CN111978252A - 手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用 - Google Patents

Abstract

本发明属合成药物化学领域，涉及如下通式结构的可作为阿片受体配体的手性苯并吗吩烷类化合物及其在制药中的应用。本发明还包括所述化合物、其药用盐及其药物组合物在制备通过作用于阿片受体治疗相关疾病的药物的应用。本发明提供的化合物或其在药学上可接受的盐在体外能通过作用于阿片受体并具有阿片受体激动或拮抗活性，可应用于制备预防或者治疗相关疾病的药物；所述的药物包括用做镇痛药、解救使用μ受体激动剂带来的副作用和治疗使用阿片类药物诱导的肠功能障碍、抗瘙痒、治疗情绪失控和成瘾、心血管保护作用和神经保护作用等药物。

Description

手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用

技术领域

本发明属化学制药领域，涉及苯并吗吩烷类化合物，具体涉及具有阿片受体激动或拮抗活性的手性苯并吗吩烷类化合物、制备方法及其在药学上的应用，尤其是具有的镇痛、麻醉、解救μ受体激动剂的副作用、肠功能障碍治疗作用和对抑郁、焦虑等精神性疾病的治疗作用以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备和通过作用于阿片受体治疗相关疾病药物的应用。

背景技术

资料记载，阿片由来已久，阿片的主要活性成分吗啡(如下式所示)作为镇痛和麻醉药物已得到广泛应用，但实践显示，吗啡在发挥镇痛作用的同时带来了诸多副作用，如呼吸抑制、肠道功能障碍、耐受性和成瘾性等。60年代中期，阿片类药物的作用机制被揭示出来：即通过与体内的阿片受体作用而发挥其生物活性。

研究公开了经典阿片受体主要包括μ阿片受体(MOR)、κ阿片受体(KOR) 和δ阿片受体(DOR)三类；其作用机制的研究使得越来越多具有独特药理活性的阿片受体药物被发现，其中：μ阿片受体激动剂是主要的临床用镇痛药，μ阿片受体拮抗剂被用来逆转使用μ受体激动剂带来的副作用(呼吸抑制、药物过量、依赖性)和治疗使用阿片类药物诱导的肠功能障碍；κ阿片受体激动剂具有镇痛和抗瘙痒活性，κ阿片受体拮抗剂治疗情绪失控(如抑郁、焦虑)和成瘾(可卡因、尼古丁、酒精和阿片)；μ/κ阿片受体部分激动剂具有镇痛作用；δ阿片受体激动剂具有镇痛、抗抑郁、抗焦虑作用、心血管保护作用和神经保护等作用；μ/δ阿片受体双重激动剂具有镇痛作用；混合型μ阿片受体激动剂/δ阿片受体拮抗剂同样具有镇痛活性；随着研究的深入，上述类型的阿片配体相继被开发出来。

苯并吗吩烷是吗啡骨架简化的结构，作为潜在的新药骨架，对其进行结构改造和优化，获得阿片受体类药物或用于研究阿片类药物药理活性的理想工具药，是药物化学研究的重要领域。

基于现有技术的现状与基础，本发明拟提供手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用。

发明内容

本发明的目的在于基于现有技术的现状与基础，提供手性苯并吗吩烷类衍生物及其制备方法和在药学上的应用。

具体的，本发明提供了下述通式结构的手性苯并吗吩烷类化合物及其药学盐：

其中，R¹取自羟基、氨基、烷氧基、烷氨基、甲酰氨基、氨甲酰基、硫代甲酰氨基、硫代氨甲酰基或2-氨基噻唑中的一种；R²取自氢、烷基、烷氧基、烷硫基、烷氨基中的一种；R³取自直链烷基、支链烷基、不饱和烷基、环丙甲基、环丁甲基、芳烷基、烷氧烷基、羟基烷基、烷氧羰基烷基和N-取代氨甲酰烷基中的一种。

本发明中，优选的苯并吗吩烷类化合物具有通式I～VII的结构，

其中，R取自直链烷基、支链烷基、芳烷基、环丙甲基、环丁甲基、烷氧羰基烷基和N-取代氨甲酰烷基、不饱和烷基、羟基烷基、烷氧烷基中的一种；

其中，优选化合物的结构为：

本发明中所述的“药学上可接受的盐”，具体地可列举为与氢卤酸、硫酸、磷酸、硝酸等无机酸，以及枸橼酸、富马酸、马来酸、草酸、苹果酸、乳酸、樟脑磺酸等有机酸形成的盐。

本发明的另一个目的是提供上述化合物或所述化合物在药学上可接受的盐以及包含该化合物或其盐的组合物用于制备预防或治疗与阿片受体相关疾病的药物中的应用。

所述的通过作用于阿片受体治疗相关疾病的药物包括用作镇痛药、解救使用μ受体激动剂带来的副作用(呼吸抑制、药物过量、依赖性)、治疗使用阿片类药物诱导的肠功能障碍、抗瘙痒、治疗情绪失控(如抑郁、焦虑)和成瘾(可卡因、尼古丁、酒精和阿片)、心血管保护作用和神经保护作用等，但不受限于此。

本发明提供并证明了具有阿片受体配体作用的苯并吗吩烷类化合物或其在药学上可接受的盐，通过作用于阿片受体，在体外、体内对阿片受体具有良好的亲和力，以及对μ和κ阿片受体的拮抗或激动功能作用。

本发明提供的合成方法，其包括：

参照文献(Wang,X.；Wang,X.；Han,Z.；Wang,Z.；Ding,K. Palladium-CatalyzedAsymmetric Allylic Allylation of Racemic Morita-Baylis-HillmanAdducts.Angew.Chem.Int.Ed.2017,56(4),1116-1119)方法，本发明按如下路线合成关键中间体35：

本发明再以中间体35进行反应，制备苯并吗吩烷类化合物1～21，其特征在于，按如下路线进行合成：

具体地，中间体35进行5-位双键还原反应生成中间体36，36在还原剂作用下进行开环生成中间体37，37进行羟基卤代反应得到中间体38，38不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体39，39脱除对甲苯磺酰基保护反应得到中间体40，中间体40通过还原胺化反应或亲核取代反应可得到中间体41a～41t， 41a～41t进行脱甲基反应可得到目标化合物1～20；或，中间体40可先进行脱甲基反应得到中间体42，42再进行亲核取代反应得到目标化合物1～21。

本发明中，由中间体35制备中间体36的还原剂选自氢气/钯炭、氢化铝锂、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择氢气/ 钯炭，反应溶剂选择甲醇，反应温度为室温。

本发明中，由中间体36制备中间体37的还原剂选自氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基硫醚中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择氢化铝锂，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为回流。

本发明中，由中间体37制备中间体38的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜 /碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明中，由中间体38制备中间体39的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流。

本发明中，由中间体39制备中间体40的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃。

本发明中，由中间体40进行还原胺化反应制备中间体41a～41l，选择相应的醛或酮(如41a选择甲醛，依此类推)，反应试剂选自硼氢化钠/乙酸、氰基硼氢化钠/乙酸、氢气/钯炭/乙酸中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、甲苯、乙腈、乙酸中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择氰基硼氢化钠/乙酸，反应溶剂选择乙醇，反应温度为0℃至室温。

本发明中，由中间体40进行亲核取代反应制备中间体41c～41t，选择相应的溴代或氯代试剂(如41c选择3-溴丙烷，依此类推)，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或 N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流。

本发明中，由化合物41a～41t进行脱甲基得到目标化合物1～20的试剂以及由化合物40进行脱甲基反应制备中间体42的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70 ℃至回流；1～17的优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。18～20的优选条件为脱甲基试剂选择吡啶盐酸盐，溶剂选择吡啶盐酸盐，反应温度为溶剂的熔融温度；42的优选条件为脱甲基试剂和溶剂选择40％氢溴酸，反应温度为溶剂的回流温度。

本发明中，由化合物42进行亲核取代反应制备中间体21的试剂选择1-溴-2- 乙氧基乙烷；碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸氢钠，反应溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为75℃。

本发明以中间体36在还原剂作用下同时进行开环还原和差向异构化，可制备中间体37及其非对映异构体43；还原剂选自氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基硫醚中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择硼氢化钠，反应溶剂选择甲醇，反应温度为0℃至室温。

本发明再以中间体43按如下合成路线进行反应，可制备目标化合物22；具体地，43进行羟基卤代反应得到中间体44，44不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体45，45脱除对甲苯磺酰保护基得到中间体46，中间体46通过与溴甲基环丙烷进行亲核取代反应得到中间体47，47进行脱甲基反应得到目标化合物22。

其中，由中间体43制备中间体44的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜/碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/ 咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

其中，由中间体44制备45的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流。

其中，由中间体45制备46的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃。

其中，由中间体46进行亲核取代反应制备47，亲核试剂选择溴甲基环丙烷，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4- 甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流。

其中，由化合物47进行脱甲基得到目标化合物22的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明以目标化合物12按如下合成路线进行反应，可制备目标化合物23；具体地，12进行磺化反应得到中间体48，中间体48通过与二苯基甲酮亚胺进行 Buchwald-Hartwig偶联反应可得到49，49进行胺解反应可得到目标化合物23；

其中，由化合物12进行磺酰化制备48的磺化试剂选自N-苯基双(三氟甲烷磺酰)亚胺、三氟甲烷磺酰氯、甲烷磺酰氯、对甲苯磺酰氯三氟甲烷磺酸酐中的一种或多种，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择三乙胺，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为室温；

其中，由化合物48与二苯基甲酮亚胺进行Buchwald-Hartwig偶联反应制备中间体49的催化剂选自醋酸钯、氯化钯、四(三苯基膦)钯或二(三苯基膦)氯化钯，配体选自(rac)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦((rac)-BINAP)、(S)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦((S)-BINAP)、(R)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦((rac)-BINAP)、三苯基膦、1,1'- 双(二苯基膦)二茂铁(DPPF)、1,2-双(二苯基膦)乙烷(DPPE)；碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为催化剂选择醋酸钯，配体选择(rac)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦((rac)-BINAP)，碱选择碳酸铯，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为回流；

其中，由化合物49进行胺解反应制备目标化合物23的胺选自盐酸羟胺、甲基胺、乙基胺、肼中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、醋酸钠、醋酸钾中的一种或多种；溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为胺选择盐酸羟胺，碱选择醋酸钠，溶剂选择甲醇，反应温度为室温。

本发明以中间体35，按如下反应路线进行反应，可制备中间体51及其非对映异构体52；具体地，35与乙硫醇进行Michael加成反应得到中间体50，50经简单分离后，直接进行开环还原，得到中间体51及其非对映异构体52；

其中，由35与乙硫醇进行Michael加成反应制备中间体50的碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亚砜中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸氢钠，反应溶剂选择N,N-二甲基甲酰胺，反应温度为室温；

其中，由中间体50制备中间体51及其非对映异构体52的的还原剂选自氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基硫醚中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择硼氢化钠，反应溶剂选择甲醇，反应温度为0℃至室温。

本发明以中间体51，按如下反应路线进行反应，可制备目标化合物24；具体地，51进行羟基卤代反应得到中间体53，53不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体54，54脱除对甲苯磺酰基得到中间体55，中间体55通过与溴甲基环丙烷进行亲核取代反应可得到中间体56，56进行脱甲基反应可得到目标化合物24；

其中，由中间体51制备中间体53的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜/碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/ 咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温；

其中，由中间体53制备中间体54的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由中间体54制备中间体55的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃；

其中，由中间体55进行亲核取代反应制备中间体56，亲核试剂选择溴甲基环丙烷，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由化合物56进行脱甲基得到目标化合物24的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明以中间体52，按如下反应路线进行反应，可制备目标化合物25；具体地，52进行羟基卤代反应得到中间体57，57不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体58，58脱除对甲苯磺酰基保护得到中间体59，59通过与溴甲基环丙烷进行亲核取代反应可得到中间体60，60进行脱甲基反应可得到目标化合物 25；

其中，由中间体52制备中间体57的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜/碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/ 咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温；

其中，由中间体57制备中间体58的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由中间体58制备中间体59的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃；

其中，由中间体59进行亲核取代反应制备中间体60，亲核试剂选择溴甲基环丙烷，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由化合物60进行脱甲基得到目标化合物25的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明以中间体30，按如下反应路线进行反应，可制备中间体67及其非对映异构体68。具体地，中间体30在金属钯催化剂、配体和碱作用下，与烯丙基硼酸频哪醇酯进行不对称烯丙基化反应得到中间体62，62进行碱性水解得到中间体63，63进行磺酰胺化反应得到中间体64，64在Lewis酸和氧化剂作用下进行关环反应得到中间体65，65进行双键还原得到中间体66，66在还原剂作用下同时进行开环还原和差向异构化得到中间体67及其非对映异构体68；

其中，由中间体30进行不对称烯丙基化反应制备中间体62的金属钯催化剂选自三(二亚苄基丙酮)二钯(Pd₂(dba)₃)、双(二亚苄基丙酮)钯(Pd(dba)₂)和烯丙基氯化钯二聚物([PdCl(C₃H₅)]₂)中的一种或多种；配体选择芳香螺缩酮骨架的手性双膦配体(R,R,R)-SKP(61)；碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为金属钯催化剂选择烯丙基氯化钯二聚物([PdCl(C₃H₅)]₂)，配体选择芳香螺缩酮骨架的手性双膦配体(R,R,R)-SKP(61)，碱选择碳酸铯，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为室温；

其中，由62进行碱性水解制备中间体63的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化锂一水合物；溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、甲醇、乙醇、水中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择氢氧化锂一水合物，溶剂选择四氢呋喃与水的混合溶剂，体积比(1:1)；

其中，由63的进行磺酰胺化反应制备中间体64的磺酰胺化试剂选自对甲苯磺酰异腈酸酯、对甲苯磺酰胺中的一种或多种；碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；溶剂选自四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为磺酰胺化试剂选择对甲苯磺酰异腈酸酯，碱选择三乙胺，溶剂选择四氢呋喃，反应温度为室温；

其中，由64进行分子内关环反应制备中间体65，Lewis酸选自三氟甲磺酸钪(Sc(OTf)₃)、钨硅酸、三氟化硼乙醚络合物中的一种或多种；氧化剂选自[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)、过氧单磺酸钾(Oxone)中的一种或多种；溶剂选自乙腈、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、三氯甲烷、水中的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为Lewis酸选择三氟甲烷磺酸钪(Sc(OTf)₃)，氧化剂选择[双(三氟乙酰氧基)碘]苯(PIFA)，溶剂选择乙腈，反应温度为0℃；

其中，由中间体65制备中间体66的还原剂选自氢气/钯炭、氢化铝锂、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择氢气/钯炭，反应溶剂选择甲醇，反应温度为室温；

其中，由中间体66制备中间体67及其非对映异构体68的还原剂选自氢化铝锂、硼烷、硼氢化钠中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、二甲基硫醚中的一种或多种；反应温度为室温至回流；优选条件为还原剂选择硼氢化钠，反应溶剂选择甲醇，反应温度为0℃至室温。

本发明以中间体67，按如下反应路线进行反应，可制备目标化合物26；具体地，67进行羟基卤代反应得到中间体69，69不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体70，70脱除对甲苯磺酰基保护得到中间体71，中间体71通过与溴甲基环丙烷进行亲核取代反应可得到中间体72，72进行脱甲基反应可得到目标化合物26；

其中，由中间体67制备中间体69的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜/碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/ 咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温；

其中，由中间体69制备中间体70的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由中间体70制备中间体71的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃；

其中，由中间体71进行亲核取代反应制备中间体72，亲核试剂选择溴甲基环丙烷，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由化合物72进行脱甲基得到目标化合物26的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明以中间体68，按如下反应路线进行反应，可制备目标化合物27；具体地，68进行羟基卤代反应得到中间体73，73不经分离直接进行分子内关环反应得到中间体74，74脱除对甲苯磺酰基保护得到中间体75，中间体75通过与溴甲基环丙烷进行亲核取代反应可得到中间体76，76进行脱甲基反应可得到目标化合物27；

其中，由中间体68制备中间体73的反应试剂选自二氯亚砜、二氯亚砜/碘化钠、二氯亚砜/碘化钾、三苯基膦/溴、三苯基膦/咪唑/四溴化碳、三苯基膦/ 咪唑/碘中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为反应试剂选择三苯基膦/咪唑/碘，反应溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温；

