NO340204B1 - 4-hydroksybenzomorfaner - Google Patents

4-hydroksybenzomorfaner Download PDF

Info

Publication number
NO340204B1
NO340204B1 NO20072839A NO20072839A NO340204B1 NO 340204 B1 NO340204 B1 NO 340204B1 NO 20072839 A NO20072839 A NO 20072839A NO 20072839 A NO20072839 A NO 20072839A NO 340204 B1 NO340204 B1 NO 340204B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
hydrogen
compound according
mmol
hydroxy
disease
Prior art date
Application number
NO20072839A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20072839L (no
Inventor
Mark P Wentland
Original Assignee
Rensselaer Polytech Inst
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rensselaer Polytech Inst filed Critical Rensselaer Polytech Inst
Publication of NO20072839L publication Critical patent/NO20072839L/no
Publication of NO340204B1 publication Critical patent/NO340204B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/26—Benzomorphans
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/485—Morphinan derivatives, e.g. morphine, codeine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/12—Antidiarrhoeals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/14—Antitussive agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/04—Antipruritics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
    • C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D221/22—Bridged ring systems
    • C07D221/28—Morphinans
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/02—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with oxygen atoms attached in positions 3 and 6, e.g. morphine, morphinone
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D489/00—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula:
    • C07D489/06—Heterocyclic compounds containing 4aH-8, 9 c- Iminoethano-phenanthro [4, 5-b, c, d] furan ring systems, e.g. derivatives of [4, 5-epoxy]-morphinan of the formula: with a hetero atom directly attached in position 14
    • C07D489/08—Oxygen atom

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)

