JPS6293278A

JPS6293278A - 新規なイミダゾ−ル誘導体

Info

Publication number: JPS6293278A
Application number: JP60232527A
Authority: JP
Inventors: Toshio Hamazaki; 浜崎　俊男; Takanori Oe; 大江　孝範; Michio Terasawa; 寺沢　道夫
Original assignee: Welfide Corp
Current assignee: Welfide Corp
Priority date: 1985-10-17
Filing date: 1985-10-17
Publication date: 1987-04-28

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、新規かつ医薬として有用なイミダゾール誘導
体及びその酸付加塩に関する。

〔従来の技術〕

特公昭５！１１−４６５０５号公報には、イミダゾール
骨格を有する非ステロイド系抗炎症剤としてフエンフル
ミゾールを代表とする化合物が開示されている。

〔発明が解決しようとする問題点〕

本発明者らは、これらイミダゾール骨格に着目し、有用
な消炎・鎮痛剤を開発するべく鋭意検討を行なった。

〔問題点を解決するための手段〕

その結果、本発明者らは新規なイミダゾール誘導体及び
その酸付加塩が、消炎・鎮痛作用を有することを見い出
し本発明を完成するに至った。

即ち、本発明は一般式％式％で表わされるイミダゾール誘導体及びその酸付加塩に関
する。

〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシを、Ｙｌ及びＹ２は同一または異なって水素、ハロゲン、低
級アルコキシ、トリハロメチル、ニトロ、アミノを、Ｘは式％式％［］（上記式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、シクロアルキ
ル、フェニルを、Ｒ２及びＲ３は同一または異なって水
素、低級アルキルを、ｎは２または３を示す。）をそれ
ぞれ示す。〕一般式（１）及び式（ａｌ〜（Ｊｌの記号を定義により
説明すると、ハロゲンとは塩素、臭素、フッ素などを、
低級アルキルとはメチル、エチル、プロピル、イソプロ
ピル、ブチル、イソブチル、第３級ブチル、ペンチル、
ヘキシルな°どを、シクロアルキルとはンクロプロピル
、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シ
クロヘプチルなどを、低級アルコキシとはメトキシ、メ
トキシ、プロポキシ、ブトキシなどを、トリハロメチル
とはトリクロロメチル、トリブロモメチル、トリフルオ
ロメチルなどをそれぞれ示す。

本発明の一般式（１）の化合物は、例えば以下に示す方
法により製造することができる。

方法上一般式（１）の化合物において、Ｘが式ｆｆ）である化
合物は、一般式（式中、Ｒは前記と同義である。）で表わされる化合物と、−ｉ式（式中、Ｈａｌは塩素、臭素、ヨウ素などのハロゲンを
、Ｙｌ及びＹ２は前記と同義である。）で表わされるカ
ルボン酸の反応性誘導体とを反応させることにより製造
することができる。

反応は一般に、アセトニトリル、ピリジンなどの溶媒中
、トリエチルアミン、酢酸ナトリウム、ナトリウムアル
コキシド、炭酸カリウムなどの脱酸剤の存在下に行われ
る。末法によれば、一般式（Ｉｔ）で示されるイミダゾ
ール誘導体の一位を保護することなく、２等量の一般式
ＣＩ［Ｉ）の化合物及びトリエチルアミンを用いて反応
させ、得られた１、２−ジベンゾイル体を加水分解する
ことによって、−位のみ選択的に加水分解し、好適に目
的物が得られる。

立法１一般式（Ｉ）の化合物においてＸが式（Ｃ１である化合
物は、一般式（１）においてＸが式ｉｆ）である化合物
を還元剤にて還元するか、一般式（１）においてＸが弐
ｆｆ）である化合物と、一般式％式％（）（両式中、Ｒ’　、Ｈａ　ｌは前記と同義である。）で
表わされる有機金属化合物〔グリニヤール試薬（ｒＶ）
または有機リチウム化合物（Ｖ）〕を反応させることに
よって製造される。

