JPS59118788A - 新規チエノピロ−ル化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規チェノ［２，３−”ｂ１ピロール誘導体、
その製造方法およびそれを含有する医薬組成物に関する
。

本発明は特に式 （） 〔式中、Ｒ工は水素、または１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖および分枝鎖アルキルであり、Ｒ２はシアン、−
カルボキシ、Ｃ００Ｍ基（但し、Ｍはアルカリ金属、ア
ルカリ土金属、アンモニウム基またはモノ−、ジー、ト
リーもしくはテトラ−アルキルアンモニウム基（場合に
よりヒドロキシでモノ−もしくはポリ−置換されていて
もよい））、ＣＯＯＲ基（但し、Ｒは１〜５個の炭素原
子を有するアルキルである）、または 異り、それぞれ水素、または１〜５個の炭素原子を有す
る直ｌＪ′Ｉ４または分枝錯アルキルである）であり、
Ｒ３は１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝釦ア
ルギルであり、そして五、は１〜５個の炭素原子を有す
る直鎖または分枝錯アルキル、または場合によりハロゲ
ン、それぞれ１〜５個の炭素原子を有するアルキルもし
くはアルコキシ基、ニトロまたはジアルキルアミン〔但
し、各アルキルは１〜５個の炭素原子を有し、かつＭ釦
または分枝釦である）Ｋよりモノ−またはポリ−置換さ
れていてもよいフェニル基である〕で表わされるチェノ
［２，３−ｂ″］Ｖロール誘導体に関する。

式■の誘導体は不斉炭素原子を含有する。而して、その
各々に相当てる二つの釧像体があり、これらの鏡像体も
本発明に含まれる。

本発明はまた、式■のジアゾ誘導体を （式中、Ｒ３は上記意味を有する） 脱ジアゾし、式■ （式中、Ｒ３は上記意味を有する）の化合物となし、こ
のようにして得た化合物ｍをフリーデル−クラフト法に
より式Ｘ−Ｃｏ−Ｒ，（式中、Ｘはハロゲン、特に臭素
または塩素であり、がっＲ４は上記意味を有する）のア
シルハロケリ化物を用いてアシル化し、式ＩＶ （式中、Ｒ３およびＲ４は上記意味を有する）の誘導体
となし、この誘導体ＩＶを加水分解して式Ｖ（式中、Ｒ
３およびＲ４は上記意味を有する）の化合物となし、こ
の化合物Ｖを脱炭酸して式■（式中、Ｒ３およびＲ４は
上記の意味を有する）の誘導体となし、次いでこの化合
物■を式（式中、Ｒ１およびＲ２は上記意味を有し、又
は７％ロｒン、たとえば塩素または臭素である）のα−
ハロ酸またはその誘導体を用いてＮ−アルキル化するこ
とを特徴とする式Ｉの誘導体の製造方法に関する。

弐Ｈの脱シア・アは適当な溶媒、たとえばエタノール中
、必要により微量のＨｅ２、Ｕ、Ｖ、またはラジカル開
始剤による反応の触媒作用を加えて加熱するか、あるい
は還元剤、たとえばＬｉＡｆＨ，、ＮａＢＨ。

等による針元のいずれかにより行うことが特に有利であ
る。同じく、化合物ＩＩＴのアシル化は適当な溶媒たと
えばジクロルメタン中触媒（ルイス酸）の存在下に行う
ことが特に適当である。

化合物■Ｖの加水分Ｎは塩基−エタノール混合物中で加
熱し、次いで酸性化することにより行うことが便宜であ
る。最後に、化合物Ｖの脱炭酸は適当な溶媒、たとえば
キノリン中、触媒として銅粉末の存在下に加熱すること
により行うことが有利である。

式■１の出発物質はＷｉｅｒｚｂｉｃｋｉ　Ｍ、他、Ｂ
ｕｌｌ　Ｓｏｃ。

Ｃｈｉｍ、フランス（１９７５’）、１７８６〜１７９
２頁の方法にならい、 式 （式中、Ｒ３は上記の意味を有する）の誘導体から製造
することができる。後者の化合物はＧｅｗａｌｄ　Ｋ、
他、ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　（１９６６）、９９．９４
頁および２７１２頁の方法にならい、弐Ｒ３−００ Ｈ５Ｃ２０ＱＣ−ＣＨ２ （式中、Ｒ３は上記意味を有する）の出発化合物から、
これをＣＮ−０Ｈ２−ＱＮ、硫黄、算ニアミンおよびエ
タノールで処理し、環化して式 （式中、Ｒ２は上記の意味を有する）の化合物を形成さ
せ、次いでこれをＣ！Ｈ３Ｃｏ　ＣＪ！　／　（ＩＨ３
ＣＯＯＨＫよりＮ−アセチル化１−ることにより製造す
ることができる。