Description

[001] Oppfinnelsen angår 4-hydroksybenzomorfaner substituert i 3-posisjon med karboksamid eller tiokarboksamid. Forbindelsene er nyttige som analgetiske midler, anti-diaré midler, antikonvulsanter, antihostemidler, anti-kokain, og anti-avhengighet medisinering.
Bakgrunn for oppfinnelsen
[002] Opiater har vært gjenstand for intens forskning siden isolering av morfin i 1805, og tusenvis av forbindelser som har opiat eller opiat-liknende aktivitet har blitt identifisert. Mange opioid reseptor-interaktive forbindelser som inkluderer de anvendt for produsering av analgetikum (for eksempel, morfin) og de som blir anvendt for behandling av stoff misbruk (for eksempel naltrexone og cyclazocine) har blitt benyttet i human terapi. Nesten alle terapeutisk nyttige opoider i benzazocine og morfinan klassene har en fenolisk hydroksyl gruppe (OH) i en posisjon som er nummerert "8" i nummerering system som blir brukt for 2,6-metano-3-benzazociner [for eksempel, cyclazocine og EKC (etylketocyclazocin)] og som er nummerert "3" i nummerering systemet som blir brukt for morfinaner (for eksempel, morfin).
[003] Selv om forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse ikke innehar furan ringen til morfinanene, vil morfinan nummerering systemet bli anvendt:
2,6-Metano-3-benzazociner er også kjent som benzomorfaner, og denne terminologien vil bli anvendt omvekslende her.
[004] Inntil publikasjonene til Wentland et al, BioOrg. Med. Chem. Lett. 11. 623-626 (2001) og BioOrg. Med. Chem. Lett. 11. 1717-1721 (2001)] har den samlede erfaringen innen fagområdet i de siste sytti årene vært at fjerning eller erstatning av den fenolske 3-hydroksy gruppen har ført til farmakologisk inaktive forbindelser. US2003/0187009 vedrører bruk av opiater som er anvendelige som analgetica, anti-diarrhe midler, anti-konvulsanter etc. Disse opiatene har imidlertid ikke noen obøligatorisk hydroksylsubstitusjon ved 4-posisjonen på fenylringen til morfianstrukturen, spesielt ikke når 3-hydroksylgruppen er erstattet av et antall små, polare rester, så som karboksamid og thiokarboksamidgrupper.
Oppsummering av oppfinnelsen
[005] Vi har nå funnet at når 3-hydroksyl gruppen blir erstattet med et antall små, polare, nøytrale residier, slik som karboksamid og tiokarboksamidgrupper, kan den tilgrensende 4-posisjon bli substituert med et hydroksyl for å fremstille forbindelser med en ekstraordinær affinitet for opioid reseptoren. Forbindelsene fra oppfinnelsen er derfor nyttige som analgetiske midler, anti-pruritt midler, anti-diaré midler, antikonvulsanter, antitussiver, anorektiske midler, og anti-fedme medikamenter og som behandlinger for hyperalgesi, stoff misbruk, respiratorisk depresjon, dyskinesi, smerte (som inkluderer neuropatisk smerte), irritabelt tarm syndrom og gastrointestinal motilitet forstyrrelser.
[006] I et trekk angår oppfinnelsen forbindelser med formel I:
En forbindelse med formel:
der
A blir valgt fra -C(=0)NH2og -C(=S)NH2;
R<2>og R<2a>er begge hydrogen eller tatt sammen er R<2>og R<2a>=0;
R<3>blir valgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl, vinyl, C6-14aryl, benzyl og hydroksy C1-6alkyl; imidazolyl, benzopyranonyl, quinoxinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzofuranyl, benzodioxanyl, benzodioxylyl, tertrazolyl, morfolinyl, tiazolyl, pyridinyl, pyridzinyl, pyramidinyl, tiofenyl, furanyl, oxazolyl, oxazolyl, doxanyl, og tetrahydrofuranyl;
R<4>blir valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, C1-4alkoksy, C1-C20alkyl og C1-C20alkyl substituert med hydroksy eller karbonyl;
R<11>er hydrogen;
R12blir valgt fra hydrogen, hydroksy, C1-4alkoksy og -NR<13>R<14>
eller
R<11>ogR1<2>er sammen =0 eller =CH2;
R13 og R<14>blir valgt uavhengig fra hydrogen og Ci til C7hydrokarbon;
og
den stiplede linjen representerer en eventuell dobbeltbinding.
[007] I et annet trekk, angår beskrivelsen fremgangsmåter for behandling av en sykdom eller tilstand ved endring av en respons formidlet av en opioid reseptor. Fremgangsmåten omfatter å bringe en forbindelse med formel I i kontakt med en opioid reseptor. Sykdommer og tilstander som kan være mottagelig for terapi med forbindelsene fra oppfinnelsen inkluderer smerte, pruritt, diaré, irritabel tarm syndrom, gastrointestinal motilitet forstyrrelse, fedme, respiratorisk depresjon, konvulsjoner, hosting, hyperalgesi og stoffmisbruk. Stoffmisbruk, som anvendes her, inkluderer alkohol, nikotin, opiat og kokain avhengighet. Det er evidens i litteraturen at forbindelsene også kan være nyttige som immunosuppressanter og antiinflammatoriske midler og for redusering av iskemisk skade (og cardiobeskyttelse), til forbedring av læring og hukommelse, og for behandling av urin inkontinens.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen
[008] Fra mange år med SAR studier, er det kjent at hydroksyl av morfinaner og benzomorfaner reagerer med et spesifikt sted i opiat reseptoren. Tidligere utforskning av toleransen til dette stedet for funksjonelle grupper som er andre enn fenolske hydroksyler har nesten jevnt resultert i fullstendig eller nesten-fullstendig tap av opioid binding. Vi har tidligere rapportert (WO 02/36573) at hydroksyl kunne bli erstattet med en av flere bioisosterer. Selv om et temmelig vidt område av primære og sekundære karboksamider, så vel som karboksylater, aminometyl, hydroksymetyl og til og med dihydroimidazolyl utviste binding i det ønskede område under 25 nanomolar, ble optimal aktivitet observert med et karboksamid, tiokarboksamid, hydroksyamidin eller formamid gruppe. Vi har nå funnet at benzomorfaner som har en hydroksyl ved 4 og bioisosteren "A" ved posisjon 3 har et overraskende nivå av opioid aktivitet.
[009] Den fenolske 3-hydroksyl funksjonaliteten til benzomorfaner og morfinaner kan bli kjemisk omdannet til et amid ved en enkel, fleksibel og hensiktsmessig vei beskrevet i WO 02/36573 og i WO 2004/007449, og tiokarboksamid, hydroksyamidin og formamid forbindelser blir også enkelt syntetisert som beskrevet i de publikasjonene. Foretrukkede residier A er -Q=0)NH2og - CO=S)NH2.
[010] Det er kjent innen fagområdet at forbindelser som er u, 5 og K agonister utviser analgetisk aktivitet; forbindelser som er selektive u agonister utviser anti-diaré aktivitet og er nyttige i behandling av dyskinesi; u antagonister og K agonister er nyttige i behandling heroin, kokain, alkohol og nikotin avhengighet; K agonister er også antipruritiske midler og er nyttige i behandling av hyperalgesi. Generelt er dextrorotatoriske isomerene av morfinaner nyttige som antitussiver og antikonvulsanter.
[011] Eksempler på opioid reseptor ligander som har kjent høy affinitet er vist i det følgende kart.
i forbindelsene på kartet produserer forbindelser som utviser sterk affinitet for opioid reseptorer.
[012] Andre opioid reseptorer er rapportert i Aldrich, J.V. "Analgesics" i Burrer' s Medicinal Chemistry and Drug Discovery, M.E.Wolff ed., John Wiley & Sons 1996, side 321^4.
[013] Affiniteter av forbindelsene fra oppfinnelsen blir bestemt ved metoden beskrevet i Wentland et al. [ BioOrg. Med. Chem. Lett. 9. 183-187 (2000)]. Antinokiceptiv aktivitet blir evaluert med metoden som er beskrevet i Jiang et al. fJ. Pharmacol. Exp. Ther. 264. 1021-1027 (1993), side 1022] eller ved metoden beskrevet i Neumeyer et al. M. Med. Chem. 46, 5162 ( 2003). Vi har undersøkt reseptor binding til forbindelsene med formel I i en serie av analoger med kjente forbindelser der OH er erstattet med A gruppen og en hydroksyl er introdusert tilgrensende til A gruppen. Data er vist i Tabellene 1, 2, 3, og 4. Data for standardene anvendt er også vist i tabellene. Resultatene fra disse in vitro testene er akseptert av personer med kunnskap innen fagområdet som prediktive på terapeutisk utnyttelse in vivo.
Definisjoner
[014] Gjennom hele beskrivelsen beholder betegnelsene og substituentene sine definisjoner.
[015] Alkyl har til hensikt å inkludere lineære, forgrenede, eller cykliske hydrokarbon strukturer og kombinasjoner derav. Lavere alkyl refererer til alkyl grupper med fra 1 til 6 karbon atomer. Eksempler på lavere alkyl grupper inkluderer metyl, etyl, propyl, isopropyl, cyklopropyl, butyl, s- og t-butyl, cyklopropyl, cyklobutyl og liknende. Foretrukkede alkyl grupper er de med C20 eller lavere. Cykloalkyl er en undermengde av alkyl og inkluderer cykliske hydrokarbon grupper med fra 3 til 8 karbon atomer. Eksempler på cykloalkyl grupper inkluderer c-propyl, c-butyl, c-pentyl, norbornyl.
