BRPI0517091B1 - Composto 4-hidroxibenzomorfano substituído na posição-3 por carboxamida ou tiocarboxamida - Google Patents

Composto 4-hidroxibenzomorfano substituído na posição-3 por carboxamida ou tiocarboxamida Download PDF

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Abstract

composto, e, método para tratar uma doença ou condição alterando-se uma resposta mediada por um receptor de opióide. 4-hidroxibenzomorfanos contendo carboxamida ou tiocarboxamida na posição-3, são usados como analgésicos, agentes antidiarréicos, anticonvulsivos, antitussigenos e medicamentos anti-adicção.

Description

“COMPOSTO 4-HIDROXIBENZOMORFANO SUBSTITUÍDO NA POSIÇÃO-3 POR CARBOXAMIDA OU TIOCARBOXAMIDA” Referência a Pedidos Relacionados
Este pedido reivindica prioridade para o Pedido Provisório US 60/625.348, depositado em 5 de novembro de 2004, cuja inteira descrição é incorporada aqui por referência.
Campo da Invenção
A invenção refere-se a 4-hidroxibenzomorfanos substituídos na posição-3 por carboxamida ou tiocarboxamida. Os compostos são úteis como analgésicos, agentes anti-diarréicos, anticonvulsivos, antitussígenos, anti-cocaína e medicamentos anti-adicção.
Fundamentos da Invenção
Os opiatos têm sido objeto de intensa pesquisa, desde o isolamento da morfina em 1805, e milhares de compostos tendo opiato ou atividade semelhante à do opiato foram identificados. Muitos compostos receptores de e interativos com opióides, incluindo aqueles usados para produzir analgesia (por exemplo, morfina) e aqueles usados para tratar adicção de droga (por exemplo, naltrexona e ciclazocina), têm sido empregados em terapia humana. Quase todos os opióides terapeuticamente úteis das classes benzazocina e morfinana têm um grupo hidroxila fenólico (OH), em uma posição que é numerada “8” no sistema numérico usado para 2,6-metano-3-benzazocinas [por exemplo, ciclazocina e EKC (etilcetociclazocina)] e que é numerada “3” no sistema de numeração usado para morfinanas (por exemplo, morfina).
Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 8/21
numeração benzomorfana numeração morfinana
Embora os compostos da presente invenção não possuam o anel furano das morfinanas, o sistema de numeração morfinana será usado:
---R3
A OH
As 2,6-inetano-3-benzazocinas são também conhecidas como benzomorfanas e esta terminologia será usada intercambiavelmente aqui.
Até as publicações de Wentland et al., rBioQrg.Med.Chem.Lett. 11, 623-626 (2001) and BioOrg.Med.Chem.Lett. 11,1717-1721 (2001)] a experiência uniforme na técnica dos passados setenta anos tinha sido que a remoção ou substituição do grupo 3-hidróxi fenólico tinha resultado em compostos farmacologicamente inativos.
Sumário da Invenção
Verificou-se que, quando o grupo 3-hidroxila é substituído por numerosos pequenos resíduos polares neutros, tais como grupos carboxamida e tiocarboxamida, a posição-4 adjacente pode ser substituída por uma hidroxila, para produzir compostos com uma extraordinária afinidade para o receptor de opióide. Os compostos da presente invenção são, portanto, úteis como agentes analgésicos, anti-pruríticos e anti-diarréicos, anticonvulsivos, * antitussígenos, anoréxicos e medicamentos anti-obesidade e como tratamentos para hiperalgesia, adicção de droga, depressão respiratória, discinesia, dor (incluindo dor neuropática), síndrome do intestino irritável e distúrbios da 5 motilidade gastrintestinal.
Em um aspecto, a invenção refere-se a compostos de fórmula I:
' Um composto de fórmula:
em que
A é escolhido de -C(=O)NH2 e -C(-S)NH2;
R2 e R2a são ambos hidrogênio ou, tomados juntos, R2 e R2a são = 0;
R3 é escolhido de hidrogênio, alquila inferior, alquenila, arila, heterociclila, benzila e hidroxialquila;
R4 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, amino, alcóxi inferior,
CrC2o alquila e C1-C20 alquila substituída por hidróxi ou carbonila;
R11 é hidrogênio;
R12 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, alcóxi inferior e NRI3R14;
ou juntos, R11 e R12 formam um substituinte carbonila ou vinila;
R13 e R14 são escolhidos independentemente de hidrogênio e
Ci a C7 hidrocarboneto; e a linha pontilhada representa uma dupla ligação * opcional.
Em outro aspecto, a invenção refere-se a métodos para tratar uma doença ou condição, pela alteração de uma resposta mediada por um 5 receptor opióide. O método compreende trazer um composto de fórmula I em contato com um receptor de opióide. Doenças e condições que são receptivas ' à terapia com os compostos da presente invenção incluem dor, prurido, diarréia, síndrome do intestino irritável, distúrbio da motilidade gastrintestinal, obesidade, depressão respiratória, convulsões, tosse, hiperalgia 10 e adicção de droga. Adicção de droga, como aqui usada, inclui adicção de álcool, nicotina, opiato e cocaína. Há evidência na literatura que os compostos podem também ser úteis como imunossupressores e antiinflamatórios e para reduzir a avaria isquêmica (e cardioproteção), para melhorar o aprendizado e memória e para tratar incontinência urinária.
Descrição Detalhada da Invenção
Por muitos anos de estudos SAR sabe-se que a hidroxila de morfinanas e benzomorfanas interagem com um sítio específico do receptor de opiato. Exploração anterior da tolerância deste sítio para grupos funcionais que não hidroxilas fenólicas resultou quase uniformemente na perda completa m 20 ou quase-completa de ligação de opióide. Informamos anteriormente (WO 02/36573) que a hidroxila poderia ser substituída por um dos diversos bioisoésteres. Embora uma faixa razoavelmente larga de carboxamidas primárias e secundárias, bem como carboxilatos, aminometila, hidroximetila e mesmo diidroimidazolila exibissem ligação na faixa desejada abaixo de 25 25 nanomolares, atividade ótima foi observada com um grupo carboxamido, tiocarboxamido, hidroxiamidino ou formamido. Verificou-se agora que as benzomorfanas, tendo uma hidroxila em 4 o bisoisoéster “A” na posição 3, têm um surpreendente nível de atividade opióide.
A funcionalidade 3-hidroxila fenólica das benzomorfanas e morfinanas pode ser quimicamente convertida em uma amida por uma rota simples, flexível e conveniente, descrita no WO 02/36573 e no WO 2004/007449, e os compostos tiocarboxamido, hidroxiamidino e formamido são também facilmente sintetizados como descrito naquelas publicações.
Resíduos preferidos A são -Q=O)NH2 e -CO=S)NH2.
É sabido na técnica que os compostos que são agonistas μ, δ e K exibem atividade analgésica; os compostos que são agonistas μ exibem atividade anti-diarréica e são úteis no tratamento da discinesia; os antagonistas μ e antagonistas K são úteis no tratamento de adicção de heroína, 10 cocaína, álcool e nicotina; os agonistas K são também agentes anti-pruríticos e são úteis no tratamento da hiperalgesia. Em geral, os isômeros dextrorrotatórios das morfinanas são úteis como antitussígenos e anticonvulsivos.
Os ligandos receptores de opióide exemplificativos, tendo alta afinidade, são mostrados na seguinte diagrama.
nos compostos do diagrama produz compostos que exibem forte afinidade para receptores de opióide.
