KR900001183B1

KR900001183B1 - 치환된 2,3,4,9-테트라히드로-1h-카바졸-1-아세트산의 제조방법

Info

Publication number: KR900001183B1
Application number: KR1019860002881A
Authority: KR
Inventors: 모빌리오 도미니크; 알렉산더 드머슨 크리스토퍼; 죠지 훔버 레슬리
Original assignee: 아메리칸 홈 프로덕츠 코포레이션; 죤 지.호스만
Priority date: 1985-04-22
Filing date: 1986-04-15
Publication date: 1990-02-27
Also published as: FI861561A; EP0200391B1; AU5572886A; IL78431A0; EP0200391A3; ES554211A0; DK170986A; GR860945B; EP0200391A2; EP0247701A2; DK170986D0; CS254348B2; DE3664910D1; EP0247701A3; SU1482915A1; PT82384B; KR860008138A; HU195484B; ES8706632A1; HUT40789A

Abstract

내용 없음.

Description

치환된 2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-카바졸-1-아세트산의 제조방법

본 발명은 해열, 진통 및 소염제로 유용한 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 염의 제조방법에 관한 것이다.

[일반식 1]

상기 일반식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 수소 또는 저급알킬이거나, R³및 R⁴는 함께 (CH₂)_m(여기서 m은 2 내지 3이다)를 형성할 수 있거나, R⁵및 R⁶는 함께 -CH〓CH-CH〓CH-(CH₂)_n(여기서 n은 2 내지 4이다), -CH〓CH-O- 또는 -CH〓CH-S-를 형성할 수 있고, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 저급알킬 또는 할로게인고 R⁹, 수소 또는 저급알킬이다.

본 발명은 삼환식 아세트산 유도체, 특히 삼환식 부분이 시클로헥산 고지에 융합된 인돌부분을 갖는 삼환식 아세트산 유도체, 좀더 특히 하기 구조의 삼환식 아세트산 계의 유도체인 1-, 4-, 7- 및 8- 위치의 탄소가 추가로 치환되는 2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-카바졸-1-아세트산에 관한 것이다 :

본 발명의 삼환식 아세트산 화합물은 유용한 약리학적 특성을 갖는다 : 예를 들면, 그것들은 바람직하지 못한 부작용을 일으키지 않는 용량 수준에서 진통 및 소염 활성을 나타낸다. 상기 특성의 조화로 인해 본 발명의 화합물은 염증 및 통증의 치료에 유용하게 된다.

본원 발명은 1985년 4월 22일자로 출원되어 계류중인 미합중국 특허원 제726, 197호의 연속출원이다.

본 발명에 가장 근접한 선행 기술은 아셀린(Asselin) 등의 미합중국 특허 제4, 057, 559호이다. 상기 특허에는 본 발명과 동일한 헤테로환식 고리계를 갖지만 본 발명의 치환체가 없는 진통 및 소염제가 기술되어 있다.

드머슨(Demerso)등의 미합중국 특허 제3, 939,178호에는 진통 및 소염 활성을 갖는 1, 3, 4, 9-테트라히드로피라노[3, 4-b]인 및 1, 3, 4, 9-테트라히드로티오피라노[3, 4-b]인돌이 기술되어 있다. 관련된 미합중국 특허로는 제3,974, 179 및 3, 843, 681호도 포함된다.

베링커 맨하임(Boethringer Mannheim)유럽 특허 제42593호에는 일반적으로 강심제 및 베타-차단(beta-blocking)제를 생성시키는데 유용한 출발물질이 기술되어 있다. 그 출발물질에는 수소, 카복시, 저급알킬 및 저급 알케닐을 포함하는 광범위한 그룹으로부터 선택된 치환체를 갖는 1, 2, 3, 4-테트라히드로카바졸이 포함된다. 또한, 그 출발물질은, 그것들을 본 발명의 화합물과 구별할 수 있는 반응성 그룹으로 각 경우에 치환된다.

진통 및 소염제로서 유용한 테트라히드로카바졸아세트산 유도체를 포함하는 추가의 관련된 특허는 미합중국 특허 제4, 234, 487 : 4, 264, 500 : 4, 193, 923 : 4, 158, 007 : 4, 146, 542 : 3, 896, 145 및 3, 824, 314호 : 일본국 특허 제J51032556호 : 네덜란드 왕국 특허 제NL7, 100213호 및 영국 특허 제GB1385620호이다.

본 발명의 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅱ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다 :

[일반식 2]

상기식에서 R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이거나, R³, R⁴는 함께 (CH₂)₂를 형성할 수 있거나R⁵와 R⁶는 함께 -CH〓CH-CH〓CH-, (CH₂)₄, -CH〓CH-O- 또는 -CH〓CH-S-를 형성할 수 있고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 할로겐이고, R⁹는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급알킬이다.