弐Ｉの化合物は有用な薬理作用、特に主として鎮痛作用
、ならびＶＣ鎮痛作用に比べると少し低いが抗炎症作用
を有する。

この化合物の毒性は低く、ＬＤ５ｏ（マウス、経口）は
２５０〜２００口ｒｖ　／ゆである。

以下に記載の例７および例９の生成物のＬＤ５゜（マウ
ス、経口）はそれぞれ４８０および６８０■／に９であ
り、同じ条件下で対照化合物として用いた公知の鎮痛剤
であるグラフエニン（ｇｌａｆｅｎｉｎｅ　）およびク
ロメタシン（ｃｌｏｍｅｔａｃｉｎｅ）のＬＤ５ｏはそ
れぞれ１１５０および１４００７Ｖ／に９である。

本発明の化合物の鎮痛作用は、特に、Ｈｅｎｄｅｒｓｈ
、ｏｔＬ、Ｃ，Ｆｏｒｅａｉｔｈ、　Ｊ、Ｊ、　、Ｊ、
Ｐｈａｍａｃｏｌ、　Ｂｘｐ、　Ｔｈｅｒ。

（１９５９）、１２５．２５７によるフェニルベン・ア
キノン誘発腹部けいれん試験およびＫｏｓｔｅｒＰ＋　
、　Ａｎｄｅｒｓｏｎ　　Ｍ、　　、　ａｅ　　Ｂｅｅ
ｒ　　Ｅ、Ｓ、　　、　Ｆｅｄ、Ｐｒｏｃ。

（１９５’９）、１８．４１２による酢酸誘発もだえ試
験により示された。これらの試験の各々の場合に、本発
明の化合物の平均有効投与量ＥＤ５ｏはスイスマウスへ
の経口投与で５〜１００■／ｋｇである。

前記のＨｅｎｄｅｒｓｈｏｔ　Ｋよる試験によれば、例
７および例９の化合物の場合、処理１時間後の平均有効
投与量ＥＤ５゜はそれぞれ２１．６および２６．７　Ｔ
ｎ９　／ｋｇであり、一方グラフエニンでは４３ｍ９／
ｌ＜９であることが示されている。さら［４た、本発明
の化合物の場合、鎮痛作用の持続時間が対照の鎮痛剤で
みられるよりもすっと長い。而して、Ｈｅｎｃｌｅ　ｒ
ｅｈｏｔ他Ｖこよるフェニルベン１）＋キノン試験によ
れば、マウスを用いて例７の化合物を２５■／ｋｐの投
与量で経口処理した場合には保脆効果が６０％に達し、
かつ５時間持続したが、一方、同じ条件下でクロメタシ
ンの場合は保護効果は僅か４６％に過ぎず、かつ３時間
後にはこの作用も消失してしまった。

本発明の化合物の抗炎症作用についてオ■々の試験を行
なった。

特に、Ｌａ　Ｂｅ１ｌｅ　Ａ、およびＴｉｓｌｏｗ　Ｒ
，、Ｊ　、Ｐｈａｍａｃｏｌ、　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、
　（１９５０）、９８．１９による硝ば銀訪発関節炎起
因の疼痛試験によれば、本発明の化合物の平均有効投与
量（ＥＤ５０　）はラットへの経口投与の場合に５０〜
２００　Ｉｎ９／ｋｇである。

カラケゝニン誘発胸膜炎に関するり、Ｆ、５ａｎｃｉｌ
ｉ○試験、Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、　ｇｘｐ、　Ｔｂ
５ｒ、　（１９６９）、１６８．１９９では、本発明の
化合物はスイスマウスへ経口投与した場合に１２．５〜
２０Ｏｎｒ９／に９で非常に有為な作用を示す。