Diagrama. Ligandos de Receptor de Opióde
Morfina e Morfinanas
Motfiaa
Naltrexona; Rn
Naloxona; R17 = CH£H=CH2
Nalmexona; R17 = CH2CH=C(CH3)2
Oximoifona; R n = CH3
Buprenorfina
Díprenotfina
Etotfína (JM-Me; n-P r vs Me)
Diagrama. Ligandos de Receptor de Opióde
Morfina e Morfmanas
Ίο
b-N altrexairúna N almefeno
|>FNA O β-CNA
nor- Β N i (N orhinalforfítnina)
Reg#= 105618-26-6
Outros receptores de opióide são informados em Aldrich, J.V. Analgesics in BurRer's Medicinal Chemistry e DruR Discovery, M.E.Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, pags. 321 - 44, cuja descrição é incorporada aqui por referência.
As afinidades dos compostos da presente invenção são determinadas pelo método descrito em Wentland et al. [BioOrg. Med.Chem. Lett. 9. 183-187 (2000)]. A atividade antinociceptiva é avaliada pelo método 10 descrito em Jiang et al. [J. Pharmacol. Exp. Ther. 264. 1021-1027 (1993), página 1022] ou pelo método descrito em Neumeyer et al. [J. Med. Chem. 46, 5162 (2003). Examinamos a ligação do receptor dos compostos de fórmula I em uma série de análogos de compostos conhecidos, em que a OH é substituída pelo grupo A e uma hidroxila é introduzida adjacente ao grupo A. Os dados são mostrados nas Tabelas 1, 2, 3 e 4. Dados para as normas usadas são também mostrados nas tabelas. Os resultados destes testes in vitro são aceitos por 5 pessoas hábeis na técnica como proféticos de utilidade terapêutica in vivo.
TABELA I
Série naltrexona
K, (nM ± S.E.)
Amostra A ou Aa ou A” [*H]DAMGO (μ) [Ή] Naltrindol (ò) (’H]U69,593 (x)
í Aa = -OH (Naltrexona) 0,17 ± 0,03 11 ± 1,1 0,31 ±0,03
2 Aa = -coNH2 1,9 ±0,21 110 ± 8,1 22 ± 0,85
3 a = -coNH2 0,052 ± 0,004 2,6 ± 0,26 0,23 ±0,018
4 A = -OCH3 6,7 ± 0,46 >10 μΜ 12 ± 0,29
26 a = -csNH2 1,2 ±0,093 140 ± 11 5,0 ±0,72
24 Ab = -coNH2 0,16 ±0,011 4,2 ± 0,74 0,29 ±0,015
i
4L
OH
Núcleo morfina
TABELA II
Série Morfina
Ki(nM + S.E)
Amostra Aa [JH]DAMGO (μ) [3H] Naltrindol (δ) fJH]U69,593 (k)
5 Aa = -OH (morfina) 0,88 ±0,14 140 ±18 24 ± 2,3
6 A’ = -coNH2 34 ± 1,8 1900 ±81 2000 ±97
Derivados de oximorfona
TABELA III
Série Oximorfona
Kj(nM±S.E)
-ι’ιι x ζ,λ Tr3!
Amostra A [ 'HIDAMGO (μ) [3H] Naltrindol (ô) [3H]U69,593 (k)
7 A = -OCH3 7,8- diídro 15 ±0,33 2000 ±80 740 ± 25
8 a=-och3 7,8- diídro 4,6 ± 0,65 1200 ±65 350 ±8,5
TABELA IV
Série nalbufína
Kj (nM ± S.E.)
Amostra A ou A“ ou Ab ou Ac pHJDAMGO (μ) [3H] Naltrindol (δ) [3H]U69,593 (k)
10 Aa = -OH (nalbufína) 1,6 ±0,37 580 ±80 3,0 ± 0,63
11 Aa = -coNH2 3,8 ± 0,62 150 ±82 0,46 ±0,04
21 A = -coNH2 0,13 ± 0,0083 4,2 ± 0,36 0,27 ±0,013
22a a*' = -coNH2 0,52 ±0,014 78 ±7,0 9,0 ±1,9
22b ac = -coNH2 0,072 ± 0,008 3,9 ±0,42 0,34 ±0,05
Definições
Por todo este relatório, os termos e substituintes retêm suas definições.
Alquila é destinada a incluir estruturas hidrocarbonadas lineares, ramificadas ou cíclicas e suas combinações. Alquila inferior referese a grupos alquila de 1 a 6 átomos de carbono. Exemplos de grupos alquila 10 inferior incluem metila, etila, propila, isopropila, ciclopropila, butila, s- e t butila, ciclopropila, ciclobutila e similares. Grupos alquila preferidos são aqueles de C2o ou abaixo. Cicloalquila é um subconjunto de alquila e inclui grupos hidrocarbonados cíclicos de 3 a 8 átomos de carbono. Exemplos de grupos cicloalquila incluem c-propila, c-butila, c-pentila, norbomila e similares.
Alcóxi ou alcoxila refere-se a grupos de 1 a 8 átomos de carbono de uma configuração, reta, ramificada, cíclica e suas combinações, ligada à estrutura precursora através de um oxigênio. Exemplos incluem metóxi, etóxi, propóxi, isopropóxi, ciclopropilóxi, cicloexilóxi e similares. Alcóxi inferior refere-se a grupos contendo um a quatro carbonos.
Arila e heteroarila significam um anel aromático ou heteroaromático de 5 ou 6 membros, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N, ou S; um sistema de anéis aromáticos ou heteroaromáticos bicíclicos de 9 ou 10 membros, contendo 0-3 heteroátomos selecionados de O, N, ou S; ou um sistema de anéis aromáticos ou heteroaromáticos de 13 ou 14 membros, tricíclicos, contendo 0-3 heteroátomos, selecionados de O, N, ou S. Os anéis carbocíclicos de 6 a 14 membros, aromáticos, incluem, por exemplo, benzeno, naftaleno, indano, tetralina, e fluoreno e os anéis heterocíclicos aromáticos, de 5 a 10 membros, incluem, por exemplo, imidazol, piridina, indol, tiofeno, benzopiranona, tiazol, furano, benzimidazol, quinolina, isoquinolina, quinoxalina, pirimidina, pirazina, tetrazol e pirazol.
Arilalquila significa um resíduo alquila ligado a um anel arila. Exemplos são benzila, fenetila e similares. Heteroarilalquila significa um resíduo alquila ligado a um anel heteroarila. Exemplos incluem, por exemplo, piridinilmetila, pirimidiniletila e similares.
Heterociclo significa um resíduo cicloalquila ou arila em que um a dois dos carbonos é substituído por um heteroátomo, tal como oxigênio, nitrogênio ou enxofre. As heteroarilas formam um subconjunto de heterociclos. Exemplos de heterociclos que se situam dentro do escopo da invenção incluem pirrolidina, pirazol, pirrol, indol, quinolina, isoquinolina, tetraidroisoquinolina, benzofurano, benzodioxano, benzodioxol (comumente referidos como metilenodioxifenila, quando ocorrendo como um substituinte), tetrazol, morfolina, tiazol, piridina, piridazina, pirimidina, tiofeno, furano, oxazol, oxazolina, isoxazol, dioxano, tetraidrofurano e similares.
Alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila substituída referese a alquila, arila, cicloalquila, ou heterociclila, em que até três átomos H de cada resíduo são substituídos por halogênio, hidróxi, alcóxi inferior, carbóxi, carboalcóxi, carboxamido, ciano, carbonila, -NO2, -NR1R2; alquiltio, sulfóxido, sulfona, acilamino, amidino, fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi, heteroarilóxi, ou fenila, benzila, heteroarila, fenóxi, benzilóxi, ou heteroarilóxi substituído.