본 발명의 좀더 바람직한 화합물은 하기 일반식(Ⅲ)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염이다 :

[일반식 3]

상기식에서, R⁴, R⁵및 R⁶는 수소이거나 R⁵와 R⁶는 함께 -CH〓CH-CH〓CH-를 형성할 수 있고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 염소이다.

본 발명의 가장 바람직한 화합물은 시스-1,8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐-1H-카바졸-1-아세트산, 시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산, 1, 8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산, 시스-7, 8-디클로로-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산, 시스-7, 8-디클로로-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산, 시스-7-클로로-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산, 및 시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산이다.

본 발명에 따른 일반식(I)의 화합물은, 일반식(Ⅳ)의 불포화된 케톤을 유기금속 시약

(여기서, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 상기 정의한 바와 같고, M은 SiMe₃[참조 : H. Sakura ; Pure Apple Chem, , 54.1(1982)] 또는 SnBu₃일수 있거나 MgBr, MgCl 또는 MgI 일수 있다) 와, M이 SiMe₃, 또는 SnBu₃인 경우에는 사염화 티타늄과 같은 산의 존재하에서, 또는 M이 MgBr, MgCl 또는 MgI인 경우에는 브롬화구리 디메틸술파이드착물, 요오드화 제1구리, 브롬화 제1구리, 아세트산 구리, 염화 제1구리 및 트리부틸포스틴 요오드화 제1구리 착물중에서 선택된 적합한 구리 촉매의 존재하에서, 반응시켜 일반식(Va), (Vb), (Vc) 또는 (Vd)의 화합물 또는 화합물들을 수득하고, 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 치환된 히드라진과 반응시켜 상응하는 일반식(VII)의 히드라존을 수득한 다음, 이 히드라존을 환화제로 처리하여 화합물(I)의 에스테르를 수득하고 이 에스테르를 가수분해시켜 제조한다.

상기식에서, R¹, R², R³, R⁴, R⁵및 R⁶는 상술된 바와 같고, R⁷은 저급 알킬이고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 저급알킬 또는 할로겐이며 R⁹는 수소 또는 저급 알킬이다.

본 명세서에서 사용된 것으로서 용어 ＂저급알킬＂은 탄소수 1 내지 6의 직쇄 알킬 라디칼 및 탄소수 3 내지 4의 측쇄 알킬 라디칼을 나타내며, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실 등을 포함한다.

본 명세서에 사용된 것으로서 용어 ＂할로겐＂은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.

일반식(I)의 화합물은 적합한 약학적으로 허용되는 무기 및 유기 염기와 염을 형성한다. 이들 유도된 염은 모산과 동일한 활성을 가지며 본 발명의 범주내로 포함된다.

일반식(I)의 산은, 적합한 무기 또는 유기 염기로 중화시킴으로써 탁월한 수율로 상응하는 약학적으로 허용되는 염으로 전환된다. 그염은 모산 화합물과 동일한 방법으로 투여된다. 이들 염을 형성시키기 위한 적합한 무기 염기로는, 예를들어, 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속(예를들면, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 등)의 수산화물, 탄산염, 중탄산염 또는 알콕사이드가 있다. 적합한 유기 염기로는 하기와 같은 아민이 있다 : 메틸아민, 디메틸아민, 트리메틸아민, 에틸아민, 디-및 트리에틸아민, 메틸에틸아민 등과 같이 알킬 라디칼이 탄소원자 3이하를 함유하는 저급 모노-, 디- 및 트리알킬아민 : 모노-, 디-및 트리에탄올아민과 같이 알칸올 라디칼이 탄소원자 3이하를 함유하는 모노-, 디- 및 트리알칼올아민 : 헥사메틸렌디아민과 같이 탄소원자 6이하를 함유하는 알킬렌디아민 : 벤젠메탄아민과 같이 페닐 치환된 알킬아민 : 피롤리딘, 피페리딘, 모로폴린, 피페라진 및 이들의 N-알킬 및 N-히드록시알킬 유도체 (예를들면, N-메틸모르폴린 및 N-(2-히드록시에틸) 피페리딘), 뿐만아니라 피리딘과 같이 탄소원자 6이하를 함유하는 포화되거나 불포화된 환식 염기, 추가로, 테트라알킬(예를들면 테트라메틸), 알킬-알칸올(예를들면 메틸트리메탄올 및 트리메틸-모노에탄올) 및 환식 암모늄 염(예를들면 N-메틸피리디늄, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-모르폴리늄, N, N-디메틸모르폴리늄, N-메틸-N-(2-히드록시에틸)-모르폴리늄, N, N-디메틸피페리디늄 염)과 같은 상응하는 4급 염을 언급할 수 있다. 하지만, 원칙적으로 약리학적으로 허용되는 모든 암모늄염을 사용할 수 있다.