其中，由中间体73制备中间体74的碱选自碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由中间体74制备中间体75的反应试剂选自钠/萘、四丁基氟化胺、锌/四氯化钛、碘化钐、氢氧化锂/2-巯基乙酸、镁粉、溴化氢/乙酸/苯酚、浓硫酸、25％盐酸水溶液、三丁基锡氢/偶氮二异丁腈、红铝中的一种或多种；反应溶剂选自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈、乙酸的一种或多种；反应温度为-78℃至回流；优选条件为反应试剂选择钠/萘，反应溶剂选择四氢呋喃，反应温度为-78℃；

其中，由中间体75进行亲核取代反应制备中间体76，亲核试剂选择溴甲基环丙烷，碱选自碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠、氢氧化钾、吡啶、4-甲氨基吡啶、三乙胺或N,N-二异丙基乙胺中的一种或多种；反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、四氢呋喃、二氧六环、丙酮、甲苯、乙腈的一种或多种；反应温度为0℃至回流；优选条件为碱选择碳酸钾，反应溶剂选择丙酮，反应温度为回流；

其中，由化合物76进行脱甲基得到目标化合物27的试剂选自吡啶盐酸盐、三溴化硼、三氯化铝、三溴化铝、三溴化硼乙醚或三氟化硼乙醚、40％氢溴酸中的一种或多种；溶剂选自二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲苯、二甲苯、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或多种，或脱甲基试剂自身作为溶剂；反应温度为-70℃至回流；优选条件为脱甲基试剂选择三溴化硼，溶剂选择二氯甲烷，反应温度为0℃至室温。

本发明提供了具有阿片受体激动或拮抗活性的手性苯并吗吩烷类化合物、制备方法及其在药学上的应用，尤其是具有的镇痛、麻醉、解救μ受体激动剂的副作用、肠功能障碍治疗作用和对抑郁、焦虑等精神性疾病的治疗作用以及该类化合物及其药学盐或以其为成分的复方药物在制备和通过作用于阿片受体治疗相关疾病药物的应用。

附图说明

图1是化合物9的X-ray单晶结构。

图2是化合物45的X-ray单晶结构。

图3是化合物70的X-ray单晶结构。

图4是化合物74的X-ray单晶结构。

图5是化合物2、9和16的μ受体激动量效曲线。

图6是化合物11、22和24的μ受体拮抗量效曲线。

图7是化合物3、11和24对κ受体激动的量效曲线。

图8是化合物6、9和21对κ受体拮抗的量效曲线。

图9是化合物16诱导小鼠热板(A，B)和甩尾实验(C，D)的镇痛作用的时程和剂量反应曲线，其中，数据以平均值±SEM表示(每组n＝6)。

图10显示了皮下注射11无镇痛作用(A，B)及其对吗啡在小鼠热板(C，D) 和甩尾实验中镇痛效果(E，F)的抑制作用，其中，数据以平均值±SEM表示 (每组n＝6)。

图11是化合物16与激动态μ受体对接图。

图12是化合物11(A)，22(B)与拮抗态μ受体对接图。

图13显示了目标化合物对μ阿片受体钙流功能活性。

图14显示了目标化合物对κ阿片受体钙流功能活性。

具体实施方式

下面结合实施例进一步说明本发明。这些实施例只是用于进一步说明本发明，并不改变本发明的保护范围。本发明目标化合物的制备方法可以进一步用代表性化合物制备过程体现如下：

实施例1 (2S,6R)-8-甲氧基-5-亚甲基-3-对甲苯磺酰基-2,3,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-4(1H)-酮(35)的合成

1.1 2-[(4-甲氧基苯基)羟基甲基]丙烯酸乙酯(29)的合成

称取4-甲氧基苯甲醛(13.6g,0.1mol)，DABCO(11.2g,0.1mol)和丙烯酸乙酯(10g,0.1mol)置于100mL烧瓶中，加入CH₃OH(1mL,25mmol)，室温搅拌反应7天，直接柱层析(PE/EA20:1～5:1)，得15g无色油状物29，收率 63％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.29(d,J＝8.6Hz,2H),6.88(d,J＝8.6Hz,2H), 6.33(s,1H),5.83(s,1H),5.53(s,1H),4.17(q,J＝7.2Hz,2H),3.80(s,2H),2.97(s, 1H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):[M+Na]⁺,259.2.

1.2 2-[(4-甲氧基苯基)乙酰氧基甲基]丙烯酸乙酯(30)的合成

称取底物29(10g,42mmol)置于250mL烧瓶中，加入100mL CH₂Cl₂， Et₃N(13mL,84mmol)和DMAP(490mg,4.2mmol)，0℃下缓慢滴加Ac₂O (9mL,84mmol)，0℃反应10min，TLC监测显示原料消失，在R_f＝0.40处有产物生成(PE/EA20:1)，加水50mL，CH₂Cl₂(50mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA20:1)，得10.5g淡黄色油状物30，收率90％。¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31 (d,J＝8.6Hz,2H),6.86(d,J＝8.6Hz,2H),6.64(s,1H),6.38(s,1H),5.85(s,1H), 4.20-4.09(m,2H),3.79(s,3H),2.09(s,3H),1.22(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI): [M+Na]⁺,301.2.

1.3(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-己-5-烯酸乙酯(32)的合成

称取[Pd(C₃H₅)Cl]₂(66mg,0.18mmol)，(S,S,S)-SKP(297mg,0.45mmol) 于250mL干燥的Schlenk管中，抽换氩气，氩气氛围下加入200mL无水CH₂Cl₂, 室温搅拌五分钟后，依次加入30(10g,36mmol),氟化铯(11g,0.18mol)和烯丙基硼酸频哪醇酯(11.2mL,54mmol)。室温搅拌17小时。经硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩后，残余物直接湿法上样，经硅胶柱层析(PE/EA 30:1) 纯化，得到32为支链产物(Branch)和直链产物(Linear)的混合物6.7g, Branch/Linear＝92/8(by ¹H NMR analysis).淡黄色油状物,72％yield,ee＝98％. [α]_D ²⁵＝-76.0(c 1.00,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.13(d,J＝8.5Hz,2H),6.82(d,J＝8.5Hz,2H),6.29(s,1H),5.74-5.63(m,1H),5.61(s,1H),5.03-4.93(m, 2H),4.17-4.05(m,2H),3.90(t,J＝7.6Hz,1H),3.78(s,3H),2.65-2.46(m,2H),1.22 (t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):[M+1]⁺,261.2.手性HPLC分离：t_R(minor)＝13.025 min,t_R(major)＝15.727min.(手性柱：Chiralcel OD-3，流动相：正己烷/异丙醇＝ 0.99/0.01，流速：0.5mL/min，波长：λ＝214nm)。

1.4(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-己-5-烯酸(33)的合成

称取32(Branch/Linear＝92/8,6.7g,26mmol)于250mL烧瓶中，加入 THF/H₂O(100mL,1:1)和LiOH·H₂O(11g,0.26mol)。回流40小时后，将体系冷却至室温，向反应体系中加入1.0M稀盐酸水溶液，调至pH<1。EtOAc 萃取(10mL×3)，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液经浓缩后，经硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，得5.7g无色油状物33，收率94％。[α]²⁵ _D＝-90.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(d,J＝8.1Hz,2H),6.81 (d,J＝8.1Hz,2H),6.43(s,1H),5.72(s,1H),5.70-5.61(m,1H),5.05-4.91(m,2H),3.87(dd,J＝14.7,7.2Hz,1H),3.77(s,3H),2.67-2.46(m,2H).MS(ESI):[M+1]⁺, 233.1.

1.5(R)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-N-对甲苯磺酰基-己-5-烯酰胺(34)的合成

称取33(Branch/Linear＝92/8,5.7g,24mmol),加入100mL Schlenk管中，加入60mL无水四氢呋喃，分别加入对甲苯磺酰异氰酸酯(3.7mL,24mmol) 和三乙胺(4.0mL,29mmol)。室温反应1小时，向体系中加入1.0M稀盐酸水溶液，调至pH<1。旋除反应溶剂，EtOAc(50mL×3)萃取后，合并有机相，用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，滤液经浓缩后，湿法上样柱层析(PE/EA 2:1)，得8.3g无色油状物34，收率90％。[α]²⁵ _D＝-24.5(c＝1, CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ8.27(s,1H),7.75(d,J＝8.2Hz,2H),7.25(d,J＝7.3Hz,3H),6.98(d,J＝8.5Hz,2H),6.75(d,J＝8.5Hz,2H),5.87(s,1H), 5.64-5.44(m,2H),4.94-4.87(m,2H),3.85-3.68(m,4H),2.56-2.36(m,5H).MS (ESI):[M+1]⁺,386.0.

1.6(2S,6R)-8-甲氧基-5-亚甲基-3-对甲苯磺酰基-2,3,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因4(1H)-酮(35)的合成

称取34(Branch/Linear＝92/8,2.2g,5.7mmol)于100mL Schlenk管中，加入60mL乙腈使底物溶解。0℃冰水浴下，分别加入[双(三氟乙酰氧基)碘]苯 (4.9g,11.4mmol)和三氟甲磺酸钪(280mg,0.57mmol)。0℃下反应3小时，向体系中加入三乙胺的乙酸乙酯溶液(3％v/v,10mL)淬灭反应。经硅藻土过滤后，减压浓缩滤液，残余物经湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 3:1)，得无色固体870 mg，收率40％。mp 202-203℃.ee＝97％.[α]²⁵ _D＝-20.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR (400MHz,CDCl₃)δ7.76(d,J＝8.3Hz,2H),7.23(d,J＝8.3Hz,2H),6.88(d,J＝ 8.5Hz,1H),6.76(dd,J＝8.5,2.7Hz,1H),6.59(d,J＝2.7Hz,1H),6.26(s,1H), 5.64(s,1H),5.18(s,1H),3.77(s,4H),2.95(dd,J＝18.1,3.9Hz,1H),2.80(d,J＝ 18.2Hz,1H),2.44-2.37(m,4H),2.15(dd,J＝13.7,3.7Hz,1H).MS(ESI):[M+1]⁺, 384.0.手性HPLC分离：t_R(minor)＝35.400min,t_R(major)＝39.050min.(手性柱： Chiralcel IA-3，流动相：正己烷/异丙醇＝0.8/0.2，流速：1.0mL/min，波长：λ＝ 254nm)。

实施例2 (2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-2,3,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因4(1H)-酮(36)的合成

称取底物35(1.7g,4.43mmol)置于50mL茄形瓶内，加入5mL二氯甲烷 /5mL甲醇，搅拌使底物溶解。加入Pd/C(170mg,10％w/w)，H₂(ballon)室温反应1h，液质联用监测反应，显示原料反应完全，过滤除去Pd/C，减压蒸去溶剂，得1.59g无色固体36，收率93％。mp 149-150℃.[α]²⁵ _D＝-156.1(c＝1, CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(d,J＝8.3Hz,2H),7.22(d,J＝8.3Hz, 2H),6.90-6.70(m,2H),6.54(d,J＝2.4Hz,1H),5.11(s,1H),3.79(s,3H),2.98(d,J ＝1.0Hz,1H),2.91-2.84(m,1H),2.81(dd,J＝17.9,4.0Hz,1H),2.53(d,J＝18.0Hz, 1H),2.47-2.40(m,2H),2.13(dd,J＝13.6,4.2Hz,1H),1.18(d,J＝6.9Hz,2H).¹³CNMR(150MHz,CDCl₃)δ173.1,157.4,142.6,139.6,135.1,130.8,129.0,127.2, 122.5,115.6,113.8,77.7,55.3,41.5,36.6,35.1,29.7,21.5,16.0.MS(ESI):[M+1]⁺,386.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₄NO₄S[M+H]⁺386.1421,found 386.1414.

实施例3 N-{(2S,4S)-4-[(S)-1-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(37)的合成

称取底物36(230mg,0.6mmol)置于100mL烧瓶中，加入20mL无水THF，搅拌使底物溶解。0℃加入LiAlH₄(46mg,1.2mmol)，回流反应1h，TLC监测 (PE/EA 4:1)显示原料消失，在R_f＝0.3处有产物生成，减压蒸掉反应溶剂，加入2mL1M NaOH水溶液，EtOAc(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得177mg 无色固体37，收率76％。mp 76-77℃.[α]²⁵ _D＝-56.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.1Hz,2H),7.32(d,J＝8.1Hz,2H),6.95(d,J＝8.4Hz, 1H),6.67(dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.55(s,1H),5.29(t,J＝6.4Hz,1H),3.92-3.82 (m,1H),3.74(s,3H),3.18(s,1H),3.01-2.85(m,3H),2.57(dd,J＝14.4,11.2Hz, 1H),2.43(s,3H),2.37-2.28(m,1H),1.95-1.89(m,1H),0.58(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.3,143.6,138.7,137.0,130.2,129.9,128.0,127.1, 111.8,111.7,67.8,55.2,47.0,38.8,38.6,36.6,31.7,21.5,11.8.MS(ESI):[M+1]⁺, 390.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₈NO₄S[M+H]⁺390.1734,found 390.1723.

实施例4 (2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(39)的合成

称取底物37(283mg,0.73mmol)置于100mL烧瓶中，加入10mLCH₂Cl₂，搅拌使底物溶解。0℃加入Imidazole(99mg,1.46mmol)，PPh₃(765mg,2.92 mmol)和I₂(370mg,2.92mmol)，室温反应1h，TLC监测(PE/EA 4:1)显示原料消失，在R_f＝0.3处有产物生成，减压蒸掉反应溶剂，加入2mL EtOAc使产物溶解，析出大量固体，过滤，滤液减压浓缩，粗品不经进一步纯化直接投入下一步反应。将粗品溶于40mL丙酮中，加入K₂CO₃(507mg,3.65mmol),回流反应24h，TLC监测(PE/EA 6:1)显示原料消失，减压蒸掉反应溶剂，加入10 mL水，EtOAc(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 10:1)，得170mg无色固体39，两步收率63％。mp 116℃.[α]²⁵ _D＝-90.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd, J＝8.4,2.7Hz,1H),6.48(d,J＝2.7Hz,1H),4.47-4.43(m,1H),3.75(s,3H),3.50 (dd,J＝12.8,4.4Hz,1H),2.90(dd,J＝18.2,6.4Hz,1H),2.73(d,J＝2.8Hz,1H), 2.53(d,J＝18.2Hz,1H),2.44(s,3H),2.31(t,J＝12.4Hz,1H),2.02-1.93(m,2H), 1.85(dt,J＝12.7,3.1Hz,1H),0.75(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃) δ156.8,143.0,138.0,136.4,129.7,128.8,128.0,127.1,115.6 112.4,55.3,47.3,44.7,38.3,35.0,32.5,31.9,21.5,16.9.MS(ESI):[M+1]⁺,372.2.HRMS(ESI)calcd forC₂₁H₂₆NO₃S[M+H]⁺372.1628,found 372.1621.

实施例5 (2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(40)的合成

0.5M Na/Naphthalene溶液的制备：称取底物萘(1.07g,8..36mmol)置于25 mL烧瓶中，抽换N₂三次，加入24mL无水THF，搅拌使萘溶解。加入Na(470 mg,20mmol)，室温避光反应2h，待用。

称取底物39(100mg,0.27mmol)置于25mL Shlenk瓶中，抽换N₂三次，加入3mL无水THF，搅拌使底物溶解。-78℃加入0.5M Na/Naphthalene(2mL, 2mmol)，-78℃反应5h，TLC监测(PE/EA 10:1)显示原料消失，在R_f＝0.30 处有产物生成(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，慢滴入5mL饱和氯化铵溶液，减压蒸掉反应溶剂，CH₂Cl₂(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，得41mg淡黄色固体40，收率70％。mp 177-179℃.[α]²⁵ _D＝-3.4(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.53(d,J＝ 2.0Hz,1H),4.07(s,1H),3.79(s,3H),3.30-3.16(m,2H),3.03(d,J＝7.0Hz,1H), 2.85(s,1H),2.54-2.40(m,3H),2.00(d,J＝13.3Hz,1H),0.82(d,J＝5.2Hz,3H). ¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.3,135.4,129.4,126.0,115.6,113.1,55.3,46.8, 42.2,37.2,33.0,30.3,29.0,16.8.MS(ESI):[M+1]⁺,218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO[M+H]⁺218.1539,found 218.1537.