また、Ｗｉｎｔｅｒ　Ｃ，Ａ、　、　Ｒ１５ｅｌｅｙ　
Ｅ、Ａ、およびＮｕｓｓ　（）、ｗ、　、Ｊ、？ｈａｒ
ｍａｃｏ１．　ＥＸｐ、　Ｔｈｅｒ　（１９６５）、１
４１．６６９による綿訪光内芽顧試験では、本発明の化
合物はＳ、　Ｄ、ラットへ経口投与した場合に５０ｍ９
／ｋｇより少ない投与量では有為な作用を示さな（・０ さらにまた、　ｅｈｅｎ　１．Ｙ、Ｐ、およびＢｅｅｋ
ｍａｎ　Ｈ，，５ｃｉｅｎｃｅ　（１９５１）、１１５
．６３１による熱板試験では、本発明の化＠吻の有効な
投与量はＮＭＲＩマウスに皮下投与した場合５０〜／に
９より犬であり、これはこの方法で試験され化合物につ
いては中枢作用かないことを示している。

Ｆｌｏｗｅｒ　Ｒ，Ｊ、、Ｕｈｕｎｇ　Ｈ，Ｓ、　ｍよ
ひＣｕｓｈｍａｎ　Ｄ。

Ｗｌ、プロスタグランシン（１９７５）、（４）、６２
５による試験を本発明の化合すに適用した場合に、これ
らの化合物のうちあるものはプロスタグランシン合成の
酵累系の阻害剤であり、平均阻止投与ｊｆｔｔ　（ＩＤ
５０　）を１０−６Ｍまで下けることができるというこ
とが示され、これはこの化合物の作用機作が末梢性であ
ると考えられるということを証明しているようである。

本発明の式■の化合物の上記の楽壇作用および低毒性に
より、これは主として急性２よび慢性の疼痛の治療、爵
に灸症過程に関連した疼痛（関節症におけるリウマチ性
疼痛、関節炎、腰部坐骨神経痛等）、外傷性疼痛、外傷
後または術後の疼痛。

ＯＲＬ　、口腔もしくは泌尿生殖器分野の疼痛、ならび
にある独の神経痛、頭痛、片頭痛および癌による疼痛の
治療に用いることができる。

本発明はまた活性成分として式■の化合物を適当な医薬
補助薬、たとえば蒸留水、グリコース、ラクトース、Ｊ
ｌ、メルク、エチルセルロース、ステアリンｉ戎マグネ
シウムまたはココやし油と混合するかまたは組合せて含
有する医系組成物に関する。

このようにして得られた医桑組凧物は一般に投薬形態に
あり、活性成分２５〜２５しηを含有する。これはたと
えば錠剤、糖剤、ぜラテン被覆丸剤、坐剤、注射浴液、
飲用液、または軟膏の形態であり、そして場合に応じて
１日につき１〜４回２５〜２５０　ｌｎｇの用量で経口
、直腸、非経口または局所投与することかできる。

次の例は本発明を例証するものであり、融点は別に指示
がない限りコフラーホットプレートで測定　し　プこ　
。

例１ ノ［２，３−ｂ）ビロール ２一アセトアミドー６−ジアツー５−エトキシカルボニ
ル−４−メチルチオフェン（（）ｅｗａｌｄ　Ｋ。

他、Ｃｈｅｍ、　Ｂｅｒ、　（１９６６）　、　９９．
９４頁および２７１２頁の方法により酢酸エチルから製
造した）１モルをア七トン１．６１中で２４時間エテル
ブロモアセテート１８７ｇ：Ｍよび炭叡カリウム２５０
ｇと還流する。仄いで、この混合物を氷−水混合物（１
：１）６１中で沈殿させる。全体７激しく攪拌し、得ら
れた沈＃を濾過し、風乾し、水およびエタノール（６０
：４０）の氷冷混合物５ＱＱａｌで洗浄し、再び乾燥し
、最後にシクロヘキサンおよびベンゼン（６：１）の混
合ｍ　７　’　Ｑ　Ｑ　＋ｌＩＡで洗浄する。次いで、
得られた生成物（３２０、Ｆ。