還元に用いられる還元剤としては、カルボニル基と反応
してこれを第二級水酸基に還元しうるちのであればいず
れでもよいが、好ましくは水素化ホウ素ナトリウムなど
の金属水素錯化合物が用いられる。

一方、グリニヤール反応及び有機リチウムを用いた反応
は通常の方法でよく、好ましくは非水系溶媒中、０℃か
ら溶媒の還流温度で行なわれる。

左火主一般式（ｒ）の化合物においてＸが弐（１）である化合
物は、一般式Ｎ）においてＸが式ｔｅｌである化合物中
、Ｒ１が−ＣＨ（Ｒ，’　）（Ｒゝ）（式中、Ｒ４及び
Ｒ３はそれぞれ水素、低級アルキル庵示すか、あるいは
互いに結合してシクロアルキル環を形成する基を示す。

）で表わされる化合物を脱水反応に付すことによって製
造される。一般に使用される脱水剤としては、例えば硫
酸、塩酸、ギ酸、ポリリン酸、ｐ−トルエンスルホン酸
などの酸があげられる。反応は通常、ギ酸、クロロホル
ム、ベンゼン、ジクロロメタンなどの有機溶媒を使用し
、常温ないし反応に用いた溶媒の還流温度にて行なわれ
る。

１圭土 −ａ式（１）の化合物においてＸが式（ｂｌである化合
物は、一般式（［）においてＸが式（Ｃ八（ｆ）、（１
）である化合物を還元剤にて還元することによって製造
される。反応は、水素化アルミニウムリチウムなどの金
属水素錯化合物を用いる方法、タレメンゼン還元、ヴオ
ルフ・キシュナー還元、トリアルキルシラン還元または
接触還元などの常法により行なわれる。

方法５一般式（１）の化合物においてＸが式ｉｈ）である化合
物は、一般式（１）においてＸが式（「）である化合物
をメタノ一ル、エタノール、イソプロパツール、水また
はこれらの混合溶媒中、ヒドロキシルアミンと反応させ
ることにより製造される。

立法ｉ一般式（１）の化合物においてＸが式（ｄ）である化合
物は、次に述べる二工程の反応によって製造される。

第一工程は、一般式（式中、Ｒは前記と同義であり、Ｒｈは低級アルコキシ
メチルを示す。）で表わされる化合物と、一般式（式中、Ｙ’　、　Ｙ”　、　ｔｌａ＋　は前記と同義
である。）で表わされる有機金属化合物または有機リチ
ウム化合物を反応させ、一般式（式中、Ｒ，Ｒ’　、Ｙ’　、Ｙ”は前記と同義である
。）で表わされる化合物に変換する工程である。第二工程は
、かかる一般式（ＩＸ）で表わされる化合物の保護基を
加水分解などにより除くことから目的物が得られる。

方法７一般式（Ｔ）の化合物においてＸが式（ｊｌである化合
物は、次にのべる二工程の反応によって製造される。

第一工程は、一般式（ＶＴ）で表わされる化合物と、一
般式（式中、ｙｌ　、ｙｔは前記と同義である。）で表わさ
れる化合物を反応させ、一般式（式中、各記号は前記と
同義である。）で表わされる化合物に変換する工程であ
る。この反応はよく知られたクライゼン・シュミット型
の縮合反応で、有利には含水低級アルカノール中、水酸
化アルカリ共存下、０℃から溶媒の還流温度で行なわれ
る。第二工程は、かかる一般式（ＸＩ）で表わされる化
合物の保護基を加水分解などにより除くことから目的物
を得ることができる。

方法８一般式（１）の化合物においてＸが式ｆｇｌである化合
物は、一般式（１）においてＸが式ｆＪ）である化合物
を還元することにより製造される。反応は例えば接触還
元など常法により行なわれる。