实施例6 中间体41a～41t的合成

6.1(2S,5S,6S)-3-甲基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(41a)

称取底物40(50mg,0.23mmol)置于25mL烧瓶中,加入2mLEtOH和0.1 mL AcOH，搅拌使底物溶解，加入37％甲醛水溶液(0.9mL,12mmol)后搅拌 10min，再加入NaBH₃CN(72mg,1.15mmol)反应1h，TLC监测显示原料消失，在R_f＝0.30(CH₂Cl₂/CH₃OH 40:1)处有产物生成，减压蒸掉反应溶剂，CH₂Cl₂ (10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 40:1)，得无色油状物37mg，收率70％。[α]²⁵ _D＝-23.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.74(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.51(s,1H),3.78(s,3H),3.22(s,1H), 3.05(d,J＝18.2Hz,1H),2.76-2.56(m,2H),2.45-2.32(m,4H),2.19(m,2H),1.96(d, J＝12.6Hz,1H),1.81(t,J＝11.7Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150 MHz,CDCl₃)δ156.0,137.2,128.6,127.9,114.8,111.5,54.7,52.9,52.4,41.9,37.6, 34.3,31.8,25.0,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺,232.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₂₂NO [M+H]⁺232.1696,found 232.1689.

6.2(2S,5S,6S)-3-乙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(41b)的合成

称取底物40(50mg,0.23mmol)置于25mL烧瓶中，加入2mLEtOH和0.1 mL AcOH，搅拌使底物溶解，加入40％乙醛水溶液(0.2mL,26mmol)后反应 10min，再加入NaBH₃CN(73mg,1.15mmol)反应1h,TLC监测显示原料消失，在R_f＝0.30(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)处有产物生成，减压蒸掉反应溶剂，CH₂Cl₂ (10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)得无色油状物34mg，收率60％。[α]₂₅ ^D＝-26.1(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.03(d,J＝8.4Hz,1H), 6.75(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.47(s,1H), 3.02(d,J＝18.3Hz,1H),2.81-2.64(m,4H),2.60(dd,J＝11.8,4.0Hz,1H), 2.40-2.22(m,2H),2.00-1.95(m,1H),1.81(t,J＝11.9Hz,1H),1.22(t,J＝7.2Hz, 3H),0.76(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.2,136.9,127.9, 114.8,111.7,54.7,50.9,49.8,48.0,37.9,33.8,31.2,25.3 16.6,11.3.MS(ESI): [M+1]⁺,246.3.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₄NO[M+H]⁺246.1852,found 246.1849.

6.3(2S,5S,6S)-3-正丙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41c)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入CH₃CH₂CH₂Br(62μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得43mg无色油状物，收率79％。[α]₂₅ ^D＝-29.3(c＝1, CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.4 Hz,1H),6.52(s,1H),3.78(s,3H),3.35(s,1H),3.02(d,J＝18.3Hz,1H),2.74(s, 1H),2.65(dd,J＝18.1,6.0Hz,1H),2.54-2.46(m,3H),2.27-2.14(m,2H),1.94(d,J ＝12.6Hz,1H),1.77(t,J＝11.8Hz,1H),1.64-1.54(m,2H),0.93(t,J＝7.3Hz,3H), 0.74(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.0,137.2,128.5,127.8, 114.8,111.5,56.3,54.6,51.5,50.2,38.2,34.1,31.6,25.5 19.7,16.7,11.4.MS(ESI): [M+1]⁺,260.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₆NO[M+H]⁺260.2009,found 260.2005.

6.4(2S,5S,6S)-3-正丁基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41d)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入CH₃CH₂CH₂CH₂Br(70μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得45mg无色油状物，收率79％。[α]₂₅ ^D＝-36.4(c＝0.5,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.7 Hz,1H),6.51(d,J＝2.5Hz,1H),3.78(s,4H),3.32(s,1H),3.01(d,J＝18.1Hz,1H), 2.74(s,1H),2.63(dd,J＝18.1,6.1Hz,1H),2.56-2.41(m,3H),2.25-2.08(m,2H), 1.94(dt,J＝12.6,3.1Hz,1H),1.75(t,J＝11.7Hz,1H),1.59-1.45(m,2H),1.35(q,J ＝7.3Hz,2H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H),0.73(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ156.0,137.4,128.2,127.8,114.8,111.4,54.6,54.2,51.5,50.1,38.3,34.2, 31.8,28.8,25.5,20.2,16.8,13.4.MS(ESI):[M+1]⁺,274.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₈NO[M+H]⁺274.2165,found 274.2161.

6.5(2S,5S,6S)-3-正戊基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41e)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂Br(75μL, 1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得47mg无色油状物，收率79％。[α]₂₅ ^D＝-19.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.7 Hz,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.31(s,1H),3.01(d,J＝18.2Hz,1H), 2.74(d,J＝3.0Hz,1H),2.62(dd,J＝18.2,6.2Hz,1H),2.54-2.43(m,4H),2.20-2.12 (m,2H),1.93(dt,J＝12.5,3.2Hz,1H),1.73(t,J＝11.7Hz,1H),1.59-1.49(m,2H), 1.38-1.28(m,5H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H),0.73(d,J＝6.9Hz,4H).¹³C NMR(150 MHz,CDCl₃)δ155.9,137.5,128.9,127.8,114.8,111.3,54.6,54.5,51.5,50.0,38.4, 34.3,31.9,29.3,26.5,25.4,22.0,16.8,13.5.MS(ESI):[M+1]⁺,288.2.HRMS(ESI) calcd for C₁₉H₃₀NO[M+H]⁺288.2322,found288.2318.

6.6(2S,5S,6S)-3-正己基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41f)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Br(79μL, 1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得47mg无色油状物，收率76％。[α]²⁵ _D＝-30.7(c＝0.9, CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.6 Hz,1H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),3.77(s,3H),3.31(s,1H),3.00(d,J＝18.2Hz,1H), 2.73(s,1H),2.61(dd,J＝18.1,6.2Hz,1H),2.53-2.38(m,3H),2.14(dd,J＝19.1, 9.5Hz,2H),1.93(dt,J＝12.6,3.0Hz,1H),1.72(t,J＝11.8Hz,1H),1.58-1.46(m, 2H),1.38-1.26(m,6H),0.88(t,J＝6.5Hz,3H),0.72(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR (150MHz,CDCl₃)δ155.9,137.4,128.9,127.8,114.8,111.4,54.6,54.5,51.5,50.0, 38.3,34.2,31.8,31.2,26.8,26.7,25.4,22.0,16.8,13.4.MS(ESI):[M+1]⁺,302.3. HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₃₂NO[M+H]⁺302.2478,found 302.2473.

6.7(2S,5S,6S)-3-异丁基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41g)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入CH₃CH₂CH₂CH₂CH₂CH₂Br(72μL, 1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3) 萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得47mg无色油状物，收率70％。[α]²⁵ _D＝-27.9(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.2 Hz,1H),6.51(d,J＝1.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.25(s,1H),2.99(d,J＝18.2Hz,1H), 2.73(s,1H),2.65(dd,J＝18.0,5.8Hz,1H),2.42(d,J＝10.7Hz,1H),2.34-2.11(m, 4H),1.95-1.85(m,1H),1.77(m,2H),0.94(d,J＝6.5Hz,6H),0.72(d,J＝6.8Hz, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.9,137.5,128.9,127.8,114.8,111.4,62.5, 54.6,51.9,50.7,38.3,34.1,31.7,26.1,25.1,20.5,20.4,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺, 274.3.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₈NO[M+H]⁺274.2165,found 274.2161.

6.8(2S,5S,6S)-3-苯甲基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41h)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(143mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入BnBr(123μL,1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析 (PE/EA 4:1)，得47mg无色油状物，收率70％。[α]²⁵ _D＝-21.3(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.38(d,J＝7.4Hz,2H),7.32(t,J＝7.4Hz,2H), 7.25-7.21(m,1H),7.04(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),6.52(d,J ＝2.4Hz,1H),3.78(s,3H),3.66(q,J＝13.4Hz,2H),3.19(s,1H),3.09(d,J＝18.0 Hz,1H),2.73(s,1H),2.59(dd,J＝18.1,6.1Hz,1H),2.36(dd,J＝11.5,3.8Hz,1H), 2.18-2.06(m,2H),1.89(dt,J＝12.4,2.8Hz,1H),1.79(t,J＝11.6Hz,1H),0.70(d,J ＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.9,137.8,129.3,128.2,127.8,127.6, 126.2,114.9,111.3,58.7,54.7,51.2,50.1,38.6,34.5,32.1,26.0,16.8.MS(ESI): [M+1]⁺,308.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₆NO[M+H]⁺308.2009,found 308.2004.

6.9(2S,5S,6S)-3-苯乙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41i)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入Ph(CH₂)₂Br(142μL,1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析 (PE/EA 2:1)，得53mg无色油状物41i，收率79％。[α]²⁵ _D＝-38.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.32-7.27(m,2H),7.24-7.17(m,3H),7.01(d,J＝8.4 Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.34(s, 1H),3.02(d,J＝18.1Hz,1H),2.87-2.79(m,2H),2.78-2.72(m,2H),2.72-2.66(m, 1H),2.61(dd,J＝18.2,6.2Hz,1H),2.53(dd,J＝11.6,4.1Hz,1H),2.19-2.10(m, 2H),1.95(dt,J＝12.4,3.2Hz,1H),1.77(t,J＝11.7Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H). ¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.9,139.9,137.5,129.1,128.2,127.8,125.4,114.8, 111.3,56.7,54.7,51.5,50.5,38.5,34.5,33.9,32.2,25.7,16.9.MS(ESI):[M+1]⁺, 322.3.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₈NO[M+H]⁺322.2165,found 322.2159.

6.10(2S,5S,6S)-3-苯丙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41j)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入Ph(CH₂)₃Br(160μL,1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析 (PE/EA 2:1)，得46mg无色油状物41i，收率67％。[α]²⁵ _D＝-43.7(c＝0.7,CDCl₃). ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.26(m,2H),7.22-7.16(m,3H),7.00(d,J＝8.4 Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,2.7Hz,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),3.77(s,1H),3.33(s, 1H),2.96(d,J＝18.2Hz,1H),2.74(d,J＝2.9Hz,1H),2.70-2.53(m,5H),2.49(dd, J＝11.7,4.0Hz,1H),2.23-2.15(m,2H),1.96-1.87(m,3H),1.75(t,J＝11.8Hz,1H), 0.73(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.0,141.3,137.2,128.5, 127.8,127.8,127.7,125.2,114.8,111.5,54.7,53.6,51.3,50.3,38.2,34.1,33.1,31.6, 28.1,25.6,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺,336.3.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₀NO[M+H]⁺ 336.2322,found 336.2317.

6.11(2S,5S,6S)-3-苯丙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41k)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入溴甲基环丙烷(96μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得40mg无色油状物41i，收率72％。[α]²⁵ _D＝-44.3(c＝ 1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.00(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4, 2.7Hz,1H),6.51(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.46(s,1H),2.95(d,J＝18.0Hz, 1H),2.74(d,J＝3.0Hz,1H),2.64-2.52(m,2H),2.45(dd,J＝12.6,6.4Hz,1H),2.34 (dd,J＝12.6,6.5Hz,1H),2.21-2.06(m,3H),1.94(dt,J＝12.4,3.2Hz,1H),1.67(t, J＝11.7Hz,1H),0.95-0.81(m,1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H),0.12(dt,J＝10.6,5.2 Hz,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.0,137.5,128.8,127.8,114.8,111.4, 59.2,54.6,51.5,49.9,38.4,34.2,31.8,25.5,16.8,8.4,3.4,3.2.MS(ESI):[M+1]⁺, 272.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₆NO[M+H]⁺272.2009,found 272.2005.

6.12(2S,5S,6S)-3-苯丙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41l)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入溴甲基环丁烷(116μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得47mg无色油状物41i，收率76％。[α]²⁵ _D＝-45.5(c＝ 0.3,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.72(dd,J＝8.4, 2.6Hz,1H),6.50(d,J＝2.6Hz,1H),3.78(s,3H),3.20(s,1H),3.02(d,J＝18.1Hz, 1H),2.71(s,1H),2.61-2.48(m,4H),2.36(dd,J＝11.7,3.9Hz,1H),2.14-2.02(m, 4H),1.93-1.67(m,6H),0.71(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 155.9,137.6,129.1,127.8,114.8,111.3,60.7,54.6,51.7,50.0,38.3,34.2,34.0,31.9, 27.3,27.2,25.6,18.2,16.8.MS(ESI):[M+1]⁺,286.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₈NO[M+H]⁺286.2165,found 286.2161.

6.13 2-(2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-乙酸甲酯(41m)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入2-溴乙酸甲酯(97μL,1.05mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析 (PE/EA 2:1)，得30mg无色固体41i，收率50％。mp 70℃.[α]²⁵ _D＝-26.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.80-6.59(m,1H), 6.51(s,1H),3.78(s,3H),3.73(s,3H),3.41(d,J＝16.4Hz,1H),3.32-3.25(m,2H), 2.95(d,J＝18.2Hz,1H),2.74(s,1H),2.67(dd,J＝18.1,5.7Hz,1H),2.48(dd,J＝11.2,3.7Hz,1H),2.28-2.16(m,2H),1.95-1.89(m,1H),1.81(t,J＝11.5Hz,1H), 0.72(d,J＝6.6Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.9,156.0,137.4,128.7, 127.8,114.8,111.4,56.3,54.6,51.7,51.2,37.9,34.1,31.7,26.5,16.7.MS(ESI): [M+1]⁺,290.2.HRMS(ESI)calcd forC₁₇H₂₄NO₃[M+H]⁺290.1751,found 290.1746.

6.14 2-(2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-丙酸甲酯(41n)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入3-溴丙酸甲酯(115μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得37mg无色固体41i，收率60％。mp 201-203℃.[α]²⁵ _D＝-25.4(c＝0.9,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.72 (dd,J＝8.4,2.2Hz,1H),6.50(d,J＝2.2Hz,1H),3.78(s,3H),3.69(s,3H),3.23(s, 1H),2.98(d,J＝18.1Hz,1H),2.94-2.82(m,1H),2.78-2.69(m,2H),2.63(dd,J＝ 18.1,6.1Hz,1H),2.55(t,J＝7.4Hz,2H),2.40(dd,J＝11.6,3.9Hz,1H),2.14-2.02 (m,2H),1.94-1.87(m,1H),1.76(t,J＝11.6Hz,1H),0.72(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ172.5,155.9,137.4,128.9,127.8,114.8,111.3,54.6,51.1, 51.1,50.8,49.8,38.3,34.4,32.5,31.9,26.1,16.8.MS(ESI):[M+1]⁺,304.3.HRMS (ESI)calcd for C₁₈H₂₆NO₃[M+H]⁺304.1907,found304.1901.

6.15 2-((2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-N-苯基-乙酰胺(41o)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入2-溴-N-苯基乙酰胺(220mg,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 6:1)，得39mg无色油状物41o，收率54％。[α]²⁵ _D＝74.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.50(s,1H),7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t, J＝7.7Hz,2H),7.12(t,J＝7.3Hz,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.76(dd,J＝8.4, 1.7Hz,1H),6.53(d,J＝1.7Hz,1H),3.79(s,3H),3.35(d,J＝16.8Hz,1H),3.23(s, 1H),3.12(d,J＝16.8Hz,1H),2.92(d,J＝17.9Hz,1H),2.87-2.77(m,2H),2.39(dd, J＝10.7,2.5Hz,1H),2.17(d,J＝10.7Hz,2H),2.07-1.97(m,2H),0.76(d,J＝6.6 Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ169.1,156.7,137.7,137.6,129.1,129.0, 128.6,124.1,119.3,115.6,112.2,59.9,55.3,52.5,52.4,38.4,35.7,32.9,29.1,17.2. MS(ESI):[M+1]⁺,351.3.HRMS(ESI)calcd forC₂₂H₂₇N₂O₂[M+H]⁺351.2067, found 351.2059.

6.16 2-((2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-N-苯基-丙酰胺(41p)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入3-溴-N-苯基丙酰胺(233mg,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 4:1)，得53mg无色固体41p，收率70％。mp 76-77℃.[α]²⁵ _D＝49.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.28(s,1H),7.59(d,J＝7.9Hz, 2H),7.35(t,J＝7.8Hz,2H),7.08(dd,J＝18.3,8.0Hz,2H),6.78(dd,J＝8.3,2.4Hz, 1H),6.56(d,J＝2.0Hz,1H),3.81(s,3H),3.41(s,1H),3.06-2.91(m,2H),2.84(t,J ＝6.4Hz,2H),2.77(dd,J＝18.5,5.9Hz,1H),2.67-2.56(m,2H),2.54-2.43(m,1H), 2.26-2.14(m,2H),2.13-2.06(m,1H),1.88(t,J＝11.7Hz,1H),0.82(d,J＝6.7Hz, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.2,156.2,138.3,136.8,128.4,128.1,128.0, 123.0,119.0,114.9,111.7,54.7,50.7,50.1,49.8,38.1,35.0,32.4,31.9,25.9,16.7. MS(ESI):[M+1]⁺,365.3.HRMS(ESI)calcd forC₂₃H₂₉N₂O₂[M+H]⁺365.2224, found 365.2216.