[016] Alkoksy eller alkoksyl refererer til grupper med fra 1 til 8 karbon atomer av en rett, forgrenet, cyklisk konfigurasjon og kombinasjoner derav festet til den opphavelige strukturen gjennom et oksygen. Eksempler inkluderer metoksy, etoksy, propoksy, isopropoksy, cyklopropyloksy, cykloheksyloksy. Lavere-alkoksy refererer til grupper som inneholder en til fire karboner.
[017] Aryl og heteroaryl menes en 5- eller 6-leddet aromatisk eller heteroaromatisk ring som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra 0, N, eller S; en bicyklisk 9- eller 10-leddet aromatisk eller heteroaromatisk ring system som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra O, N, eller S; eller et tricyklisk 13- eller 14-leddet aromatisk eller heteroaromatisk ring system som inneholder 0-3 heteroatomer valgt fra 0, N, eller S. De aromatiske 6- til 14- leddede carbokykliske ringene inkluderer, for eksempel, benzen, naftalen, indan, tetralin, og fluoren og de 5- til 10-leddede aromatiske heterocykliske ringene inkluderer, foreksempel, imidazol, pyridin, indol, tiofen, benzopyranon, thiazol, furan, benzimidazol, quinolin, isoquinolin, quinoksalin, pyrimidin, pyrazin, tetrazol og pyrazol.
[018] Arylalkyl menes et alkyl residie festet til an aryl ring. Eksempler er benzyl, fenetyl og liknende. Heteroarylalkyl menes et alkyl residie festet til en heteroaryl ring. Eksempler inkluderer for eksempel, pyridinylmetyl, pyrimidinyletyl
[019] Heterocyklus menes et cykloalkyl eller aryl residie i hvilken en til to av karbonene er erstattet med et heteroatom slik som oksygen, nitrogen eller svovel. Heteroaryler danner en undermengde av heterocykler. Eksempler på heterocykler som faller innenfor rekkevidden av oppfinnelsen inkluderer pyrrolidin, pyrazol, pyrrol, indol, quinolin, isoquinolin, tetrahydroisoquinolin, benzofuran, benzodioksan, benzodioksol (vanligvis referert til som metylendioksyfenyl, når den forekommer som en substituent), tetrazol, morfolin, thiazol, pyridin, pyridazin, pyrimidin, tiofen, furan, oksazol, oksazolin, isoksazol,
dioksan, tetrahydro furan.
[020] Substituert alkyl, aryl, cykloalkyl, eller heterocyklyl refererer til alkyl, aryl, cykloalkyl, eller heterocyklyl der opptil tre H atomer i hvert residie er erstattet med halogen, hydroksy, lavere alkoksy, karboksy, karboalkoksy, karboksamido, cyano, karbonyl, -NO2, -NR1R2; alkyltio, sulfoksid, sulfon, acylamin, amidin, fenyl, benzyl, heteroaryl, fenoksy, benzyloksy, heteroaryloksy, eller substituert fenyl, benzyl, heteroaryl, fenoksy, benzyloksy eller heteroaryloksy.
[021] I virkeligheten inneholder alle forbindelsene som er beskrevet her et eller flere asymmetriske sentre og kan således gi opphav til enantiomerer, diastereomerer og andre stereoisomeriske former som kan bli definert, på bakgrunn av absolutt stereokjemi, som (R)- eller (S)-. Foreliggende oppfinnelse er ment å inkludere alle slike mulige isomerer, så vel som deres racemiske og optisk rene former, det har generelt blitt funnet at levo isomeren av morfinaner og benzomorfaner er det mest potente antinokiceptive midlet, mens dekstro isomeren kan være nyttig som et antitussivt eller antispasmodisk middel. Optisk aktive (R)- og (S)- isomerer kan bli fremstilt ved anvendelse av kirale syntoner eller kirale reagenser, eller oppløst ved anvendelse av konvensjonelle teknikker. Når forbindelsene som er beskrevet her inneholder olefiniske dobbeltbindinger eller andre sentre for geometrisk asymmetri, og dersom annet ikke er spesifisert, er det til hensikt at forbindelsene inkluderer både E og Z geometriske isomerer. Likeledes er alle tautomere former også til hensikt å være inkludert.
[022] Som brukt her, og som vil bli forstått av en person med kunnskap innen det medisinske fagområdet, til hvilket oppfinnelsen angår, vil referering til forbindelser inkludere farmasøytisk akseptable salter, hydrater, solvater, klatrater, og polymorfer. Betegnelsen "farmasøytisk akseptabelt salt" refererer til salter fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer eller baser som inkluderer uorganiske syrer og baser og organiske syrer og baser. Salter kan bli fremstilt fra farmasøytisk akseptable ikke-toksiske syrer som inkluderer uorganiske og organiske syrer. Passende farmasøytisk akseptable syre addisjonssalter av forbindelsene fra foreliggende oppfinnelse inkluderer eddik, benzenesulfon (besylat), benzo, camphorsulfon, sitron, etensulfon, fumar, glukon, glutamin, hydrobrom, salt, isetion, melke, malein, malin, mandelin, metanesulfon, mucin, salpeter, pamoin, pantoten, fosfor, rav, svovel, tartar syrer, p-toluensulfonsyre. Betegnelsen "solvat" refererer til en forbindelse - i dette tilfellet eszopiclon - i fast stoff tilstand, der molekyler med et passende oppløsningsmiddel er inkorporert i krystall gitteret. Et velegnet oppløsningsmiddel for terapeutisk administrasjon er fysiologisk tolererbart ved den doseringen som blir administrert. Eksempler på passende oppløsningsmidler for terapeutisk administrasjon er etanol og vann. Når vann er oppløsningsmidlet, blir solvatet referert til som et hydrat. Generelt blir solvater dannet ved oppløsning av forbindelsen i det passede oppløsningsmidlet og isolering av solvatet ved avkjøling eller ved anvendelse av et antioppløsningsmidlet. Solvatet blir typisk tørket eller azeotropbehandlet under omgivelsesbetingelser.
[023] Betegnelsen "forhindring" som blir brukt her refererer til administrering av et medikament på forhånd for å komme i forkjøpet eller dempe et anfall. En person med ordinær kunnskap innen det medisinske fagområdet (til hvilket foreliggende krevde metode er rettet) erkjenner at betegnelsen "forhindre" ikke er en absolutt betegnelse. Innen det medisinske fagområdet er det underforstått å referere til den profylaktiske administrasjon av et medikament for hovedsakelig å minske sannsynlighet eller alvorlighet ved en tilstand, og dette er meningen som er tilsiktet i søkers krav. Betegnelsen "behandling" inkluderer profylakse så vel som lindring av de akutte symptomene. Bemerk at "behandling" refererer til en av, eller begge av lindring av symptomer og oppløsning av den underliggende tilstand. I mange av tilstandene i oppfinnelsen, kan administrasjon av opioid ikke virke direkte på sykdomstilstanden, men heller på noe pernikøst symptom, og forbedringen av det symptomet fører til en generell og ønskelig lindring av sykdomstilstanden.
[024] Selv om denne oppfinnelsen er gjenstand for utførelsesformer i mange forskjellige former, er foretrukkede utførelsesformer av oppfinnelsen vist. Det kan bli funnet ved undersøkelse at visse elementer av de krevde forbindelsene ikke er patenterbare for oppfinnerne av denne søknaden. I dette tilfelle vil etterfølgende utelukkelse av forbindelser fra inneslutningen av søkernes krav vil bli vurdert artefakt av patent saksbehandling og ikke reflektivt av oppfinnernes begrep eller beskrivelse av deres oppfinnelse
Forkortelser
[025] De følgende forkortelser og betegnelser har de angitte betydningene gjennom hele:
Ac = acetyl
AcOH = eddik syre
BNB = 4-brommetyl-3-nitrobenzo syre
Boe = t-butyloksy karbonyl
Bu = butyl
c- = cyklo
DAMGO = Tyr-ala-Gly-NMePhe-NHCH2OH
DBU = diazabicyklo[5.4.0]undec-7-en
DCM = diklorometan = metylen klorid = CH2CI2
DEAD = dietyl azodikarboksylat
DIC = diisopropylkarbodiimid
DIEA = N,N-diisopropyletyl amin
DMAP = 4-N,N-dimetylaminopyridin
DMF = N,N-dimetylformamid
DMSO = dimetyl sulfoksid
DPPF = 1,1 '-bis(difenylfosf in)ferrocen
DVB = 1 ,4-divinylbenzen
EEDQ = 2-etoksy-1-etoksykarbonyl-1,2-dihydroquinolin Et3N = trietylamin
EtOAc = etyl acetat
Fmoc = 9-fluorenylmetoksykarbonyl GC = gass kromatografi
HATU = 0-(7-Azabenzotriazol-1-yl)-1,1,3,3 -tetrametyluronium heksafluorfosfat HOBt = hydroksybenzotriazol
Me = metyl
mesyl = metansulfonyl
MTBE = metyl t-butyl eter
NMO = N-metylmorfolin oksid
PEG = polyetylen glycol
Ph = fenyl
PhOH = fenol
PhN(Tf)2= N-fenyltrifluormetansulfonimid PfP = pentafluorfenol
PPTS = pyridinium p-toluensulfonat PyBroP = brom-tris-pyrrolidin-fosfonium heksafluorfosfat rt = romtemperatur safd = mettet
s- = sekundær
t- = tertiær
Tf = oppblåst, CF3SO2O-
TBDMS = t-butyldimetylsilyl TFA = trifluoroedikk syre TH F = tetrahydrofuran TMOF = trimetyl ortoformat TMS = trimetylsilyl
tosyl = p-toluensulfonyl Trt = trifenylmetyl