方法９一般式（［）の化合物においてＸが式（ｅ＋である化合
物は、一般式（１）においてＸが式（ＩＳ）、　ｆｉｌ
である化合物を還元することによって製造される。

この還元反応は例えば水素化アルミニウムリチウム、水
素化ホウ素ナトリウムなどの金属水素錯化合物を用いる
方法、または接触還元などの常法により行なわれる。

方法１〇一般式（１）の化合物においてＸが式（ａ）である化合
物は、一般式（１）においてＸが式＋ｄｌ、　−ｔｅａ
。

（ｇ）、　（Ｊｌである化合物を還元することにより製
造される。還元反応は、金属水素錯化合物を用いる方法
、タレメンゼン還元、ヴオルフ・キシュナー還元、また
は接触還元などの常法により行なわれる。

なお、出発物質がアルコールである場合、第一工程とし
て脱水反応を行ない、ついで第二工程として還元を行な
うことが有利な場合もある。

かくして得られる一般式（１）の化合物は、所望により
塩酸、硫酸、リン酸、臭化水素酸などのｆｉ４Ｊｌ酸、
シュウ酸、フマール酸、マレイン酸、マンデル酸、クエ
ン酸、酒石酸などの有機酸と処理することにより医薬上
許容され得る酸付加塩とすることができる。

〔作用及び発明の効果〕

本発明の一般式（Ｉ）で表わされる新規なイミダゾール
誘導体及びその酸付加塩は、抗炎症作用、鎮痛作用、解
熱作用、ＰＧＥ、産生抑制作用、ＳＲ３産生抑制作用、
血小板凝集抑制作用などの薬理作用を有し、消炎・鎮痛
・解熱剤として有用である。また、リュウマチ、痛風、
関節炎などの骨格筋、関節及びその他の器官における各
種炎症、さらに炎症に付随する痛み、発熱及びその他の
症状に対する予防・治療に用いることができる。

本発明の化合物を医薬として用いる場合には、薬理学上
許容され得る適宜の賦形剤、担体、希釈剤などの医薬製
剤用添加物と混合して、錠剤、顆粒、粉末、カプセル剤
、注射剤、軟膏及び坐刑などの形態で、経口または非経
口的に投与することができる。投与量は、患者の年齢、
体重、症状などにより変化し得るが、経口的には、通常
成人−日当り１０〜５００ｏｖであり、これを−回また
は数回に分けて投与することができる。

〔実　施　例〕

以下、実施例を挙げて本発明を具体的に説明するが、本
発明はこれらの実施例によって何ら限定されるものでは
ない。

実施例１４．５−ビス（４−メトキシフェニル）イミダプール６
０ｇをピリジン２７０ｍ１に懸濁させ、トリエチルアミ
ン５４ｇを加える。これに窒素雰囲気下、水冷下で２−
フルオロベンゾイルクロリド８４、９　ｇを加え、３０
〜４０℃にて１時間反応させる。次にピリジン６ＯＮＩ
、トリエチルアミン２１．７ｇ、２−フルオロベンゾイ
ルクロライド３３、９　ｇを追加し、３０℃でさらに２
時間反応させる。反応後、反応液を氷水に注ぎクロロホ
ルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後濃縮す
る。残査をエタノール２４０ｓ＋１に溶解し、さらに７
．５規定の水酸化ナトリウム水溶液１２０ｍ１と共に２
０分間還流する。冷却後、氷水に注ぎクロロホルムで抽
出する。クロロホルム層を５％水酸化す）　ＩＪウム水
溶液、食塩水の順に洗浄し、乾燥後濃縮する。得られた
結晶をクロロホルム：メタノール：酢酸エチル（１０：
　１　：　１０）の混合溶媒から再結晶すると、融点１
９０〜１９２℃の４．５−ビス（４−メトキシフェニル
）−２−（２−フルオロベンゾイル）イミダゾール５２
ｇが白色結晶として得られる。