6.17(2S,5S,6S)-8-甲氧基-5-甲基-3-(炔丙基)-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因(41q)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(29mg,0.21mmol)置于25mL 茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入炔丙基溴(17μL,0.21mmol)，回流2h，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析 (PE/EA2:1)，得42mg无色固体41q，收率79％。mp 130℃.[α]²⁵ _D＝-42.7(c＝ 1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4, 2.7Hz,1H),6.52(d,J＝2.7Hz,1H),3.78(s,3H),3.47(s,1H),3.41-3.29(m,2H), 3.03(d,J＝18.2Hz,1H),2.76-2.72(m,1H),2.65(dd,J＝18.2,6.1Hz,1H),2.55(dd, J＝11.5,4.1Hz,1H),2.25(t,J＝2.5Hz,1H),2.18-2.12(m,2H),1.95(dt,J＝12.5, 3.2Hz,1H),1.79(d,J＝11.6Hz,1H),0.75(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ156.0,137.3,128.8,127.8,114.8,111.4,80.0,71.8,54.7,51.0,50.2,43.5, 38.1,34.5,32.1,25.7,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺,256.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₂NO[M+H]⁺256.1696,found 256.1693.

6.18(2S,5S,6S)-3-异戊烯基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因(41r)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(29mg,0.21mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入1-溴-3-甲基-2-丁烯(23μL,0.21 mmol)，回流2h，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA2:1)，得33mg无色固体41r，收率56％。mp 196-197℃.[α]²⁵ _D＝-49.0 (c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝ 8.4,2.6Hz,1H),6.54(d,J＝2.5Hz,1H),5.63(t,J＝7.3Hz,1H),3.79(s,4H), 3.64-3.45(m,2H),3.08(d,J＝18.8Hz,1H),2.97(dd,J＝18.9,6.3Hz,1H), 2.90-2.83(m,2H),2.71(d,J＝13.8Hz,1H),2.66-2.58(m,1H),2.09(t,J＝12.3Hz, 1H),2.01(dt,J＝13.6,2.9Hz,1H),1.82(s,3H),1.74(s,3H),0.79(d,J＝6.8Hz, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.4,140.9,136.2,128.9,128.8,126.1,115.5, 113.1,55.3,52.2,52.0,50.7,37.4,33.1,29.9,26.7,26.0,18.5,16.8.MS(ESI): [M+1]⁺,286.3.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₇N₂O₂[M+H]⁺286.2165,found 286.2162.

6.19(2S,5S,6S)-3-烯丙基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因(41s)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(29mg,0.21mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入烯丙基溴(17μL,0.21mmol)，回流2h，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得32mg无色固体41s，收率60％。mp 149-150℃.[α]²⁵ _D＝-49.3(c＝1,CDCl₃). ¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.4Hz,1H),6.73(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.51(d,J＝1.8Hz,1H),6.01-5.81(m,1H),5.21(d,J＝17.2Hz,1H),5.14(d,J＝ 10.1Hz,1H),3.78(s,3H),3.28(s,1H),3.24-3.07(m,2H),3.00(d,J＝18.2Hz,1H), 2.74(d,J＝2.2Hz,1H),2.59(dd,J＝18.2,6.1Hz,1H),2.44(dd,J＝11.7,3.9Hz, 1H),2.18-2.06(m,2H),1.93(d,J＝12.5Hz,1H),1.70(t,J＝11.7Hz,1H),0.73(d,J ＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.9,137.5,135.2,129.1,127.8, 116.9,114.8,111.3,57.7,54.6,51.1,50.0,38.4,34.4,32.0,25.5,16.8.MS(ESI): [M+1]⁺,258.2.HRMS(ESI)calcd forC₁₇H₂₄NO[M+H]⁺258.1852,found 258.1850.

6.20(2S,5S,6S)-3-(2-乙氧乙基)-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(41t)的合成

称取底物40(45mg,0.21mmol)，K₂CO₃(145mg,1.05mmol)置于25mL茄形瓶内，加入5mL丙酮，搅拌使底物溶解。加入2-溴乙基乙醚(116μL,1.05 mmol)，回流过夜，TLC监测(PE/EA2:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，加入5mL水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，乙酸乙酯(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA1:1)，得33mg无色油状物41t，收率56％。[α]²⁵ _D＝-26.5(c＝ 1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.02(d,J＝8.3Hz,1H),6.80-6.67(m,1H), 6.51(s,1H),3.78(s,4H),3.67-3.58(m,2H),3.51(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),3.35(s, 1H),3.04(d,J＝18.2Hz,1H),2.87-2.78(m,1H),2.77-2.62(m,3H),2.51(d,J＝ 11.7Hz,1H),2.22(d,J＝13.2Hz,2H),1.96-1.78(m,2H),1.20(t,J＝7.0Hz,3H), 0.73(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.1,137.0,128.3,128.0, 114.8,111.5,67.6,65.9,54.7,53.8,51.7,51.2,37.8,33.8,313,26.1,16.6,14.5.MS (ESI):[M+1]⁺,290.1.HRMS(ESI)calcd forC₁₈H₂₈NO₂[M+H]⁺290.2115,found 290.2111.

实施例7 目标化合物1～17的合成通法：称取底物41a～41q(0.13mmol)置于25mLSchlenk瓶中，抽换N₂三次，加入5mL无水CH₂Cl₂，搅拌使底物溶解。 0℃加入BBr₃(1M inCH₂Cl₂,650μL,0.65mmol)，0℃反应3h，TLC监测(PE/EA 2:1)显示原料消失，慢滴入5mL 10％氨水淬灭反应，减压蒸掉反应溶剂，CH₂Cl₂ (10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析。

7.1(2S,5S,6S)-3,5-二甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚(1) 的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率57％。mp 210-212℃.[α]²⁵ _D＝-36.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.64(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.43(d,J＝2.6Hz,1H),3.28-3.16(m, 1H),3.04(d,J＝18.2Hz,1H),2.69-2.63(m,2H),2.49-2.31(m,4H),2.24-2.13(m, 2H),1.98-1.76(m,2H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 153.1,137.1,128.0,127.3,116.5,113.4,52.8,52.3,41.8,37.4,33.9,31.4,25.1,16.7. MS(ESI):[M+1]⁺,218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO[M+H]⁺218.1539,found 218.1538.

7.2(2S,5S,6S)-3-乙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚 (2)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率52％。mp 172-173℃.[α]²⁵ _D＝-22.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,1.7Hz,1H),6.45(s,1H),3.41(s,1H),3.00(d,J＝ 18.2Hz,1H),2.72-2.59(m,3H),2.58-2.51(m,2H),2.22(d,J＝9.9Hz,2H),1.95(d, J＝12.7Hz,1H),1.79(t,J＝11.7Hz,1H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H),0.74(d,J＝6.8 Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.4,137.4,128.0,127.9,116.2,113.1, 51.0,49.5,47.9,38.0,34.0,31.4,25.3,16.8,11.5.MS(ESI):[M+1]⁺,232.3.HRMS (ESI)calcd for C₁₅H₂₂NO[M+H]⁺232.1696,found232.1694.

7.3(2S,5S,6S)-3-正丙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(3)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率52％。mp 150℃. [α]²⁵ _D＝-25.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.3Hz,1H), 6.66(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),3.40(s,1H),3.01(d,J＝18.2 Hz,1H),2.75-2.63(m,2H),2.61-2.49(m,3H),2.23(t,J＝16.1Hz,2H),1.93(d,J＝ 12.7Hz,1H),1.83(t,J＝12.7Hz,1H),1.62(m,2H),0.92(t,J＝7.3Hz,3H),0.73(d, J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.6,137.1,128.0,127.6,116.3, 113.3,56.2,51.3,50.3,37.8,33.7,31.1,25.6,19.3,16.7,11.3.MS(ESI):[M+1]⁺, 246.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₄NO[M+H]⁺246.1582,found 246.1581.

7.4(2S,5S,6S)-3-正丁基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(4)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率54％。mp 126-127℃.[α]²⁵ _D＝-27.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(s,1H),3.34(s,1H),2.99(d,J＝18.3Hz, 1H),2.63(m,2H),2.57-2.45(m,3H),2.18(d,J＝11.8Hz,2H),1.91(d,J＝12.5Hz, 1H),1.77(t,J＝12.5Hz,1H),1.59-1.46(m,2H),1.31(m,3H),0.90(t,J＝7.3Hz, 3H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.5,137.4,128.0, 116.3,113.2,54.2,51.4,50.2,38.0,33.9,31.5,28.5,25.5,20.3,16.8,13.4.MS(ESI): [M+1]⁺,260.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₆NO[M+H]⁺260.2009,found 260.2007.

7.5(2S,5S,6S)-3-正戊基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(5)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率67％。mp 111-112℃.[α]²⁵ _D＝-19.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.96(d,J＝ 8.3Hz,1H),6.72(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.48(d,J＝2.3Hz,1H),3.56(s,2H), 3.03(d,J＝18.5Hz,1H),2.86-2.76(m,1H),2.74-2.65(m,4H),2.44-2.31(m,2H), 2.01-1.90(m,2H),1.76-1.61(m,2H),1.37-1.28(m,4H),0.89(t,J＝6.9Hz,4H), 0.74(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.9,136.1,128.0,126.2, 116.4,113.7,54.1,51.0,50.9,37.2,33.1,30.2,28.9,25.7,24.9,21.8,16.4,13.4.MS (ESI):[M+1]⁺,274.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₈NO[M+H]⁺274.2165,found 274.2162.

7.6(2S,5S,6S)-3-正己基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(6)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率50％。mp 96-97℃.[α]²⁵ _D＝-30.3(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝8.3 Hz,1H),6.65(dd,J＝8.3,2.2Hz,1H),6.43(d,J＝2.2Hz,1H),3.37(s,1H),3.00(d, J＝18.2Hz,1H),2.67-2.62(m,2H),2.56-2.52(m,2H),2.20(d,J＝10.8Hz,2H), 1.92(d,J＝12.7Hz,1H),1.79(t,J＝12.7.6Hz,1H),1.60-1.49(m,2H),1.27(s,6H), 0.86(t,J＝6.5Hz,3H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 152.8,137.1,127.9,127.5,116.4,113.3,54.4,51.3,50.3,37.9,33.8,31.3,31.1,26.7, 26.1,25.5,22.0,16.8,13.4.MS(ESI):[M+1]⁺,288.3.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₃₀NO[M+H]⁺288.2322,found 288.2318.

7.7(2S,5S,6S)-3-异丁基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(7)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色油状物，收率60％。[α]²⁵ _D＝-20.4(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝8.2Hz,1H),6.66 (dd,J＝8.2,2.2Hz,1H),6.45(d,J＝2.2Hz,1H),3.25(s,1H),2.98(d,J＝18.1Hz, 1H),2.63(dd,J＝20.1,7.4Hz,2H),2.42(dd,J＝11.0,0.6Hz,1H),2.32(d,J＝5.0 Hz,2H),2.18(d,J＝8.6Hz,2H),1.95-1.72(m,3H),0.93(d,J＝6.5Hz,6H),0.70(d, J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.2,137.6,128.4,127.9,116.2, 112.9,62.4,51.9,50.5,38.1,33.9,31.5,26.0,25.1,20.6,20.4,16.8.MS(ESI): [M+1]⁺,260.3.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₆NO[M+H]⁺260.2009,found 260.2007.

7.8(2S,5S,6S)-3-苯甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(8)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率61％。mp 175-176℃.[α]²⁵ _D＝-16.9(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.39(d,J＝ 7.0Hz,2H),7.31(t,J＝7.0Hz,2H),7.25(s,1H),6.98(d,J＝8.2Hz,1H),6.64(dd, J＝8.2,2.2Hz,1H),6.41(d,J＝2.2Hz,1H),3.68(q,J＝13.2Hz,2H),3.21(s,1H), 3.10(d,J＝18.2Hz,1H),2.70-2.55(m,2H),2.40(d,J＝11.7Hz,1H),2.14(d,J＝ 11.7Hz,2H),1.90-1.78(m,2H),0.67(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ152.1,137.8,128.7,128.6,128.0,127.7,126.4,116.2,113.0,58.6,51.3, 49.9,38.1,34.2,31.8,25.8,16.8.MS(ESI):[M+1]⁺,294.1.HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₂₄NO[M+H]⁺294.1852,found 294.1854.

7.9(2S,5S,6S)-3-苯乙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(9)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率67％。mp 213-215℃.[α]²⁵ _D＝-33.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.30-7.23(m, 2H),7.20-7.16(m,1H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.67(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),6.46 (d,J＝2.3Hz,1H),3.48(s,1H),3.00(d,J＝18.2Hz,1H),2.87-2.77(m,4H), 2.73-2.61(m,3H),2.25-2.19(m,2H),1.97-1.82(m,2H),0.72(d,J＝6.8Hz,3H). ¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.8,139.0,137.0,128.1,128.0,127.9,125.7,116.4, 113.4,56.2,51.0,50.8,37.7,33.7,32.8,31.1,25.8,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺,308.2. HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₆NO[M+H]⁺308.2009,found 308.2005.

化合物9可通过在石油醚/丙酮混合体系中缓慢挥发得到单晶，从而进行晶体学分析。

表1化合物9的晶体学数据

CIF file of 9 can be obtained from the Cambridge CrystallographicData Centreusing deposition number CCDC 1423316.Copies of the data can beobtained,free of charge, on application to the CCDC,12Union Road,CambridgeCB2 1EZ,UK[fax: +44(1223)336033；e-mail:deposit@ccdc.cam.ac.uk].

图1显示了化合物9的X-ray单晶结构。

7.10(2S,5S,6S)-3-苯丙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(10)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率57％。mp 227℃. [α]²⁵ _D＝-27.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.31-7.23(m,2H), 7.20-7.15(m,3H),6.92(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),6.44(d,J ＝2.6Hz,1H),3.43(s,1H),2.94(d,J＝18.3Hz,1H),2.73-2.54(m,7H),2.27-2.14 (m,2H),2.00-1.78(m,4H),0.69(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 152.9,140.9,136.8,128.0,127.8,127.7,125.3,116.3,113.4,53.5,51.02,50.5,37.6, 33.6,33.0,29.1,27.3,25.7,16.6.MS(ESI):[M+1]⁺,322.3.HRMS(ESI)calcd for C₂₂H₂₈NO[M+H]⁺322.2165,found 322.2161.

7.11(2S,5S,6S)-3-环丙甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -8-酚(11)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率61％。mp 96℃. [α]²⁵ _D＝-37.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.94(d,J＝8.3Hz,1H), 6.76-6.57(m,1H),6.44(s,1H),3.57(s,1H),2.96(d,J＝18.2Hz,1H),2.75-2.59(m, 3H),2.54(dd,J＝12.7,6.7Hz,1H),2.39(dd,J＝12.7,6.7Hz,1H),2.27-2.14(m, 2H),1.92(d,J＝12.5Hz,1H),1.79(t,J＝11.9Hz,1H),1.03-0.86(m,1H),0.72(d,J ＝6.7Hz,2H),0.51(d,J＝7.8Hz,2H),0.15(s,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ153.4,137.9,129.0,128.2,117.0,113.9,59.6,51.9,50.6,38.7,34.4,31.9,26.1,17.5, 8.6,4.2,3.9.MS(ESI):[M+1]⁺,258.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₄NO[M+H]⁺ 258.1852,found 258.1850.

7.12(2S,5S,6S)-3-环丁甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -8-酚(12)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率54％。mp 77-79℃.[α]²⁵ _D＝-29.5(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝8.1 Hz,1H),6.64(d,J＝8.1Hz,1H),6.41(s,1H),3.25(s,1H),3.03(d,J＝18.2Hz,1H), 2.73-2.51(m,5H),2.40(dd,J＝11.5,1.8Hz,1H),2.27-1.99(m,4H),1.94-1.82(m, 2H),1.77-1.72(m,4H),0.70(d,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.6, 137.4,128.0,116.3,113.2,60.7,51.6,50.1,38.0,33.8,33.7,31.4,27.5,27.4,25.6, 18.2,16.9.MS(ESI):[M+1]⁺,272.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₆NO[M+H]⁺ 272.2009,found 272.2006.