[026] Terminologi relatert til "beskyttelse", "avbeskyttelse" og "beskyttede" funksjonaliteter forkommer gjennom hele denne søknaden. Slik terminologi er godt forstått av personer med kunnskap innen fagområdet og blir benyttet i sammenheng med prosesser som involverer sekvensiell behandling med en serie av reagenser. I den sammenheng, refererer en beskyttende gruppe til en gruppe som blir anvendt for å maskere en funksjonalitet under et prosess trinn i hvilket det ellers ville reagere, men i hvilket reaksjon er uønsket. Den beskyttende gruppen forhindrer reaksjon ved det trinnet, men kan deretter bli fjernet for å eksponere den originale funksjonaliteten. Fjerning eller "avbeskyttelse" forekommer etter fullføring av reaksjonen eller reaksjonene i hvilke funksjonaliteten ville interferere. Når således en sekvens av reagenser er spesifisert, som det er i prosessene i oppfinnelsen, kan en person med vanlig kunnskap raskt forutse de gruppene som vil kunne være passende som "beskyttende grupper". Velegnede grupper for det formålet blir diskutert i standard lærebøker innen fagfeltet kjemi, slik som Protective Groups in Organic Svnthesis by T.W.Greene [John Wiley & Sons, New York, 1991].
[027] De følgende eksemplene illustrerer syntese av forskjellige forbindelser fra foreliggende oppfinnelse som har formel I, mange av disse kan finnes i
Tabellene. De gjenværende forbindelsene opplistet i Tabellene ble fremstilt på en liknende måte. Videre er oppfinnelsen ikke begrenset til forbindelsene som er fremstilt i eksemplene eller som finnes i Tabellene, og liknende prosedyrer kan bli anvendt til å fremstille ytterligere forbindelser som har formel I.
[028] Dersom annet ikke er angitt, er reaktantene og reagensene som benyttes i eksemplene lett tilgjengelige materialer. Slike materialer kan hensiktsmessig bli fremstilt i henhold til konvensjonelle preparatoriske fremgangsmåter eller oppnådd fra kommersielle kilder.<1>H NMR multiplisitet data blir betegnet med s (singlett), d (dublett), t (triplett), q (kvartett), m (multiplett) og br (bred).
(A) Syntese av 3-Karboksyamid-naltrexon 2
[029] Triflat 11 av naltrexon ble fremstilt i følge metoden til Wentland et al.
( Bioorg. Med. Chem. Lett. 9. 183-187 (2000)), og karboksamid 2 ble fremstilt ved metoden beskrevet av Wentland et al. [( Bioorg. Med. Chem. Lett., 623-626
(2001); og Bioorg. Med. Chem. Lett. 11, 1717-1721 (2001)] som involverer Pd-katalysert karbonylering av triflat 11 i nærvær av ammoniakk og Pd(O) ligand, DPPF ([l,l'bis(difenylfosfin) ferrocen]) og DMSO.
(B) Syntese av 3-Karboksyamido-4-hydroksy-naltrexon derivat 3
[030] Sink pulver (26 mg, 0,40 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av
2 (50 mg, 0,14 mmol) i HCI (37 %, 0,2 ml) og AcOH (2 ml) ved refluks. Etter oppvarming ved refluks i ytterligere 15 min, ble reaksjonen avkjølt ved tilsetning av is/vann (10 ml) og gjort basisk (pH = 9) med NH3/H2O, og oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket, og konsentrert. Resten ble renset med kolonne kromatografi
(SiC-2, CH2CI2, CH3OH: NH3/H2O = 15:1:0,01) for å gi forbindelse 3 som et skum (25 mg, 50 %).<1>H NMR (CDC13) 5 13,28 (s, IH, 4-OH), 7,15 (d, IH, J=8,1, H-2), 6,47 (d, IH, J=8,4, H-1), 6,10 (br, IH, N-H), 4,35(br, IH, N-H), 4,04 (dd, IH, J=l,8, 13,5, H-5), 3,11 (d, IH, J=6), 2,99 (d, IH, J=5,7), 2,94 (s, IH), 2,86 (d, IH, J= 6), 2,84-2,75 (m, 2H), 2,65-2,61 (m, 2H), 2,17-2,05 (m, IH), 1,89-1,84 (m, 2H), 0,85 (m, IH), 0,56-0,50 (m, 2H), 0,13-0,09 (m, 2H). [a]D<25>= -98,4° (c=0,6, CH2CI2). MS m/z (ESI) 371 (MH").
Eksempel 2- Svntese av 3- Methoksv- 4- hvdroksv- naltrexon derivat 4
(A) Syntese av 3-Metoksy-naltrexon derivat 12
[031] Ved anvendelse av fremgangsmåten til Nan et al., J. Heterocyclic Chem.
34, 1195-1203 (1997), ble 95 % natrium hydrid (22 mg, 0,87 mmol) tilsatt til en oppløsning av naltrexon 1 (200 mg, 0,58 mmol) i tørr DMF (I ml) ved romtemperatur. Etter omrøring for 15 min, ble oppløsningen avkjølt til 5 °C i et isbad og metyl iodid (40 ul, 99 mg, 0,70 mmol) ble tilsatt. Etter omrøring i ytterligere 15 min ble reaksjonsoppløsningen konsentrert i vakuum. Resten ble renset ved flash kromatografi (Si02, CH2CI2: NH3/H2O=100:l) for å gi derivat 12
som et skum (131 mg, 67 %).<1>HNMR (CDCI3) 5 6,69 (d, IH, J=8,0, H-2), 6,61 (d, IH, J=8,0, H-l), 4,67 (s, IH, H-5), 3,89 (s, 3H, 3-OCH3), 3,18 (m, IH), 3,06 (m, 2H), 2,99 (s, IH), 2,87 (s, IH), 2,70 (m, IH), 2,59 (m, IH), 2,40 (m, 2H), 2,41 (m, 2H), 2,31 (m, 2H), 2,12 (m, 2H), 1,89 (m, 2H), 1,59 (m, IH), 0,87 (m, IH), 0,55 (m, 2H), 0,15 (m, 2H). [a]D<25>= -181,7° (c=0,12, CH2CI2). MS m/z (ESI) 356
(MH-).
( B) Syntese av 3- metoksv- 4- hvdroksv- nartrexon derivat 4
[032] En modifikasjon av en kjent prosedyre Coop et al., J. Med. Chem. 42. 1673-1679 (1999) ble anvendt i denne fremstillingen. Sink pulver (114 mg, 1,72 mmol) ble tilsatt i porsjoner til en oppløsning av derivat 12 (122 mg, 0,34 mmol) i HCI (37 %, 0,2ml) og AcOH (2 ml) ved refluks. Etter oppvarming ved refluks i ytterligere 15 min, ble reaksjonen avkjølt ved tilsetning av is/vann (20 ml) og gjort basisk (pH = 9) med NH3/H2O, og oppløsningen ble ekstrahert med EtOAc (3x10 ml). De organiske ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket og konsentrert. Resten ble renset ved kolonne kromatografi (Si02, CH2CI2: CH3OH: NH3/H2O2O: 1:0,01) for å gi forbindelse 4 som et skum (85 mg, 70 %).<1>H NMR (CDCI3) 6 6,67 (d, IH, J=8,0, H-2), 6,56 (d, IH, J=8,0, H-l), 6,12 (s, IH, 4-OH), 3,94 (d, IH, J=13,0), 3,82 ( s, 3H, 3- OCH3), 3,10 (m, IH), 2,97 (m, IH), 2,80 (m, 2H), 2,61(m, IH), 2,36 (m, 2H), 2,15 (m, IH), 2,05 (m, 2H), 1,82 (m, IH), 0,54 (m, 2H), 0,12 (m, 2H). [a]D 25 = -96,2° (c=0,5, CH2CI2). MS m/z (ESI) SSS(MH").
Eksempel 3- Syntese av 3- Metoksv- 4- hvdroksv- 6- oxo- morfin derivat 7
[033] Ved anvendelse av fremgangsmåten til Coop et al. ( J. Med. Chem. 42, 1673-1679 (1999); og Heterocvcles 50, 39^2 (1999)), ble n-butyllitium (1,52 M i heksan, 1,6 ml, 2,50 mmol) tilsatt til en oppløsning av codein (150 mg, 0,501 mmol) i THF ved -78° C. Etter omrøring ved -78 °C i 1 h, ble den svakt gule oppløsningen oppvarmet til rom temperatur og deretter omrørt i 20 min. Reaksjonen ble bråstanset med vann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med CHCI3tre ganger. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket over natrium sulfat, filtrert, og konsentrert for å gi et fast stoff residie, som ble renset ved flash kromatografi (ChbCbiMeOH:NhUOH 15:1:0.1) for å gi dehydro forbindelse 7 som et hvitt skum (114 mg, 0,381 mmol, 76 %):<1>H NMR (500 MHz5 CDCI3) £6,68 (dd, IH, J= 10,0, 2,0 Hz), 6,64 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,55 (d, IH, J= 8,5 Hz), 6,00 (bs, IH), 5,89 (dd, 1 H, J= 10,0, 3,0 Hz), 4,26 (d, IH, J= 15,5 Hz), 3,81 (s, 3H), 3,22 (m, IH), 3,02 (d, IH, J= 18,5 Hz), 2,89 (s, IH), 2,65 (m, IH), 2,54 (m, IH), 2,43 (s, 3H), 2,38 (d, IH, J= 15,0 Hz), 2,07 (m, IH), 1,90 (m, 2H);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 199,38, 149,53, 144,91, 144,58, 130,75, 130,18, 122,86, 118,10, 108,71, 55,93, 55,80, 48,88, 47,02, 46,95, 42,52, 40,47, 36,19, 24,32; MS (ESI) m/z 300 (M+H)<+>; Anal. beregnet for C18H21NO3-0,5H2O: C 70,11, H7,19, N 4,54. Funnet: C 69,94, H 6,87, N 4,38.
Eksempel 4- Syntese av 3- Metoksv- 4- hvdroksv- 6- oxo- 7, 8- dihvdro- morfin derivat 8
[034] n-Butyllitium (1,52 M i heksan, 1,6 ml, 2,50 mmol) ble tilsatt til en oppløsning av codein (150 mg, 0,501 mmol) i THF ved -78 °C. Etter omrøring ved -78 °C i 1 h, ble den svakt gule oppløsningen oppvarmet til romtemperatur og deretter omrørt i 20 min. Reaksjonen ble bråstanset med vann (10 ml). Blandingen ble ekstrahert med CHCI3tre ganger. De kombinerte organiske fasene ble vasket med saltvann, tørket over natrium sulfat, filtrert, og konsentrert for å gi et fast stoff residie, hvilket ble oppløst i AcOH (10 ml) og omrørt med 10 % Pd/C (54 mg) under hydrogen atmosfære (30 psi) i 20 h. Reaksjonsblandingen ble filtrert og konsentrert for å gi et off-hvitt residie, som ble renset ved flash kromatografi (C^CblMeOHiNhUOH 14:1:0.1) for å gi forbindelse 8 som et hvitt fast stoff (125 mg, 0,415 mmol, 83 %):<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) £ 6,67 (d, IH, J= 8,0 Hz)36,60 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,09 (s, IH), 4,23 (dd, IH, J= 13,5, 2,5 Hz), 3,83 (s, 3H), 2,98 (d, IH, J= 18,5 Hz), 2,66 (m, IH), 2,44 (m, 2H), 2,42 (s, 3H), 2,24 (m, 3H), 2,06 (m, IH), 1,86 (m, 3H), 1,69 (m, 2H); MS (ESI) m/z 302 (M+H)<+>; Anal. beregnet for Ci8H23NO3-0,5H2O: C 69,65, H 7.79, N 4.51. Funnet: C 70,04, H 7,68, N 4,39.