０．９５モル）を窒素ガス中１０°Ｃより低い温度に保
った６０％Ｈ２ＳＯ４１，２ノ中で攪拌する。この温度
を維持しながら、水１８　Ｇ１ｎ１Ｊ中の亜硝はカリウ
ム８５ｇを徐々に加える。添加終了仮数分間攪拌を続け
、次いで氷、−水混合ｖＪ７．２１”Ｙ加える。全体を
激しく攪拌する。得られた黄色沈殿物をかるく吸引Ｉ慮
過し、はソ中性になるまで水です＼ぐ。

次いで、置累ガス発生か終了するまでエタノール６１中
で還６１ｆ、′ｆる。続いて反応混合物を蒸留して１１
まで濃縮し、水３　Ｑ　Ｑ　ｍｌ乞加え、全体を激しく
攪拌する。結晶化か終了したら沈殿を濾〕強し、乾燥す
る。このようにして、２，５−クエトキシカルポニル−
６−メチルーチェノ［２，３−ｂ）ビロール２０５　Ｆ
　（０，７５モル）、ｍ、ｐ、１５９℃を得る。

同様にして次の化合物を得る。

２．５−フェトキシカルボニル−５−ｎ−ゾロビルチェ
ノ［２，３−ｂ］ビロール、ｍ、ｐ、　１５７〜１３８
°Ｃ０ 例２ ビロール ２．５−ジェトキシカルボニル−ろ−メナルーチェノＣ
２，３−ｔ）］ビロール７０　、！９　＜　ｏ：２５モ
ル）乞ジクロルメタン１．２１中パラクロルベンゾイル
クロリド６５９および四塩化スズ１２０ｇと攪拌する。

次いで全体を２０時ｌ−おだやかな還流状態に保つ。こ
の混合物を次いで４Ｎ塩ｍ５００ｍ／＋およびくだいた
氷５００ｇで〃０水分解する。全体を加水分解か完了す
るまで赦しく攪拌する。水性層を傾しやし、１回２　Ｑ
　Ｑ　ｍｌのソクロルメタンで６回洗浄′１−る。有機
層を合併し、水洗し、次いで炭酸水素ナトリウムの布状
ｄ液で仇浄し、最後に溶媒を蒸発させる。このようにし
て、＋ｊ１２，５−ジェトキシカルボニル−６−メチル
−４−パラクロルヘンソイルーナエ／［２，５−ｂ）ビ
ロール１０５ｙン得る。これはさらに精製することなく
次の工程に用いる。

同様にして次の化合′＋ＶＪ’ｉｉ得る。

ａノ　２＋５−ジェトキシカルボニル−６−メチル−４
−アセチルチェノ（２，３−ｂ：］ビロール、ｂＪ２，
５−フェトキシカルボニル−６−メチル−４−オルトク
ロルベンソイルチェ／［：２　、５−ｂ〕ビロール、 ｃ）２．５−ジェトキシカルボニル−６−メチル４−（
２，６−’）クロルベンゾイル）−チェノ（２，５−ｂ
’：ｌビロール、 ａ）２．ｓ−ジェトキシカルボニル−６−メテルー４−
バラフルオロベンゾイルチェノ（２，６−ｂ〕ビロール
、 ｅ）２．５−フェトキシカルボニル−６−メチル−４−
メタクロルベンゾイルチェノ［２，５−ｂ）ビロール ｆ）２．５−ジェトキシカルボニル−６−メチル−４−
ベンゾイルチェノ［２，３−ｂ）ビロール、ｇ）２．５
−フェトキシカルボニル−５−メチル−４−バラメトキ
ノベンゾイルチェノ（２，６−ｂ〕ビロール、 ｈ）２．５−ジェトキシカルボニル−５−ｎ−プロピル
−４−バラフルオロベンゾイルチェノ〔２゜６−ｂ〕ビ
ロール、 ｉ）２．５−ジェトキシカルボニル−３−ｎ−プロピル
−４−オルトクロルベンゾイルチェノ［２゜６−ｂ〕ビ
ロール、 ｊ）２．５−ジェトキシカルボニル−６−メチル−４−
オルトメチルベンゾイルチェノ［２、，１５−ｂ〕ビロ
ール、 ｋ）２．５−ジェトキシカルボニル−５−ｉ−ｙ−ノｖ
−４−メタメチルベンゾイルチェノＣ２，５−ｂ〕ビロ
ール。

