PT91050B - Processo para a preparacao de novos derivados de benzociclohepteno - Google Patents

Processo para a preparacao de novos derivados de benzociclohepteno Download PDF

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Description

1) X representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadeia linear ou ramificada, urn radical ciano ou um radical hidroxi,
2) X' representa:
a) um radical hidroxi
b) um radical de fórmula geral OR na qual R representa <X) um radical acilo de fórmula geral -COR' na qual R' representa um radical alquilo comportan do 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ra mifiçada, eventualmente substituído por um radical fenilo, ou um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo o ζ
3f
alcóxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono;
ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical carboxi ou um radical fe nilo;
c) um radical de fórmula geral, (CH ) -N 2 n
XSI »R na qual n representa um número igual a 0,1 ou 2, e R^ e R^, iguaLs ou diferentes, representam cada um: um átomo de hidrogénio , um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical hidróxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo compor tando 1 a 6 átomos de carbono ou aciloxi de fórmula geral R'CO-0- na qual R' tem o significado definido antes; um radical alcenilo comportando 2 a 5 átomos de carbono;
um radical alcinilo comportando 2 a 5 átomos de carbono;
um radical acilo de fórmula geral RC0 na qual R represen ta um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, um radical fenilo ou um fenilsulfonilamino cuja parte fenilo está eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais tri fluorometilo, alquilo ou alcóxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono;
Í ϊ·.
S fi í Ϊ-.
rf fi '' rf rf
OU ,
R^ e R2, considerados em conjunto com o átomo de azoto a. que estão ligados, representam:
- quer um grupo de fórmula geral,
-M=C na qual
R representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo a comportando 1 a 5 átomos de carbono de cadaia linear ou ramificada, e
Rk representa um átomo de hidrogénio, um, radical alquilo com portando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, um radical fenilo ou um radical fenilalquilo;
quer um radical heterociclico penta ou hexagonal comportando eventualmente um outro heteroátomo, oxigénio ou azoto ou
3) X e X', considerados em conjunto, representam um radical de fórmula geral,
na qual
R representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical ciano , um radical de fcmrnla geral - COOR' na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou Uín radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou um radical fenilo, eventualmente substituído por um ou
vários átomos ds halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos ds carbono;
sob forma racémica e dos enantiómeros correspondentes.
A técnica anterior mais próxima da presente invenção está ilustrada especialmente em C. A. ( 1961) 21066d que cita o 7-aminobenzoclclohepteno, composto ensaiado como antídepressor, Cf J · Pharm. Pharmacol. (1965) , 17, 2^+3;
pela patente de invenção fracesa N? 2.359.608 a qual diz respeito, entre outros, aos 7-anino-benzocicloheptenos de fórmula geral,
na qual
- A^ representa um átomo de hidrogénio ou um radical alqui lo (c^-C^) ou alcenilo (C^-C^)
A£ representa um radical alquilo (C^-Cp ou alcenilo (C^-C^) ou alcenilo (C^-C^); ou
- A1 e A2 considerados em conjunto com o átomo de azoto representam um heterociclo saturado comportando 4 a 6 átomos de. carbono e, eventualmente, um outro heteroátomo; e
- X representa um átomo de hidrogénio ou de halogéneo mas nunca representa um radical trifluorometilo;
sendo estes derivados descritos como asentes anti-depressoresores; e pela patente de invenção norte-americana N5 M-.iq5.118 que reivin dica os derivados de fórmula geral:
na qual j representa nm número inteiro de 1 a +,
A representa um resto de ácido gordo de cadeia lomga não saturada sem a parte carbosílica, e representam substituintes clássicos mas nunca representa um radical trifluorometilo;
estes derivados são descritos como agentes anti-ateroscleróticos.
Convám observar que ainda que incluídos na fórmula geral, nenhum dos derivados benzociclohepteno á exemplificado nesta patente de invenção; só são descritas as preparações dos derivados indanilo.
A introdução de um substituinte trifluorometilo em posisição 2 do núcleo benzónico dos benzocicloheptenos, anteriormente conhecidos, levou à obtenção dos derivados de fórmula geral I, preparados pelo processo de acordo com a presente invenção, e permitiu evidenciar para estas derivados de fórmula geral I uma notável actividade no tratamento das doenças metabólicas, nunca mencionada para os compostos próximos anteriormente conhecidos.
Os derivados preparados pelo processo de acordo com o presente pedido de patente de invenção, diferenciam-se pois dos· preparados pelos processos da tácnica anterior, simutaneate pela sua estrutura e pela sua propriedade, o que assegura duplamente a originalidade da presente invenção.
r
A presente invenção tem por objectivo um processo para a preparação dos derivados de fórmula geral I, caracterizado pe lo facto de se fazer reagir:
a 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro β 5H J benzociclohepteno-7-ona de fórmula,
(II)
a) quer com um derivado carbonilado de fórmul geral
R' ^-CO-NH-R^ (III) na
R^ tem o significado definido antes e
R'i representa:
um átomo de hidrogénio;
um radical alquilo comportando 1 a k átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, na presença de ácido fórmico, para se obter um derivado de fórmula geral Ia,
(Ia) na qual
R^ e Ε'-j- têm, os significados definidos antes, o qual se pode:
quer dizer para se obter o derivado de fórmula geral
-R (Ib) na qual R^ quer hidrolisar
R'^ têm os significados definidos antes, para se obter o derivado de fórmula geral,
T3c
Cic) na qual R^ tem o significado definido antes,
b) quer com cloridrato de hidroxilamina para se obter a óxima de fórmula
que se submete a uma hidrogenaçao sob pressão, na presença de um catalisador tal como o níquel de Raney, em meio etanólico amoniacal, para se obter o derivado de fórmula r3c
(Id)
Por sua vez, este derivado de fórmula Id pode transformar-se de acordo com métodos clássicos de N-substituição, para' se obter as aminas secundárias e terciárias correspondentes induzidas na fórmula geral I;
c) quer com um derivado de fórmula geral
R-j-NH^ (IV) na qual R^ tem o significado definido antes, em meio ácido clorídrico na presença de um cianeto alcalino, para se obter o derivado de fórmula geral,
na qual R^ tem o significado definido antes, o qual se transforma no derivado de fórmula geral,
na qual tem o significado definido que por sua vez, se transforma no derivado antes,, de fórmula geral
na qual R^ tem o significado definido antes;
d) quer com um derivado de fórmula geral, δψ-Hal (V) na qual R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos,de carbono de cadeia linear ou ramifiçada, na presença de magnésio para se obter um derivado de fórmula geral,
na qual R^ tem o significado definido antes, que se trata com um derivado de fórmula geral R^-CN (na qual R^ representa um radical alquilo comportando 1 a átomos de carbo no, de cadeia linear ou ramificada) em meio sulfúrico, para se obter o derivado de fórmula geral,
na qual R^ e R^ o qual se reduz para têm os significados definidos antes, se obter um derivado fórmula geral,
(tf)
na qual R^ e R^ têm os signifiçados definidos antes·
e) quer com um derivado de fórmula geral,
MCN (VI) na qual M representa um metal alcalino, na presença de CH^CO OH e (CH^CO^C, para se obter o derivado de fórmula,
o qual, por sua vez:
se trata quer com LiAlH^ para se obter o derivado de fórmula,
quer com uma base em meio aquoso para se obter o derivado de fórmula
quer, após desidrataçãç, permite obter o derivado de fórmula, o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fórmula,
(lh)
f) quer com um derivado de fórmula po(oc2h?)2-ch2-cn na presença de uma base para, se obter o derivado mula, (Vil) de fór-
o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fór
conjunto dos derivados de fórmula geral Ia, Ib, Ic, Id, Ie, If, Γη e Ii formam o conjunto dos derivados de fórmula geral
I.