実施例２４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−フ
ルオロベンゾイル）イミダゾール２．５ｇをメタノール
５０ｍ１に熔解し、水素化ホウ素ナトリウム２３０ｍｇ
を加える。室温で１６時間攪拌した後、氷水に注ぎクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗し、乾燥後
濃縮して得た結晶を酢酸エチル：メタノール（５：　１
）から再結晶すると、融点１７８〜１８０°Ｃのα−〔
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
リルツー２−フルオロベンジルアルコール１．６ｇが白
色結晶として得られる。

実施例３マグネシウム１．２ｇ、ヨウ化メチル７．４ｇ及びエー
テル５０ｍ１より調製したグリニヤール試薬に、４．５
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−フルオロ
ベンゾイル）イミダゾール４．０ｇを含むテトラヒドロ
フラン溶液を室温にて添加する。

２時間還流した後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、
乾燥後濃縮して得られた結晶をベンゼン：メタノール（
２０：１）から再結晶すると融点１６２〜１６４℃のα
−〔４，５−ビス（４″−メトキシフェニル）−２−イ
ミダゾリル〕−２−フルオロフェネチルアルコール２．
６ｇが白色結晶として得られる。

実施例４ α−〔４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イ
ミダゾリル〕−２−フルオロフェネチルアルコール３．
８ｇを９８％ギ酸７０ｍ１と共に２１．５時間還流する
。反応後、ギ酸を留去し炭酸水素ナトリウム水’ｔ’ｆ
Ｊ　？ｆｌを加える。クロロホルムで抽出し、水洗、乾
燥後溶媒を留去して得た結晶を、ヘンゼン：エーテル（
１：　５）から再結晶すると、融点１５８〜１６０℃の
４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（１−（
２−フルオロフェニル）ビニルコイミダゾール２．０ｇ
が白色結晶として得られる。

実施例５ α−〔４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イ
ミタソリル〕−２−フルオロベンジルアルコール４．６
ｇをオートクレーブ中、エタノール６０ｍ１に溶解し、
１０％パラジウム炭素１．５ｇを加え、水素圧５０気圧
、１００℃にて５時間反応させる。

反応後、触媒を濾去し、減圧下に溶媒を留去して得られ
た残香をカラムクロマトグラフィーで精製し、ヘンゼン
：エーテル（１：　５）の混合溶媒から再結晶すると、
融点１６７〜１６９℃の４．５−ビス（４−メトキシフ
ェニル）−２−（２−フルオロヘンシル）イミダゾール
１．５ｇが白色結晶として得られる。

実施例６４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（α−イ
ソプロピリデン−２−フルオロヘンシル）イミダゾール
４．０ｇをオートクレーブ中、エタノール６０ｍ１に溶
解し、１０％パラジウム炭素１．０ｇを加え、水素圧７
０気圧、５０℃にて６時間反応させる。反応後、触媒を
濾去し、減圧下に溶媒を留去して得られた結晶を酢酸エ
チルから再結晶すると、融点１２０〜１２３℃の４．５
−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（α−イソプロ
ピル−２−フルオロベンジル）イミダゾール２．７ｇが
白色結晶として得られる。

実施例７４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（２−フ
ルオロベンゾイル）イミダゾール４．０ｇとヒドロキシ
ルアミン塩酸塩２．８ｇをピリジン１５Ｉｌｌｌ、エタ
ノール２０ｍ１と共に１．５時間還流する。

反応後、氷水に注ぎ結晶を濾取する。酢酸エチル：メタ
ノール（５：１）から再結晶すると、融点２３２〜２３
４℃の４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（
α−ヒドロキシイミノ−２−フルオロベンジル）イミダ
ゾールが白色結晶として得られる。

実施例８マグネシウム０．７３ｇ、２−フルオロヘンシルブロマ
イド５．７ｇ及びエーテル３０ｍ１より調製したグリニ
ヤール試薬に、４，５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−ホルミル−１−メトキシメチルイミダゾール７．
０ｇを含むテトラヒドロフラン溶液を室温にて加える。