Eksempel 5 - Syntese av 3- Karboksvamido- 4- hvdroksv- hvdrocodon derivat 17
(A) Syntese av Morfin-3-karbonitril derivat 13
[035] Morfin-3-triflat ble fremstilt i følge fremgangsmåten beskrevet av Wentland
et al. ( J. Med. Chem. 3. 3558-3565 (2000)) og ble deretter tilsatt (420 mg, 1,007 mmol) til en tørr flaske sammen med sink cyanid (354 mg, 3,022 mmol), og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (116 mg, 0,101 mmol) under nitrogen atmosfære. Flasken ble deretter utstyrt med en kondensator, forseglet med septum, og vacuumedfaack-fylt med argon i 5 cykluser. Tørr DMF (2,0 ml) ble tilsatt via sprøyte og resulterende blanding ble omrørt i 20 h ved 120 °C. Reaksjonen ble deretter avkjølt til 25 °C, fortynnet med EtOAc (30 ml), vasket en gang med mettet bikarbonat oppløsning, to ganger med vann, og en gang med saltvann. Den organiske fasen ble tørket over natrium sulfat, filtrert, og konsentrert for å gi et fast stoff residie, som ble renset ved flash kromatografi (CH2Cl2:MeOH:NH4OH 30:1:0.1) for å gi 13 som et hvitt fast stoff (195 mg, 0,663 mmol, 66 %):<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 l, 2Q (d, IH, J= 8,1 Hz), 6,68 (d, IH, J= 8,1 Hz), 5,71 (m, IH), 5,30 (m, IH), 5,02 (m, 1 H), 4,24 (bs, IH), 3,38 (m, IH), 3,12 (d, IH, J= 19,8 Hz), 2,68 (m, 3H), 2,44 (s, 3H), 2,33 (m, 2H), 2,10 (m, IH), 1,85 (m, IH); MS (ESI) m/z 295 (M+H)<+>; Anal. beregnet for C18H18N2O2-0,125 H2O: C 72,89, H 6,20, N 9,44. Funnet: C 72,74, H 6,14, N 9,28.
( B) Syntese av 7, 8- Dihvdro- morfin- 3- karbonitril derivat 14
[036] En oppløsning med forbindelse 13 (81 mg, 0,28 mmol) og 10 % Pd/C i 5 ml MeOH ble hydrogenert under trykket av 40 psi. i 41 ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble filtrert med celitt, og oppløsningsmidlet ble fjernet for å skaffe til veie 14 som et skum (81 mg; 100 %).<1>HNMR(CDCI3) 5 7,20 (d, IH, J=8,1Hz), 6,69 (d, IH, J=8,1Hz), 4,7 (s, IH), 3,12-3,09 (m, IH), 3,0 (d, IH,
J=19,5Hz), 2,55 (m, IH), 2,44 (m, IH), 2,4 (m, IH), 2,35 (s, 3H), 2,25 (m, 2H), 2,1 (dd, IH, J=4,2,12,0), 1,94-1,84 (m, 2H), 1,55 (m, IH), 1,4(m, IH)). [a]D<25>=-50,6°
(c=0,64, CH2CI2). MS m/z (ESI) 297(MH<+>).
(C) Syntese av Hydrocodon-3-karbonitril derivat 15
[037] Oksalyl klorid (41,9 ul, 0,47 mmol) ble oppløst i 1 ml vannfri CH2CI2under
argon ved -78 °C. Tørr DMSO (66,9 ul, 0,95 mmol) ble deretter tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 5 min og en oppløsning med 14 (70 mg, 0,24 mmol) in 1 ml tørr CH2CI2ble tilsatt med sprøyte. Blandingen ble omrørt i 20 min ved -78 °C og 164 ul Et3N ble tilsatt reaksjonsblandingen og oppvarmet til romtemperatur. Blandingen ble fordelt mellom vann (10 ml) og CH2CI2(10 ml x 3). Det kombinerte organiske oppløsningsmidlet ble tørket (MgSCM), deretter konsentrert i vakuum. Den resulterende forbindelsen ble renset ved flash kolonne (silika gel, CH2C12:CH3OH:NH3/H20 = 20:1:0.01) for å gi 63,7mg (92 %) av 15 som et skum.<1>HNMRt CDCI3) 5 7,28 (d, IH, J=8.1 Hz), 6,84 (d, IH, J=8,1 Hz), 4,83 (s, IH), 3,24 (t, IH, J=2,4Hz), 3,1(d, IH, J=19,5 Hz), 2,66 (m, IH), 2,61 (dt, 2H, J=2,4, 5,7 Hz), 2,46 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,33 (m, IH), 2,1 (m, IH), 1,92-1,87 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,18 (m, IH)). [a]D<25>=-64,4 0 (c=0,87, CH2CI2). MS m/z (ESI) 295(MH<+>).
(D) Syntese av 3-Karboksyamido-hydrocodon derivat 16
[038] En oppløsning av 15 (72 mg, 0,25 mmol) og KOH i t-BuOH (10 ml) ble
oppvarmet ved refluks og omrørt i 2 h. Etter avkjøling, ble reaksjonsblandingen filtrert med celitt, og filtratet konsentrert. Resten ble renset ved flash kolonne (silika gel, CH2C12:CH3OH:NH3/H20 = 20:1:0,01) for å gi 64,9mg (85 %) av 16 som et skum.<1>HNMR (CDCI3) 5 7,77 (d, IH, J=8,1 Hz), 7,46 (s, IH), 6,82 (d, IH, J=8,1 Hz), 5,89 (s, IH), 4,80 (s, IH), 3,2 (dd, IH, J=2,7, 6,0Hz), 3,1 (d, IH, J=19,5Hz), 2,66 (m, IH), 2,62 (m, 2H), 2,46 (m, IH), 2,44 (s, 3H), 2,33 (d, IH, J=5,4Hz), 2,1 (m, IH), 1,92-1,87 (m, IH), 1,75 (m, IH), 1,18 (m, IH)). [a]D<25>= - 96,6° (c=0,23, CH2CI2). MS m/z (ESI) 313(MH<+>).
(E) Syntese av 3-Karboksyamid-4-hydroksy-hydrocodon derivat 17
[039] En blanding av 16 (46 mg, 0,15 mmol), NhUCI (78,9 mg, 0,88 mmol), sink
pulver (57,3 mg, 0,88 mmol) og EtOH (95 %, 15 ml) ble oppvarmet ved refluks i 4 h. Etter avkjøling, ble blandingen filtrert, og de faste stoffene ble vasket med NH3/H2O (2 ml). De kombinerte filtratene og vaskingene ble konsentrert og ekstrahert med CH2CI2(10 ml x 3). De organiske ekstraktene ble tørket (MgSCM) og konsentrert. Resten ble renset ved kolonne kromatografi (Si02, CH2C12:CH3OH:NH3/H20 = 10:1:0,01) for å gi 29 mg (63 %) av 17 som et skum.<1>H NMR (CDCI3) 5 13,1 (s, IH), 7,12 (dd, IH, J=1,2, 8,1Hz), 7,46 (s, IH), 6,54 (d, IH, J=8,1Hz), 6,02 (br, 2H), 4,35 (d, IH, J=13,5Hz), 2,99 (m, 2H), 2,92 (m, IH), 2,7 (dd, IH, J=4,7, 13,9Hz), 2,46 (m, 2H), 2,4 (s, 3H), 2,24 (m, 2H), 1,98 (m, IH), 1,87 (m, IH), 1,6(m, IH)). [a]D<25>= -25,9° (c=0,7, CHCI3). MS m/z (ESI) 315(MH<+>).
Eksempel 6- Syntese av 3- Karboksamido- 4- hvdroksv- 6a- hvdroksy- nalbufin derivat 22a og 3- Karboksamido- 4- hvdroksy- 6 3- hvdroksy- nalbufin derivat 22b
fi~L\r~\ phNfrffe B3N t /T~\ ZntCNh . Pd ( PPh ) 4 t ) CH2CI2.98% M-Y) DMF.135°C
HO OH CFjSOjO<*>0H ;Nabuphha « ;/*-<>N/cHj-<>
r\-\ .OH (COCIh.EtN</>"<\>>phZa37%H<q>>
0MSO,82%HOAc, 126°C
NC NC O O<71%>
19 20
(A) Syntese av Nalbufin-3-triflat 18
[040] Til en dispersjon med nalbufin hydroklorid (714 mg, 1,812 mmol) i CH2CI2
(30 ml) ble det tilsatt trietylamin (630 ul, 4,53 mmol) ved 0 °C, etterfulgt av PhN(Tf)2(654 mg, 1,812 mmol) i en porsjon. Blandingen fikk anledning til å oppvarmes til romtemperatur og omrørt over natten. Oppløsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom 6 N NH4OH løsning (50 ml) og CH2CI2(3 x 50 ml). CH2CI2ekstraktene ble kombinert og volumet redusert til 50 ml under redusert trykk. Den organiske fasen ble vasket med mettet vandig Na2C03oppløsning (3 x 50 ml), deretter tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi 18 (886 mg, 1,812 mmol, 100 %).<1>HNMR (500 MHz, CDCI3) 5 6.95 (d, IH, J= 8,5 Hz), 6,69 (d, IH, J= 8,5 Hz), 4,97 (bred, IH), 4,75 (d, IH, J = 5,0 Hz), 4,19 (m, IH), 3,12 (d, IH, J= 19,0 Hz), 2,85 (d, IH, J= 6,0 Hz), 2,66 (dd, IH, J= 19,0, 6,0 Hz), 2,52-2,44 (m, 4H), 2,25 (td, IH, J= 12,5, 5,0 Hz), 2,17 (td, IH, J= 12,5, 3,0 Hz), 2,07 (m, IH), 1,98-1,81 (m, 3H), 1,73-1,44 (m, 5H), 1,26 (m, IH);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 149,5, 134,4, 134,3, 130,2, 121,8, 119,6, 92,9, 69,8, 66,6, 62,7, 60,8, 47,0, 43,4, 33,8, 32,8, 27,6, 27,1, 26,9, 23,8, 23,7, 18,9; MS (ESI) m/z 490 (M+H)<+>.
(B) Syntese av Nalbufin-3-karbonitril derivat 19
[041] Til en tre-halset flaske utstyrt med en kondensator ble tilsatt forbindelse
18 (886 mg, 1,812 mmol), Zn(CN)2(638 mg, 5,436 mmol) og Pd(PPH3)4(419 mg, 0,362 mmol) under nitrogen atmosfære. Flasken ble forseglet og fjernet fra glove boksen. Vannfri DMF (6 ml) ble injisert gjennom septum. Blandingen ble oppvarmet ved 135 °C i 24 timer. DMF ble fjernet under redusert trykk, og resten ble fordelt mellom mettet vandig NaHC03oppløsning (100 ml) og etyl acetat (3 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi råproduktet, hvilket ble renset ved flash kromatografi [(heksan/etyl acetat/ammonium hydroksid (1:1:0,01)] for å gi forbindelse 19 som et hvitt skum (549 mg, 1,50 mmol, 83 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 7,25 (d, IH, J- 8,0 Hz), 6,73 (d, IH, J= 8,0 Hz), 4,77 (d, IH, J= 5,0 Hz), 4,23 (m, IH), 3,15 (d, IH, J= 19,5 Hz), 2. S6 (d, IH, J= 6,0 Hz), 2,69 (dd, IH, J= 19,5, 6,0 Hz), 2,49 (m, 4H), 2,26 (td, IH, J= 13,0, 5,0 Hz), 2,15 (td, IH, J = 11,5, 3,0 Hz), 2,06 (m, 3H), 1,90 (m, IH), 1,84 (m, 2H), 1,65 (m, 3H), 1,47 (m, IH), 1,41 (m, IH), 1,18 (m, IH);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 161,3, 139,8, 131,7, 131,3, 119,1, 115,8, 92,5, 90,4, 69,5, 66,4, 62,3, 60,6, 46,1, 43,0, 33,5, 32,8, 27,7, 26,9, 26,7, 24,2, 23,4, 18,7; MS (ESI) m/z 367 (M+H)<+>
(C) Syntese av 6-Oxo-nalbufin-3-karbonitril derivat 20
[042] Oksalyl klorid (143 ul_, 1,64 mmol) i CH2CI2(5 ml) ble avkjølt til -78 °C