Se se pretender os derivados de fórmula geral I, obtidos sob forma racémica podem desdobrap-se, de acordo com métodos clás sicos, para se obter os enanteómeros correspondentes.
C composto inicial, denominado 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro /* 5H J benzociclohepteno-7-cna, de fórmula II, e um composto novo, cujo processo de preparação, por este motivo,parte presente invenção. Este composto de fórmula II encontra a sua aplicação como composto inicial na indústria química e farma cêutica e partícularmente na síntese dos derivados do 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro /’ 5H J benzociclohepteno de fórmula geral I, eles mesmos utilizados como medicamentos.
Este derivado de fórmula geral II prepara-se a partir de um composto comercial, o p-trifluorometil-iodobenzeno, de acordo com o processo a seguir exemplificado que ilustra o esquema reac cional seguinte:
Os derivados de fórmula geral I comportando um grupo al calino podem, transformar-se em sais de adição com ácidos, cuja preparação faz por conseguinte, parte da presente invenção.
Como ácidos utilizáveis para a formação destes sais pode-se citar, na série inorgânica; os ácidos clorídrico, bromídrico, sul fúrico e fosfórico, e na série orgânica: os ácidos acético, pro piónico, maléico, fumárico, tartárico, cítrico, benzóico e. metano-sulf ónico.
Os derivados de fórmula geral I e os seus sais fisiologi camente, toleráveis possuem propriedades farmacológicas e terapêu ticas interessantes particularmente propriedades reguladoras do metabolismo dos glicidos e dos límpidos que, por este facto, per
mitem a sua, utilização como medicamento, em particular no trata mento das doenças metabólicas, especialmente a diabetes, a obési dade e suas complicações: dislipidémias, hipertensão arterial, ateroma etc., e no tratamento de outras perturbações neuroendocrinológicas, qualquer que seja a sua origem dietética, genética, traumática, ou outra .
Estes derivados de fórmula geral I podem igualmente ser prescritos, com vantagem, em associação com outros tratamentos utilizados nas patologias mencionadas anteriormente.
Em administração crónica a ratos obesos apresentando uma intolerância à glicose e uma hiperinsulinémia ou uma diabetes pa tente, os compostos de acordo com a presente invenção normalizam a insulinémia e a tolerância à glicose no ensaio de tolerância à glicose por via venosa (de acordo com V. CONARD medida de assimilação da glicose - bases teóricas e aplicações clínicas - Edição Acta Médica Bélgica - Bruxelas 19??), em doses compreen didas entre 0,1 e 10 mg/kg, la? vezes por dia.
A presente invenção tem igualmente por objectivo a preparação de composições farmacêuticas comportando como ingrediente activo um composto de fórmula geral I ou um dos seus sais aceitá veis sob o ponto de vista farmacêutico, misturado ou associado com um excipiente aceitável sob o ponto de vista farmacêutico, como por exemplo, água destilada, amido, talco, etilcelulose ou estearato de magnésio.
As composições farmacêuticas assim obtidas apresentam-se geralmente sob a forma doseada e podem, conter entre 10 e 100 mg de ingrediente activo. Podem apresentar-se, por exemplo, sob a forma de comprimidos, drageias, gélulas, supositórios, soluções
:·ί“» injectáveis ou bebíveis, e ser, conforme os casos, administradas por via oral, rectal ou parenteral em doses compreendidas entre 10 e ICO mg, 1 a 3 vezes ao dia.
Os exemplos seguintes ilustram a presente invenção sem contudo a limitar. 0 pontos de fusão determinados na platina de Kbfler.
Exemplo 1
2-Trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro /5H J benzociclohepteno-7-ona
a) preparação do 2-nitro-M-trifluorometil-lodobenzeno.
Prepara-se a 0°C uma mistura de 87)6 ml de ácido sulfúrico concentrado e de '*+6,8 ml de ácido nítrico concentrado (d = 1,52).
Adiciona-se esta mistura, gota a gota, a 272 g de p-tri fluorometil-lodobenzeno mantido a 50°C no decurso de cerca de uma hora, após o que se interrompe o aquecimento e se mantém a agitação durante ainda 30 minutos. Hidrolisa-se, em seguida, a mistura reaccional mediante adição a 750 ml de água. Extrai-se depois o composto com 3 vezes 60C ml de diclorometano, lava-se a fase orgânica com sucessivamente água e uma solução a 20 $ de hidrogenocarbonato de sódio. Evapora-se, em seguida o dissolvente e destila-se para se obter 273 g de 2-nitro-M-trifluoro16
metil-iodobenzeno PE/ =12O-125°C. (Rendimento 86 %). bmm
b) preparação do 2-amino-4-trifluorometil-iodobenzeno: Aquece-se a refluxo uma mistura de 225 ml de agua, 166 g de ferro e 10,03 g de cloreto de amonio. Adiciona-se, no decurso de 2 horas, 317 g de 2-nitro-4-trifluorometil-iodobenze, no e mantem-se depois a refluxo duranue 3 horas e 3θ minutos depois de terminada a adição. De,ixa-se arrefecer e extrai-se depois o meio reaccional com 4 vezes 250 ml de benzeno. Eiltra-se, em seguida, a mistura reaccional e decanta-se depois. Seca-se a camada orgânica, seca-se e evapora-se o dissolvente. Apos destilação, obtem-se 256 ml de 2-amino-4-rrifluorometi, 1-iodobenzeno, PE: 102 a 114°c, ind (25°O): 1,556. (Rendimento: 89,5 %).