7.13 2-((2S,5S,6S)-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-乙酸甲酯(13)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，无色固体，收率49％。mp 156-157℃.[α]²⁵ _D＝-9.4(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝ 8.2Hz,1H),6.67(d,J＝7.7Hz,1H),6.47(s,1H),3.72(s,3H),3.43(d,J＝16.4Hz, 1H),3.34-3.25(m,2H),2.93(d,J＝18.2Hz,1H),2.75-2.57(m,2H),2.50(dd,J＝ 11.3,3.5Hz,1H),2.21(t,J＝12.5Hz,2H),1.94-1.76(m,2H),0.71(d,J＝6.6Hz, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ170.8,152.2,137.4,128.1,128.0,116.2,113.0,, 56.2,51.6,51.3,51.2,37.6,34.0,31.5,26.5,16.7.MS(ESI):[M+1]⁺,276.4.HRMS (ESI)calcd for C₁₉H₃₀NO[M+H]⁺276.1594,found 276.1591.

7.14 2-((2S,5S,6S)-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-丙酸甲酯(14)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，无色固体，收率67％。mp 190℃. [α]²⁵ _D＝-9.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.97(d,J＝8.3Hz,1H), 6.76(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),6.51(s,1H),3.71(s,3H),3.65(s,1H),3.29-3.15(m, 2H),3.14-3.07(m,1H),3.06-3.00(m,1H),2.99-2.90(m,3H),2.77-2.73(m,1H), 2.58-2.51(m,1H),2.50-2.42(m,1H),2.14(t,J＝11.9Hz,1H),1.98(d,J＝13.3Hz, 1H),0.74(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ172.1,152.4,136.9, 128.1,127.5,116.2,113.3,51.3,51.2,50.9,49.5,37.6,33.7,31.5,31.1,26.1,16.6. MS(ESI):[M+1]⁺,290.2.HRMS(ESI)calcd forC₁₇H₂₄NO₃[M+H]⁺290.1751, found 290.1748.

7.15 2-((2S,5S,6S)-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-N-苯基-乙酰胺(15)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 50:1)，无色固体，收率60％。mp 215-216℃.[α]²⁵ _D＝27.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ9.54(s,1H), 7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.36(t,J＝7.6Hz,2H),7.13(t,J＝7.3Hz,1H),6.98(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.70(d,J＝8.0Hz,1H),6.50(s,1H),3.36(d,J＝16.9Hz,1H),3.22(s, 1H),3.12(d,J＝16.9Hz,1H),2.93-2.71(m,3H),2.36(d,J＝9.4Hz,1H),2.20-2.07 (m,2H),2.06-1.96(m,2H),0.74(d,J＝6.4Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 169.5,152.9,137.7,137.6,129.1,128.7,128.6,124.3,119.4,116.8,113.8,59.6,52.6, 52.4,38.1,35.7,32.9,29.1,17.2.MS(ESI):[M+1]⁺,337.3.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₅N₂O₂[M+H]⁺337.1911,found 337.1908.

7.16 3-((2S,5S,6S)-8-羟基-5-甲基-1,4,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -3(2H)-基)-N-苯基-丙酰胺(16)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，无色固体，收率67％。mp 230℃. [α]²⁵ _D＝16.0(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ11.16(s,1H),7.58(d,J＝ 8.0Hz,2H),7.33(t,J＝7.5Hz,2H),7.10(t,J＝7.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.2Hz,1H), 6.72(d,J＝8.1Hz,1H),6.52(s,1H),3.43(s,1H),3.07-2.93(m,2H),2.92-2.83(m, 1H),2.81-2.71(m,2H),2.70-2.50(m,3H),2.28-2.11(m,2H),2.06(d,J＝12.7Hz, 1H),1.91(t,J＝11.6Hz,1H),0.78(d,J＝6.5Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃) δ170.3,152.7,138.0,136.6,128.4,128.1,127.2,123.2,119.1,116.2,113.4,50.9, 50.0,49.9,49.8,37.7,34.7,32.0,31.7,25.9,16.6.MS(ESI):[M+1]⁺,351.3.HRMS (ESI)calcd for C₂₂H₂₇N₂O₂[M+H]⁺351.2067,found 351.2061.

7.17 (2S,5S,6S)-3-炔丙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(17)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率40％。mp 190℃. [α]²⁵ _D＝-51.4(c＝1,CH₃OH).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.92(d,J＝8.3Hz, 1H),6.60(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.42(d,J＝2.4Hz,1H),3.58-3.47(m,1H),3.42 (t,J＝2.7Hz,2H),3.02(d,J＝18.3Hz,1H),2.77-2.62(m,3H),2.58(dd,J＝11.7, 4.0Hz,1H),2.14-2.05(m,2H),1.94(dt,J＝12.7,3.0Hz,1H),1.83(t,J＝11.8Hz, 1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)δ153.3,136.2,127.6, 126.6,115.7,112.9,78.1,73.0,50.5,50.3,42.4,37.5,33.7,30.9,25.2,15.6.MS(ESI): [M+1]⁺,242.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₀NO[M+H]⁺242.1539,found 242.1538.

实施例8 目标化合物18～20的合成通法：称取底物B4-18(0.13mmol)，Py·HCl(3.47mmol)置于50mL封管中，抽换N₂三次，200℃反应3h，冷至室温，慢滴入5mL 1M稀盐酸溶解固体，10％氨水调pH至9-10，CH₂Cl₂(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速硅胶柱层析。

8.1(2S,5S,6S)-3-异戊烯基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因 -8-酚(18)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率70％。mp 140 ℃.[α]²⁵ _D＝-40.6(c＝1,CH₃OH).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ6.99(d,J＝8.3Hz, 1H),6.66(dd,J＝8.0,1.7Hz,1H),6.46(s,1H),5.39-5.23(m,1H),3.56(s,1H), 3.53-3.39(m,2H),3.10(d,J＝18.5Hz,1H),2.83(dd,J＝18.7,6.4Hz,1H),2.76(s, 1H),2.69(dd,J＝12.1,2.7Hz,1H),2.27-2.13(m,2H),2.08-1.97(m,2H),1.82(s, 3H),1.76(s,3H),0.78(d,J＝6.8Hz,3H).¹³CNMR(150MHz,CD₃OD)δ153.6, 138.6,135.7,127.8,125.5,116.4,115.7,113.3,51.2,51.1,50.1,37.1,33.1,29.8,25.5, 24.1,16.3,15.3.MS(ESI):[M+1]⁺,272.3.HRMS(ESI)calcdfor C₁₈H₂₆NO[M+H]⁺ 272.2009,found 272.2006.

8.2(2S,5S,6S)-3-烯丙基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8- 酚(19)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，无色固体，收率60％。mp 202-203℃.[α]²⁵ _D＝-47.6(c＝1,CH₃OH).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.04(d,J ＝8.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.50(d,J＝2.5Hz,1H),6.10-5.91(m, 1H),5.61(dd,J＝18.3,13.6Hz,2H),3.96(s,1H),3.87(dd,J＝14.9,9.3Hz,2H), 3.24-2.97(m,3H),2.86(d,J＝2.4Hz,1H),2.44-2.23(m,3H),2.22-2.10(m,1H), 0.83(d,J＝6.3Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)δ153.9,136.6,132.8,128.1, 126.8,119.0,116.2,113.5,57.2,51.1,51.0,37.9,33.9,30.9,25.5,16.0.MS(ESI): [M+1]⁺,244.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₂NO[M+H]⁺244.1696,found 244.1695. 8.3(2S,5S,6S)-3-(2-羟基乙基)-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚(20)的合成

湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 10:1)，无色油状物，收率61％。[α]²⁵ _D＝-33.3(c＝1,CH₃OH).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.03(d,J＝8.3Hz,1H), 6.70(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.49(d,J＝1.4Hz,1H),4.04(s,1H),3.89-3.99(m, 2H),3.36(s,1H),3.23-3.00(m,4H),2.85(s,1H),2.46-2.35(m,3H),2.15(d,J＝ 15.8Hz,1H),0.83(d,J＝6.4Hz,3H).¹³CNMR(150MHz,CD₃OD)δ156.4,136.3, 130.3,125.4,117.9,116.0,57.1,56.9,55.4,53.0,37.7,35.1,31.1,27.0,16.8.MS (ESI):[M+1]⁺,248.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₅H₂₂NO₂[M+H]⁺248.1645,found 248.1643.

实施例9 (2S,5S,6S)-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚 (42)的合成

称取底物40(100mg,0.46mmol)置于25mL烧瓶中，抽换N₂三次，加入 3mL 40％HBr水溶液，100℃反应7h，TLC监测(CH₂Cl₂/CH₃OH 10:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，慢滴入5mL 10％氨水调至碱性，CH₂Cl₂(10 mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 10:1)，得53mg淡黄色固体42，收率57％。 mp 200-202℃.[α]²⁵ _D＝-13.7(c＝0.7,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CD₃OD)δ7.03 (d,J＝8.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.3Hz,1H),6.51(s,1H),4.62(s,1H),3.96(s,1H),3.29-3.15(m,1H),2.97(d,J＝17.8Hz,2H),2.86(s,1H),2.42(t,J＝12.7Hz,1H), 2.24(d,J＝12.9Hz,2H),2.08(d,J＝13.9Hz,1H),0.86(d,J＝6.7Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CD₃OD)δ157.1,137.4,131.1,126.6,118.8,116.8,44.4,38.9,35.3, 32.2,31.0,17.9.MS(ESI):[M+1]⁺,204.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₃H₁₈NO[M+H]⁺ 204.1383,found 204.1382.

实施例10 (2S,5S,6S)-3-(2-乙氧乙基)-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因-8-酚(21)的合成

称取底物42(20mg,0.10mmol)置于25mL Shlenk瓶中，抽换N₂三次，加入1mL无水DMF，搅拌使底物溶解，再加入NaHCO₃(9mg,0.12mmol)和 BrCH₂CH₂OCH₂CH₃(14μL,0.12mmol)，75℃反应24h，TLC监测 (CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成，冷至室温，将反应液倒入5mL水中，CH₂Cl₂(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，得17mg无色油状物21，收率60％。[α]²⁵ _D＝-31.7(c＝0.5,CHCl₃).¹H NMR(400 MHz,CDCl₃)δ6.95(d,J＝8.3Hz,1H),6.68(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.46(d,J＝2.5Hz,1H),3.79-3.61(m,2H),3.49(q,J＝7.0Hz,3H),3.05(d,J＝18.5Hz,1H), 2.87(dtd,J＝18.6,12.8,5.7Hz,2H),2.77-2.65(m,2H),2.61(dd,J＝11.9,3.7Hz, 1H),2.33-2.20(m,2H),1.97-1.88(m,2H),1.97-1.87(m,2H),1.17(t,J＝7.0Hz, 3H),0.71(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ152.8,136.8,128.0,127.1,116.3,113.4,67.2,65.9,53.7,51.5,51.4,37.4,33.4,30.8,26.2,16.6,14.5.MS(ESI):[M+1]⁺,276.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₆NO₂[M+H]⁺276.1958,found 276.1956.

实施例11 N-{(2S,4S)-4-[(R)-1-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(43)和N-{(2S,4S)-4-[(S)-1-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2- 基}-4-甲基苯磺酰胺(37)的合成

称取底物36(760mg,1.97mmol)置于100mL烧瓶中，加入20mL CH₃OH，搅拌使底物溶解。5min内分批加入NaBH₄(376mg,9.9mmol)，室温反应20h 后再分批加入NaBH₄(376mg,9.9mmol)，室温反应40h，TLC监测(PE/EA 2:1) 显示原料消失，在R_f＝0.20处有37生成，在R_f＝0.17处有非对映异构体43生成，慢滴入5mL 1M稀盐酸，减压蒸掉反应溶剂，EtOAc(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得230mg无色固体37，收率30％，460mg无色固体43，收率60％。mp 125-126℃.[α]²⁵ _D＝-96.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝8.1Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.76(d,J ＝2.1Hz,1H),6.72(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),4.55(t,J＝5.7Hz,1H),3.96-3.85(m, 1H),3.79(s,1H),3.04-2.97(m,1H),2.94-2.88(m,1H),2.79-2.72(m,1H),2.69-2.60 (m,1H),2.52(dd,J＝14.7,10.6Hz,1H),2.46-2.38(m,4H),2.14-2.05(m,1H), 1.95-1.83(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.3, 143.3,138.4,136.7,130.4,129.6,127.5,127.0,112.4,111.9,68.1,55.3,44.9,41.9, 39.1,36.9,33.1,21.5,16.5.MS(ESI):[M+1]⁺,390.0.HRMS(ESI)calcd forC₂₁H₂₈NO₄S[M+H]⁺390.1734,found 390.1723.

实施例12 (2S,5R,6S)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(45)的合成

参照39的合成方法，无色固体，两步收率63％。mp 139℃.[α]²⁵ _D＝-77.6(c ＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1 Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4,2.3Hz,1H),6.58(d,J＝2.3Hz, 1H),4.42(s,1H),3.76(s,3H),3.29(d,J＝12.6Hz,1H),2.89-2.80(m,2H),2.69(d, J＝1.7Hz,1H),2.46-2.42(m,4H),2.26(d,J＝12.9Hz,1H),1.80(d,J＝5.6Hz,1H), 1.62-1.59(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.9, 143.1,142.1,138.0,129.8,129.0,127.4,127.3,113.2,112.7,55.4,48.1,43.5,38.7, 35.5,32.0,25.5,21.7,17.7.MS(ESI):[M+1]⁺,372.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₆NO₃S[M+H]⁺372.1628,found 372.1616.

化合物45可通过在石油醚/乙酸乙酯混合体系中缓慢挥发得到单晶，从而进行晶体学分析。

表2化合物45的晶体学数据

CIF file of 45 can be obtained from the Cambridge CrystallographicData Centreusing deposition number CCDC 1423316.Copies of the data can beobtained,free of charge, on application to the CCDC,12 Union Road,CambridgeCB2 1EZ,UK[fax: +44(1223)336033；e-mail:deposit@ccdc.cam.ac.uk].

图2显示了化合物45的X-ray单晶结构。

实施例13 (2S,5R,6S)-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(46)的合成

参照40的合成方法，淡黄色固体，收率70％。mp 216-217℃.[α]²⁵ _D＝-6.7(c ＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5, 2.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),4.06(s,1H),3.79(s,3H),3.37(d,J＝19.0Hz, 1H),3.21(dd,J＝19.0,6.4Hz,1H),2.99(dd,J＝13.2,4.3Hz,1H),2.85(d,J＝13.2 Hz,1H),2.79(s,1H),2.60(d,J＝14.1Hz,1H),2.00-1.97(m,1H),1.75(d,J＝13.9 Hz,1H),1.48(d,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.0,140.5,129.2, 125.1,113.0,112.9,55.1 47.1,40.9,37.1,33.7,29.9,22.1,17.4.MS(ESI):[M+1]⁺, 218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO[M+H]⁺218.1539,found 218.1537.

实施例14 (2S,5R,6S)-3-环丙基甲基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(47)的合成

参照41k的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色固体，收率 70％。mp216-217℃.[α]²⁵ _D＝-6.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.08 (d,J＝8.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),6.62(d,J＝2.3Hz,1H),4.06(s, 1H),3.79(s,3H),3.37(d,J＝19.0Hz,1H),3.21(dd,J＝19.0,6.4Hz,1H),2.99(dd, J＝13.2,4.3Hz,1H),2.85(d,J＝13.2Hz,1H),2.79(s,1H),2.60(d,J＝14.1Hz, 1H),2.00-1.97(m,1H),1.75(d,J＝13.9Hz,1H),1.48(d,J＝7.3Hz,3H).¹³C NMR (150MHz,CDCl₃)δ158.0,140.5,129.2,125.1,113.0,112.9,55.1 47.1,40.9,37.1, 33.7,29.9,22.1,17.4.MS(ESI):[M+1]⁺,218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO [M+H]⁺218.1539,found 218.1537.

实施例15 (2S,5R,6S)-3-环丙基甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因-8-酚(22)的合成

参照11的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率56％。mp 139-140℃.[α]²⁵ _D＝-44.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.92(d,J＝8.0Hz,1H),6.73-6.60(m,1H),6.56(s,1H),3.51(s,1H),2.94 (d,J＝18.2Hz,1H),2.60(d,J＝12.5Hz,4H),2.43(d,J＝13.9Hz,1H),2.36-2.19 (m,2H),1.79-1.62(m,2H),1.35(d,J＝7.0Hz,3H),1.03-0.83(m,1H),0.51(d,J＝ 5.3Hz,2H),0.13(s,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ153.5,142.3,128.0,127.0, 114.1,113.0,59.6,51.4,49.4,38.2,35.5,25.2,25.0,18.4,7.9,4.0,2.8.MS(ESI): [M+1]⁺,258.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₄NO[M+H]⁺258.1852,found 258.1850.