１）２．５−フェトキシカルボニル−６−メテル−４−
バラメチルベンゾイルチェノ［：２，３−ｂ］ビロール
。

例６ ｍ２．５−フェトキシカルボニル−６−メテル−４−バ
ラクロルベンゾイルチェノ（２，５−ｂ〕ビｏ−ル１０
５．！ｉｌｕエタノール１１および水敵化ナトリウムＩ
Ｎｇ＃、１１の混合液中でケン化か完了するまで加熱還
流する。次いで水浴上で蒸留してエタノールを除去する
。水性浴液を濾過し１次いで酸性化する。得られた沈殿
を濾過して果め、水洗し、風乾し、次いで減圧下に乾燥
する。こσ）ようにして、粗２，５−シカルポキン−６
−メテルー４−パラクロルベンゾイルチェノ［２、３−
ｂ〕ビロール９２．！１２を倚る。これはさらに精製す
ることなく次の工程に用いる。

同様にして次の化＠−３吻を得る。

ａ）２．５−シカルゴキシー６−メチルー４−アセナル
チェノ［２，３−ｂ）ピロール、ｂ）２．５−ジカルボ
キシ−６−メテルー４−オルトクロルベンゾイルチェノ
［２，５−ｂ）ピロール、 ｃ）２．５−ｙカルボキシ−６−メチル−４−（２，６
−ジクロルベンゾイル）−チェノ〔２゜６−ｂ〕ビロー
ル。

ｄ）２．５−二ノカルボキシー６−メチルー４−バラフ
ルオロベンゾイルチェノＣ２，５−ｂｌビロール、 ｅ）２．５−ジカルボキシ−５−メチル−４−メ□　　
タクロルベンゾイルテエノＣ２，５−ｂ）Ｌｏ−ル、 ｆ）２．５−ジカルボキシ−６−メテルー４−ベンゾイ
ルチェノ（２，＋−ｂｌビロール、ｇ）２．５−ジカル
ボキシ−６−メチル−４〜パラメトキシベンゾイルチエ
／［２，３−ｂ″］　ｅ　。

・〜ル、 ｈ）２．５−ジカルボキシ−３−ｎ−プロピル−４−パ
ラフルオルベンゾイルチェノ（２、３−ｂ）ピロール、 ｉ）２．５−ジカルボキシ−３−ｎ−プロピル−４−オ
ルトクロルベンゾイルチェノ［２，３−ｂ：］−ロール
、 ｊ）２．５−ジカルボキシ−３−メチル−４−オルトメ
チルベンゾイルチェノ［２，３−ｂ）ピロール、 ｋ）２．５−ジカルボキシ−６−メチル−４−メタメチ
ルベンゾイルチェノ〔２，３−ｂ）ｆロール　、 １）２．５−ジカルボキシ−３−メチル−４−パラメチ
ルベンゾイルチェノ［２，３−ｂ）ピロール　。

例４ Ｃ２，３−ｂ：］ピロール ２．５−シカルビキン−６−メチル−４−パラクロルベ
ンソイルチェノＣ２，３−ｂ）ピロール９２Ｎをキノリ
ン９００ｒｒｔＩ３中で銅粉末６００ｍｇと００２が発
生するまではソ還流状態で加熱する。発生が完了したら
、全体を室温にもどし、冷却しながらこの混合物に４Ｎ
塩酸２００ｄを加える。全体を非常に激しく攪拌し、得
られた細かな沈殿を濾過により集め、１回５０罰の１Ｎ
塩酸で２回洗浄し、次いで水洗する。水性溶液を合併し
、１回１５０尼のジクロルメタンで６回抽出する。

このようにして得定ジクロルメタン溶液を水洗し、次い
で蒸発乾燥させる。得られた残留物を最小偏：のジクロ
ルメタンにとり、結晶化合物を形成させ、これを前のも
のに加える。全体を水性エタノールから再結晶させる。

このようにして、６−メチル−４−パラクロルベンゾイ
ルチェノ〔２゜３−ｂ″ｌビ”−ル５６．５ｇ、ｍ−ｐ
、　２２３℃を得る。

同様にして次の化合物を得る。

ａ）　　３−メチル−４−アセチルチェノ〔２，ろ−ｂ
　）　ｅ　ｏ　−／ｌ／、ｍ、ｐ、　１８３°ｃ１ｂ）
　　３−メチル−４−ベンゾイルチェノ〔２，３−ｂ）
ピロール、ｍ、ｐ、　２３０．５℃、Ｃ）ろ−メチル−
４−（２，６−ジクロルベンゾイル）−チェノ（２，３
−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ。