c) 4-trif luoro,metil-1,2-diiodobenzeno:
Aquece-se a 55°C uma mistura de 287 g de 2-amino-4-tri fluorometil-iodobenzeno e 417 ml de ácido cloridrico concentra do. Arrefece-se a mistura reaccional a, uma temperatura compra endida entre -1O°C e -15°C e adiciona-se uma solução de 38 g de nitrito de acido em 70 ml de agua e mantem-se a temperatura entre -10°0 θ -15°0. Adiciona-se, então, 158 ml de ácido cloridri co concentrado e depois uma quantidade de 38 g de nitrito de sá dio em 7θ ml de água. Mantem-se, em seguida, sob agitação a uma temperatura inferior ou igual a -10°C, durante uma hora. Prepara-se uma solução de 250 g de iodeto de potássio em 400 ml de agua; arrefece-se ate 0°C θ adiciona-se 54,3 ml de acido sulfurico concentrado. Adiciona-se a esta mistura, a solução do dez rivado diazoico anteriormente obtido mantendo a temperatura inferior a 5°C, Ujna vez terminada a adição, mantém-se 0 conjunto a temperatura ambiente durante 15 minutos, aquece-se depois a <9 refluxo durante cerca de meia hora e deixa-se, finalmente arrefecer. Extrai-se a mistura reaccional com 3 vezes 1600 ml de eter, lava-se o extracto com uma solução a 12,5 % de bissulfiz z to de sodio e depois com agua, seca-se e destila-se, depois, o éter. Obtem-se deste modo 377 g de 4-trifluororaetil-l,2-di-iodo-benzeno, R.í\; 62-64°0 (Rendimento: 95 %,).
d) preparação do 4-trífluoro-l,2-11-(^ -metoxicarbonil)-benze no.
Mantem-se uma mistura de 398 g de 4-trifluorometil-l,2-di-iodo-benzeno, 224 ml de acrilato de metilo, 24,3 g de tri-o-tolil-fosfina, 4,5 g de acetato de paládio, 342 ml de trietilamina e 1450 ml de xileno anidro, sob agitação, a uma temperatu ra de cerca de 80°0, durante 36 horas. Interrompe-se depois o aquecimento e filtra-se a mistura reaccional. lava-se 0 resíduo com 2 vezes 250 ml de xileno e destila-se depois 0 xileno sob vazio, lava-se 0 residuo com uma mistura de ciclohexano, eter de petroleo (25 mi:25 ml) e retoma-se com 0 mínimo de éter etí lico. lava-se a fase etérea com água, decanta-se, seca-se, des cora-se sobre negro animal e destila-se depois 0 eter. Obtem-se deste modo 236 g de 4-trifluorometil-l,2-di-((R -metóxi,carbonilvinil)-benzeno. (Rendimentoί 75 %).
e) preparação do 4-trifluorometil-l,2-di-( (ò -metoxicarboniletil)-benzeno.
Submetem-se 314 g de 4-trifluorometil-l,2-di-( ^-metoxicarbonilvinil)-benzeno dissolvidos em 2200 ml de dimetilforma mida e 1500 ml de metanol, a uma hidrogenaçao sob uma pressão de 8O-.9O P.S.I. na presença de cerca de 3OO ml de uma suspensão de z
niquel de Raney. Riltra-sc, em seguida,, a mistura reaccional e z
destila-se 0 dissolvente, para se obter o oleo bruto praticamente puro que se utiliza tal e qual. Obtêm-se, deste modo 3O5 g de 4-trifluorometil-1,2-di-(Ç» -metoxicarboniletil)-benzeno, (Rendimento: <V 96 $).
f) preparação da mistura de 2-trifluorometil-6-metoxi-carbonil-6,7,8,9-tetrahídro £ 5H J benzociclohepteno-7-ona e de 2-trifÍuorometil-3-metoxicarbonil-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benz ocicloh e p t eno-7-onai
Adicionam-se LU g de uma suspensão de hidreto de sódio (a 60 $ em óleo) a 1000 ml de xileno e aquece-se a 90°C. Adiciona-se, gota a gota, uma mistura de 318 g de U-trifluorometil-1,2-di-CG5 -metoxlcarboniletil)-benzeno e 500 ml de xileno, sob agitação. Aquece-se a refluxo (depois de terminada a libertação gasosa), durante cerca de U horas. Leva-se 3 temperatura até 20°C. Adicionam-se à mistura 1000 ml de água e extrai-se a camada orgânica. Lava-se a camada aquosa com 3 vezes 500 ml de éter. Reúnem-se as camadas orgânicas e destilam-se os dissolventes. Seca-se a mistura residual e utiliza-se tal e qual. Obtém-se deste modo 2U2 g de mistura. (Rendimento:85 %)·
g) preparação do 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro £ 5HJ ben z 0 ci clohe pteno-7-ona.
Aquece-se a refluxo durante 15 minutos 285 g da mistura ésteres cetónicos anteriormente obtida, 1000 ml de solução normal de hidróxido de sódio e 1000 ml de etanol, após o que se elimina o etanol mediante destilação sob pressão reduzida e se extrai a mistura aquosa residual com U vezes 1000 ml de éter etílico. Seca-se acamada orgânica, retoma-se com 0 mínimo de diclorometano e purifica-se mediante filtração sobre cerca de 2000 ? de sílica ou recristalização em ciclohexano. Obtém-se deste modo
168 g de 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H / benzociclohepteno- 7-ona, P. ,F. 78°c» (Rendimento: 7^ $)»
Exemplo 2
2-trifluorometil-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro [ 5H./benzociclo hepteno.