Virtualmente todos os compostos aqui descritos contêm um ou mais centros assimétricos e podem, assim, dar origem a enanciômeros, diastereômeros e outras formas de estereoisômeros e outras formas estereoisoméricas que podem ser definidas, em termos de estereoquímica absoluta, como (R)- ou (S)-. A presente invenção destina-se a incluir todos tais possíveis isômeros, bem como suas formas racêmicas e opticamente puras. Em geral, foi constatado que o isômero levo das morfinanas e benzomorfanas é o agente antinoceptivo mais potente, enquanto o isômero dextro pode ser útil como um agente antitussígeno ou antiespasmódico. Os isômeros (R)- e (S)- opticamente ativos podem ser preparados utilizando-se síntons ou reagentes quirais, ou resolvidos utilizando-se técnicas convencionais. Quando os compostos descritos aqui contiverem duplas ligações olefínicas ou outros centros de assimetria geométrica e, a menos que de outro modo especificado, pretende-se que os compostos incluam isômeros geométricos tanto E como Z. Igualmente, pretende-se também que todas as formas tautoméricas sejam incluídas.
Í6
Como aqui usado e como seria entendido pela pessoa hábil na técnica médica a que a invenção pertence, a citação do composto inclui sais, hidratos, solvatos, clatratos e polimorfos farmaceuticamente aceitáveis. A expressão “sal farmaceuticamente aceitável” refere-se a sais preparados de ácidos ou bases não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos e bases inorgânicos e ácidos e bases orgânicos. Os sais podem ser preparados de ácidos não-tóxicos farmaceuticamente aceitáveis, incluindo ácidos inorgânicos e orgânicos. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis adequados, para os compostos da presente invenção, incluem ácido acético, benzenossulfônico (besilato), benzóico, canforsulfônico, cítrico, etenossulfônico, fumárico, glicônico, glutâmico, bromídrico, clorídrico, isetiônico, lático, maléico, málico, mandélico, metanossulfônico, múcico, nítrico, pamóico, pantotênico, fosfórico, succínico, sulfurico, tartárico, ptoluenossulfônico e similares. O termo “solvato” refere-se a um composto neste caso eszopiclona - no estado sólido, em que as moléculas de um solvente adequado são incorporadas na treliça de cristal. Um solvente adequado para administração terapêutica é físiologicamente tolerável na dosagem administrada. Exemplos de solventes adequados para administração terapêutica são etanol e água. Quando água for o solvente, o solvato é referido como um hidrato. Em geral, os solvatos são formados dissolvendo-se o composto no apropriado solvente e isolando-se o solvato por esfriamento ou utilizando-se um antissolvente. O solvato é tipicamente secado ou azeotropado sob condições ambientes.
O termo “prevenir” como aqui usado refere-se à administração de um medicamento antecipadamente para impedir ou tomar menos intenso um ataque. A pessoa de habilidade comum na técnica médica (a que as reivindicações do presente método são dirigidas) reconhece que o termo “prevenir” não é um termo absoluto. Na técnica médica é entendido referir-se à administração profilática de um medicamento, para substancialmente diminuir a probabilidade ou seriedade de uma condição e este é o sentido pretendido nas reivindicações dos requerentes. O termo “tratar” inclui profilaxia, bem como a melhoria dos sintomas agudos. Observe-se que “tratar” refere-se a uma ou outra ou a ambas de melhoria de sintomas e resolução da condição subjacente. Em muitas das condições da invenção, a administração do opióide pode atuar não diretamente sobre o estado doentio, mas preferivelmente em algum sintoma pernicioso, e a melhoria daquele sintoma resulta em uma melhoria geral e desejável do estado doentio.
Embora esta invenção seja susceptível à forma de realização em muitas formas diferentes, formas de realização preferidas da invenção são mostradas. Deve ser entendido, entretanto, que a presente descrição é para ser considerada como uma exemplificação dos princípios desta invenção e não destinada a limitar a invenção às formas de realização ilustradas. Pode ser verificado no exame que certos membros dos gênero reivindicado não são patenteáveis para os inventores neste pedido. Neste caso, exclusões subsequentes de espécies do âmbito das reivindicações do requerente devem ser consideradas artefatos do prosseguimento da patente e não refletivos da concepção ou descrição dos inventores de sua invenção; a invenção abrange todos os membros do gênero I, que ainda não estão em poder do público. Abreviações
As seguintes abreviações e termos têm os significados indicados do princípio ao fim:
Ac = acetila
AcOH = ácido acético
BNB = ácido 4-bromometil-3-nitrobenzóico
Boc- t-butóxi carbonila
Bu = butila
c- = ciclo
DAMGO = Tyr-Ala-Gly-NMePhe-NHCH2OH
DBU = diazabiciclo[5.4.0]undec-7 -eno
DCM - ciclorometano = cloreto de metileno ~
CH2C12
DEAD = azodicarboxilato de dietila
DIC = diisopropilcarbodiimida
DIEA = Ν,Ν-diisopropiletil amina
DMAP - 4-N,N-dimetilaminopiridina
DMF - Ν,Ν-dimetilforamida
DMSO - dimetil sulfóxido
Dppp = 1,1 ’-bis(difenilfosfino)ferroceno
DVB = 1,4-divinilbenzeno
EEDQ = 2-etóxi-1 -etoxicarbonil-1,2-diidroquinolina
Et3N = trietilamina
EtOAc = acetato de etila
Fmoc = 9-fluorenilmetoxicarbonila
GC - cromatografia gasosa
HATU = hexafluoro fosfato de O-(7-azabenzotriazol-lil)-1,1,3,3-tetramet.il urônio
HOBt - hidroxibenzotriazol
Me - metila
mesil = metanossulfonila
MTBE = metil t-butil éter
NMO = óxido de N-metilmorfolina
PEG = polietileno glicol
Ph = fenila
PhOH = fenol
PhN(Tf)2 = N-feniltrifluorometanossulfonimida
PfP = pentafluorofenol
PPTS = p-toluenossulfonado de pindimo
<3 hexafluorofosfato de bromo-tris-pirrolidinoPyBroP fosfônio
rt = temperatura ambiente
sat’d = saturado
s- = secundário
t- = terciário
Tf = Inflato, CF3SO2O-
TBDMS - t-butildimetilsilila
TFA = ácido trifluoroacético
THF = tetraidrofurano
TMOF = ortoformiato de trimetila
TMS - trimetilsilila
tosil = p-toluenossulfonila
Trt = trifenilmetila
ch3
..N
Ph
U69,593
A terminologia relacionada com as funcionalidades “proteger”, “desproteger” e “protegido” ocorre por todo este pedido. Tal terminologia é bem entendida por pessoas hábeis na técnica e é usada no contexto dos processos que envolvem tratamento sequencial com uma série de reagentes. Nesse contexto, um grupo de proteção refere-se a um grupo que é usado para mascarar uma funcionalidade durante uma etapa do processo em que ele, de outro modo, reagiría, porém em que a reação é indesejável. O grupo de proteção evita a reação nessa etapa, porém pode ser subseqüentemente removido para expor a funcionalidade original. A remoção ou “desproteção”
ZO ocorre após o término da reação ou reações em que a funcionalidade interferiría. Assim, quando uma seqüência de reagentes é especificada, como o é nos processos da invenção, a pessoa de habilidade comum na técnica prontamente considera aqueles grupos que seriam adequados como “grupos de proteção. Grupos adequados para essa finalidade são examinados nos livros didáticos padrão do campo da química, tais como Protective Groups in Organic Synthesis by T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991], que é incorporado aqui por referência.