２１９℃、 ｄ）３−ｎ−プロピル−４−オルトクロルベンゾイルチ
ェノ（２，ｉ−ｂ：］ピロール、ｍ、ｐ、　１０８−１
０９°Ｃ１ ｅ）　　３−メチル−４−メタクロルベンゾイルチェノ
［２，３−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ、　２２１〜２２２℃
、□ ｆ）　　３−メチル−４−オルトクロルベンゾイルチェ
ノ〔２，３−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ、　１８６°Ｃ１ｇ
）３−メチル−４−パラフルオルベンゾイルチェノ［２
，３’−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ、　２４５°Ｃ１ｈ）３
−ｎ−プロピル−４−ハラフルオルベンゾイルチェノＣ
２，３−ｂ″ｌ　ｅ　ｏ　−ル、ｍ、ｐ、　１５７℃、
１）３−メチル−４−パラメトキシベンゾイルチェノ（
：２，３−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ、　２１５℃、Ｊ）６
−メチル−４−オルトメチルベンゾイルチェノ［２，３
−ｂ’：ｌピロール、 ｋ）　　３−メチル−４−メタメチルベンゾイルチェノ
［２，３−ｂｉｌピロール １）　　３−メチル−４−パラメチルベンゾイルチェノ
［２，３−ｂ）ピロール。

例５ ピロール ６−メチル−４−パラクロルベンゾイルチェノ（２，３
−ｂ）ピロール６４！９を、エタノール４Ｑ［１ｍにナ
トリウム５．６６．９を溶かしてつ（つたトナリウムエ
トキシド溶液に加える。次いで攪拌しながら、エタノー
ル１５０Ｍ中のエチルα−ブロモプロピオネ−）４１’
を滴下する。全体を４時間還流する。得られた混合物を
精製することなく、１Ｎ水酸什ナトリウム溶１１５０ｄ
を卵えて、数分間加熱還流することにより加水分解する
。

次いで蒸留によりエタノールを蒸発させる。混合物をそ
の容量の半分まで水で希釈し、全体をジクロルメタン５
００　ｍｇで抽出する。このジクロルメタン層を１回２
５ｍ１の１Ｎ水酸化ナトリウム溶畝で２回洗浄し７、そ
して水性層を１回５０ＴＬｌのジクロルメタンで２回洗
浄する。この水性層をＰＨ１以下まで酸性化し、再びジ
クロルメタンで抽出する。有機層を水洗し、次いで獣炭
で処理し、続いて蒸発させる。得られた結晶残留物をベ
ンゼンおよびシクロヘキサン１：１の混合物２００　Ｉ
ｌｌで洗浄する。このようにしてろ−メチル−４−パラ
クロルベンシイルー６−（α−カルボキシエチル）−チ
ェノＣ２，３−ｂ″］　ｅ　ｏ　−ル３６　ｇ、ｍ、ｐ
。

１４９°Ｃを得る。

例６〜１９ 次の化合物を例５にならい製造する。

６）　　３−メチル−４−パラクロルベンシイルー６−
カルボキシメチルチェノ［２，ろ−ｂ］ピロール、ｍ、
ｐ、　１１９°Ｃ１ ７）３−メチル−４−オルトクロルベンシイルー６−Ｃ
α−カルボキシエチル）−チェ／［２，３−ｂ　〕ｅ　
ｏ−ル、ｍ、ｐ、　１８８°Ｃｌ８）６−メチル−４−
（２，６−ジクロルベンゾイル）−６−（α−カルボキ
シエチル）−チェノ〔２，ろ−ｂ〕ピロール、ｍ、ｐ。