Aquece-se a refluxo durante 3 horas uma mistura de 2,28 g de 2-trifluorometil-6,7,3,9-tetrahidro /' 5Ή J benzociclohepteηο-7-ona, 695 g de cloridrato de hidroxilamina e 55ô ml de piridina. Destila-se a piridina sob pressão reduzida, retoma-se o resíduo com 2200 ml de água e extrai-se com U vezes M-000 ml de éter.
Seca-se as fases etéreas e destila-se o éter para se obter 231 g de resíduo bruto, P. F. 117-118°C que se utiliza tal e qual. (Rendimento aí 95 %} . Dissolvem-se 2*+3 g da óxima obtida anteriormente em uma mistura de 1200 ml de etanol e 5000 ml de etanol amoniacal, submete-se depois a uma hidrogenação sob uma pressão de 80-90 P.S.I., inicialmente à temperatura ambiente, depois a ko°C, após 1 hora e 30 minutos, e isto durante 10 a 15 minutos.. Filtra-se em seguida , a mistura reac,cional e destila-se 0 dissolvente até à obtenção de uma base oleosa bruta. Cbtêm-se deste modo 222 g de 2-trifluorometi1-7-amino-6,7,8,9-te trahidro £ 5H J benzociclohepteno. ( Rendimento.: 97 Ç). Purifica-se esta base sob a forma de sal, particularmente como se
X
segue sob a forma de cloridrato; dissolvem-se 22,9 g da base obtida anteriormente em 200 ml de isopropanol,,., Adicionam-se, sob agitação, 25 ml de éter clorídrico, *+N. Filtra-se o precipitado formado, redissolve-se a quente no mínimo da mistura de cloreto de metileno/metanol (80 20). Concentra-se a mistura progressivamente até à precipitação, filtra-se o precipitado, lava-se com, éter, e seca-se para se obter, com um rendimento de 80-85 $ o cloridrato de 2-trifluorometil-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro fe J benzociclohepteno, P. F. > 260°C corn sublimação a cerca de 300°C.
Exemplo 3
2-Trlfluoromgtil-7-(N-etil-N-formllamino)-6,7,8,9-tetrahidro / 5H 7 benzociclohepteno
Aquece-se a refluxo, durante 14 horas, uma mistura de 228,2 g de 2-trif luorometil-6,7,3,9-tebcahSoV” 5H J benzenociclohepteno-7-ona, 219 g de N-etllformamida, e 151 g de ácido fórmi co. Após concentração sob vazio,, mediante aquecimento em banho-mar ia, retoma-se o resíduo com 2300 ml de cloreto de metile no. Após lavagem com 2 vezes 800 ml de água, seca-se a camada com sulfato de magnésio e, após filtração, elimina-se o dissolvente sob vazio. Obtém-se deste modo 283 g de 2-trifluorometil-7-(N-etil-N-formilam,ino)-6,7,8,9-tetrahidro /” 5H_/ benzoclclo-
hepteno, sob a forma ds um óleo.
Exemplo 4
2-Irif luorometi, 1-7-N-stllamino-6,7,8,9-tetTahidro / 5H Τ’ benzociclohepteno
Aquece-se a refluxo durante 12 horas com agitação uma mistura âe 285,31 g âe 2-trifluorometil-7-(N-etil-N-formilamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H_7-benzociclohepteno, 1150 ml âe, eta nol, 270 ml âe ácido clorídrico concentrado (d: l,19g) e 215 ml de água. Concentra-se em seguida a mistura reaccional sob vazio, aquecendo em banho-maria.
Tritura-se o resíduo com 2000 ml de èter anidro. Filtra-se 0 precipitado e seca-se ao ar. Obtém-se deste modo 235 g de composto que funde a 190-200°C.
Após recristalização em 100 ml de isopropanol fervente, obtém-se 150 g de 2-trifluorometil-7-N-etilamino-6,7,3,9-tetrahidro £ 5H 7 benzociclohepteno. P. F. 225°C.
Exemplo 5
2-T rif luor orne t i 1- 7- (N-et i 1-N- me t i lamino) - 6,7,3,9 -1 e t r ahidro £ 5R £ benzociclohepteno:
A uma suspensão de % g de hidreto de alumínio e lítio em U700 ml de éter anidro, adiciona-se, sob agitação, no decurso de uma, hora, uma solução de 28,5,3 g de 2-trifluorometil-7-(N-etil-N-formilamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno em 3700 ml de éter anidro (observa-se um lizeiro refluxo). Aquece-se, em seguida, à ebulição durante 5 horas. Após arrefecimento, hidrolisa-se a mistura reaccional sucessivamente com 56 ml de água, 56 ml de uma solução h-N de hidróxido de sódio e por fim com 170 ml de água. Após filtração e lavagem com éter, concentra-se a camada orgânica sob vazio e destila-se o resíduo. Obtém-se deste modo l50 g de 2-trifluorometil-7-(N-etil-N-metilamino)6,7,8,9-tetrahidro Z~5H_/ benzociclo hepteno, P.E./^mm= = i35-i9c°c.
Exemplo 6
2-Trifluorometil-7-atoxicarbonilmetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno
CH2 COOC2H5
Í3
Dissolvem-se 4?§,? g (2 moles) de 2-trifluorometil-7-amino-6,7,8 ,9-tetrahidro f 5,H J benzociclohepteno em 2000 ml de benzeno anidro. Adiciona-se uma mole de bromo-acetato de etilo e aquece-se a refluxo. Forma-se um precipitado. Mantém-se o refluxo durante R horas e deixa-se depois voltar a mistura reaccional à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado de bromidrato da amina inicial e lava-se com benzeno e depois com éter.
Destila-se o dissolvente do filtrado, 0 óleo obtido uti liza-se tal e qual para a composição ulterior.
' Obtém-se finalmente 271 g de 2-trifluorometil-7-(N-etoxi-carbonilmetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ ? H _/ benzociclohepteno. (Rendimento: 86 %) do qual se purifica uma amostra sob a forma de cloridrato, que sublima a cerca de 270-280°C.
Exemplo 7
2-Trifluorometil-7-( N-carboximetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro Γ ?H J benzociclohepteno
Aqueceu-se g (1 mole) de 2-trifluorometil-7-(N-êtôxicarbonilmetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ J benzociclohepueno a refluxo durante cerca de 2? minutos em uma mistura de 1000 ml de hidróxido de sódio normal e 2200 ml de etanol.