Os seguintes exemplos ilustram a síntese de vários compostos da presente invenção tendo a fórmula I, muitos dos quais são encontrados nas Tabelas. Os compostos restantes, listados nas Tabelas, foram preparados de um modo similar. Além disso, a invenção não é limitada aos compostos preparados nos exemplos ou encontrados nas Tabelas e procedimentos similares podem ser usados para preparar compostos adicionais tendo a fórmula I.
A menos que de outro modo indicado, os reagentes usados nos exemplos são materiais prontamente disponíveis. Tais materiais podem ser convenientemente preparados de acordo com procedimentos preparatórios convencionais ou obtidos de fontes comerciais. Os dados de multiplicidade ’H RMN são indicados por s (singleto), d (dupleto), t (tripleto), q (quarteto), m (multipleto) e br (amplo).
Ζ±
Exemplo 1 - Síntese do derivado de 3-Carboxiamido-4-hidróxi-naltrexona 3
Naltrexona
(A) Síntese de 3-Carboxiamido-naltrexona 2
O triflato 11 de naltrexona foi preparado de acordo com o método de Wentland et al. (Bioorg. Med. Chem. Lett. 9, 183-187 (2000)), e a carboxamida 2 foi preparada pelo método descrito por Wentland et al. [(Bioorg. Med. Chem. Lett. 0, 623-626 (2001); e Bioorg. Med. Chem. Lett.
11, 1717-1721 (2001)], envolvendo carbonilação catalisada por Pd do triflato 11, na presença de amônia e o ligando Pd(O), DPPF ([l,l'-bis(difenil fosfino)ferroceno]) e DMSO.
(B) Síntese do derivado de 3-Carboxiamido-4-hidróxi-naltrexona 3
Pó de zinco (26 mg, 0,40 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de 2 (50 mg, 0,14 mmol) em HC1 (37%, 0,2 ml) e AcOH (2 mL) sob refluxo. Após aquecer sob refhixo por mais 15 min, a reação foi esfriada pela adição de gelo/água (10 ml) e basificada (pH=9) com NH3/H2O, e a solução foi extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos foram lavados com salmoura, secados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2C12, CHjOH: NH3/H2O = 15:1:0.01) para fornecer o composto 3 como uma espuma (25 mg, 50%). *H RMN (CDQ3) δ 13,28 (s, 1H, 4-OH), 7,15 (d, 1H, J=8,l, H-2), 6,47 (d, 1H, J=8,4, Η- 1), 6,10 (br, 1H, N-H), 4,35 (br, 1H, N-H), 4,04 (dd, 1H, J=I. 8, 13,5, H-5), 3,11 ( d, 1H, J=6), 2,99 ( d, 1H, J=5,7), 2,94 ( s, 1H), 2,86 (d, 1H, J= 6), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, 1H), 1,89-1,84 (m, 2H), 0,85 (m, 1H), 0,56-0,50 (m, 2H), 0,13-0,09 (m, 2H). [a]D 25 = -98,4° (c=0,6, CH2C12). MS m/z (ESI) 371 (MH+).
Exemplo 2 - Síntese do derivado de 3 -Metóxi-4-hidróxi-naltrexona 4
Naltrexona 4 (A) Síntese do derivado de 3-Metóxi-naltrexona 12
Utilizando-se o procedimento de Nan et al., J. Heterociclic Chem. 34, 1195-1203 (1997), 95% hidreto de sódio (22 mg, 0,87 mmol) foram adicionados a uma solução de naltrexona 1 (200 mg, 0,58 mmol) em DMF seco (1 mL) em temperatura ambiente. Após agitar por 15 min, a solução foi esfriada a 5 °C em um banho de gelo e iodeto de metila (40 μΐ, 99 mg, 0,70 mmol) foi adicionado. Após agitar por outros 15 min, a solução de reação foi concentrada in vacuo. O resíduo foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (SiO2, CH2C12: NH3/H2O = 100:1) para fornecer o derivado 12 como uma espuma (131 mg, 67%). ’HRMN (CDC13) δ 6,69 (d, 1H, J=8,0, H-2), 6,61 (d, 1H, J=8,0, H-I), 4,67 (s, 1H, H-5), 3,89 ( s, 3H, 3OCH3), 3,18 ( m, 1H), 3,06 ( m, 2H), 2,99 ( s, 1H), 2,87 (s, 1H), 2,70 (m, 1H), 2,59 (m, 1H), 2,40 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,59 (m, 1H), 0,87 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). aD25 = 181,7° (c=0,12, CH2C12). MS m/z (ESI) 356 (MH+).
(B) Síntese de 3-metóxi-4-hidróxi-naltrexona derivado 4
Uma modificação de um procedimento conhecido Coop et al., J. Med. Chem. 42, 1673-1679 (1999) foi usada nesta preparação. Pó de zinco (114 mg, 1,72 mmol) foi adicionado em porções a uma solução de derivado 12 (122 mg, 0,34 mmol) em HC1 (37%, 0,2 mL ) e AcOH (2 mL) sob refluxo. Após aquecer ao refluxo por mais 15 min, a reação foi esfriada pela adição de gelo/água (20 mL) e basificada (pH=9) com NH3/H2O, e a solução foi extraída com EtOAc (3x10 mL). Os extratos orgânicos foram lavados por salmoura, secados e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2C12: CH3OH: NH3/H2O=20: 1:0,01) para fornecer o composto 4 como uma espuma (85 mg, 70%). lH RMN (CDC13) δ 6,67 (d, 1H, J=8,0, H-2), 6,56 (d, 1H, J=8,0, H-I), 6,12 (s, 1H, 4-OH), 3,94 (d, 1H, J-13,0), 3,82 ( s, 3H, 3- OCH3), 3,10 ( m, 1H), 2,97 ( m, 1H), 2,80 ( m, 2H), 2,61 (m, 1H), 2,36 (m, 2H), 2,15 (m, 1H), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, 1H), 0,54 (m, 2H), 0,12 (m, 2H). aD25 - -96,2 0 (c=0,5, CH2C12). MS m/z (ESI) SSS (MH').
Exemplo 3 - Síntese de 3-Metóxi-4-hidróxi-6-oxo-morfina derivado 7
Codieno 7
Utilizando-se o procedimento de Coop et al. (J. Med. Chem. 42, 1673-1679 (1999); e Heterocycles 50, 39-42 (1999)), n-butil-lítio (1,52 M em hexano, 1,6 mL, 2,50 mmol) foi adicionado a uma solução de codeína (150 mg, 0,501 mmol) em THF a -78 °C. Após agitar a -78 °C por 1 h, a solução ligeiramente amarela foi aquecida à temperatura ambiente e então agitada por 20 min. A reação foi extinta com água (10 mL). A mistura foi extraída com CHC13 três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo sólido, que foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 15:1:0,1) para fornecer o composto diídro 7 como uma espuma branca (114 mg, 0,381 mmol, 76%): 'H RMN (500 MHz5 CDC13) £6,68 (dd, 1H, J= 10,0, 2,0 Hz), 6,64 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,55 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,00 (bs, 1H), 5,89 (dd, 1 H, J= 10,0, 3,0 Hz), 4,26 (d, 1H, J= 15,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,22 (m, 1H), 3,02 (d, 1H, J= 18,5 Hz), 2,89 (s, 1H), 2,65 (m, 1H), 2,54 (m, 1H), 2,43 (s, 3H), 2,38 (d, 1H, J= 15,0 Hz), 2,07 (m, 1H), 1,90 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDC13) δ 199,38, 149,53, 144,91, 144,58, 130,75, 130,18, 122,86, 118,10, 108,71, 55,93, 55,80, 48,88, 47,02, 46,95, 42,52, 40,47, 36,19, 24,32; MS (ESI) m/z 300 (M+H)+; Anal. Calcd. para C18H2iNO3-0,5H2O: C 70,11, H 7,19, N 4,54. Encontrado: C 69,94, H 6,87, N 4,38.