１８６°Ｃ１９）６−メチル−４−ベンゾイル−６−（
α−カルボキシエチル）−チェノ［２，３−ｂ：］ピロ
ール、ｍ、ｐ、　１５２°Ｃ１ １０）　３−　ｎ　−ニア’ロピルー４−バラフルオル
ベンゾイル−６−カルボキシメチルチェノ（２、３−ｂ
）ピロール、ｍ、ｐ、　１９９℃、 １１）６−メチル−４−オルトクロルベンシイルー６−
カルボキシメチルチェノ〔２，３−ｂ、］ピロ　゛、−
ル、ｍ、ｐ、　１８８℃、 １２）　３−　ｎ　−７’ロビルー４−オルトクロルベ
ンシイルー６−（α−カルボキシエチル）−チェノ（２
，３−ｂ）ピロール、ｍ、ｐ、　１５８°Ｃ１１３）　
３−　メチル−４−アセチル−６−カルボキシメチルチ
ェノ［２，３−ｂ″３３ピロール、ｐ。

１９０’Ｃ。

１４）　３−メ千ルー４−バラフルオロベンゾイル−６
−Ｃα−カルボキシエチル）−チェノ［２，３−ｂ″ｌ
ｌピロー ル５）　３−メチル−４−メタメチルベンゾイル−６−
（α−カルボキシエチル）−チェノ（２、３−ｂ〕ビロ
ール、 １６）ろ−メチル−４−パラメトキシベンゾイル−６−
カルボキシメチルチェノ［２＋３−ｂ］ｆｆロール、 １７）　３−メチル−４−オルトメチルベンゾイル−６
−（α−カルボキシエチル）−チェノ（２，３−ｂ）ピ
ロール、ｍ、ｐ、　１４２°Ｃ１１８）　３−メチル−
４−メタメチルベンゾイル−６−（α−カルボキシエチ
ル）−チェノ［：２，３−ｂ〕ビロール、ｍ、ｐ。１４
９°Ｃ１ １９）　３−メチル−４−パラメチルベンゾイル−６−
（α−カルボキシエチル）−チェノ［２，３−ｂ〕ピロ
ール。

例１４〜１６の化合物はあまり結晶化せず、または油状
である。各化合物のナトリウム塩はこれらの酸を化学量
論量のゞ／、。水酸化ナトリウムに溶かし、水を蒸発さ
せ、得しれた残留物を乾燥させろことにより製造する。

このようにして得た生成物は非晶質の吸湿性固体であり
、この形で試験に用いた。

弐■の酸化合物の塩は次のように製造する。

酸化合物を適当な溶媒、たとえばエタノール、メチレン
クロリドまたはベンゼンに溶かし、化学量論量の塩基、
たとえは水酸化ナトリウム、炭酸塩および炭酸水素塩、
アミン、アルキルアミンおよびヒドロギシアルキルアミ
ンで中和する。醍媒を蒸発させて得た生成物を過当な溶
媒または溶媒混合物、たとえばエタノール、エーテル、
ベンゼンまたはシクロヘキサン中で再結晶する５、こノ
方法により次の化合物を製造する。

２０）６−メチル−４−ベンゾイル−６−（α−カルボ
キシエチル）−チェノ［２，ろ−ｂ′３ビロールナトリ
ウム塩。

２１）ろ−メチルー４−ベンゾイル−６−（α−カルボ
キシエチル）−チェノ［２，３−ｂ〕ｌ：ロールｔｅｒ
ｔ−ブ千ルアミｙｇ、ｍ、ｐ、　１４９°Ｃ０２２）６
−メチル−４−ベンゾイル−６−（α−カルボキシエチ
ル）−チェノＣ２１３−ｂ″ｌｌビロールジメチルアミ
ノエタノール塩ｍ、ｐ。１１２°Ｃ０２６）ろ−メチル
−４−ベンゾイル−６−（α−カルざキシエチル）−チ
ェノ［２，３−ｂ：１１４０−／Ｌ／　コリン塩、ｍ、
ｐ。１５５°Ｃ０２４、）　３−７’千ルー４−オルト
クロルベンソイル−６−−ｂ〕ピロールジメチルアミノ
エタノール地、ｍ．ｐ．　１　０　１℃。