实施例16 (2S,5S,6S)-3-环丙基甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因-8-基-三氟甲磺酸酯(48)的合成

称取底物11(46mg,0.18mmol)置于25mL Schlenk瓶中，抽换N₂三次，加入5mL无水CH₂Cl₂，搅拌使底物溶解。0℃加入NEt₃(100μL,0.70mmol) 和PhNTf₂(100mg,0.27mmol)，室温反应过夜，TLC监测(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1) 显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成(PE/EA 1:1)，减压蒸掉反应溶剂，快速柱层析(PE/EA 1:1)，得63mg无色油状物48，收率90％。[α]²⁵ _D＝-37.7(c＝1, CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.16(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(dd,J＝8.7,1.3 Hz,1H),6.88(s,1H),3.62(s,1H),3.04(d,J＝18.8Hz,1H),2.82(s,1H),2.76-2.69 (m,1H),2.56(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),2.47(dd,J＝12.6,6.6Hz,1H),2.25(d,J＝12.2Hz,1H),1.94(d,J＝12.8Hz,1H),1.68(t,J＝11.9Hz,1H),1.02-0.92(m,1H), 0.71(d,J＝6.8Hz,3H),0.58(q,J＝4.9Hz,2H),0.19(d,J＝4.9Hz,2H).¹³C NMR (150MHz,CDCl₃)δ146.8,137.4,129.4,128.9,124.9,122.5,119.1,59.6,51.4,50.3, 38.5,34.3,31.3,26.7,17.0,8.5,4.1,4.0.MS(ESI):[M+1]⁺,390.2.HRMS(ESI) calcd for C₁₈H₂₃F₃NO₃S[M+H]⁺390.1345,found 390.1329.

实施例17 (2S,5S,6S)-3-环丙基甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d] 吖辛因-8-胺(23)的合成

称取底物48(63mg,0.16mmol)置于50mL Shlenk瓶中,抽换N₂三次，加入5mL新鲜蒸馏无水THF，搅拌使底物溶解。N₂脱氧10min，N₂保护下加入 Pd(OAc)₂(4mg,0.016mmol)，(rac)-BINAP(20mg,0.032mmol)和CsCO₃(70 mg,0.24mmol)，N₂脱氧10min，滴入Ph₂C＝NH(40μL,0.24mmol)后回流反应20h，TLC监测显示原料消失，在R_f＝0.20处有产物生成(PE/EA 1:1)，减压蒸掉反应溶剂，加水10mL，CH₂Cl₂(10mL ×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，得25mg粗品49，不经进一步纯化，直接投下一步反应。称取底物49(25 mg,0.06mmol)置于25mL烧瓶中，加入2mL CH₃OH，搅拌使底物溶解。再加入AcONa(22mg,0.12mmol)和NH₂OH·HCl(35mg,0.12mmol)，室温反应过夜，TLC监测(PE/EA 1:1)显示原料消失，在R_f＝0.30处有产物生成(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，减压蒸掉反应溶剂，加入1mL 1M NaOH水溶液，CH₂Cl₂ (10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 30:1)，得14mg无色油状物23，两步收率37％。[α]²⁵ _D＝-47.2(c＝1,CHCl₃).¹HNMR(400MHz,CDCl₃)δ6.88(d,J＝ 8.0Hz,1H),6.53(dd,J＝8.0,1.2Hz,1H),6.33(d,J＝1.2Hz,1H),3.50(s,2H), 2.91(d,J＝18.1Hz,1H),2.71-2.54(m,3H),2.48(dd,J＝12.3,6.5Hz,1H),2.37(dd, J＝12.3,6.5Hz,1H),2.16(d,J＝10.5Hz,2H),1.94(d,J＝12.6Hz,1H),1.73(t,J＝ 11.7Hz,1H),0.96-0.86(m,1H),0.74(d,J＝6.9Hz,3H),0.53(d,J＝7.6Hz,2H), 0.14(s,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ143.0,137.9,128.3,127.6,116.9,113.7, 59.8,52.2,50.6,38.8,34.9,32.6,26.0,17.5,9.1,4.0,3.8.MS(ESI):[M+1]⁺,257.3. HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₅N₂[M+H]⁺257.2012,found 257.2010.

实施例18 N-{(2S,4S)-4-[(S)-1-(乙硫基)-3-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘 -2-基}-4-甲基苯磺酰胺(51)和N-{(2S,4S)-4-[(R)-1-(乙硫基)-3-羟基丙-2-基]-6- 甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(52)的合成

称取底物35(600mg,1.57mmol)置于100mL烧瓶中，加入20mL无水 DMF，搅拌使底物溶解。加入EtSH(0.36mL,4.71mmol)和NaHCO₃(600mg, 4.71mmol)，室温反应3h，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，在R_f＝0.30 处有产物生成，反应液倾入50mL水中，EtOAc(20mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 3:1)，得粗品50，直接投入下一步反应。将底物50置于50mL烧瓶中，加入10 mLCH₃OH，搅拌使底物溶解。10min内分批加入大大过量的NaBH₄(740mg,20 mmol)，室温反应1h，TLC监测(PE/EA 3:1)显示原料消失，在R_f＝0.2处有产物52生成，在R_f＝0.15处有非对应异构体51生成，慢滴入5mL 1M稀盐酸，减压蒸掉反应溶剂，EtOAc(10mL×3)萃取，饱和食盐水洗涤一次，无水Na₂SO₄干燥。滤去干燥剂，减压蒸去溶剂，快速柱层析(PE/EA 2:1)，得330mg无色油状物52，收率60％。[α]²⁵ _D＝-115.0(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ 7.57(d,J＝8.0Hz,1H),7.23(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.3Hz,1H),6.75-6.69 (m,1H),4.91(t,J＝6.1Hz,1H),3.99-3.87(m,1H),3.79(s,3H),3.36(t,J＝7.9Hz, 1H),2.91(dd,J＝14.9,2.9Hz,1H),2.82-2.75(m,3H),2.58-2.43(m,5H),2.40(s, 3H),2.07(dd,J＝10.2,3.9Hz,1H),1.27(t,J＝6.0Hz,3H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ158.4,143.4,138.0,136.6,130.6,129.7,127.6,1271,112.3,111.9,67.8, 55.3,43.8,42.1,38.9,39.0,33.1,32.6,26.5,21.5,14.8.MS(ESI):[M+1]⁺,450.2. HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₂NO₄S₂[M+H]⁺450.1767,found 450.1762.得166mg 无色油状物51，收率30％。[α]²⁵ _D＝-91.0(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ7.80(d,J＝8.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.0Hz,2H),6.97(d,J＝8.4Hz,1H),6.69(d, J＝8.4Hz,1H),6.54(s,1H),5.47(dd,J＝7.9,4.5Hz,1H),3.92-3.83(m,1H),3.74(s,3H),3.32-3.26(m,2H),3.10-3.02(m,1H),2.91(dd,J＝14.5,1.8Hz,1H),2.56 (dd,J＝14.4,11.1Hz,1H),2.44(s,3H),2.40-2.24(m,4H),2.09-2.02(m,1H),1.02 (t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.4,143.7,137.8,136.9,130.5, 129.9,128.0,127.2,112.4,111.5,67.7,55.3,45.6,42.3,39.2,38.9,32.6,30.1,25.9, 21.5,14.3.MS(ESI):[M+1]⁺,450.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₂NO₄S₂[M+H]⁺ 450.1767,found 450.1761.

实施例19 (2S,5S,6S)-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(54)的合成

参照39的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 6:1)，得无色油状物54，两步收率42％。[α]²⁵ _D＝-43.0(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d, J＝8.0Hz,2H),7.31(d,J＝8.0Hz,2H),6.86(d,J＝8.1Hz,1H),6.70(d,J＝8.6Hz, 1H),4.48(s,1H),3.75(s,3H),3.70(dd,J＝12.9,4.2Hz,1H),3.11(d,J＝2.0Hz, 1H),2.92(dd,J＝18.3,6.4Hz,1H),2.58-2.48(m,3H),2.44(s,3H),2.38(t,J＝12.4 Hz,1H),2.29-2.11(m,2H),2.02-1.85(m,3H),1.25(t,J＝7.4Hz,3H).¹³C NMR (150MHz,CDCl₃)δ157.2,143.2,137.9,135.9,129.8,129.0,127.9,127.1,114.5, 113.1,55.3,47.6,43.2,39.6,35.0,33.0,32.7,31.5,26.3,21.6,14.8.MS(ESI): [M+1]⁺,432.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₀NO₃S₂[M+H]⁺432.1662,found 432.1655.

实施例20 (2S,5S,6S)-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(55)的合成

参照40的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，淡黄色固体，收率69％。mp 200-202℃.[α]²⁵ _D＝18.7(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(d,J＝8.5Hz,1H),6.73(s,1H),4.10(s,1H), 3.78(s,3H),3.32-3.17(m,4H),2.57(dd,J＝14.6,7.2Hz,2H),2.50-2.43(m,3H), 2.31(dd,J＝12.8,7.3Hz,1H),2.17(dd,J＝13.0,4.2Hz,1H),2.04(d,J＝13.2Hz, 1H),1.26(t,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.7,135.0,129.5, 125.9,114.6,113.8,55.3,47.1,40.8,37.5,34.1,32.7,30.4,28.7,26.2 14.7.MS(ESI): [M+1]⁺,278.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₄NOS[M+H]⁺278.1573,found 278.1569.

实施例21 (2S,5S,6S)-3-环丙基甲基-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氢 -2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(56)的合成

参照41k的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率60％。[α]²⁵ _D＝-4.0(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.01(d,J＝8.9 Hz,1H),6.72(s,2H),3.78(s,3H),3.57(s,1H),2.96(d,J＝18.2Hz,1H),2.81(d,J ＝11.3Hz,1H),2.64(dd,J＝18.2,5.2Hz,1H),2.56(q,J＝7.3Hz,2H),2.51-2.41(m, 2H),2.29-2.13(m,4H),1.98(d,J＝12.7Hz,1H),1.79(t,J＝10.9Hz,1H),1.26(t,J ＝7.3Hz,3H),0.94(s,1H),0.56(d,J＝7.7Hz,2H),0.17(d,J＝3.4Hz,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.9,137.5,129.4,128.6,114.4,112.7,59.8,55.3,50.8, 50.3,39.5,35.6,33.7,32.1,26.2,26.1,14.8,9.0,4.0,4.0.MS(ESI):[M+1]⁺,332.2. HRMS(ESI)calcd for C₂₀H₃₀NOS[M+H]⁺332.2043,found332.2036.

实施例21 (2S,5S,6S)-3-环丙基甲基-5-[(乙硫基)甲基]-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚(24)的合成

参照11的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，淡黄色固体，收率46％。mp 112-113℃.[α]²⁵ _D＝-5.6(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.96(d,J＝8.0Hz,1H),6.74(d,J＝7.6Hz,1H),6.64(s,1H),3.89(s,1H), 3.14-2.70(m,6H),2.60-2.50(m,4H),2.39-2.25(m,1H),2.36-2.27(m,3H), 2.13-1.96(m,3H),1.25(s,3H),0.88(s,1H),0.66(d,J＝7.1Hz,2H),0.35-0.30(m, 2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ154.0,136.3,129.0,126.5,116.4,114.7,58.9, 51.6,49.5,38.0,34.8,33.0,31.9,26.4,26.0,14.7,7.3,4.5,4.3.MS(ESI):[M+1]⁺, 318.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₈NOS[M+H]⁺318.1886,found 318.1879.

实施例22 (2S,5R,6S)-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(58)的合成

参照39的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 6:1)，得无色油状物，两步收率33％。[α]²⁵ _D＝-79.0(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(d, J＝8.0Hz,2H),7.30(d,J＝8.0Hz,2H),6.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(d,J＝8.4Hz, 1H),6.57(s,1H),4.47(s,1H),3.76(s,3H),3.59(d,J＝12.8Hz,1H),2.99(s,1H), 2.91-2.82(m,2H),2.79-2.68(m,2H),2.55(q,J＝7.4Hz,2H),2.50-2.42(m,4H), 2.14(d,J＝12.8Hz,1H),1.72(s,1H),1.65(d,J＝13.1Hz,1H),1.27(t,J＝7.4Hz, 3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.9,143.1,141.2,137.7,129.7,129.0,127.3, 127.1,113.1,112.7,55.3,47.8,41.3,40.7,36.0,33.4,31.8,26.4,25.7,21.5,14.9.MS (ESI):[M+1]⁺,432.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₃H₃₀NO₃S₂[M+H]⁺432.1662,found 432.1654.

实施例23 (2S,5R,6S)-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(59)的合成

参照40的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，淡黄色固体，收率70％。mp 196-197℃.[α]²⁵ _D＝36.5(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.5,2.1Hz,1H),6.61(d,J＝2.1Hz, 1H),4.02(s,1H),3.79(s,3H),3.33(d,J＝18.8Hz,1H),3.25-2.14(m,3H), 3.09-3.03(m,2H),2.95(dd,J＝13.4,4.3Hz,1H),2.67-2.57(m,2H),2.49(d,J＝ 13.9Hz,1H),1.87(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),1.77(d,J＝13.6Hz,1H),1.30(t,J＝7.2 Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.3,140.2,129.5,125.6,113.3,113.1, 55.3,47.1,39.2,38.9,35.1,33.1,30.5,26.4,22.9,14.9.MS(ESI):[M+1]⁺,278.2. HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₄NOS[M+H]⁺278.1573,found 278.1569.

实施例24 (2S,5R,6S)-3-环丙基甲基-5-[(乙硫基)甲基]-8-甲氧基-1,2,3,4,5,6-六氢 -2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(60)的合成

参照41k的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率57％。[α]²⁵ _D＝-19.6(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.00(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.60(s,1H),3.78(s,3H),3.35(s,1H), 3.08-3.02(m,1H),2.96(m,3H),2.74(d,J＝10.2Hz,1H),2.63-2.47(m,4H), 2.22-2.20(m,3H),1.68(d,J＝10.2Hz,2H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H),0.87-0.81(m, 1H),0.52-0.47(m,2H),0.10(s,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.5,143.1, 129.3,128.6,113.0,111.8,60.3,55.3,51.8,47.4,41.6,37.1,34.9,26.8,26.3,25.6, 15.0,9.4,4.5,3.2.MS(ESI):[M+1]⁺,332.2.HRMS(ESI)calcd forC₂₀H₃₀NOS [M+H]⁺332.2043,found 332.2036.

实施例25 (2S,5R,6S)-3-环丙基甲基-5-[(乙硫基)甲基]-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因-8-酚(25)的合成

参照11的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，淡黄色固体，收率40％。mp 140℃.[α]²⁵ _D＝-18.6(c＝1,CHCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.94(d,J＝8.1Hz,1H),6.67(dd,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.58(s,1H),3.57(s, 1H),3.14-3.03(m,1H),3.01-2.89(m,3H),2.72-2.53(m,5H),2.40-2.30(m,3H), 1.77-1.67(m,2H),1.30-1.25(m,3H),0.90-0.86(m,1H),0.59-0.49(m,2H), 0.22-0.16(m,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ154.1,142.5,128.8,114.7,113.9, 60.0,52.1,47.5,41.4,36.1,34.5,26.3,26.0,25.6,15.0,8.3,4.7,3.5.MS(ESI): [M+1]⁺,318.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₉H₂₈NOS[M+H]⁺318.1886,found318.1880.