３時間還流した後、反応液を塩化アンモニウム水溶液に
注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、
乾燥後濃縮して得られた残香をカラムクロマトグラフィ
ーで精製し、エーテル：イソプロビルエーテル（４；１
）から再結晶すると、融点１２６〜１２８℃のβ−〔４
，５−ビス（４−メトキシフェニル）−１−メトキシメ
チル−２−イミダゾリル〕−２＝フルオロフェネチルア
ルコール３．５ｇが白色結晶として得られる。この化合
物３．５ｇをエタノール３５ｍ１に溶解し、４塩酸２１
ｍ１、水１５ｍ１と共に２５．５時間還流する。放冷す
ると塩酸塩が析出するのでこれを濾取し、炭酸水素ナト
リウム水溶液に懸濁後、クロロホルムで抽出する。クロ
ロホルム層を濃縮して得た残香をカラムクロマトグラフ
ィーで精製し、エーテル：イソプロビルエーテル（１：
　３）から再結晶すると、融点９９〜１０２℃のβ−（
４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾ
リル〕−２−フルオロフェネチルアルコール１．０ｇが
白色結晶として得られる。

実施例９４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−ホルミル
−１−メトキシメチルイミダゾール７．４ｇと２゛−フ
ルオロアセトフェノン３．０ｇをエタノール１００ｍ１
に溶解し、１０％水酸化ナトリウム水溶液２ｍｌと共に
室温で５時間反応させる。反応後、氷水に注ぎ粗結晶を
濾取すると、３−〔４，５−ビス（４−メトキシフェニ
ル）−１−メトキシメチル−２−イミダゾリル〕−２°
−フルオロアクリロフェノンがオレンジ色結晶として得
られる。これを７０％エタノール１５０ｍ１に？容解し
、濃塩酸６０ｍ１と共に５時間還流する。反応後、氷水
に注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルム層を炭酸
水素ナトリウム水／８液、水の順にて洗浄し、乾燥後、
濃縮して得られる結晶をエタノールから再結晶すると、
融点２０７〜２０９℃の３−　（４，５−ビス（４−メ
トキシフェニル）−２−イミダゾリルツー２°−フルオ
ロアクリロフエノンがオレンジ色結晶として得られる。

実施例１０３−　（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−
イミダゾリルシー２′−フルオロアクリロフエノン６．
０ｇをエタノール４００ｍ１に？容解し、ラネーニッケ
ル１．０ｇを加え、常温常圧で接触還元する。反応後、
触媒を濾去し、溶媒を留去して得られる残香をカラムク
ロマトグラフィーで精製する。酢酸エチルニイソプロビ
ルエーテル（１：１）から再結晶すると、融点１５５〜
１５７℃の３−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル
）−２−イミダゾリル〕−２゛−フルオロプロピオフェ
ノンが白色結晶として得られる。

実施例１１３−（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−イ
ミダゾリルツー２°−フルオロプロピオフエノン１．５
ｇをメタノール３０ｍ１に溶解し、水素化ホウ素ナトリ
ウム１２０Ｉｌｆを加える。室温で１９時間攪拌した後
、氷水に注ぎクロロホルムで抽出する。クロロホルム層
を水洗、乾燥後濃縮して得た結晶をエーテルから再結晶
すると、融点１４０〜１４２℃の３−　（４，５−ビス
（４−メトキシフェニル）−２−イミダゾリル）−１−
（２−フルオロフェニル）プロパツールが白色結晶とし
て得られる。

実施例１２３−　（４，５−ビス（４−メトキシフェニル）＝２−
イミダゾリル）−１−（２−フルオロフェニル）プロパ
ツール１．９ｇを９９％ギ酸３０ｍ１と共に６３時間還
流する。反応後、ギ酸を留去すると、４．５　−ビス（
４−メトキシフェニル）−２−（３−（２−フルオロフ
ェニル）アリルコイミダゾール・ギ酸塩がアモルファス
として得られる。