Destila-se em seguida o etanol terminando sob pressão reduzida
© lava-se a fase aquosa com 2 vezes HGOO ml de éter etílico. Volta-se a lavar as fases etéreas com água. As fases aquosas, reunidas, adicionam-se 1C00 ml de uma solução normal de ácido clorídrico. Recolhe-se o precipitado obtido e lava-se. Obtém-se deste modo 250 g de 2-trifluorometil-7-(N-carboximetilamino)-6,7,8,9-tetrahidro /* 5H £ benzociclohepteno que sublima acima de 26O°C. (Rendimento: 87 /<£ · Mediante adição· de uma quantidade estequiométrica de ácido clorídrico e recristalizaçâo em água obtém-se o cloridrato deste aminoácido que sublima a cerca de 220-222°C.
Exemplo 8
2-Trifluorometi1-7-( N-aceti,lamino)-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno
Introduz-se uma mole de 2-trifluorometil-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno e uma mole d,e trieti,lamino· em 1C0CC ml de éter etílico. Adiciona-se, lentamente, a esta mis tura uma mole de CH^CCCl e aquece-se depois o conjunto a refluxo sob agitação durante 30 minutos. Deixa-se arrefecer, destila-se o éter sob pressão reduzida, retoma-se ccm água e filtra-se o re síduo assim obtido. Após recristalizaçâo em acetato de etilo ob tám-se 250 g de 2-trifluorometil-7-N-acetilamino-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H 7 benzociclohepteno, que funde a 2,l6-217°C com· subli21
mação ligeira. (Rendimento: 92$)»
Exemplo 9
2-Trif luoromet 1,1-7-( @ -aminometil)-6,7,8 ,9-tetrahidro £ 5H J benzcciclohepteno
A uma suspensão de hidreto de sódio (0,05 mole) (lavada com éter de petróleo) em 75 ml de dimetilformamida anidra, adi cionam-se, sob agitação, 8,85 g de cianometilenofosfonato de etilo no decurso de 30 minutos. Leva-se, em seguida, a tempera tura a 50°C até que termine a libertação de hidrogénio. Deixa-se voltar à temperatura ambiente e adiciona-se no decurso de 10 minutos 11,M- g de 2-trifluorometil-7-benzociclohepteno-7-ona em solução em 25 ml de dimetilformamida. Eleva-se a temperatura até M-3°C. Aquece-se, em seguida, a mistura reaccional até 80°C durante 1 hora e 3θ minutos. Após arrefecimento, retoma-se com 50 ml de água e 150 ml de éter. Agita-se, decanta-se, seca-se a camada orgânica sobre MgSO^ e evapora-se o dissolvente. Obtém-se deste modo 12,5 g de 2-trifluorometil-7-clorometileno-benzociclohepteno que funde a 70°C.
Submete-se uma solução de 6 g do composto obtido antes em 150 ml de dimetilformamida anidra a uma hidrogenaçao na presença de 2,5 g de paládio sobre carvão a 5 $, sob 6Ô lbs/polega da x (psi) .
Uma vez terminada a absorção, escorre-se o catalisador e extrai-se o filtrado até à secura sob vazio.
Obtêm-se deste modo 6 g de 2-trifluorometil-7-cianometil-benzociclohepteno.
Adiciona-se uma solução do composto obtido antes em 20 ml de éter anidro, sob agitação, a urna suspensão de 1 g de hidreto de alumínio e lítio em 100 ml de éter anidro no decurso de 30 mi nutos, a uma temperatura compreendida entre -10 e -15°C. Depois de uma hora de agitação à temperatura ambiente hidrolisa-se um hidróxido de sódio diluído, lava-se e seca-se o filtrado sobre MgSC^. Após evaporação do dissolvente, dissolve-se o óleo resultante (5,2 g) em 25 ml de éter anidro e, após adição de 7 ml de éter clorídrico 3^, escorre-se o precipitado formado e seca-se sob vazio para se obter 2,8 g de cloridrato de 2-trifluorometil-7~( 0* -aminoetil)-6,7,8,9-tetrahidro / 5H_/ benzociclohepteno, P. F. 18O-181°C.
Exemplo 10
2-Trifluorometil-7-n.butilamino-6 ,7,8 ,9-tetrahidro / 5H,7 benzociclohepteno
Adicionam-se no decurso de 5 minutos 1,95 g de cianeto de potássio em solução em 7,5 de água, a uma suspensão de 6,8 g de 2-trifluorcmetil-7-benzccicloheptencna, 3,25 g de cio-
ridrato de n-butilamina em 6 ml de metanol. Fluidifica-se a suspensão e eleva-se a temperatura para 29°0,
Agita-se a mistura reaccional durante 24 horas à temperatura ambiente e aquece-se depois durante 5 horas a refluxo.
Apos arrefecimento, retoma-se com 50 ml de cloreto de metileno, decanta-se, lava-se com 2 vezes 25 ml de água, seca-se sobre tigSO^ e concentra-se sob vazio. Obtem-se deste modo
9,5 g de 2-trifluorometil-7-n-but,ilamino-7-ciano-benzociclohepteno. Dissolve-se o composto assim obtido em, 200 ml de ben zeno anidro. Adicionam-se 6,7 g de butoxido terc. de potássio e mantem-se a refluxo sob agitaçao durante 3 horas. Apos arre, fecimento, filtra-se a suspensão e concentra-se o filtrado sob vazio.
Obtem-se deste modo 6,5 g de trifluorometil-7-n-butilamino-benzociclohepteno.
Dissolve-se o composto assim obtido em 150 ml de metanol e submete-se a uma hidrogenação na presença de 0,7 g de oxido de platina em um frasco de PARR sob 60 lbs/polegada (psi).
Apos uma hora de agitaçao a absorçao esta terminada, es z· s, corre-se o catalisador e evapora-se o filtrado ate a secura sob vazio. Retoma-se o oleo restante (6 g) com 50 ml de isopropanol anidro e, apos adição de 4,3 m.l de eter clorídrico 3^, deixa-se a solução eir repouso. Decorridas 21 horas à temperatura ambiente escorre-se o precipitado formado e seca-se. Obtém-se deste modo 3,8 g de cloridrato de 2-trifluorometil-7-n-butilami no-6,7,8,9-tetrahidro/~ 5H _7benzociclohepteno , P. F: 234°0.