代理人　浅　村　　　皓

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 （１）式 〔式中、Ｒ□は水素、または１〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖および分枝鎖アルキルであり、Ｒ２はシアノ、カ
   ルボキシ、Ｃ００Ｍ基（但し、Ｍはアルカリ金属、アル
   カリ土金献アンモ＝ウム基またはモノ−、ジー、トリー
   もしくはテトラ−アルキルアンモニウム基（賜金により
   ヒドロキシでモノ−もしくはポリ−置換されていてもよ
   い））、Ｃ００Ｒ基（但シ、Ｒは１〜５個の炭素原子を
   有するアルキルである）、または 異り、それぞれ水素、または１〜５個の炭素原子を有す
   る直鎖または分枝鎖アルキルである）であり、Ｒ３は１
   〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルで
   あり、そしてＲ４は１〜５個の炭素原子を有する直錫ま
   たは分枝鎖アルキル、または場合によりハロゲン、それ
   ぞれ１〜５個の炭素原子を有するアルキルもしくはアル
   コキシ基、ニトロまたはジアルキルアミン（但し、各ア
   ルキルは１〜５個の炭素原子を有し、かつ直鎖または分
   枝鎖である）Ｋよりモノ−またはポリ−置換されていて
   もよいフェニル基である〕で表わされるチェノ［２，３
   −ｂ′３ｆロール誘導体およびその鈍像体。 （２）　　３−メチル−４−パラクロルベン・戸イル−
   ６−（α−カルボキシエチル）−チェノＣ２，５−ｂ〕
   ピロールである特許請求の範囲第１項の化合物。 （３）　　３−メチル−４−バラクロルベンゾイルー６
   −カルボキシメチル−チェノ［２，３−ｂ〕ピロールで
   ある特許請求の範囲第１項の化合物。 （４）ローメチル−４−オルトクロルベンシイルー６−
   （α−カルボキシエチル）−チェノ［２，３−ｂ〕ビロ
   ールである特許請求の範囲第１項の化合物。 （５）６−メチル−４−（２，６−ジクロルベンゾイル
   ）−６−（α−カルボキシ−エチル）−チェノＣ２，３
   −ｂ″ｌｌピロールる特許請求の範囲第１項の化合物。 （６）　　ろ−メチル−４−ベンゾイル−６−（α−カ
   ルボキシエチル）−チェノ［２、３−ｂ−’）ピロール
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 （７）３−ｎ−プロピル−４−パラフルオロベンゾイル
   −６−カルＴｌ？キシメチル−チェノ［２，３−ｂ〕ピ
   ロールである特許請求の範囲第１項の化合物。 （Ｓ、＋３−メチル−４−オルトタロ口ペンゾイルー６
   −カルボキシメチルーチェノ［２，３−ｔ）ｌピロール
   である特許請求の範囲第１項の化合物。 （９）　　ろ−ｎ−プロピル−４−オルトクロルベンシ
   イルー６−（α−カルボキシエチル）−チェノ［２，３
   −ｂ］ピロールである特許請求の範囲第１項の化合物。 （１０）　　５−メチル−４−アセチル−６−カルボキ
   シメチルチェノ［２，３−ｂｌピロールである特許請求
   の範囲第１項の化合物。 旧）活性成分として 式 〔式中、Ｒ工は水素、または１〜５個の炭素原子を有す
   る直１１１および分枝鎖アルキルであり、Ｒ２はシアン
   、カルボキシ、　（１！ＯＯＭ基（但し、Ｍはアルカリ
   金属、アルカリ土金属、アンモニウム基またはモノ−、
   ジー、トリーもしくはテトラ−アルキルアンモニウム基
   （場合によりヒドロキシでモノ−もしくはポリ−置換さ
   れていてもよい））、０ＯＯＲ基（但し、Ｒけ１〜５個
   の炭素原子を有するアルよびＲ“は同一または異り、そ
   れぞれ水素、または１〜５個の炭素原子を有する直鎖ま
   たは分枝鎖アルキルである）であり、Ｒ３は１〜５個の
   炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルであり、そ
   してＲ４は１〜５個の炭素原子を有する直鎖または分枝
   鎖アルキル、または場合によりノ＼ロゲン、それぞれ１
   〜５個の炭素原子を有１−るアルキルもしくはアル；キ
   シ基、ニトロまたはジアルキルアミン（但し、各アルキ
   ルは１〜５個の炭素原子を有し、かつ＠鎖マたは分枝鎖
   である）Ｋよりモノ−またはポリ−置換されていてもよ
   いフェニル基である〕で表わされるチェノ〔２，ろ−ｂ
   〕ビロール訪導体およびその鐘像体を適当な医薬補助剤
   とともに含有する医薬組成物。 （ｌｚ　　特に急性または慢性の疼痛の治療に適する剤
   型の特許請求の範囲第１１項の組成物。