 g de 1-décyne, on obtient 0,60 g de produit attendu. F = 105-107mC après cristallisation dans l'hexane.

Stade B: 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy N-méthyLcinnamamide.

En opérant comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 3,0 g d'acide 3(déc-1-ynyl) cinnamique et de 0,88 g de chlorhydrate de N-méthyl

hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: n10 hexane-éther) et cristallisation dans Le n-hexane, 2 g de produit attendu.

F = 89-91mC.

Exemple 7: 4-déc-1-ynyt) N-hydroxy N-méthyLcinnamamide.

Stade A: Acide 4-(déc-1-ynyl) cinnamique.

En opérant comme au stade A de l'exemple 1, à partir de 1,0 g de 415 bromocinnamate de méthyle et 0,6 g de 1-décyne, on obtient 0,6 g de

produit attendu. F = 156-158nC apres cristallisation dans le n-hexane.

Stade B: 4-(déc-l-ynyl) N-hydroxy N-méthylcinnamamide.

En opérant comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 2,0 g d'acide 4(déc-1-ynyl) cinnamique et de 0,58 g de chlorhydrate de N-méthyl hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice Cluant: nhexane-éther) et cristallisation dans le n-hexane, 1,65 g de produit

attendu. F = 107-109mC.

Analyse: C20H27NO2 Calculé: C% 76,64 H% 8,68 N% 4,47 Trouvé: 76,56 8,66 4, 45 Exemple 8: 3-C1(Z), 4(Z), 7-(Z)-hexadécatriényt] N-hydroxy N-méthyl benzamide et 3-C2(E), 4(Z), 7(Z)-hexad&catriényLt N-hydroxy N-méthyl benzamide.

Stade A: 3-C1(Z), 4(Z), 7-(Z)-hexadécatriényl] benzoate de méthyle 30 et 3-12(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzoate de méthyle.

On refroidit à -78=C sous atmosphère inerte 2,3 g de bromure de [3(Z), 6(Z)-pentadécadiényl] triphénylphosphonium et ajoute 2,67 cm3 de n-butyl lithium (solution hexanique 1,57 M), agite 20 minutes, ajoute 5 cm3 d'hexaméthylphosphoramide puis 0,69 g de 3-formylbenzoate de méthyle en 35 solution dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne. On maintient sous agitation pendant 40 minutes, laisse revenir à température ambiante et élimine le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: éther de pétrole, Eb: 60-80OC) et obtient un mélange de 2 isomères que l'on sépare par une nouvelle chromatographie sur silice (éluant: n-hexane à 1% d'acétate d'éthyle). On obtient d'une part 0,53 g de 3E1(Z), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzoate de méthyle, Spectre RI-IN (CDCL3): S 7,86-8,03 (2H, m, aromatique); 7,34-7,56 (2H, m, aromatique); 6,49 (1H, dt: J=11,5 et 1,9 Hz, C1-H); 5,74 (1H, dt: J=11,5 et 7,5 Hz, C2H); 5,46 (2H, complexe t, C5-H et C7-H); 5,36 (2H, m, C4-H et CS-H); 3,94 (3H, s, OCH3); 3,09 (2H, ddd: J=7,5, 5,5 et 1,9 Hz, 2 x C3-H); 2,76 (2H, dd: J=6,0 et 4,8 Hz, 2 x C6-H); 1,99 (2H, dt:

J=6,5 et 6,0 Hz, 2 x C9-H); 0,89 (3H, t, -CH3).

Spectre IR (film):

3U10, 2920, 2850, 1724, 1435, 1275 et 765 cm1. puis d'autre part 0,51 g de 3-C2(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzoate

de méthyle.

Spectre RMN (CDCl3) 8 7,89 et 7,59 (4H, m, aromatique); 6,44 (1H, qdd: J=15,0, 11,0 et 1,0 15 Hz, C3-H); 6,00 (1H tt: J=11.,O et 1,0 Hz, C4-H); 5,81 (1H, dt: J=15,0 et 7,0 Hz, C2-H); 5,25-5,34 (3H, m, C5-H, C7-H, C8-H) ; 3,94 (3H, s, -OCH3); 3,51 (2H, large d: J=7,0 Hz, 2 x C1-H);- 2,93 (2H, t: J=6,2 Hz, 2 x C6-H); 1,95-2,15 (2H, m, 2 x C9-H); 1,15-1,47 (12H, m,

aliphatique); 0,89 (3H, t, -CH3).

Stade B: Acide 3-C1(Z), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzoique et

acide 3-[2EZ(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzo;que.