Exem-
Exemplo 11
2-TrIfluoromet11-7-h idroxi-7-aminomet i 1- 6,7,8,9 -1 e t r ahidro Γ 5H J benzociclohepteno:
A uma suspensão agitada de 2-tetrafluorometil-7-benzocicloheptenona em 5,6 ml de anídrido acético, adiciona-se a 10°C, no decurso de 30 minutos, uma solução de 3,9 g de cianeto, de potássio dissolvido em 8 ml de água., Eleva-se à temperatura atá 25°C. Depois de *+ horas de agitação à temperatura ambiente, despeja-se a mistura reaccional sobre 50 ml de hldrogénlocarbonato de sódio a 10 j em água, extrai-se com éter, lava-se com água, seca-se e concentra-se. Obtêm-se deste modo 7,5 g de um composto sólido que funde a 110-113°C.
Retoma-se este composto sólido com 16 ml de anidrido acético e 0,8 ml de cloreto de acetilo. Agita-se, deixa-se em repouso durante 2^ horas, neutraliza-se com 250 ml de hidrogeno carbonato de sódio a 10 % e extrai-se com éter, lava-se com água, seca-se e evapora-se o dissolvente. Obtêm-se deste modo 8,8 g de 2-trif luorometil-7-acetaÍ-7-<&x>benzocinlbh^fe3x$leo). Dissolve-se o composto assim obtido em 30 ml de éter anidro e adiciona-se sob agitação a uma suspensão de 2,5 g de hidreto de alumínio e litio.
Após 2¼ horas a refluxo, hidrolisa-se o meio reaccional.
Após tratamento, obtêm-se 7,2 g de óleo que, retomado
com 50 ml de acetato de etilo anidro e tratado com 10 ml de éter clorídrico 3N proporciona, após lavagem e secagem do precipitado, 6,7 g de cloridrato de 2-trifluorometil-7-hidroxi-7-aminome til-6,7,8,9-tetrahidro £ 5Ή J benzociclohepteno, P.F. 217°C.
Exemplo 12
2-Trifluorometi!-7-metil-7-2tilamino-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H 7 benzociclohepteno.
Adicionam-se 11,4 g de 2-trifluorometil-7-benzocicloheptenona em solução em 90 ml de tetrahidrofurano anidro, no de curso de 30 minutos, sob agitação, a uma solução de iodeto de mêtil-magnésio preparada a partir de 9,2 g de iodeto de metilo e 1,6 g de magnésio na presença de 90 ml de éter anidro. Após 3 horas a refluxo, hidrolisa-se com 25 ml de água, decanta-se a fase aquosa, seca-se a fase orgânica sobre MgSO^_ e evapora-se o dissolvente sob vazio. Obtêm-se deste modo 13 g de 2-trifluoro metil-7-hidroxi-7-mstil-benzociclohepteno.
A 10 g de ácido sulfúrico concentrado adicionam-se 4o ml de ácido acético glacial a uma temperatura inferior a 15°G, depois 2,2 g de acetonitrilo e 13 g do composto anteriormente obti do em solução em 10 ml de ácido acético no decurso de 10 minutos a uma temperatura inferior a l5°C. Depois de voltar à temperatura ambiente aquece-se a mistura reaccional a uma temperatura compreendida entre 50 s 55°C durante 2 horas. Trata-se em seguida, após arrefecimento, com 200 g de uma mistura de água e gelo e extrai-se com éter. Após secagem e evaporação do dissolvente sob vazio, obtêm-se Q,7 g do 2-trifluorometil-7-metil-7ac etilamino-benzociclohep t eno.
Adiciona-se este composto dissolvido em 85 ml de tetrahidrofurano anidro,, sob agitação, a uma, suspensão de 1,5 g de hi dreto de, alumínio e lítio em 120 ml de éter anidro. Depois de 7 horas a refluxo, hidrólise e lavagem, seca-se o filtrado sobre MgSO^ e evapora-se até à secura sob vazio. Obtém-se deste modo 5,8 g ύθ um óleo que se retoma com 50 ml de isopropanol e trata-se com 6 ml de éter clorídrico 5,3?! para se obter um precipitado que se escorre, lava· e'seca sob vazio para se obter 5,8 g de cloridrato dé 2-ttífíiXEniEtíW-j^^ -6,7,8,9-tetrahidro £ 5HJ benzociclohepteno, P. F. > 2Ó0°C.
Exemplos 13 a 33
Os derivados seguintes prepararam-se de acordo com os métodos exemplificados antes.
13) 2-Trifluorometil-7-N-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H £ benzociclohepteno.
l5) 2-Trifluorornet i1-7-N-metilamino-6,7,8,9-tetrahidro / 5H 7 benzociclohepteno, P. F. do cloridrato correspondente: 231°C
15) 2-T rifluorometi1-7-N-pr op,i onilamino-6,7,8,9 - tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno.
16) 2-Trifluorometi1-7-N-butirilamino-6,7,8,9-tetrahidro Γ 5H Z benzociclohepteno.
17) 2-Trifluorometi1-7-N-hidroxiet ilamino-6,7,8,9-tetrahidro F 5H J benzociclohepteno, P. ,F. do cloridrato correspondente 175°C.
18) 2-Trifluorometil-7-N-dietilamino-6,7,8,9-tetrahidro F 5EJ benzociclohepteno.
19) 2-Trifluorometil-7-N-dipropilamino-ó,7,3,9-tetrahidro Z5HZ benzociclohepteno, (óleo).
20) 2-T r i f luorome t i1-7-N-d ime t i lamino- 6,7,8,9-t e t r ah idr o Z 5H / benzociclohepteno.
21) 2-Trifluor ome ti 1-7-( N-metil-N-propilamino)-6,7,8,9-te trahidro Z 5H Z benzociclohepteno, P. F. do cloridrato correspondente : 185°C.
22) 2-Trifluorometil-7-piperidino-6,7,8,9-tetrahidro Z 5H Z benzociclohepteno.
23) 2-Trifluorometil-7-morfolino-6,7,8,9-tetrahidro F 5H Z b e n z 0 ciclohept eno.
»
2^) 2-Trifluorometil-7-N-piperazinil-6,7,8,9-tetrahidro/5H ] benzociclohepteno.
25) 2-Trifluorometil-7-imidazolidinil-6,7,8,9-tetrahidro/5H J benzociclohepteno.