Exemplo 4 - Síntese de 3-Metóxi-4-hidróxi-6-oxo-7,8-diidro-morfma derivado 8
n-Butil-lítio (1,52 M em hexano, 1,6 mL, 2,50 mmol) foram adicionados a uma solução de codeína (150 mg, 0,501 mmol) em THF a -78 °C. Após agitar a -78 °C por 1 h, a solução ligeiramente amarela foi aquecida à temperatura ambiente e então agitada por 20 min. A reação foi extinta com água (10 mL). A mistura foi extraída com CHC13 três vezes. As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secadas sobre sulfato de sódio, filtradas e concentradas para fornecer um resíduo sólido, que foi dissolvido em AcOH (10 mL) e agitado com 10% Pd/C (54 mg) sob
IS atmosfera de hidrogênio (2,109 kg/cm2) por 20 h. A mistura de reação foi filtrada e concentrada para fornecer um resíduo não totalmente branco, que foi purificado por cromatografía por vaporização instantânea (CH2Cl2IMeOHiNH4OH 14:1:0,1) para fornecer o composto 8 como um 5 sólido branco (125 mg, 0,415 mmol, 83%): ’H RMN (500 MHz, CDC13) £6,67 (d, 1H, J= 8,0 Hz)3 6,60 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,09 (s, 1H), 4,23 (dd, 1H, J= 13,5, 2,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,98 (d, 1H, J= 18,5 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,44 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (m, 3H), 2,06 (m, 1H), 1,86 (m, 3H), 1,69 (m, 2H);
MS (ESI) m/z 302 (M+H)+; Anal. Calcd. para C18H23NO3-0,5H2O: C 69,65, H 10 7,79, N 4,51. Encontrado: C 70,04, H 7,68, N 4,39.
Exemplo 5 - Síntese de 3-Carboxiamido-4-hidróxi-hidrocodona derivado 17
Morfina-3-tnflato 13
(A) Síntese de Morfina-3-carbonitrila derivado 13
Morfma-3-triflato foi preparado de acordo com o procedimento descrito por Wentland et al. (J. Med. Chem. 3, 3558-3565 (2000)) e foi então adicionado (420 mg, 1,007 mmol) em um frasco seco juntamente com cianeto de zinco (354 mg, 3,022 mmol), e tetracis (trifenilfosfína)paládio (0) (116 mg, 0,101 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi então equipado com um condensador, selado com um septo e vacumizado e enchido com argônio por 5 ciclos. DMF seco (2,0 mL) foi adicionado via seringa e a mistura resultante foi agitada por 20 h a 120 °C. A reação foi então esfriada a 25 °C, diluída com EtOAc (30 mL), lavada uma vez com solução de bicarbonato saturada, duas vezes com água e uma vez com salmoura. A fase orgânica foi secada sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada para fornecer um resíduo sólido, que foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 30:1:0,1) para fornecer 13 como um sólido branco (195 mg, 0,663 mmol, 66%): *H RMN (500 MHz, CDC13) δ 1,2Q (d, 1H, J= 8,1 Hz), 6,68 (d, 1H, J= 8,1 Hz), 5,71 (m, 1H), 5,30 (m, 1H), 5,02 (m, 1 H), 4,24 (bs, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J= 19,8 Hz), 2,68 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, 1H), 1,85 (m, 1H); MS (ESI) m/z 295 (M+H)+; Anal. Calcd. para Ci8H18N2O20,125H2O:C 72,89, H 6,20, N 9,44. Encontrado: C 72,74, H 6,14, N 9,28.
(B) Síntese de 7,8-diidro-morfina-3-carbonitrila derivado 14
Uma solução do composto 13 (81 mg, 0,28 mmol) e 10% Pd/C em 5 mL MeOH foi hidrogenada sob a pressão de 2,812 kg/cm2 por 4 h em temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada com celite, e o solvente foi removido para fornecer 14 como uma espuma (81 mg; 100%). riRMN (CDC13) δ 7,20 (d,lH, J=8,lHz), 6,69 (d,lH, J=8,lHz), 4,7 (s, 1H), 3,12-3,09 (m, 1H), 3,0 (d, 1H, J=19,5Hz), 2,55 (m, 1H), 2,44 (m, 1H), 2,4 (m, 1H), 2,35 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,1 (dd, 1H, J=4,2, 12,0), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,55 (m, 1H), 1,4 (m, 1H) ). aD25= -50,6° (c=0,64, CH2C12). MS m/z (ESI) 297 (MH+).
(C) Síntese de Hidrocodona-3-carbonitrila derivado 15
Cloreto de oxalila (41,9 μΐ, 0,47 mmol) foi dissolvido em 1
2^ mL de CH2C12 anidro sob argônio a -78 °C. DMSO seco (66,9 μΐ, 0,95 mmol) foi então adicionado. A mistura de reação agitada por 5 min e uma solução de 14 (70 mg, 0,24 mmol) em 1 mL CH2C12 seco foi adicionada por seringa. A mistura agitada por 20 min a -78 °C e 164 μΐ de Et3N foram adicionados a uma mistura de reação e aquecido à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre água (10 mL) e CH2C12 (10 mL x 3). O solvente orgânico foi secado (MgSO4), em seguida concentrado in vacuo. O composto resultante foi purificado por cromatografia de coluna (gel de sílica, CH2C12:CH3OH:NH3/H2O = 20:1:0,01) para fornecer 63,7 mg (92 %) of 15 como uma espuma. ’HRMNt CDC13) δ 7,28 (d,lH, J=8,lHz), 6,84 (d,lH, J=8,lHz), 4,83 (s, 1H), 3,24 (t, 1H, J=2,4Hz), 3,1 (d, 1H, J=19,5 Hz), 2,66 (m, 1H), 2,61 (dt, 2H, J=2,4, 5,7 Hz), 2,46 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (m, 1H), 2,1 (m, 1H), 1,92-1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,18 (m, 1H) ). aD 25= -64,4 0 (c=0,87, CH2C12). MS m/z (ESI) 295 (MH+).
(D) Síntese de 3-Carboxiamido-hidrocodona derivado 16
Uma solução de 15 (72 mg, 0,25 mmol) e KOH em t-BuOH (10 mL) foi aquecida ao refluxo e agitada por 2 h. Após esfriar, a mistura de reação foi filtrada com celite, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por coluna flash (gel de sílica, CH2Ci2:CH3OH:NH3/H20 20:1:0,01) para fornecer 64,9 mg (85 %) de 16 como uma espuma. ‘HRMN (CDC13) δ 7,77 (d,lH, J=8,lHz), 7,46 (s, 1H), 6,82 (d, 1H, J=8,lHz), 5,89 (s, 1H), 4,80 (s, 1H), 3,2 (dd, 1H, J=2,7, 6,0Hz), 3,1 (d, 1H, J=19,5Hz), 2,66 (m, 1H), 2,62 (m, 2H), 2,46 (m, 1H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, 1H, J=5,4Hz), 2,1 (m, 1H), 1,92- 1,87 (m, 1H), 1,75 (m, 1H), 1,18 (m, 1H) ). D;.,25= -96,6 0 (c=0,23, CH2C12). MS m/z (ESI) 313 (MH+).