- On agite pendant 5 heures à température ambiante 2,34 g de méLange de 3E1(Z), 4(Z); 7(Z)-hexadécatriényl] benzoate de méthyle et 3-[2(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzoate-de méthyle obtenu au stade A, en solution 25 dans 60 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne-méthanol-eau (3-2-1) avec 1, 67 g d'hydroxyde de lithium nonohydraté. On acidifie à pH =5,5 le milieu réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique 2 M puis concentre sous pression réduite. On extrait le résidu à l'éther, lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et élimine le solvant sous 30 pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène) et obtient 1,02 g de produit attendu sous forme de

mélange d'isomère 2(E); 1(Z) dans les proportions 3,2/1.

Spectre RMN (CDCI3): S 7,90-8,20 (2H, m, aromatique); 7,30-7,62 (2H, m, aromatique); 5,25-6,60 35 (6H, m, oléfine); 5,55 C1,52H, d: J=7,0 Hz, 2 x C1-H (2(E) isomère)]; 3,09 [0,48H, m, 2 x C3-H (1(Z) isomère)]; 2,94 E1, 52H, t: J=6,2 Hz, 2 x C6-H (2(E) isomère)); 2,78 [0,48H, m, 2 x C6-H (1(Z) isomère)]; 1,87-2,30 (2H, m, 2 x C9-H); 1,10-1,50 (12H, m, aliphatique); 0,89 (3H,

t, -CH3).

Spectre IR (film):

2650, 2550, 1685, 1285, 945 et 745 cm-1.

Stade C: 3-El(Z), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] N-hydroxy N-méthyl benzamide et 3C2(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] N-hydroxy N-méthyl benzamide. En opérant comme à l'exemple 1 à partie de 2,27 g du mélange d'acide 3E1(Z), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzo;que et d'acide 3-[2(E), 4(Z), 7(Z)-hexadécatriényl] benzo9que obtenu au stade A et de 1,12 g de chlorhydrate de N-méthylhydroxylamine, on obtient après chromatographie 10 sur silice (éluant: éther de pétrole, Eb: 60-80C) 1,24 g de produit attendu sous forme de mélange d'isomères 2(E) et 1(Z) dans les proportions

2,5-1.

Spectre RMN (CDCl3) S 8,60 (1H, large s, -N-OH); 7,25-7,58 (4H, m, aromatique); 5,25-6,55 15 (6H, m, oléfine); 3,53 E1,44H, d: J=7,0 Hz, 2 x Cl-H (2(E) isomère)]; 3,44, 3,41 (3H, 2 x s, -NCH3), 3,05 [0,56H, m, 2 x C3-H (1(Z) isomère)]; 2,94 [1,44H, t: J=6,2 Hz, 2 x C6-H (2(E) isomère)]; 2,78 [0,56H, m, 2 x C6-H (1(Z) isomère)]; 1,87-2,50 (2H, m, 2 x C9-H); 1, 12-1,50 (12H, m, aliphatique); 0,89 (3H, t, -CH3). 20 Spectre IR (film):

3170, 2925, 2850, 1610, 1595, 1575, 908 et 735 cm-1.

Exemple 9: N-hydroxy N-méthyL-2-(undécytlthio) benzamide.

Stade A: Acide 2-(undécylthio) benzoique.

On agite à température ambiante pendant 20 heures, 20 g d'acide thiosalicyLique, 55 cm3 de triéthylamine et 34 g de 1-bromoundécane. On élimine Le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle additionné d'acide chlorhydrique dilué. On sépare par décantation la phase organique, la lave avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et élimine le solvant sous pression réduite. Apres

recristallisation dans le méthanol, on obtient 36,5 g de produit attendu.

F = 85-88aC.

Stade B: N-hydroxy N-méthyl 2-(u décylthio) benzamide.

En opérant comme à l'exemple 1, à partir de 5 g d'acide 2(undécylthio) benzo;que et 2,72 g de chlorhydrate de N-méthyl35 hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant: éther

de pétrole, Eb: 60-BOuC) 4,81 g de produit attendu. F = 45-48uC.

Analyse: C19H31N02S Calculé: C% 67,61 HZ 9,26 NX 4,15 S% 9,50 Trouvé: 67, 77 9,02 4,13 9,52

Exemple 10: N-hydroxy N-mêthyL 4-octyLthio) benzamide.

Stade A: Acide 4-(octylthio) benzoïque.

On ajoute 1,0 cm3 d'octanethiol dans une suspension de 0,2 g d'hydrure de sodium à 80% dans 10 cm3 d'hexaméthylphosphoramide et agite pendant 40 minutes. On ajoute 0,5 g de 4-bromobenzoate de méthyle, agite 1 heure, dilue avec de l'eau, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2 N et extrait à l'éther. On évapore Le solvant, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylténe-méthanol) et obtient 0,52 g de

produit attendu.