26) 2-Trifluorometil-N-propilideno-7-amino-6,7,8,9-tetra hidro Z 5K Z benzociclohepteno .
27) 2-Trifluorometi1-7-N-benzoíloximetilamino-6,7,8,932/\
-tetrahidro £ J benzociclohepteno, P. F. do cloridrato correspondente: 229-230°C com sublimação.
28) 2,-Trif luorometi,!-7-h,idroxi-6,7,8,9-tetrahidro Λ5Η J benzociclohepteno, P. F. : 8O-85°C.
29) 2-Trif luorome ti 1-7-/' N-etil-N-(@ -aminoe til)-amino _7-6,7,8,9-tetrahidro £ 5HJ benzociclohepteno, P. F. do dicloridrato correspondente > 2ÓO°C,
30) 2-Trifluorometi1-7-/ N-etil-N-í β -acetilaminoetil)amino3-£> ,7,8,9-tetrahidro £ 5H J benzociclohepteno, P. F. do cloridrato correspondente l67-ló3°C.
31) 2-Trifluorometil-7-aminometi1-6,7,8,9-tetrahidro £ 5F J benzociclohepteno , P. F. do cloridrato correspondente: 198-199%.
32) d- 2-Trif luorometi1-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro Z”5H_7 benzociclohepteno, cujas constantes físicas do cloridrato são:
P. F. > 2ÓO°C (isopropanol) /'ÇxfJ7 (c = 1 $, CH^OH): 546 + 4,9; 436: + 6,3; 365; + 5,7·
33) 1. 2-Trifluorometil-7-amino-6,7,8,9-tetrahidro / 5H/ benzociclohepteno, cujas constantes físicas do cloridrato são:
P. F. > 260°C (isopropanol) (c - 1 CH^OH) : 546: - 4,9,
- 436 : - 6,3; 365 : - 5,7·
Rei-33-

Claims (4)

  1. R Ε I V I N D I C A ÇÕES
    1.- Processo para a preparaçao de derivados de benzociclohepteno de fórmula geral na qual,
    1 - X representa um ãtomo de hidrogénio ou um radical, alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, um radical ciano ou um radical hidroxi,
  2. 2 - X' representa:
    a) um radical hidroxi,
    b) um radical de fórmula geral OR na qual R representai
    -34) um radical aci,lo de fórmula geral -COR' na qual R representa um radical alquilo comportando 1 a 5 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical fenilo, ou um radical fenilo eventualmente substituído por um ou vários ãtomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcóxi comportando, cada um, 1 a 5 átomos de carbono;
    ou ) um radical alquilo comportando 1 a 5 ãtomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical carboxi ou um radical fenilo,
    c) um radical de fórmula geral na qual n representa o número 0, 1 ou 2, e e R2, iguais ou diferentes, representam, cada um:
    um átomo de hidrogénio;
    um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical hidróxi, amino, carboxi, alcoxicarbonilo comportando 1 a 6 ãtomos de carbono ou alcóxi, de fórmula geral R'CO-O-, na qual R' tem o significado definido antes
    -35-, un radical alcenilo comportando 2 a 5 átomos de carbono;
    um radical alcinilo comportando 2 a 5 átomos de carbono ;
    um radical acilo de fórmula geral RCO, na qual R representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, um radical fenilo ou um radical fenilsulfonilamino em que a parte fenilo está eventualmente substituída por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais trifluorometilo, alquilo ou alcóxi comportando 1 a 5 átomos de carbono, ou
    R. e Ro considerados conjuntamente com o átomo de azoto a que estão ligados
    - ou um grupo de fórmula
    - N = C< 3 XRb na qual:
    R representa um átomo de
  3. 3.
    alquilo comportando 1 a 5 linear ou ramificada, e R^ representa um átomo de alquilo comportando 1 a 5 representam:
    geral hidrogénio ou um radical átomos de carbono, de cadeia hidrogénio ou um radical átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, um radical fenilo ou um
    -36radical fenilalquilo;
    - ou um radical heterocíclico penta- ou hexagonal comportando eventualmente um outro heteroátomo: oxigénio ou azoto;
    ou
    3- X e X', considerados conjuntamente, representam um radical de fórmula geral
    - N - R3 na qual
    R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, eventualmente substituído por um radical ciano, um resto de fórmula geral -COOR' , na qual R' representa um átomo de hidrogénio ou um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono; ou um radical fenilo, ele próprio eventualmente substituído por um ou vários átomos de halogéneo ou radicais alquilo ou alcoxi comportando, c-ada um, 1 a 5 átomos de carbono, sob forma racêmica e dos enantiômeros correspondentes;
    caracterizado pelo facto de se fazer reagir;
    a 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro fi5r.fi benzociclohepten-7-ona de fórmula
    a) quer com um, derivado carboni lado de fórmula geral
    R^-CO-NH-R^ III na qual R^ tem o significado definido antes e R’^ representa:
    um ãtomo de hidrogénio;
    um radical alquilo comportando la 4 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, na presença de ácido fórmico, para se obter um derivado de fór mula geral Ia .