under nitrogen atmosfære og vannfri DMSO (232 ul, 3,27 mmol) ble tilsatt via en sprøyte. Etter 2 minutter ble forbindelse 19 (335 mg, 0,915 mmol) i tørr CH2CI2(5 ml) tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 15 minutter. Tørr trietylamin (570 ul, 4,097 mmol) ble tilsatt, og omrøringen ble fortsatt i 5 minutter. Etter oppvarmet til romtemperatur, ble reaksjonsblandingen fordelt mellom mettet vandig NaHC03oppløsning (50 ml) og CH2CI2(3 x 50 ml). De kombinerte organiske lagene ble vasket med saltvann (100 ml), tørket (Na2S04) og konsentrert for å gi råproduktet, hvilket ble renset ved flash kromatografi [CH2CI2MeOH (25:1)] for å gi forbindelse 20 (308 mg, 0,846 mmol, 92 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 6 7,28 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,80 (d, IH, J= 8,0 Hz), 5,13
(bred, IH), 4,81 (s, IH), 3,19 (d, IH, J= 19,5 Hz), 3,03 (td, IH, J= 14,5, 6,0 Hz), 2,97 (d, IH, J= 6,0 Hz), 2,67 (dd, IH, J= 19,5, 6,0 Hz), 2,60-2,48 (m, 4H), 2,44 (td, IH, J= 12,5, 5,5 Hz), 2,32 (m, IH), 2,16-2,02 (m, 6H), 1,70 (m, 2H), 1,53 (m, 2H); 13C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 206,2, 159,2, 138,8, 132,0, 129,4, 119,5, 115,0, 92,7, 91,2, 69,8, 62,2, 60,3, 50,0, 43,2, 35,9, 33,5, 31,2, 30,6, 26,9, 26,7, 24,0, 18,7; MS (ESI) m/z 365 (M+H)<+>.
(D) Syntese av 3-Karboksamido-4-hydroksy-6-oxo-nalbufin derivat 21
[043] Til en flaske som inneholder forbindelse 20 (252 mg, 0,692 mmol) ble
tilsatt Zn pulver (900 mg, 13,85 mmol), iseddik syre (5 ml) og konsentrert HCI (0,69 ml, 8,3 mmol). Etter refluksering ved 125 °C i 3 timer, ble reaksjonsblandingen avkjølt til 0 °C og konsentrert NH4OH oppløsning ble tilsatt for å justere pH til 10. Slurry blandingen ble ekstrahert med CH2CI2(3 x 100 ml). De organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (Na2S04) og konsentrert til å gi 253 mg råprodukt. Flash kromatografi ga forbindelse 21 (187 mg, 0,487 mmol, 71 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 13,14 (s, IH), 7,13 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,56 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,30-5,40 (bred, 2H), 4,65 (s, IH), 4,04 (dd, IH, J= 11,0, 2,0 Hz), 3,02 (m, IH), 2,94 (d, IH, J= 13,0 Hz), 2,89 (m, IH), 2,86 (m, IH), 2,50 (m, 3H), 2,45 (m, IH), 2,16-1,71 (m, 9H), 1,68 (m, 3H);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 6 212,5, 173,3, 162,0, 144,3, 127,2, 124,9, 117,5, 111,0, 68,9, 60,4, 59,9, 45,6, 44,7, 43,9, 37,7, 33,8, 32,7, 32,1, 27,0, 26,8, 26,7, 18,7; IR (film)Vmax 3354, 2928, 1709, 1653, 1617, 1429 cm"<1>; MS (ESI) m/z 385 (M+H)<+>.
(E) Syntese av 3-Karboksamido-4-hydroksy-6a-hydroksy-nalbufine derivat 22a og 3-Karboksamido-4-hydroksy-6 B-hydroksy-nalbufin derivat 22b
[044] Forbindelse 21 (115 mg, 0,3 mmol) ble oppløst i MeOH (2 ml) og avkjølt til 0 °C. NaBH4(46 mg, 1,2 mmol) ble tilsatt i en porsjon. Reaksjonen ble omrørt ved 0 °C i to timer og bråstanset ved tilsetning av mettet vandig NH4CI oppløsning. MeOH ble fjernet under redusert trykk, og konsentrert NH4OH oppløsning ble tilsatt for å justere pH til 10. Den vandige fasen ble ekstrahert med CHCI3(4 x 50 ml), og de organiske ekstraktene ble kombinert, tørket (NaS04) og konsentrert til å gi 97 mg råprodukt. Flash kromatografi
[CHCl3/MeOH/NH4OH (10:1:0,1)] ga isomerer 22a (31,8 mg, 0,082 mmol, 17 %) og 22b (40,7 mg, 0,105 mmol, 35 %). 22a:<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) 5 13,43 (s, IH), 7,12 (d, IH, J- 8,0 Hz), 6,62 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,30-5,30 (bred, 2H), 4,60 (s, IH), 4,18 (s, IH), 3,47 (m, IH), 3,01 (d, IH, J= 19,0 Hz), 2,95 (td, IH, J=19,0, 6,0 Hz), 2,66 (d, IH, J= 5,5 Hz), 2,47-2,37 (m, 4H), 2,10-1,85 (m, 10H), 1,66-1,47 (m,4H), 1,27 (m, IH);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 5 173,6, 161,9, 144,3, 131.4, 123,9, 118,4, 110,5, 69,5, 67,8, 60,8, 60,4, 44,4, 39,5, 35,2, 33,7, 33,1, 27.7, 27,00, 26,96, 26,93, 26,7, 18,7; IR (film)Vmax 3445 (bred), 2929, 1653, 1425 Cm"<1>; MS (ESI) m/z 387 (M+H)<+>. 22b:<1>HNMR (500 MHz, CDCI3) 5 13,10 (s, IH), 7,15 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,60 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,30-5,30 (bred, 2H), 4,46 (s, IH), 3,53 (m, IH), 3,38 (m, IH), 3,00 (d, IH, J= 19,5 Hz), 2,84 (td, IH, J = 19,5, 6,5 Hz), 2,71 (d, IH, J= 6,0 Hz), 2,46-2,38 (m, 4H), 2,07-1,49 (m, 14H), 1,34 (d, IH, J= 5,0 Hz);<13>C NMR (125 MHz, CDCI3) 6 173,6, 161,0, 143,9, 127.5, 124,5, 117,2, 110,3, 68,5, 66,7, 59,7, 59,6, 43,6, 41,4, 37,3, 33,1, 31,6, 29.8, 29,7, 26,2, 25,9 (2C), 17,8; IR (film)Vmax 3410 (bred), 2929, 1653, 1617, 1425 cm"<1>; MS (ESI) m/ z 387 (M+H)<+>.
Eksempel 7- Svntese av 3- Karboksamid- 4- hvdroksv- naltrexon derivat 24
[045] Til en 50 ml flaske som inneholder nitril 23 (laget ved anvendelse av fremgangsmåten til Kubota et al, Tetrahedron Letters 39( 19). 2907-2910
(1998)) (452 mg, 1,29 mmol) ble tilsatt 325 mesh sink pulver (1679 mg, 25,83 mmol), etterfulgt av tilsetning av 8 ml iseddik syre og 1,29 ml 12 M HCI. En kondensator ble installert og reaksjonsblandingen ble deretter refluksert ved
125 °C i 3 h. Noen sink klumper dannet seg på bunnen av flasken. Reaksjonen ble avkjølt til 0 °C og konsentrert NH4OH ble tilsatt dråpevis for å justere pH til ca 10. Dannelse av en hvit slurry ble observert. Blandingen ble ekstrahert med metylen klorid (100 ml x 3). De organiske fasene ble tørket over natrium sulfat
og konsentrert for å gi et lysegult skum (484 mg), som ble renset ved anvendelse av flash kromatografi (25:1:0.1 C^CkMeOKNhUOH) for å gi 3 som et hvitt skum (264 mg, 0,713 mmol, 55 %) og 24 som et hvitt fast stoff (100 mg, 0,281 mmol, 22 %): smp 268 - 270 °C;<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) £12,99 (s, IH), 7,15 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,60 (d, IH, J= 8,0 Hz), 6,60-5,40 (bs, 2H), 4,52 (bs, IH), 3,11 (m, IH), 3,00-2,80 (m, 3H), 2,60 (m, IH), 2,31 (m, 2H), 2,10-1,70 (m, 4H), 1,60-1,35 (m, 5H), 1,18 (m, IH), 0,83 (m, IH), 0,50 (m, 2H), 0,10 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)<+>; Anal. Beregnet for C21H28N2O3O.375H2O: C 69,44, H 7,98, N 7,71. Funnet: C 69,46, H 8,11, N 7,42. [OC]<25>d= -85.0 0 (c=0,40, CHCI3).
Eksempel 8- Syntese av 3- Tiokarboksyamido- 4- hvdroksv- naltrexon derivat 26
(A) Syntese av 3-Karbonitril-4-hydroksy-naltrexon derivat 25
[046] Til en 50 ml flaske som inneholder nitritt 23 (101 mg, 0,28 mmol) ble tilsatt
325 mesh sink pulver (126 mg, 1,94 mmol) og ammoniakk hydroklorid (148 mg, 2,77 mmol), etterfulgt av 4 ml EtOH:H20 (20:1). En kondensator ble installert og reaksjonsblandingen ble deretter refluksert ved 95 °C i 3 h. Reaksjonen ble
avkjølt til romtemperatur og filtrert gjennom en kake av celitt. Celitten ble vasket med MeOH. Filtratene ble konsentrert og deretter fordelt mellom CH2CI2(40 ml x 3) og 40 ml OfNH40H i vann (pH 8~9). De organiske fasene ble kombinert, tørket over natrium sulfat og konsentrert for å gi et fast stoff (106 mg), hvilket ble renset ved anvendelse av flash kromatografi (25: 1:0.1
CH2CI2:MeOH:NH4OH) for å gi 25 som et hvitt fast stoff (63 mg, 0,17 mmol, 62 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) £7,25 (d, IH, J= 9,3 Hz), 7,40 (d, IH, J= 7,8 Hz), 5,12 (bs, IH), 3,81 (d, IH, J= 12,6 Hz), 3,40-2,60 (m, 6H), 2,41 (s, 2H), 2,30-1,75 (m, 5H), 1,60 (m, IH), 0,88 (m, IH), 0,56 (m, 2H), 0,14 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)<+>; [a]<25>D = 64,3 (c= 0,56°, EtOH).
(B) Syntese av 3-Tiocarboksyamido-4-hydroksy-naltrexon derivat 26
[047] En blanding av nitritt 25 (49 mg, 0,139 mmol) og 0,0-dietyl-ditiofosfor
syre (475 uL, 2,78 mmol) in vann (2 ml) og etanol (4 ml) ble oppvarmet ved 80 °C i 22 h. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til romtemperatur og fordelt mellom mettet NaHCCb(20 ml) og CH2CI2(20 ml x 3). De organiske fasene ble tørket over natrium sulfat og konsentrert for å gi 26 som et gult fast stoff (56 mg), som ble renset ved anvendelse av flash kromatografi (40:1:0.1
EtOAc:MeOH:NH4OH) for å gi et gult skum (36 mg, 0,093 mmol, 67 %).<1>H NMR (500 MHz, CDCI3) £ 12,24 (s, IH), 7,20-7,06 (m, 3H), 6,59 (d, IH, J= 8,5 Hz), 4,72 (bs, IH), 4,02 (d, IH, J= 14,0 Hz), 3,14 (m, IH), 2,94 (m, 2H), 2,94-2,70 (m, 2H), 2,65 (m, IH), 2,20-1,70 (m, 6H), 0,87 (m, IH), 0,55 (m, 2H), 0,12 (m, 2H); MS (ESI) m/z 300 (M+H)<+>; Anal. Beregnet, for C21H26N2O3SO.25H2O: C 64,51, H 6,83, N 7,16. Funnet: C 64,50, H 6,61, N 6,94. [a]<25>D = +85,0 0 (c=0,20, CHCI3).