实施例26 (S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-己-5-烯酸乙酯(62)的合成

称取[Pd(C₃H₅)Cl]₂(33mg,0.09mmol)，(R,R,R)-SKP(149mg,0.23mmol) 于250mL干燥的Schlenk管中，抽换氩气，氩气氛围下加入150mL无水二氯甲烷,室温搅拌五分钟后，依次加入30(5g,18mmol)，氟化铯(5.5g,90mmol) 和烯丙基硼酸频哪醇酯(5.6mL,27mmol)。室温搅拌17h。经硅藻土过滤除去不溶物，滤液减压浓缩后，残余物直接湿法上样，经硅胶柱层析(PE/EA 30:1) 纯化，得到支链产物(Branch)和直连产物(Linear)的混合物3.3g。由¹HNMR 图谱分析Branch/Linear＝92/8.淡黄色油状物,70％yield,ee＝98％.[α]_D ²⁵＝70.2(c 1.00,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.13(d,J＝8.3Hz,2H),6.82(d,J＝ 8.3Hz,2H),6.29(s,1H),5.73-5.63(m,1H),5.61(s,1H),5.03-4.93(m,1H), 4.18-4.04(m,1H),3.90(t,J＝7.6Hz,1H),3.78(s,2H),2.66-2.45(m,1H),1.22(t,J ＝7.1Hz,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ167.0,158.1,143.8,136.5,134.3, 129.1,123.8,116.3,113.7,60.7,55.2,45.4,38.8,14.1.MS(ESI):[M+1]⁺,261.2. HRMS(ESI)calcd for C₁₆H₂₁O₃[M+H]⁺261.1485,found 261.1483.手性HPLC分离：t_R(major)＝13.143min,t_R(minor)＝16.058min.(手性柱：Chiralcel OD-3，流动相：正己烷/异丙醇＝0.9/0.1，流速：0.5mL/min，波长：λ＝214nm)。

实施例27 (S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-己-5-烯酸(63)的合成

参照33的合成方法，硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率97％。[α]²⁵ _D＝96.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.11(d,J＝8.4Hz,2H),6.81(d, J＝8.4Hz,2H),6.43(s,1H),5.72(s,1H),5.70-5.61(m,1H),5.02-4.93(m,1H),3.87 (dd,J＝14.8,7.2Hz,1H),3.77(s,1H),2.65-2.45(m,2H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ172.3,158.2,142.8,136.3,134.0,129.0,126.5,116.5,113.7,55.2,44.8, 38.9.MS(ESI):[M+1]⁺,233.1.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO₃[M+NH₄]⁺ 250.1438,found 250.1430.

实施例28 (S)-3-(4-甲氧基苯基)-2-亚甲基-N-对甲苯磺酰基-己-5-烯酰胺(64)的合成

参照34的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率90％。[α]²⁵ _D＝27.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.72(d,J＝7.5 Hz,2H),7.21(d,J＝7.5Hz,2H),6.98(d,J＝8.1Hz,2H),6.74(d,J＝8.1Hz,2H), 5.89(s,1H),5.62-5.51(m,1H),5.47(s,1H),4.93-4.86(m,2H),3.83-3.73(m,4H), 2.53-2.36(m,5H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ165.84(s),158.4,146.4,144.6, 135.8,132.8,129.4,129.0,128.1,121.2,116.8,114.0,55.2,45.4,38.3,21.6.MS (ESI):[M+1]⁺,386.0.HRMS(ESI)calcdfor C₂₁H₂₄NO₄S[M+H]⁺386.1421,found 386.1418.

实施例29 (2R,6S)-8-甲氧基-5-亚甲基-3-对甲苯磺酰基-2,3,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因4(1H)-酮(65)的合成

参照35的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 3:1)，无色固体，收率 40％。mp202-203℃.ee>99％.[α]²⁵ _D＝23.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.76(d,J＝7.9Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),6.87(d,J＝8.6Hz,1H), 6.76(d,J＝8.6Hz,1H),6.59(s,1H),6.26(s,1H),5.64(s,1H),5.18(s,1H),3.77(s, 4H),2.95(dd,J＝17.9,3.4Hz,1H),2.79(d,J＝17.9Hz,1H),2.45-2.36(m,4H), 2.15(dd,J＝13.3,2.7Hz,1H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ163.1,158.6,142.7, 139.5,138.5,137.1,130.9,129.0,127.2,124.9,122.0,114.2,113.0,55.3,38.7,34.4, 27.8,21.5.MS(ESI):[M+1]⁺,384.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₂NO₄S[M+H]⁺ 384.1264,found 384.1249.手性HPLC分离：t_R＝35.625min.(手性柱：Chiralcel IA-3，流动相：正己烷/异丙醇＝0.8/0.2，流速：1.0mL/min，波长：λ＝254nm)。

实施例30 (2R,5R,6R)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-2,3,5,6-四氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因4(1H)-酮(66)的合成

参照36的合成方法，无色固体，收率96％。mp 149-150℃.[α]²⁵ _D＝161.2(c ＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.68(d,J＝8.2Hz,2H),7.21(d,J＝8.2 Hz,2H),6.84-6.75(m,2H),6.53(d,J＝2.4Hz,1H),5.10(s,1H),3.78(s,3H),2.97 (s,1H),2.91-2.84(m,1H),2.80(dd,J＝18.0,3.9Hz,1H),2.53(d,J＝18.0Hz,1H), 2.46-2.39(m,4H),2.13(dd,J＝13.6,4.1Hz,1H),1.17(d,J＝6.9Hz,3H).¹³C NMR (150MHz,CDCl₃)δ173.1,157.4,142.6,139.6,135.1,130.8,129.0,127.2 122.5, 115.5,113.8,77.8,55.3,41.5,36.6,35.1,29.7,21.5,16.0.MS(ESI):[M+1]⁺,386.1. HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₄NO₄S[M+H]⁺386.1421,found 386.1407.

实施例31 N-{(2R,4R)-4-[(R)-1-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2-基}-4-甲基苯磺酰胺(67)和N-{(2R,4R)-4-[(S)-1-羟基丙-2-基]-6-甲氧基-1,2,3,4-四氢萘-2- 基}-4-甲基苯磺酰胺(68)的合成

参照43和37的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，得无色固体67，收率30％。mp 76-77℃.[α]²⁵ _D＝49.7(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.79(d,J＝8.1Hz,1H),7.32(d,J＝8.1Hz,1H),6.95(d,J＝8.3Hz,1H), 6.67(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.55(s,1H),5.27(t,J＝6.3Hz,1H),3.92-3.81(m, 1H),3.74(s,3H),3.22-3.14(m,1H),2.99-2.86(m,3H),2.57(dd,J＝14.2,11.2Hz, 1H),2.42(s,3H),2.37-2.25(m,2H),1.95-1.85(m,2H),0.58(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.6,143.0,138.0,136.3,129.6,129.2,127.4,126.5, 111.2,111.1,67.2,54.6,46.4,38.2,38.0,36.0,31.0,20.9,11.2.MS(ESI):[M+1]⁺, 390.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₈NO₄S[M+H]⁺390.1734,found390.1718.

得无色固体68，收率60％。mp 125-126℃.[α]²⁵ _D＝90.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.59(d,J＝8.2Hz,2H),7.23(d,J＝7.9Hz,2H),6.96(d, J＝8.4Hz,1H),6.76(s,1H),6.71(dd,J＝8.3,1.8Hz,1H),4.72(t,J＝6.0Hz,1H), 3.94-3.84(m,1H),3.79(s,3H),3.05-2.96(m,1H),2.90(dd,J＝14.9,2.7Hz,1H), 2.79-2.70(m,1H),2.68-2.58(m,1H),2.51(dd,J＝14.6,10.9Hz,1H),2.45-2.37(m, 4H),2.14-2.04(m,2H),1.05(d,J＝6.8Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 158.3,143.3,138.4,136.7,130.4,129.6,127.5,127.0,112.4,111.9,68.0,55.3,44.9, 41.9,39.0,36.9,33.1 21.5,16.5.MS(ESI):[M+1]⁺,390.0.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₈NO₄S[M+H]⁺390.1734,found 390.1727.

实施例32 (2R,5R,6R)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(70)的合成

参照39的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 10:1)，无色固体，两步收率60％。mp 116℃.[α]²⁵ _D＝85.2.(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.71(d,J＝8.2Hz,2H),7.30(d,J＝8.2Hz,2H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),6.70(dd,J ＝8.4,2.6Hz,1H),6.48(d,J＝2.6Hz,1H),4.49-4.42(m,1H),3.76(s,3H),3.50(dd, J＝12.8,4.4Hz,1H),2.90(dd,J＝18.2,6.4Hz,1H),2.73(d,J＝2.7Hz,1H),2.53 (d,J＝18.3Hz,1H),2.44(s,3H),2.31(t,J＝12.4Hz,1H),2.03-1.93(m,2H),1.85 (dt,J＝12.7,3.0Hz,1H),0.75(d,J＝6.8Hz,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ156.8,143.0,138.0,136.4,129.7,128.8,128.0,127.1,115.6,112.4,55.3,47.3,44.7, 38.3,35.0,32.5,31.9,21.5,16.9.MS(ESI):[M+1]⁺,372.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₆NO₃S[M+H]⁺372.1628,found 372.1616.

化合物70可通过在石油醚/乙酸乙酯混合体系中缓慢挥发得到单晶，从而进行晶体学分析。

表3化合物70的晶体学数据

CIF file of 70 can be obtained from the Cambridge CrystallographicData Centreusing deposition number CCDC 1423316.Copies of the data can beobtained,free of charge, on application to the CCDC,12 Union Road,CambridgeCB2 1EZ,UK[fax: +44(1223)336033；e-mail:deposit@ccdc.cam.ac.uk].

图3显示了化合物70的X-ray单晶结构。

实施例33 (2R,5R,6R)-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(71)的合成

参照40的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率69％。mp 177-179℃.[α]²⁵ _D＝1.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.09(d,J＝8.5Hz,1H),6.80(dd,J＝8.4,1.9Hz,1H),6.53(s,1H),4.07(s, 1H),3.79(s,3H),3.31-3.22(m,2H),3.03(d,J＝7.5Hz,1H),2.86(s,1H),2.53-2.43 (m,3H),2.00(d,J＝13.4Hz,1H),0.83(d,J＝4.2Hz,3H).¹³C NMR(150MHz, CDCl₃)δ157.3,135.4,129.4,126.0,115.6,113.2,55.3,46.8,42.2,37.2,33.0,30.4, 29.0,16.8.MS(ESI):[M+1]⁺,218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO[M+H]⁺ 218.1539,found 218.1536.

实施例34 (2R,5R,6R)-3-环丙基甲基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(72)的合成

参照41k的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率70％。[α]²⁵ _D＝42.4(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.09-6.95(m, 1H),6.80-6.67(m,1H),6.52(s,1H),3.78(s,3H),3.52(s,1H),2.96(d,J＝17.6Hz, 1H),2.75(s,1H),2.63(d,J＝12.3Hz,2H),2.51-2.44(m,1H),2.41-2.36(m,1H), 2.20(d,J＝11.7Hz,2H),1.95(d,J＝12.4Hz,1H),1.72(t,J＝11.7Hz,1H), 0.97-0.86(m,1H),0.74(d,J＝6.5Hz,3H),0.54(d,J＝6.9Hz,2H),0.15(s,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ155.9,137.5,128.9,127.8,114.8,111.3,59.2,54.7,51.5, 49.9,38.4,34.2,31.8,25.5,16.9,8.4,3.4,3.2.MS(ESI):[M+1]⁺,272.3.HRMS(ESI) calcd for C₁₈H₂₆NO[M+H]⁺272.2009,found 272.2004.

实施例35 (2R,5R,6R)-3-环丙基甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因-8-酚(26)的合成

参照11的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率59％。mp 96℃.[α]²⁵ _D＝36.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃) δ6.94(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(dd,J＝8.2,1.9Hz,1H),6.45(d,J＝1.9Hz,1H), 3.59(s,1H),2.96(d,J＝18.2Hz,1H),2.75-2.60(m,3H),2.55(dd,J＝12.6,6.7Hz, 1H),2.42(dd,J＝12.6,6.7Hz,1H),2.30-2.15(m,2H),1.93(d,J＝12.7Hz,1H), 1.79(t,J＝12.7Hz,1H),1.03-0.89(m,1H),0.73(d,J＝6.8Hz,3H),0.53(d,J＝7.9 Hz,2H),0.16(d,J＝4.3Hz,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ153.5,137.8,128.6, 127.9,117.0,114.0,59.5,51.8,50.7,38.5,34.3,31.7,26.2,17.4,8.4,4.2,3.9.MS (ESI):[M+1]⁺,258.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₇H₂₄NO[M+H]⁺258.1852,found 258.1850.

实施例36 (2R,5S,6R)-8-甲氧基-5-甲基-3-对甲苯磺酰基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(74)的合成

参照39的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 10:1)，无色固体，收率 67％。mp139℃.[α]²⁵ _D＝79.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ7.69(d, J＝8.1Hz,2H),7.29(d,J＝8.1Hz,2H),6.82(d,J＝8.4Hz,1H),6.67(dd,J＝8.4, 2.6Hz,1H),6.58(d,J＝2.6Hz,1H),4.43(s,1H),3.76(s,3H),3.29(d,J＝12.6Hz, 1H),2.89-2.78(m,2H),2.69(d,J＝2.5Hz,1H),2.47-2.41(m,4H),2.26(d,J＝13.0 Hz,1H),1.80(d,J＝6.8Hz,1H),1.63-1.58(m,1H),1.21(d,J＝7.0Hz,3H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ157.8,143.0,142.0,137.8,129.6,128.8,127.2,127.1, 113.0,112.5,55.2,47.9,43.3,38.6,35.3,31.8,25.3,21.5,17.5.MS(ESI):[M+1]⁺, 372.2.HRMS(ESI)calcd for C₂₁H₂₆NO₃S[M+H]⁺372.1628,found372.1624.

化合物74可通过在石油醚/乙酸乙酯混合体系中缓慢挥发得到单晶，从而进行晶体学分析。

表4化合物74的晶体学数据

CIF file of 74 can be obtained from the Cambridge CrystallographicData Centreusing deposition number CCDC 1423316.Copies of the data can beobtained,free of charge, on application to the CCDC,12 Union Road,CambridgeCB2 1EZ,UK[fax: +44(1223)336033；e-mail:deposit@ccdc.cam.ac.uk].

图4显示了化合物74的X-ray单晶结构。

实施例37 (2R,5S,6R)-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(75)的合成

参照40的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率69％。mp 216-217℃.[α]²⁵ _D＝8.6(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ7.08(d,J＝8.5Hz,1H),6.78(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.62(d,J＝2.0Hz, 1H),4.08(s,1H),3.79(s,3H),3.37(d,J＝19.0Hz,1H),3.21(dd,J＝19.0,6.3Hz, 1H),2.99(dd,J＝13.2,4.0Hz,1H),2.87(d,J＝13.2Hz,1H),2.80(s,1H),2.60(d,J ＝13.9Hz,1H),1.99-1.97(m,1H),1.75(d,J＝13.8Hz,1H),1.48(d,J＝7.3Hz,3H). ¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ158.2,140.6,129.4,125.3,113.3,113.1,55.3,47.3, 41.1,37.3,33.9,30.1,22.3,17.6.MS(ESI):[M+1]⁺,218.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₄H₂₀NO[M+H]⁺218.1539,found 218.1537.

实施例38 (2R,5S,6R)-3-环丙基甲基-8-甲氧基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并[d]吖辛因(76)的合成

参照41k的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(PE/EA 2:1)，无色油状物，收率73％。[α]²⁵ _D＝20.3(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz,CDCl₃)δ6.99(d,J＝8.3 Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.78(s,3H),3.40(s,1H),2.95 (d,J＝18.0Hz,1H),2.66(s,1H),2.61-2.49(m,3H),2.39(d,J＝12.8Hz,1H), 2.27-2.17(m,2H),1.74(s,1H),1.67(d,J＝12.6Hz,1H),1.35(d,J＝7.1Hz,3H), 0.88(s,1H),0.55-0.45(m,2H),0.16-0.06(m,2H).¹³C NMR(150MHz,CDCl₃)δ 157.5,143.7,128.9,128.6,112.9,112.0,60.4,55.2,52.1,49.9,39.4,36.1,26.2,25.6, 19.0,9.1,4.7,3.2.MS(ESI):[M+1]⁺,272.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₆NO [M+H]⁺272.2009,found 272.2005.

实施例39 (2R,5S,6R)-3-环丙基甲基-5-甲基-1,2,3,4,5,6-六氢-2,6-桥亚甲基苯并 [d]吖辛因-8-酚(27)的合成

参照11的合成方法，湿法上样硅胶柱层析(CH₂Cl₂/CH₃OH 20:1)，无色固体，收率61％。mp 139-140℃.[α]²⁵ _D＝45.2(c＝1,CDCl₃).¹H NMR(400MHz, CDCl₃)δ6.99(d,J＝8.3Hz,1H),6.70(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.61(s,1H),3.78(s, 3H),3.40(s,1H),2.95(d,J＝18.0Hz,1H),2.66(s,1H),2.61-2.49(m,3H),2.39(d, J＝12.8Hz,1H),2.27-2.17(m,2H),1.74(s,1H),1.67(d,J＝12.6Hz,1H),1.35(d,J ＝7.1Hz,3H),0.88(s,1H),0.55-0.45(m,2H),0.16-0.06(m,2H).¹³C NMR(150 MHz,CDCl₃)δ157.5,143.7,128.9,128.6,112.9,112.0,60.4,55.2,52.1,49.9,39.4, 36.1,26.2,25.6,19.0,9.1,4.7,3.2.MS(ESI):[M+1]⁺,272.2.HRMS(ESI)calcd for C₁₈H₂₆NO[M+H]⁺272.2009,found 272.2005.