    COR’, (Ia) na, qual R^ e R’^ têm os significados definidos antes o qual se pode:
    quer reduzir para se obter o derivado de fórmula geral na qual e R'^ têm os significados definidos antes, quer hidrolisar para se obter o derivado de fórmula geral
    -3, na qual tem o significado definido antes;
    b) quer com o cloridrato de hidroxilamina para se obter a óxima de fórmula que se submete a uma hidrogenaçao sob pressão, na presença de um catalisador como o níquel, de Raney, em meio etanõlico amoniacal, para se obter o derivado de fórmula (Id) que, por sua vez, pode transformar-se de acordo com métodos clássicos de N—substituição, para se obter as aminas secundárias e terciárias correspondentes incluídas na fórmula geral I;
    c) quer com o derivado de fórmula geral R-j/— NH2 IV na qual R^ tem o significado definido antes, em meio ácido clorídrico na presença de um cianeto alcalino, para se obter o derivado de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes , o qual se transforma no derivado de fórmula geral na qual R^ tem o significado definido antes, o qual se transforma, por sua vez, no derivado de fórmula geral, na qual, R1 tem o significado definido antes,
    d) quer com um derivado de fórmula geral
    R.-Hal v na qual R^ representa um radical alquilo comportando 1 a 5 átomos de carbono, de cadeia linear ou ramificada, na presença de magnésio para se obter o derivado de fórmula geral na qual, R^ tem o significado definido antes, que se trata com, um derivado de fórmula geral Rg-CN (na qual R$ representa um radical alquilo comportando 1 a 4 átomos de carbono de cadeia linear ou, ramificada) em meio sulfúrico, para se obter o derivado de fórmula geral na qual e Rç. têm os significados definidos antes, se reduz para se obter um derivado de fórmula geral,
    (lf) na qual R^ e R- tem os significados definidos antes,
    e) quer com um derivado de fórmula geral,
    MCN na qual M representa um metal alcalino, ,, na presença de CH^COOH e (CH^CO^O/ para se obter o derivado de fórmula TjC·
    VI o qual, por sua vez:
    se trata quer com Li, AlH^ para se obter o derivado de fórmula ds) quer com uma base em meio aquoso para se obter o derivado de fórmula que se submete a uma desidratação para se, obter o derivado de fõr-41 mula o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fórmula ch2-nh (Ih)
    f) quer com um derivado de fórmula po(oc2h5)2-ch2-cn na presença de uma base para se obter o derivado de fórmula
    CH-CN o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fórmula (ch2)2-nh2 (Ii) e, eventualmente, de se tratar os derivados de fórmulas Ia a Ii anteriormente obtidos, que comportem um grupo básico, com ácidos apropriados para se obter os sais de adição de ácido corresponden·
    2.-42 -
    2.- Processo para a preparação da 2-trifluorometil-6,7, 8,9-tetrahidro £ 5H__7 benzociclohepten-7-ona, caracterizado pelo facto:
    - de se submeter o p-trifluorometil-iodobenzeno a uma nitração para se obter o 2-nitro-4-trifluorometil-iodobenzeno,
    - de se reduzir este último composto para se obter o 2-amino-4-trifluorometil-iodobenzeno,
    - o qual se transforma, com iodeto de potássio, em 4-trifluorometi 1-1 , 2-di-iodo-benzeno,
    - que se faz reagir com acrilato de metilo na presença de tri-o-totilfosfina, de acetato de paládio, de trietilamina, mediante aquecimento no seio de um dissolvente adequado, para se obter o
  4. 4-trifluorometil-l,2-di-(D-metoxicarbonilvinil)-benzeno;
    I
    - que se submete a uma hidrogenaçao sob pressão, na presença de um catalisador no seio de um dissolvente apropriado, para se c
    obter o 4-trifluorometi1-1,2-di-( P -metoxicarboniletil)-benzeno]
    - o qual se trata a refluxo com uma suspensão de hidreto de sódio no seio de um dissolvente adequado para se obter uma mistura de 2-trifluorometil-6-metoxicarbonil-6,7,8,9-tetrahidro £ 5H^7 benzociclohepten-7-ona e de 2-trifluorometil-8-metoxicarbonil-6,7,8,9-tetrahidro/7 5H JZ benzociclohepten-7-ona,
    - e de se tratar a mistura assim obtida com hidróxido de sódio em meio hidroalcoólico para se obter a 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro /5H.J7 benzociclohepten-7-ona,
    0 Agente Oficial da Propriedade Industrial
    Lisboa, 03 de Julho de 1989 • ί -lí Tf
    RESUMO
    Processõ para a preparação de novos derivados de benzocic
    Descreve-se um processo para a preparação de derivados de
    X
    XI sob forma racémica e dos enantiómeros correspondentes, caracterizado pelo facto de se fazer reagir:
    a 2-trifluorometil-6,7,8,9-tetrahidro /”5H_7 benzociclo-hepten-7-ona de fórmula
    II
    a) quer com um derivado carbonilado de fórmula geral R'1-CO-NHR1 III na presença de ácido fórmico, para se, obter um derivado de fórmula geral
    COR' (Ia) o qual se pode:
    quer reduzir para se obter o derivado de fórmula geral (Ib) quer hidrolisar para se obter o derivado de fórmula geral
    b) quer com o cloridrato de hidroxilamina para se obter a õxima de fórmula que se submete, a uma hidrogenaçao sob pressão, na presença de um catalisador como o níquel de Raney, em meio etanólico amoniacal, para se obter o derivado de fórmula (Id) o qual, por sua vez pode transformar-se, de acordo com métodos clássicos de, N-substituição, para se obter as aminas secundárias e terciárias correspondentes incluídas na fórmula geral I,
    c) quer com um derivado de fórmula geral
    -45em meio ácido clorídrico na presença de um cianeto alcalino, para se obter o derivado de fórmula geral o qual se transforma no derivado de fórmula geral
    N-R, o qual se transforma, por sua vez, no derivado de fórmula geral
    NH-R (le)
    d) quer com um derivado de fórmula geral
    R.-Hal na presença de magnésio para se obter o derivado de fórmula geral que se trata com um derivado de fórmula geral R--CN em meio sulfúrico, para se obter o derivado de fórmula geral /X NH-CO-R.
    o qual se reduz para se obter um derivado de fórmula geral
    -46e) quer com um derivado de f3g (If) fórmula gerai
    MCN VI na presença de CH^COOH e (CH^CO)2O , para se obter o derivado de fórmula o qual por sua vez se trata:
    quer com hidreto de alumínio e litio para se obter o derivado de fórmula quer com uma base em meio aquoso para se obter o derivado de fórmula que se submete a uma desidratação para se obter o derivado de fórmula o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fórmula ch2-nh2 (Ih)
    f) quer com um derivado de fórmula
    PO(OC2H5)2-CH2-CN
    VII na presença de urna base para se obter o derivado de fórmula tí_r-cs o qual se submete a uma redução para se obter o derivado de fórmula ?,c- (CH2)2-nh2 (Ii) e, eventualmente, de se tratar os derivados de fórmulas Ia a Ii anteriormente obtidos, que comportem um grupo básico, com ácidos apropriados para se obter os sais de adição de ácido correspondentes .
    Estes novos derivados e os seus sais aceitáveis sob o ponto de vista farmacêutico são utilizáveis em terapêutica, particularχ mente no tratamento de doenças metabólicas, como a diabetes, a obesidade e as sua complicações.
    Lisboa, 03 de Julho^de_1989 O Agenfe Oficia! 3a ProprieHacie In3usfrial
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