このギ酸塩をエタノール５０ｍ１に）容かし、オートク
レーブ中、１０％パラジウム炭素０．４ｇと共に水素圧
７０気圧、３０°Ｃにて５時間反応させる。

反応後、触媒を濾去し、溶媒を留去する。残香を氷水に
４Ｌｉ、　ｆｆｉし、５％水酸化ナトリウムを加えクロ
ロホルムで抽出する。クロロホルム層を水洗、乾燥後濃
縮して得た残香をカラムクロマトグラフィーで精製し、
エーテルから再結晶すると、融点１５０〜１５２℃の４
．５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（３−（２
−フルオロフェニル）プロピルコイミダゾールが白色結
晶として得られる。

上記実施例のいずれかの方法により、以下の化合物が得
られる。

（１３）　　４．　５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（１−（２−フルオロフェニル）エチルコイミダ
ゾール、融点１３６〜１３８℃ （１４）　　４．５−ビス（４−メトキシフェニル）−
２−（α−イソプロピリデン−２−フルオロベンジル）
イミダゾール、融点１３７〜ｌ　４０　’Ｃ（１５）　
　４．　５−ビス（４−フルオロフェニル）−２−（４
−ニトロベンゾイル）イミダゾール、融点２８１〜２８
３”Ｃ（１６）　　４．　５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（４−メトキシヘンジイル）イミダゾール、融点
２０６〜２０８℃ （１７）　　４．　５−ビス（４−フルオロフェニル）
＝２−（４−７ミノベンゾイル）イミダゾール、融点２
３７〜２３９℃ （１８）　　４．　５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（３−）リフルオロメチルヘンジイル）イミダゾ
ール、融点１６７〜１６９℃ （１９）　　４．　５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−（α−シクロへキシル−２−フルオロヘンシル）
イミダゾール、融点１８２〜１８４℃（２０）　　４．
　５−ビス（４−メトキシフェニル）−２−（α−フェ
ニル−２−フルオロヘンシル）イミダゾール、融点１７
７〜１７９℃ （２１）　　４．　５−ビス（４−メトキシフェニル）
−２−Ｃ２−（２−フルオロフェニル）エチルコイミダ
ゾール、融点１５８〜１６１℃ （２２）　　４．　５−ビスフェニル−２−（２−フル
オロベンゾイル）イミダゾール、融点２２２〜２２４℃ （２３）　　４．　５−ビスフェニル−２−（２−フル
オロベンジル）イミダゾール、融点２２１〜２２３℃ （２４）　　４．　５−ビス（４−クロロフェニル）−
２−（２−フルオロベンゾイル）イミダゾール、融点２
５５〜２５７℃ （２５）　　４．　５−ビス（４−メチルフェニル）−
２−（２−フルオロベンゾイル）イミダゾール、融点２
２７〜２２９℃

Claims

【特許請求の範囲】一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる新規なイミダゾール誘導体及びその酸付加
塩。〔式中、Ｒは水素、ハロゲン、低級アルキル、低級アル
コキシを、Ｙ＾１及びＹ＾２は同一または異なって水素、ハロゲン
、低級アルコキシ、トリハロメチル、ニトロ、アミノを
、Ｘは式（ａ）−（ＣＨ＿２）＿ｎ−（ｂ）▲数式、化学式、表
等があります▼ （ｃ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｄ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （ｅ）▲数式、化学式、表等があります▼（ｆ）▲数式
、化学式、表等があります▼ （ｇ）−（ＣＨ＿２）＿２ＣＯ−（ｈ）▲数式、化学式
、表等があります▼（ｉ）▲数式、化学式、表等があり
ます▼（ｊ）−ＣＨ＝ＣＨＣＯ− （上記式中、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、シクロアル
キル、フェニルを、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一または異な
って水素、低級アルキルを、ｎは２または３を示す。）
をそれぞれ示す。〕