(E) Síntese de 3-Carboxiamido-4-hidróxi-hidrocodona derivado 17
Uma mistura de 16 (46 mg, 0,15 mmol), NH4C1 (78,9 mg, 0,88 mmol), Pó de zinco (57,3 mg, 0,88 mmol) e EtOH (95%, 15 mL) foi aquecida ao refluxo por 4 h. Após esfriar, a mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com NH3/H2O (2 mL). Os filtrados combinados e as lavagens foram concentradas e extraídas com CH2C12 (10 mL x 3). Os extratos orgânicos foram secados (MgSO4) e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (SiO2, CH2C12-.CH3OH-.NH3/H2O = 10:1:0,01) para 5 fornecer 29 mg (63 %) de 17 como uma espuma. *H RMN (CDC]3) δ 13,1 (s,
1H), 7,12 (dd,lH, J=l,2, 8,1Hz), 7,46 (s, 1H), 6,54 (d, 1H, J=8,lHz), 6,02 (br, 2H), 4,35 (d,lH, J=13,5Hz), 2,99 (m, 2H), 2,92 (m, 1H), 2,7 (dd, 1H, J=4,7, 13,9Hz), 2,46 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, 1H), 1,87 (m, 1H),
1,6 (m, 1H) ). [a]D 25 = -25,90 (c=0,7, CHC13). MS m/z (ESI) 315 (MH+).
1θ Exemplo 6 - Síntese de 3-Carboxamido-4-hidróxi-6a-hidróxi-nalbufina derivado 22a e 3-Carboxamido-4-hidróxi-63-hidróxi-nalbufina derivado 22b
1S
22a, 17% 22b, 35% (A) Síntese de Nalbufina-3-triflato 18
Em uma dispersão de cloridreto de nalbufina (714 mg, 1,812 mmol) em CH2C12 (30 ml) foi adicionada trietilamina (630 μΐ, 4,53 mmol) a 0 °C, seguido por PhN(Tf)2 (654 mg, 1,812 mmol) em uma porção. A mistura foi permitida aquecer à temperatura ambiente e agitada durante a noite. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução 6 N de NH4OH (50 mL) e CH2C12 (3x50 mL). Os extratos de CH2C12 foram combinados e 0 volume foi reduzido a 50 ml sob pressão reduzida. A fase orgânica foi lavada com solução de Na2CO3 saturada aquosa (3x50mL), 10 em seguida secada (Na2SO4) e concentrada para fomecer 18 (886 mg, 1,812 mmol, 100%). [HRMN (500 MHz, CDC13) δ 6,95 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 6,69 (d, 1H, J= 8,5 Hz), 4,97 (amplo, 1H), 4,75 (d, 1H, J = 5,0 Hz), 4,19 (m, 1H), 3,12 (d, 1H, J= 19,0 Hz), 2,85 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 2,66 (dd, 1H, J= 19,0, 6,0 Hz), 2,52-2,44 (m, 4H), 2,25 (td, 1H, J= 12,5, 5,0 Hz), 2,17 (td, 1H, J= 12,5, 3,0 15 Hz), 2,07 (m, 1H), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,73-1,44 (m, 5H), 1,26 (m, 1H); 13C
RMN (125 MHz, CDC13) δ 149,5, 134,4, 134,3, 130,2, 121,8, 119,6, 92,9,
69,8, 66,6, 62,7, 60,8, 47,0, 43,4, 33,8, 32,8, 27,6, 27,1, 26,9, 23,8, 23,7, 18,9;
MS (ESI) m/z 490 (M+H)+.
(B) Síntese de Nalbufina-3-carbonitrila derivado 19
Em um frasco de três gargalos, equipado com um condensador, foi adicionado o composto 18 (886 mg, 1,812 mmol), Zn (CN)2 (638 mg, 5,436 mmol) e Pd (PPH3)4 (419 mg, 0,362 mmol) sob atmosfera de nitrogênio. O frasco foi selado e removido da caixa de luva. DMF anidro (6 mL) foi injetado através do septo. A mistura foi aquecida a 135 °C por 24 horas. DMF foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dividido entre solução NaHCO3 aquosa saturada (100 mL) e etil acetato (3 x 10 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados para fornecer um produto bruto, que foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea [(hexano/etil acetato/hidróxido de amônio (1:1:0,01)] para fornecer o composto 19 como uma espuma branca (549 mg, 1,50 mmol, 83%). ’H RMN (500 MHz, CDC13) Ô 7,25 (d, 1H, J- 8,0 Hz), 6,73 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 4,77 (d, 1H, J= 5,0 Hz), 4,23 (m, 1H), 3,15 (d, 1H, J= 19,5 Hz), 2..S6 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 2,69 (dd, 1H, J= 19,5, 6,0 Hz), 2,49 (m, 4H), 2,26 (td, 1H, J= 13,0, 5,0 Hz), 2,15 (td, 1H, J = 11,5, 3,0 Hz), 2,06 (m, 3H), 1,90 (m, 1H), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,47 (m, 1H), 1,41 (m, 1H), 1,18 (m, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDC13) δ 161,3, 139,8, 131,7, 131,3, 119,1, 115,8, 92,5, 90,4, 69,5, 66,4, 62,3, 60,6, 46,1, 43,0, 33,5, 32,8, 27,7, 26,9, 26,7, 24,2, 23,4, 18,7; MS (ESI) m/z 367 (M+H)+ (C) Síntese de 6-Oxo-nalbufina-3-carbonitrila derivado 20
Cloreto de oxalila (143 μΐ, 1,64 mmol) em CH2C12 (5 mL) foi esfriado a -78 °C sob atmosfera de nitrogênio e DMSO anidro (232 μΐ, 3,27 mmol) foi adicionado via uma seringa. Após 2 minutos, o composto 19 (335 mg, 0,915 mmol) em CH2C12 seco (5 mL) foi adicionado e a agitação foi continuada por 15 minutos. Trietilamina seca (570 μΐ, 4,097 mmol) foi adicionada e a agitação foi continuada por 5 minutos. Após aquecida à temperatura ambiente, a mistura de reação foi dividida entre solução de
NaHCO3 aquosa saturada (50 ml) e CH2C12 (3x50 mL). A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura (100 mL), secada (Na2SO4) e concentrada para fornecer produto bruto, que foi purificado por cromatografia por vaporização instantânea [CH2Cl2MeOH (25:1)] para fornecer o composto 20 (308 mg, 0,846 mmol, 92%). ‘H RMN (500 MHz, CDC13) δ 7,28 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,80 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 5,13 (amplo, 1H), 4,81 (s, 1H), 3,19 (d, 1H, J= 19,5 Hz), 3,03 (td, 1H, J= 14,5, 6,0 Hz), 2,97 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 2,67 (dd, 1H, J= 19,5, 6,0 Hz), 2,60-2,48 (m, 4H), 2,44 (td, 1H, J= 12,5, 5,5 Hz), 2,32 (m, 1H), 2,16-2,02 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 2H); 13C RMN (125 MHz, CDC13) δ 206,2, 159,2, 138,8, 132,0, 129,4, 119,5, 115,0, 92,7, 91,2,
69.8, 62,2, 60,3, 50,0, 43,2, 35,9, 33,5, 31,2, 30,6, 26,9, 26,7, 24,0, 18,7; MS (ESI) m/z 365 (M+H)+.