염으로의 전환은 본 분야에 공지된 여러 방법으로 수행할 수 있다. 예를들면, 무기 염의 경우에는, 목적하는 무기염의 상응하는 수산화물, 탄산염 또는 중탄산염 1당량 이상을 함유하는 물중에 일반식(I)의 산을 용해시키는 것이 바람직하다. 바람직하게는, 반응은 물의 존재하에 반응 조건에 대해 불활성인 수-혼화성 유기 용매(예를들면, 메탄올, 에탄올, 디옥산 등)중에서 수행한다. 예를들어, 수산화나트륨, 탄산 나트륨 또는 중탄산 나트륨의 사용으로 나트륨염의 용액을 수득한다. 필요에 따라, 그 용액의 증발 또는 좀더 완화된 극성의 수-혼화성 용매(예를들면, 부탄올과 같은 저급 알칼올, 또는 에틸메틸케톤과 같은 저급 알카논)의 첨가로 고체 무기염을 수득한다.

아민염을 생성시키기 위해서는, 일반식(I)의 산을 완화되거나 낮은 극성의 적합한 용매(예를들면, 에탄올, 아세톤, 에틸 아세테이트, 디에틸 에테르 및 벤젠)중에 용해시킨다. 그다음, 목적하는 양이온에 상당하는 아민 1당량 이상을 그 용액에 첨가한다. 생성된 염이 침전하지 않은 경우, 보통, 저극성의 혼화성 희석제(예를들면, 벤젠 또는 석유에테르)를 첨가하거나 증발시킴으로써 고체 형태로 생성된 염을 수득할 수 있다.

아민이 비교적 휘발성인 경우에는, 어떠한 초과량도 증발에 의해 쉽게 제거할 수 있다. 덜 휘발성인 아민의 거의 당량을 사용하는 것이 바람직하다. 양이온이 4급 암모늄인 염은, 일반식(I)의 산을 수용액중의 상응하는 4급 암모늄 수산화물의 1당량과 혼합한후 물을 증발시킴으로써 제조한다.

4-치환체가 하나의 위치에서 아세트산 고리에 대해 시스 또는 트랜스인 부분입체이성체는 본 발명에 포함된다.

또한, 그 안에 함유된 비대칭 중심으로부터 생성된 일반식(1) 화합물의 광학 이성체도 포함된다. 이러한 이성체는 통상적인 분리 방법 및 입체적으로 조정된 합성에 의해 거의 순수한 형태로 수득된다.

소염 활성

일반식(I)의 삼환식 아세트산 유도체의 유용한 소염 활성은 표준 생리학적 시험, 예를들어 하기 명칭의 시험으로 증명된다 : 예방 보조제 부종(Preventative adjuvant edema)

본 시험의 목적은 쥐에 있어서 민감한 소염효과를 나타내는 시험 약제의 효능을 측정하는 것이다. 이 시험은 소염 약제에 대한 주요 검사이다.

종(Species) :

스프라규 돌리(Spragjue Dawley) 쥐숫놈( 180 내지 200g)을 사용한다. 쥐들에게 물에의 접근은 허용하지만 시험전 18시간 동안은 음식을 공급하지 않는다.

약제 제조 및 투여 :

프로인드(Freund)완전 보조제를, 액체 파라핀 1ml중에 사멸 건조시킨 우락균(Mycobacterium butyricum, Difco) 5mg을 현탁시킴으로써 제조한다. 시험 화합물은 화합물의 용해도에 따라 수 방울의 Tween 80을 함유하는 증류수에 현탁시키거나, 증류수에 용해시킨다. 주요 검사를 위해 모든 약제는, 임의 용량 100mg/kg (10마리의 그룹에 몸무게 100g당 0.5ml부피로 경구투여)으로 위세척에 의해 투여한다.

방법론적 상세 :

방법은 주로 하기 문헌[wax et al., J. Pharmacol. Exp. Ther., 192, 166-171(1975)]에 기술된 방법이다. 쥐의 그룹에게 포로인드 완전 보조제 0.1ml를 좌측 뒷발에 피내로 주사한다. 시험 화합물 또는 부형제를, 보조제 투여전, 보조제 투여 24시간 후 및 48시간후(0.1 및 2일째)에 즉시 투여한다. 주사된 뒷발 부피를, 보조제의 주사전 최종 약제 투여 24시간후(3일) 혈관내 혈량계(Buxco Electronics Inc.)로 측정한다. 0일과 3일째의 뒷발 부피사이의 차이는 부종 부피를 나타낸다. 페닐부타존(50mg/kg, 경구투여)은 포지티브 콘트롤(positive control)로서 포함된다.