Claims (11)

1. Forbindelse med formel:
karakterisert vedat A blir valgt fra -C(=0)NH2og -C(=S)NH2; R<2>og R<2>a er begge hydrogen eller tatt sammen er R<2>ogR2a=0; R<3>blir valgt fra hydrogen, C1-6alkyl, C3-8cycloalkyl, vinyl, C6-14aryl, benzyl og hydroksy C1-6alkyl; imidazolyl, benzopyranonyl, quinoxinyl, pyrazinyl, pyrrolidinyl, pyrazolyl, pyrrolyl, indolyl, quinolinyl, isoquinolinyl, tetrahydroisoquinolinyl, benzofuranyl, benzodioxanyl, benzodioxylyl, tertrazolyl, morfolinyl, tiazolyl, pyridinyl, pyridzinyl, pyramidinyl, tiofenyl, furanyl, oxazolyl, oxazolyl, doxanyl, og tetrahydrofuranyl; R<4>blir valgt fra hydrogen, hydroksy, amino, C1-4alkoksy, Ci-C2o alkyl og C1-C2o alkyl substituert med hydroksy eller karbonyl; R<11>er hydrogen; R12blir valgt fra hydrogen, hydroksy, C1-4alkoksy og -NR<13>R14eller R11 og R<12>er sammen =0 eller =CH2; R13 og R<14>blir valgt uavhengig fra hydrogen og Ci til C7hydrokarbon; og den stiplede linjen representerer en eventuell dobbeltbinding.
2. Forbindelse ifølge krav 1,karakterisert vedat R<2>og R<2a>er hydrogen; R<3>blir valgt fra hydrogen, cyklopropyl, og cyklobutyl, vinyl og tetrahydrofuranyl; R<4>blir valgt fra hydrogen og hydroksyl; R11 er hydrogen; R<12>blir valgt fra hydrogen og hydroksy; eller sammen dannerR11og R12=0.
3. Forbindelse ifølge krav 1 med formelen:
4. Forbindelse ifølge krav 3, valgt blant gruppen
og
5. En forbindelse ifølge krav 4, med formelen
6. Forbindelse ifølge krav 1 eller 2, med formel:
7. Farmasøytisk sammensetning,karakterisert vedat den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6.
8. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for behandling av en sykdom eller tilstand ved endring av en respons mediert av en opoid reseptor, hvor nevnte sykdom eller tilstand er valgt blant gruppen bestående av smerte, pruritt, diaré, irritabelt tarm syndrom, gastrointestinal motilitet forstyrrelse, fedme, respiratorisk depresjon, konvulsjoner, hosting, hyperalgesi, stoffmisbruk, anoreksi, dyskinesi og urininkontinens.
9. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for behandling av en sykdom eller tilstand ved endring av en respons mediert av en opoid reseptor, hvor nevnte sykdom eller tilstand er valgt blant gruppen bestående av smerte, pruritt, diaré, irritabelt tarm syndrom, gastrointestinal motilitet forstyrrelse, fedme, respiratorisk depresjon, konvulsjoner, hosting, hyperalgesi, stoffmisbruk, anoreksi, dyskinesi og urininkontinens.
10. En forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 6, for (i) anvendelse som immunosuppresivt eller anti-inflammatorisk stoff, (ii) for reduksjon av ischemisk skade, eller (III) for forbedring av læring og minne.
11. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1-6 for fremstilling av et medikament for (i) anvendelse som immunosuppresivt eller anti-inflammatorisk stoff, (ii) for reduksjon av ischemisk skade, eller (III) for forbedring av læring og minne.
NO20072839A 2004-11-05 2007-06-04 4-hydroksybenzomorfaner NO340204B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US62534804P 2004-11-05 2004-11-05
PCT/US2005/039911 WO2006052710A1 (en) 2004-11-05 2005-11-03 4-hydroxybenzomorphans