实施例40 目标化合物的体外阿片受体亲和力实验

40.1实验材料

放射性配体[Tyrosyl-3,5-3H(N)]-DAMGO(51.5Ci/mmol)、[3H]-U-69593(43.6Ci/mmol)、[Tyrosyl-3,6-3H(N)]-DPDPE(57.4Ci/mmol)均购自美国PerkinElmer LifeScience&Technology。

作为阳性药的高选择性μ阿片受体激动剂 [D-Ala2,N-Me-Phe4,Gly5-ol]-enkephalin(DAMGO)、高选择性κ阿片受体激动剂 (±)-trans-U-50488和高选择性δ阿片受体激动剂[D-Pen2,5,P-CL-Phe4]-enkephalin (DPDPE)均购自美国Sigma-Aldrich公司。

试剂PPO(2,5-二苯基噁唑)购自BDH公司；POPOP(1,4-双(4-甲基-5- 苯基-2-噁唑基)苯)购自美国Sigma-Aldrich公司；HEPES(N-(2-羟乙基)哌嗪-N’-2-乙烷磺酸)、EGTA(乙二醇双(2-氨基乙基)四乙酸)和三(羟甲基) 氨基甲烷-盐酸缓冲液(Tris-HCl缓冲液)购自Amresco公司；EDTA(乙二胺四乙酸)购自Invitrogen公司；F-12培养基和胎牛血清购自Gibco公司；甲苯、 NaCl(氯化钠)、MgCl(氯化镁)和NaH₂PO₄(磷酸二氢钠)均购自国药集团化学试剂公司；Whatman GF/C 1.2μm玻璃纤维滤纸购自美国通用电气医疗公司 (GE)；其余耗材均购自国内耗材厂商。

实验仪器PerkinElmer闪烁液计数仪(PRI-CARB 2910)购自美国珀金埃尔默仪器有限公司(PerkinElmer Life Science&Technology)；Millipore环形硅树脂细胞收集器(Filter O-ring,silicone,XX2702509)购自德国默克密理愽公司(Merck Millipore)；台式高速离心机(M-203032-6,Soavall Biofuge Strats)购自美国 SOAVALL；电热恒温水浴箱(HH-W21-Cu 600)购自上海医药器械七厂；漩涡混匀器(XW-80A,VOrtex)购自江苏海门市其林贝尔仪器制造有限公司。

40.2实验方法

40.2.1膜受体的制备：

在10cm²培养皿中将中国仓鼠卵巢细胞培养一周(培养液：10％新生牛血和 F-12培养基)，细胞长满后吸去剩余培养液；加入PBS/EDTA溶液(0.1MNaCl， 0.01MNaH₂PO₄，0.04％EDTA)3ml消化3至5min，用吸管吹打，使细胞完全脱落，收集细胞于40ml离心管，5000rpm离心5min，去上清液；加入冰冷的匀浆液(50mM HEPES，pH 7.4，3mM MgCl，1mMEGTA)于离心管，将溶液和沉淀转移到匀浆器中匀浆；然后将匀浆液转移到离心管中，18000rpm离心15min，共离心2次；得到的沉淀加入适量的50mM Tris-HCl，pH 7.4的缓冲液匀浆并分装于离心管，-70℃冰箱保存待用。

40.2.2放射性配体-受体结合实验：

总结合管加相当于20-50μg的表达的膜受体蛋白和[3H]-diprenorphine(0.4nM)，相对应的非特异性结合管另加1μM的相应的配体(DAMGO、DPDPE、 U50488)，样品管加不同浓度的MOR或M6G，终体积为100μL，30℃孵育30min，置冰水中终止反应。在Millipore样品收集器上经GF/C(whatman)玻璃纤维滤纸负压抽滤。用4mL 50mMTris-HCl(PH 7.4)冲洗三次，滤纸烘干后，置于 0.5mL Eppendorf管，加0.5mL亲脂闪烁液，PERKIN ELMER PRI-CARB2910 液体闪烁计数仪测定放射性强度，计算抑制率，实验重复三次以上，每组三复管。抑制率＝(总结合管dpm-样品管dpm)/(总结合管dpm-非特异性结合管dpm) ×100％。如表5：

表5目标化合物和部分中间体与阿片受体(μ,κ,δ)的体外结合率

40.3 BCA蛋白浓度测定试剂盒测蛋白浓度：

取蛋白标准品10μL，使终浓度为0.5mg/mL；分别取BSA标准蛋白0、1、 2、4、8、12、16、20μL以及待测样品分别加到96孔板中，并用稀释标准品的溶液补足到20μL；各孔加200μL BCA工作液，37℃放置30min；用酶标仪测定A562波长的吸光度。

根据标准曲线计算出蛋白浓度。统计分析：用Prism 5.0软件计算IC₅₀。按下式计算K_i值，K_i＝IC₅₀/(1+[L]/K_d)，[L]为所加标记配体的浓度，K_d为标记配体的平衡解离参数。如表6：

表6目标化合物的体外亲和力

实施例41 目标化合物的阿片受体(μ,κ)钙流功能实验

41.1实验试剂：FLIPR Calcium 5Assay钙离子检测试剂盒

内含粘稠状液体，用100mL已配置好的1HBSS+20mM Hepes稀释，分装避光保存。

41.2实验步骤：

41.2.1将HEK293稳转株细胞以列为单位接种到底部透明的黑色96孔板中。

41.2.2翌日，细胞数量到达90％。取相应数量的配置好的试剂融化，再按1:1 比例用1HBSS+20mM Hepes稀释备用。

41.2.3将培养基吸出，每孔加入120μL的稀释好的溶剂。将96孔板放入细胞培养箱孵育1h。

41.2.4准备所需浓度的配体，将配体加入120μL的溶剂中，所加入配体体积为 30μL，所以所配制配体的体积浓度应为终浓度的5倍。

41.2.5检测细胞内钙流信号。加样由FlexStationⅢ酶标仪完成。将枪头，配体板，96孔板依次放入相应位置，设置参数，包括：(a)检测波长：激发光485nm，发射光525nm；(b)初始体积120μL，加样体积30μL；(c) 选中待测细胞所在位置，设置每一列细胞对应的枪头列数和配体列数； (d)加样时间，前20s未加配体表示静息状态下细胞内钙离子强度，记录150s内钙离子变化情况。

41.2.6数据处理。加配体前的数值标准化为1作为基线，加配体后的数值换算成基线的倍数，作为对比的依据。

41.3备注：

41.3.1若是测定化合物的激动活性则按上述步骤。

41.3.2若是测定化合物的拮抗活性，则在96孔板孵育50min时，每孔加入30μL 的待测化合物，再放入培养箱孵育10min，所配制化合物的浓度应为终浓度的5倍。检测钙流信号时，配体板加入已知激动剂的EC₈₀浓度，每孔加30μL，所配制激动剂的浓度应为终浓度的6倍。

41.3.3HEK293稳转株细胞有两种，分别是稳定转染了μ受体的HEK293细胞株和稳定转染了κ受体的HEK293细胞株。

目标化合物2、9和16对μ受体的EC₅₀值

图13显示了目标化合物对μ阿片受体钙流功能活性。

化合物2、9和16的EC₅₀值如表7所示：

表7目标化合物2、9和16对μ受体的EC₅₀值

另外，化合物11、22和24具有较强的μ受体拮抗效应。具体地，化合物11、 22和24具有μ受体拮抗效应的量效曲线如图6所示：

化合物11、22和24的IC₅₀结果如表8：

表8目标化合物11、22和24对μ受体IC₅₀值

图14显示了目标化合物对κ阿片受体钙流功能实验数据。

化合物3、11和24显示出具有一定的κ受体激动效应。具体地，化合物3、 11和24具有κ受体激动效应的量效曲线如图7所示：

化合物3、11和24的EC₅₀结果如表9：

表9目标化合物的κ受体EC₅₀值

其中，化合物6、9和21具有一定的κ受体拮抗效应。具体地，化合物6、9和 21具有κ受体拮抗效应的量效曲线如图8所示：

化合物6、9和21的IC₅₀结果如表10所示：

表10目标化合物的κ受体IC₅₀值

实施例42 目标化合物16和11的体内镇痛实验

将化合物16溶于10％1N乳酸中并用0.9％生理盐水稀释，将化合物11溶解在30％二甲基亚砜(DMSO)中并用0.9％生理盐水稀释。盐酸吗啡购自沈阳制药集团。

动物和实验设计 昆明种小鼠，成年雄性，体重18-25g。所有动物在上海交通大学实验动物中心饲养，动物置于标准室温(22±2℃)下，在12/12小时昼夜循环的条件下(光照时间为上午7:00至下午7:00)，给予充分的食物和水。小鼠适应环境3天后实验。实验组(每组n＝6-8)随机分配。所有实验操作经上海交通大学动物伦理委员会批准，并按照美国国立卫生研究院的动物护理指南进行。小鼠皮下注射化合物16和11后，连续观察小鼠的任何行为变化，如活动过度、梳理皮毛、抽搐、镇静和颤抖等。

热板实验 使用YLS-6B智能恒温热板仪(山东省医学科学院设备站)测量小鼠在热板上因热刺激而产生疼痛反射的时间。将热板的表面加热至50±0.1℃的恒定温度，通过内置数字温度计测量，精度为0.1℃。在测试过程中，将小鼠放在罩有透明丙烯酸笼的热板上，同时打开计时器上的启动/停止按钮。测量小鼠自放在金属板上至出现舔后足或跳跃所需时间(出现任一现象，即终止计时)，然后立即将小鼠从热板上取下并放回鼠笼中。如果动物在40秒内没有响应则终止实验以避免小鼠组织损伤(Journal of ethnopharmacology2017,196,151-159)。

热水甩尾实验 使用SSY-H型数字显示恒温水浴(上海三申医疗器械有限公司)保持50±0.5℃的恒定水温。将小鼠置于管状限制器中后，将其尾部垂直浸入水浴中，浸入深度为3.5cm。伤害性阈值设定为引起尾部轻弹出水面所需的时间。甩尾测量的终止时间为30秒，以最大限度地减少组织损伤(Journal of ethnopharmacology 2017,196,151-159)。

热板法和热水甩尾两种实验均在给予两种药物之前进行以获得基线读数。对所有小鼠进行两次测试并计算平均值。在两种测试中，在给药0.5、1、2和3小时之前和之后分别测量小鼠尾甩和舔或跳跃反应的潜伏期。

数据计算和统计分析 数据采用平均值±SEM表示。通过将非线性方形曲线拟合到关系式Y＝a+bx，其中x＝[D]n/(ED50n+[D]来计算并用于分析剂量- 反应曲线，同时计算最小效应、最大效应(E_max)、半数有效剂量(ED₅₀)和希尔系数(n)等参数。通过产生与理论曲线的偏差的最小残差平方来预测ED₅₀和b(Emax)的值(Journal of pharmacology andexperimental therapeutics 1993,265, 263-272.)。所有数据均采用prism 5.01(GraphPad Software Inc.,San Diego,CA, USA)软件分析完成。

结果显示，化合物16在热板和甩尾实验中均表现出镇痛作用。如图9A所示，与生理盐水稀释的10％1N乳酸相比，皮下注射化合物16(3,10,30和100 mg/kg)剂量依赖性地延长了热板实验中小鼠舔/跳的潜伏期。化合物16在热板实验中的镇痛作用具有时间依赖性，注射化合物16半小时后产生峰值效应。在注射化合物16半小时后进行的剂量-反应分析显示，热板实验的ED₅₀值为10.4 mg/kg(如图9B所示)；在甩尾实验中，化合物16(3,10,30和100mg/kg)也可剂量和时间依赖式地抑制甩尾反应(如图9C所示)；化合物16的剂量-反应分析显示，甩尾实验的ED₅₀值为10.1mg/kg(如图9D所示)。

皮下注射30mg/kg的11在热板和甩尾实验中均未显示任何镇痛作用(图10A 和10B)，但它可阻断吗啡镇痛作用。皮下注射吗啡(3mg/kg)时间依赖性地延迟热板实验中小鼠舔/跳跃潜伏期，并在注射半小时后达到峰值。吗啡注射15分钟前皮下注射11(0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10和30mg/kg)。11剂量依赖性地减弱吗啡的镇痛作用(图10C)，抑制率分别为41±2％，57±3％，75±3％，89±2 ％，91±2％，94±1％，97±4％和100±1％(图10D)。同样，皮下注射吗啡(3mg/kg) 前(提前15分钟)注射11(0.01,0.03,0.1,0.3,1,3,10和30mg/kg)对尾部浸润实验的热诱导尾部潜伏期的镇痛作用减少(图10E)，抑制率分别为31±2％，60±2 ％，77±1％，84±3％，93±3％，96±1％和100±2％(图10F)。在吗啡注射半小时后进行的11的剂量-反应分析显示，11的热板实验的ID₅₀值为0.024mg/kg，尾部浸渍实验的ID₅₀值为0.027mg/kg(如图10D和10F所示)。

实施例43 目标化合物16、11和22与阿片受体的分子对接

从Protein Data Bank数据库中下载鼠源(PDB Code：4DKL)、鼠源(5C1M) 阿片受体晶体结构文件；从UniProt数据库中下载得到人源μ阿片受体一级序列 (Swiss-Protaccession number：P35372)。人源阿片受体与鼠源阿片受体具有极高的序列同源性，本课题选取鼠源μ阿片受体激动态和拮抗态晶体结构文件分别构建人源μ阿片受体激动态和拮抗态的三维结构。用Maestro10.1软件构建小分子三维结构，用Ligprep模块对小分子进行优化，能量优化采用OPLS_2005力场；将构建好的人源阿片受体蛋白三维结构使用Maestro10.1的Protein Preparation Wizard模块进行200步能量优化及分子对接预处理，设定阿片受体活性口袋大小为

用Maestro10.1中Glide模块进行分子对接，使用GlideScore 进行打分。分子对接得到的配体和阿片受体作业模式用Pymol作图显示。其中包括：化合物16与激动态μ阿片受体(如图11所示)，化合物11、22分别与拮抗态μ阿片受体(如图12所示)分别进行了分子对接。

化合物16的3-位碱性氮原子与147号天冬氨酸(D^3.32)的羧基形成盐桥， 8-位酚羟基与297号组氨酸(H^6.52)的咪唑形成了氢键。此外，化合物16中的酰胺氮原子和氮原子上的苯环还可与124号谷氨酰胺(Q^2.60)形成一个范德华作用力，以进一步稳定结合作用力。

结果显示，化合物11与22表现出一致的作用力，即3-位碱性氮原子与147 号天冬氨酸(D^3.32)的羧基形成盐桥，而8-位酚羟基与148号酪氨酸(Y^3.33)形成了氢键作用力。此外，8-位酚羟基与148号酪氨酸(Y^3.33)还形成了疏水作用力，以进一步稳定结合作用力。

Claims (7)

1.手性苯并吗吩烷类化合物，其特征在于，具有通式I～VII的结构，

其中，R取自直链烷基、支链烷基、芳烷基、环丙甲基、环丁甲基、烷氧羰基烷基和N-取代氨甲酰烷基、不饱和烷基、羟基烷基、烷氧烷基中的一种。

2.按权利要求1所述的手性苯并吗吩烷类化合物，其特征在于，其中的优选化合物为：

3.权利要求1-2所述的手性苯并吗吩烷类化合物在用于制备通过作用于阿片受体治疗相关疾病的药物中的用途，所述的药物包括用做镇痛药、解救使用μ受体激动剂带来的副作用和治疗使用阿片类药物诱导的肠功能障碍、抗瘙痒、治疗情绪失控和成瘾和阿片、心血管保护作用和神经保护作用的药物。

4.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的使用μ受体激动剂带来的副作用为呼吸抑制、药物过量或依赖性副作用。

5.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的情绪失控为抑郁或焦虑。

6.按权利要求3所述的用途，其特征在于，所述的成瘾是可卡因、尼古丁或酒精成瘾。

7.权利要求1-2中所述化合物用于制备通过作用于阿片受体治疗相关疾病的药物组合物中的用途，所述的药物组合物包括用做镇痛药、解救使用μ受体激动剂带来的副作用包括呼吸抑制、药物过量、依赖性和治疗使用阿片类药物诱导的肠功能障碍、抗瘙痒、治疗情绪失控如抑郁、焦虑和成瘾包括可卡因、尼古丁、酒精和阿片成瘾、心血管保护作用和神经保护作用的药物。

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