Spectre RIlN (CDCl3): 8 8,00 (2H, d: J=7,5 Hz, aromatique); 7,35 (2H, d:7, 5 Hz, aromatique); 3,00 (2H, t: J=7 Hz, SCH2); 1,70 (2H, m, SCH2CH2); 1, 25-1,55 (10H,

m, 5 x CH2); 0,88 (3H, t: J=7 Hz, CH3).

Stade B: N-hydroxy N-méthyl 4-(octylthio) benzamide.

En opérant comme au stade B de l'exemple 1, à partir de 3,5 g d'acide 15 4-(octylthio) benzo;que et de 3,00 g de chlorhydrate de N-méthyl

hydroxylamine, on obtient après chromatographie sur silice (éluant:nhexane-éther) 2,7 g de produit attendu. F = 86-87cC.

Analyse: C16H25NO2S Calculé: C% 65,05 H% 8,53 N% 4,74 S% 10,85 20 Trouvé: 65,13 8,50 4,71 10,95

Exemple 11:

On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante: - Produit de l'exemple 4................................... 20 mg

- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................ 200 mg.

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stearate de magnésium).

Exemple 12:

On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante: - Produit de L'exemple 1.................................. 20 mg

- Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................ 200 mg.

(Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium).

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Claims (10)

REVENDICATIONS

1.- Nouveaux benzamides substitués répondant à La formule (I) R1 C-1 rszOH(I)

R1 R2 (T).

Ra Ra dans laquelle R1 représente soit un groupe C=CH- dans lequel \C= Rb Rb représente un radical hydrocarboné insaturé renfermant de 3 à 19 atomes de carbone, soit un groupe R3-CC- dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique saturé ou insaturé renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, soit un groupe R4-S- dans lequel R4 représente un radical hydrocarboné aliphatique renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de

carbone ou un radical aryle substitué ou non substitué, n représente le 20 nombre entier O ou 1, ainsi que leurs sels.

2.- Nouveaux benzamides substitués tels que définis à la revendication 1, et leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R1 représente un radical dialcényle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, un radical trialcényle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone, un radical 25 alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone, un radical dialcynyle renfermant de 4 à 20 atomes de carbone, un radical trialcynyle renfermant de 6 à 20 atomes de carbone ou un radical alcoylthio, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical

cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical aryle 30 substitué ou non substitué et n représente le nombre O ou 1.

3.- Nouveaux benzamides substitués tels que définis à la revendication 1 ou 2, et leurs sels, caractérisés en ce que dans ladite formule (I) R1 représente un radical alcynyle renfermant de 2 à 20 atomes de carbone ou un radical alcoylthio renfermant de 1 à 20 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone ou un radical

aryle substitué ou non substitué et n représente le nombre O ou 1.

4.- L'un quelconque des dérivés r1pondant à la formule (I) de la revendication 1, dont les noms suivent: - le N-hydroxy N-méthyl-4(octylthio) benzamide; - le N-hydroxy N-méthyl-3-(oct-1-ynyl) benzamide; le 3-(déc-1-ynyl) H-hydroxy N-méthylbenzamide; - le 4-(déc--ynyl) Nhydroxy tJ-méthylbenzamide; - le 3-(déc-1-ynyl) N-hydroxy Nméthylcinnamamide, et leurs sels.

5.- Procédé de préparation des nouveaux benzamides substitués tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule (II):

1 C O O H ( II)

dans laquelle R1 et n ont les significations déjà indiquées, par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule (III): 15 COHal * R ll Fi n (lII) que l'on fait réagir avec un produit de formule (IV): 20

R2-NHOH-HX (IV)

dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée et X représente un

atome d'halogène pour obtenir un produit de formule (I) que si désiré, 25 l'on salifie.

6.- Procédé de préparation selon La revendication 5, caractérisé en ce que: - l'agent d'halogénation que L'on utilise est de préférence un agent de chloration tel que Le chlorure d'oxalyle; - la réaction du composé de formule (II) avec l'agent d'halogénation est effectuée de préférence dans un solvant organique tel que le benzène, en présence de diméthylformamide à basse température, à OnC par exemple; - La réaction du produit de formule (III) avec le produit de formule (IV)

est effectuée de préférence dans un soLvant tel que par exemple le mélange 35 tétrahydrofuranne/eau, à basse température, à OnC par exempte.

7.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux benzamides substitués tels que définis par la formule CI) de la

revendication 1, ainsi que leurs sets pharmaceutiquement acceptables.

8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux benzamides substitués tels que définis à l'une quelconque des

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revendications 2 ou 3, ainsi que Leurs sels pharmaceutiquement

acceptables.

9.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux benzamides substitués tels que définis à la revendication 4, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables.

10.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis

à l'une quelconque des revendications 7 à 9.