(D) Síntese de 3-Carboxamido-4-hidróxi-6-oxo-nalbufina derivado 21
Em um frasco contendo o composto 20 (252 mg, 0,692 mmol) foi adicionado pó de Zn (900 mg, 13,85 mmol), ácido acético glacial (5 mL) e HC1 concentrado (0,69 mL, 8,3 mmol). Após refluxar a 125 °C por 3 horas, a mistura de reação foi esfriada a 0 °C e solução de NH4OH concentrada foi adicionada para ajustar o pH em 10. A mistura de lama foi extraída com CH2C12 (3x100 mL). Os extratos orgânicos foram combinados, secados (Na2SO4) e concentrados para produzir 253 mg de produto bruto. Cromatografia por vaporização instantânea forneceu o composto 21 (187 mg, 0,487 mmol, 71%). *H RMN (500 MHz, CDC13) δ 13,14 (s, 1H), 7,13 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,56 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,30-5,40 (amplo, 2H), 4,65 (s, 1H), 4,04 (dd, 1H, J= 11,0, 2,0 Hz), 3,02 (m, 1H), 2,94 (d, 1H, J= 13,0 Hz), 2,89 (m, 1H), 2,86 (m, 1H), 2,50 (m, 3H), 2,45 (m, 1H), 2,16-1,71 (m, 9H), 1,68 (m, 3H); l3C RMN (125 MHz, CDC13) δ 212,5, 173,3, 162,0, 144,3, 127,2, 124,9, 117,5, 111,0, 68,9, 60,4, 59,9, 45,6, 44,7, 43,9, 37,7, 33,8, 32,7, 32,1, 27,0,
26.8, 26,7, 18,7; IR (filme) vmax 3354, 2928, 1709, 1653, 1617, 1429 cm'1; MS (ESI) m/z 385 (M+H)+.
3229 (E) Síntese de 3-Carboxamido-4-hidróxi-6a-hidróxi-nalbufina derivado 22a e 3-Carboxamido-4-hidróxi-6P-hidróxi-nalbufma derivado 22b
O composto 21 (115 mg, 0,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (2 ml) e esfriado a 0 °C. NaBELj (46 mg, 1,2 mmol) foi adicionado em uma porção. A reação foi agitada a 0 °C por duas horas e extinta pela adição de solução de NH4CI aquosa saturada. MeOH foi removido sob pressão reduzida e solução de NH4OH concentrada foi adicionada para ajustar o pH em 10. A fase aquosa foi extraída com CHC13 (4x50 ml), e os extratos orgânicos foram combinados, secados (NaSO4) e concentrados para produzir 97 mg de produto bruto. Cromatografia por vaporização instantânea [CHCl3/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)] forneceu os isômeros 22a (31,8 mg, 0,082 mmol, 17%) e 22b (40,7 mg, 0,105 mmol, 35%). 22a: 'H RMN (500 MHz, CDC13) δ 13,43 (s, 1H), 7,12 (d, 1H, J- 8,0 Hz), 6,62 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,30-5,30 (amplo, 2H), 4,60 (s, 1H), 4,18 (s, 1H), 3,47 (m, 1H)5 3,01 (d, 1H, J= 19,0 Hz), 2,95 (td, 1H, 1=19,0, 6,0 Hz), 2,66 (d, 1H, J= 5,5 Hz), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 10H), 1,66-1,47 (m, 4H), 1,27 (m, 1H); 13C RMN (125 MHz, CDC13) δ 173,6, 161,9, 144,3, 131,4, 123,9, 118,4, 110,5, 69,5, 67,8, 60,8, 60,4, 44,4, 39,5, 35,2, 33,7, 33,1, 27,7, 27,00, 26,96, 26,93, 26,7, 18,7; IR (filme) vmax 3445 (amplo), 2929, 1653, 1425 Cm-’;MS (ESI) m/z 387 (M+H)+. 22b: *HRMN (500 MHz, CDC13) δ 13,10 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,30-5,30 (amplo, 2H), 4,46 (s, 1H), 3,53 (m, 1H), 3,38 (m, 1H), 3,00 (d, 1H, J= 19,5 Hz), 2,84 (td, 1H, J = 19,5, 6,5 Hz), 2,71 (d, 1H, J= 6,0 Hz), 2,46-2,38 (m, 4H), 2,07-1,49 (m, 14H), 1,34 (d, 1H, J= 5,0 Hz); 13C RMN (125 MHz, CDCI3) δ 173,6, 161,0, 143,9, 127,5, 124,5, 117,2, 110,3, 68,5, 66,7, 59,7, 59,6, 43,6, 41,4, 37,3, 33,1, 31,6, 29,8, 29,7, 26,2, 25,9 (2C), 17,8; IR (filme) vmax 3410 (amplo), 2929, 1653, 1617, 1425 cm1; MS (ESI) m/z 387 (M+H)+.
Exemplo 7 - Síntese de 3-Carboxamido-4-hidróxi-naltrexona derivado 24
Em um frasco de 50 ml, contendo nitrila 23 (produzida utilizando-se o procedimento de Kubota et al, Tetrahedron Letters 39 (19), 2907-2910 (1998)) (452 mg, 1,29 mmol) foi adicionado pó de zinco malha 325 (1679 mg, 25,83 mmol), seguido pela adição de 8 ml de ácido acético glacial e 1,29 ml de HC1 12 M. Um condensador foi instalado e a mistura de reação foi então refluxada a 125 °C por 3 h. Algumas bolas de zinco formaram no fondo do frasco. A reação foi esfriada a 0 °C e NH4OH concentrado foi adicionado em gotas para ajustar 0 pH a cerca de 10. Formação de uma lama branca foi observada. A mistura foi extraída com cloreto de metileno (100 ml x 3). As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer uma espuma amarela clara (484 mg), que foi purificada utilizando-se cromatografia por vaporização instantânea (25:1:0,1 CH2Cl2:MeOH:NH4OH) para fornecer 3 como uma espuma branca (264 mg, 0,713 mmol, 55%) e 24 como um sólido branco (100 mg, 0,281 mmol, 22%): pf 268-270 °C; *H RMN (500 MHz, CDC13) £12,99 (s, 1H), 7,15 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,60 (d, 1H, J= 8,0 Hz), 6,60-5,40 (bs, 2H), 4,52 (bs, 1H), 3,11 (m, 1H), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,60 (m, 1H), 2,31 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,60-1,35 (m, 5H), 1,18 (m, 1H), 0,83 (m, 1H), 0,50 (m, 2H), 0,10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)+; Anal. Calcd. por Ο2ιΗ28Ν2Ο30,375Η2Ο: C 69,44, H 7,98, N 7,71. Encontrado: C 69,46, H 8,11, N 7,42, [OC]25d = -85,0° (c=0,40, CHC13).