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20072839L NO20072839L (no) 2007-08-03
NO340204B1 true NO340204B1 (no) 2017-03-20

Family

ID=36128632

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20072839A NO340204B1 (no) 2004-11-05 2007-06-04 4-hydroksybenzomorfaner

Country Status (20)

Country Link
US (7) US7262298B2 (no)
EP (2) EP1817291A1 (no)
JP (3) JP5198067B2 (no)
KR (1) KR101115841B1 (no)
CN (1) CN101090891B (no)
AT (1) ATE557006T1 (no)
AU (1) AU2005304950B2 (no)
BR (1) BRPI0517091B8 (no)
CA (1) CA2587074C (no)
CY (1) CY1112946T1 (no)
DK (1) DK2251330T3 (no)
ES (1) ES2387737T3 (no)
IL (1) IL182983A (no)
MX (1) MX2007005389A (no)
NO (1) NO340204B1 (no)
PL (1) PL2251330T3 (no)
PT (1) PT2251330E (no)
RU (2) RU2415131C2 (no)
SI (1) SI2251330T1 (no)
WO (1) WO2006052710A1 (no)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE60109960T2 (de) * 2000-10-31 2006-02-16 Rensselaer Polytechnic Institute 8-substituierte 2,6-methano-3-benzazocine und 3-substituierte morphinane als opioidrezeptorbindende agenzien
CA2587074C (en) * 2004-11-05 2012-09-04 Rensselaer Polytechnic Institute 4-hydroxybenzomorphans
CA2615774C (en) 2005-07-21 2014-12-09 Rensselaer Polytechnic Institute Large substituent, non-phenolic opioids
ES2407033T3 (es) 2007-05-04 2013-06-11 Mallinckrodt Llc Procedimientos mejorados para la preparación de opiáceos 6-alfa-hidroxi-n-alquilados
NZ582668A (en) 2007-07-17 2012-02-24 Mallinckrodt Llc Preparation of n-alkylated opiates by reductive amination
KR101519682B1 (ko) 2007-08-09 2015-05-19 렌슬러 폴리테크닉 인스티튜트 4급 오피오이드 카르복스아미드
CA2738628C (en) 2008-09-30 2017-07-04 Mallinckrodt Inc. Processes for the selective amination of ketomorphinans
US8946419B2 (en) 2009-02-23 2015-02-03 Mallinckrodt Llc (+)-6-hydroxy-morphinan or (+)-6-amino-morphinan derivatives
JP5555890B2 (ja) * 2009-03-19 2014-07-23 アルカーメス ファーマ アイルランド リミテッド 高い経口バイオアベイラビリティを有するモルフィナン誘導体
WO2010118274A1 (en) * 2009-04-09 2010-10-14 Mallinckrodt Inc. Preparation of 6-keto, 3-alkoxy morphinans
EP2440561B1 (en) 2009-06-11 2014-04-30 Mallinckrodt LLC Reductive amination of 6-keto normorphinans by catalytic hydrogen transfer
WO2010144641A1 (en) 2009-06-11 2010-12-16 Mallinckrodt Inc. Preparation of 6-alpha-amino n-substituted morphinans by catalytic hydrogen transfer
RS58894B1 (sr) 2009-12-04 2019-08-30 Alkermes Pharma Ireland Ltd Derivati morfinana za lečenje predoziranja lekom
EP2550253B9 (en) 2010-03-22 2016-09-21 Rensselaer Polytechnic Institute Morphinane derivatives containing a carboxamide group as opioid receptor ligands
AU2011245437B2 (en) * 2010-04-29 2014-10-02 SpecGx LLC Preparation of saturated ketone morphinan compounds having low metal content
WO2012005795A1 (en) 2010-07-08 2012-01-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of substituted morphinans
HUE041981T2 (hu) 2010-08-23 2019-06-28 Alkermes Pharma Ireland Ltd Eljárások antipszichotikum által kiváltott súlygyarapodás kezelésére
US9029543B2 (en) 2011-04-05 2015-05-12 Alkermes, Inc. Process for the synthesis of quaternary amine compounds
MX2013013634A (es) 2011-06-09 2013-12-12 Mallinckrodt Llc Aminacion reductiva de 6-ceto-morfinanos por transfrencia catalitica de hidrogeno.
JP5981992B2 (ja) 2011-06-29 2016-08-31 アルカーメス，インコーポレイテッド 末梢作用オピオイド化合物
ES2566620T3 (es) 2011-09-08 2016-04-14 Mallinckrodt Llc Procesamiento de alcaloides sin el aislamiento de intermedios
US9211293B2 (en) 2011-12-15 2015-12-15 Alkermes Pharma Ireland Limited Opioid agonist antagonist combinations
MX2014007042A (es) 2011-12-15 2015-01-22 Alkermes Pharma Ireland Ltd Composiciones de la buprenorfina y antagonistas de los receptores opioide-mu.
US9656961B2 (en) 2013-05-24 2017-05-23 Alkermes Pharma Ireland Limited Methods for treating depressive symptoms
AU2014268361B2 (en) 2013-05-24 2018-09-06 Alkermes Pharma Ireland Limited Morphan and morphinan analogues, and methods of use
US20200237720A1 (en) * 2017-03-02 2020-07-30 Sanwa Kagaku Kenkyusho Co., Ltd. Therapeutic agent for alcohol use disorders
CN107089948B (zh) * 2017-04-28 2020-07-17 云南大学 吗吩衍生物及其制备方法和应用
CN111978252A (zh) * 2019-05-21 2020-11-24 复旦大学 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用
CN113248435B (zh) * 2020-02-13 2024-06-04 上海翰森生物医药科技有限公司 3-甲酰胺基-4-羟基纳曲酮氘代衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
CN111205151B (zh) * 2020-02-29 2021-03-05 深圳市祥根生物科技有限公司 一种布洛芬杂质i的环保制备方法
WO2022101444A1 (en) 2020-11-12 2022-05-19 Alkermes Pharma Ireland Limited Immediate release multilayer tablet
KR102663533B1 (ko) * 2021-11-09 2024-05-08 백미선 레이저 치료기기용 온냉각장치

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187009A1 (en) * 2000-10-31 2003-10-02 Wentland Mark P. 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4032529A (en) * 1974-09-20 1977-06-28 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocine intermediates
US3957793A (en) * 1974-09-20 1976-05-18 Sterling Drug Inc. Hydroxyiminobenzazocines
US4205171A (en) * 1976-01-12 1980-05-27 Sterling Drug Inc. Aminomethanobenzazocines and nitromethanobenzazocines
US4373139A (en) * 1979-04-30 1983-02-08 Motorola, Inc. Detectors
US4649200A (en) * 1986-05-08 1987-03-10 Regents Of The University Of Minnesota Substituted pyrroles with opioid receptor activity
EP0632041A1 (en) 1993-07-01 1995-01-04 Katholieke Universiteit Nijmegen New morphine derivatives having improved analgesic and narcotic properties
WO1997025331A1 (en) 1996-01-10 1997-07-17 Smithkline Beecham S.P.A. Heterocycle-condensed morphinoid derivatives (ii)
WO2004007449A1 (en) 2002-07-16 2004-01-22 Rensselaer Polytechnic Institute Process for conversion of phenols to carboxamides via the succinimide esters
CA2587074C (en) * 2004-11-05 2012-09-04 Rensselaer Polytechnic Institute 4-hydroxybenzomorphans

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030187009A1 (en) * 2000-10-31 2003-10-02 Wentland Mark P. 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines

Also Published As

Publication number Publication date
ATE557006T1 (de) 2012-05-15
JP2016020364A (ja) 2016-02-04
US20240092740A1 (en) 2024-03-21
AU2005304950A1 (en) 2006-05-18
US20070238748A1 (en) 2007-10-11
RU2415131C2 (ru) 2011-03-27
KR101115841B1 (ko) 2012-03-09
CA2587074C (en) 2012-09-04
US20130231361A1 (en) 2013-09-05
CA2587074A1 (en) 2006-05-18
CN101090891A (zh) 2007-12-19
BRPI0517091A (pt) 2008-09-30
KR20070085723A (ko) 2007-08-27
CY1112946T1 (el) 2016-04-13
DK2251330T3 (da) 2012-08-06
BRPI0517091B8 (pt) 2021-05-25
US8680112B2 (en) 2014-03-25
US20060111384A1 (en) 2006-05-25
AU2005304950B2 (en) 2010-12-09
JP2008519035A (ja) 2008-06-05
JP6058981B2 (ja) 2017-01-11
EP2251330B1 (en) 2012-05-09
SI2251330T1 (sl) 2012-09-28
RU2480455C2 (ru) 2013-04-27
US20140148475A1 (en) 2014-05-29
PL2251330T3 (pl) 2012-12-31
IL182983A (en) 2012-06-28
US8802655B2 (en) 2014-08-12
MX2007005389A (es) 2007-12-07
JP5198067B2 (ja) 2013-05-15
US20160075658A1 (en) 2016-03-17
RU2007120759A (ru) 2008-12-10
BRPI0517091B1 (pt) 2019-10-08
RU2010147915A (ru) 2012-05-27
ES2387737T3 (es) 2012-10-01
PT2251330E (pt) 2012-07-20
CN101090891B (zh) 2012-08-01
US7262298B2 (en) 2007-08-28
EP2251330A1 (en) 2010-11-17
US20150011768A1 (en) 2015-01-08
WO2006052710A1 (en) 2006-05-18
EP1817291A1 (en) 2007-08-15
NO20072839L (no) 2007-08-03
JP2013067636A (ja) 2013-04-18
IL182983A0 (en) 2007-08-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO340204B1 (no) 4-hydroksybenzomorfaner
US6784187B2 (en) 8-carboxamido-2,6-methano-3-benzazocines
AU2006272773B2 (en) 8-carboxamido-substituted-2 , 6-methano-3-benzazocines and 3 - carboxamido- substituted morphanes as opioid receptor binding agents
JP5581211B2 (ja) 第四級オピオイドカルボキサミド
AU2002227135A1 (en) 8- substituted-2, 6-methano-3-benzazocines and 3-substituted morphinanes as opioid receptor binding agents
CA2686851A1 (en) Fused-ring heterocycle opioids