Exemplo 8 - Síntese de 3-Tiocarboxamido-4-hidróxi-naltrexona derivado 26
(A) Síntese de 3-Carbonitrila-4-hidróxi-naltrexona derivado 25
Em um frasco de 50 ml contendo nitrito 23 (101 mg, 0,28 mmol) foi adicionado Pó de zinco malha 325 (126 mg, 1,94 mmol) e cloridreto de amônia (148 mg, 2,77 mmol), seguido por 4 ml de EtOH:H2O (20:1). Um condensador foi instalado e a mistura de reação foi então refluxada a 95 °C por 3 h. A reação foi esfriada à temperatura ambiente e filtrada através de uma torta de celite. A celite foi lavada com MeOH. Os filtrados foram concentrados e então divididos entre CH2C12 (40 mL x 3) e 40 mL de NH4OH em água (pH 8~9). As fases orgânicas foram combinadas, secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer um sólido (106 mg), que foi purificado utilizando-se cromatografia por vaporização instantânea (25: 1: 0,1 CH2Cl2:MeOH: NH4OH) para fornecer 25 como um sólido branco (63 mg, 0,17 mmol, 62%). 'H RMN (500 MHz, CDC13) £7,25 (d, 1H, J= 9,3 Hz), 7,40 (d, 1H, J= 7,8 Hz), 5,12 (bs, 1H), 3,81 (d, 1H, J= 12,6 Hz), 3,40-2,60 (m, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,30-1,75 (m, 5H), 1,60 (m, 1H), 0,88 (m, 1H), 0,56 (xn, 2H), 0,14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)+; M^d = 64,3 (c= 0,56°, EtOH).
(B) Síntese de 3-Tiocarboxamido-4-hidróxi-naltrexona derivado 26
Uma mistura de nitrito 25 (49 mg, 0,139 mmol) e ácido 0,0dietil-ditiofosfórico (475 μΐ, 2,78 mmol) em água (2 mL) e etanol (4 mL) foi aquecida a 80°C por 22 h. A mistura de reação foi esfriada à temperatura ambiente e dividida entre NaHCO3 saturado (20 ml) e CH2C12 (20 mL x 3). As fases orgânicas foram secadas sobre sulfato de sódio e concentradas para fornecer 26 como um sólido amarelo (56 mg), que foi purificado utilizando-se cromatografia por vaporização instantânea (40:1:0,1 EtOAc :MeOH:NH4OH) para fornecer uma espuma amarela (36 mg, 0,093 mmol, 67%). RMN (500
MHz, CDC13) £12,24 (s, 1H), 7,20-7,06 (m, 3H), 6,59 (d, 1H, J= 8,5 Hz),
4,72 (bs, 1H), 4,02 (d, 1H, J= 14,0 Hz), 3,14 (m, 1H), 2,94 (m, 2H), 2,94-2,70 5 (m, 2H), 2,65 (m, 1H), 2,20-1,70 (m, 6H), 0,87 (m, 1H), 0,55 (m, 2H), 0,12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)+; Anal. Calcd. para C21H26N2O3SO.25H2O: C 64,51, H 6,83, N 7,16. Encontrado: C 64,50, H 6,61, N 6,94, [oc]25 d = +85,0° (c=0,20, CHC13).
Cada uma das patentes^ pedidos de patente e referências 10 mencionadas aqui é por este meio incorporada por referência em sua totalidade.
Embora formas de realização típicas tenham sido exposta para fins de ilustração, as descrições e exemplos precedentes não devem ser julgados como sendo uma limitação do escopo da invenção. Por conseguinte, 15 várias modificações, adaptações e alternativas podem ocorrer para uma pessoa hábil na técnica, sem desvio do espírito e escopo da presente invenção.

Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:
    r12 em que
    A é escolhido de -C(=O)NH2 e -C(=S)NH2;
    R2 e R2a são ambos hidrogênio ou, tomados juntos, R2 e R2a são =0;
    R3 é escolhido de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C6-C14 arila, imidazolila, benzopiranonila, benzimidazolila, quinoxalinila, pirazinila, pirrolidinila, pirazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofiiranila, benzodioxanila, benzodioxolila, tetrazolila, morfolinila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, oxazolila, oxazolinila, isoxazolila, dioxanila, tetraidrofuranila, benzila e C1-C6 hidroxialquila;
    R4 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C4 alcóxi, C1C20 alquila e C1-C20 alquila substituída por hidróxi ou carbonila;
    R11 é hidrogênio;
    R12 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi e -NR13R14; ou juntos, R11 e R12 formam um substituinte carbonila ou vinila;
    R13 e R14 são escolhidos independentemente de hidrogênio e C1 a C7 hidrocarboneto; e a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado
    Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 9/21 pelo fato de
    R2 e R2a serem hidrogênio;
    R3 ser escolhido de hidrogênio, ciclopropila, e ciclobutila, vinila e tetraidrofuranila;
    R4 ser escolhido de hidrogênio e hidroxila;
    R11 ser hidrogênio;
    R12 ser escolhido de hidrogênio e hidróxi; ou juntos, R11 e R12 formarem uma carbonila.
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de ser da fórmula:
    r12 em que
    R2 e R2a são ambos hidrogênio ou, tomados juntos, R2 e R2a são =0;
    R3 é escolhido de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C1-C14 arila, imidazolila, benzopiranonila, benzimidazolila, quinoxalinila, pirazinila, pirrolidinila, pirazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofiiranila, benzodioxanila, benzodioxolila, tetrazolila, morfolinila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, oxazolila, oxazolinila, isoxazolila, dioxanila, tetraidrofuranila, benzila e C1-C6 hidroxialquila;
    R4 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C4 alcóxi, C1C20 alquila e C1- C20 alquila substituída por hidróxi ou carbonila;
    Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 10/21
    R11 é hidrogênio;
    R12 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi e NR13R14; ou juntos, R11 e R12 formam um substituinte carbonila ou vinila;
    5 R13 e R14 são escolhidos independentemente de hidrogênio e hidrocarboneto C1 a C7; e a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de:
    10 R2 e R2a serem hidrogênio;
    R3 ser escolhido de hidrogênio, ciclopropila, e ciclobutila, vinila e tetraidrofuranila;
    R4 ser escolhido de hidrogênio e hidroxila;
    R11 ser hidrogênio;
    15 R12 ser escolhido de hidrogênio e hidróxi; ou juntos, R11 e R12 formarem uma carbonila.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 4, caracterizado pelo fato de ser selecionado do grupo de
    Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 11/21
    Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 12/21
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de fórmula:
    h2n
    em que
    R2 e R2a são ambos hidrogênio ou, tomados juntos, R2 e R2a are = 0;
    Petição 870190062573, de 04/07/2019, pág. 13/21
    R3 é escolhido de hidrogênio, C1-C6 alquila, C3-C8 cicloalquila, C2-C6 alquenila, C1-C14 arila, imidazolila, benzopiranonila, benzimidazolila, quinoxalinila, pirazinila, pirrolidinila, pirazolila, pirrolila, indolila, quinolinila, isoquinolinila, tetraidroisoquinolinila, benzofiiranila, benzodioxanila, benzodioxolila, tetrazolila, morfolinila, tiazolila, piridinila, piridazinila, pirimidinila, tiofenila, furanila, oxazolila, oxazolinila, isoxazolila, dioxanila, tetraidrofuranila, benzila e C1-C6 hidroxialquila;
    R4 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, amino, C1-C4 alcóxi, C1C20 alquila e C1-C20 alquila substituída por hidróxi ou carbonila;
    R11 é hidrogênio;
    R12 é escolhido de hidrogênio, hidróxi, C1-C4 alcóxi e NR13R14; ou juntos, R11 e R12 forma, um substituinte carbonila ou vinila;
    R13 e R14 são escolhidos independentemente de hidrogênio e C1 a C7 hidrocarboneto; e a linha pontilhada representa uma dupla ligação opcional.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 6, caracterizado pelo fato de
    R2 e R2a serem hidrogênio;
    R3 ser escolhido dentre hidrogênio, ciclopropila, e ciclobutila, vinila e tetraidrofuranila;
    R4 ser escolhido de hidrogênio e hidroxila;
    R11 ser hidrogênio;
    R12 ser escolhido de hidrogênio e hidróxi; ou juntos, R11 e R12 formarem uma carbonila.
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