결과 표시 :

평균 부종 부피(ml±SEM으로서 표시된)는 각 그룹에 대하여 계산하며 약제에 의해 나타난 억제율(%)을 계산하다 :

상기식에서, c는 처리안된 대조표준의 평균 부종부피이고, t는 약제 처리된 그룹의 평균 부종부피이다.

본 발명의 화합물의 유용성을 측정하기 위해 사용된 추가의 시험은 하기 명칭이다 : 쥐에 있어서 페닐퀴논-유발된 비틀림에 대한 약제효과

본 시험의 목적은 화학 자극제로 주사된 쥐의 유해수용기(통증) 반응을 억제하는 시험 약제의 효능을 측정하는 것이다. 이 시험은 말초적 및 중추적으로 작용하는 진통제에 대한 주요 검사이다.

종 :

스위스 알비노(Swiss albino) 쥐숫놈(15 내지 25g). 시험전 18시간동안 이들 쥐를 단식시키지만 물에의 접근은 허용한다.

약제 제조 및 투여 :

약제를 0.5% 메틸 셀룰로오스 또는 0.5% Tween 80g중에 그것들의 용해도에 따라 용해시키거나 현탁시킨다. 약제는 위세척에 의해 5ml/kg의 부피로 투여한다. 주요 검사를 위하여 모든 약제는 임의 용량 200mg/kg(10마리 쥐의 그룹에 경구투여)으로 투여한다.

방법론적 상세 :

하기 문헌[Siegmund et al., Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 95, 729-731(1957)]에 기술된 방법의 변형을 사용한다. 쥐 5마리의 그룹에게 시험 화합물 또는 대조용 부형제를 투여한다. 60분 후 쥐들에게 페닐퀴논(PBQ : 2-페닐-1, 4-벤조퀴논)의 0.02% 용액을 0.3ml/20g 몸무게(i.p.)으로 주사하고 개별적 관찰 상자에 넣는다. 그후 15분동안 각 쥐에게 나타나는 비틀림 또는 복부 움직임의 횟수를 계산한다. 쥐5마리의 다른 그룹으로 시험을 반복하고 쥐 10마리를 그룹에 대한 쥐당 비틀림의 평균 횟수를 계산한다.

결과의 표시 :

약제 처리된 그룹과 부형제-처리된 대조 그룹을 비교하고 약제에 의해 억제율(%)을 계산한다.

상기식에서, c=대조 그룹에서의 비틀림의 평균 횟수 t=시험 약제 그룹에서의 비틀림의 평균횟수

본 발명 화합물의 유용성을 측정하기 위해 사용된 또 다른 추가 시험은 하기 명칭이다 : 쥐의 발가압 시험

본 시험의 목적은 염증이 있는 발에 가해진 통증자극에 대한 쥐의 반응을 억제하는 말초적 및 중추적으로 작용하는 약제의 효능을 평가하는 것이다.

종 :

스프라규 돌리 쥐숫놈(180 내지 200g)을 사용한다. 쥐들을 약제 투여 이전에 밤새 단식시킨다.

약제 제조 및 투여 :

액체 파라핀 1ml중에 사멸 건조시킨 우락균 5mg을 현탁시킴으로써 프로인드 완전 보조제를 제조한다. 시험 화합물을 화합물의 용해도에 따라 증류수중에, 수방울의 Tween 80과 함께 현탁시키거나, 용해시킨다. 이를 10마리의 그룹에 대해 몸무게 100g 당 0.5ml의 부피로 위세척에 의해 투여한다.

방법론적 상세 :

그룹당 10마리 쥐를 사용한다. 방법은 주로 하기 문헌 [Randall, et al., Arch. Int, Phamacodyn. Ⅲ, 409(1957)]에 기술된 방법이며 발에 압력을 가하는데 사용되는 장치(Analgesy-meter for the rat paw. Ugo Basile from Coulbourn Instruments)는 하기 문헌[Gilfoil et al., J. Pharmacol. 142, 1(1963)]에 기술된 장치의 변형이다. 그 장치는 본래 일정한 비율로 증가하는 힘을 발휘하는 장치이다. 그 힘은 선형 눈금을 따라 움직이는 바늘에 의해 계속적으로 감지되며 g으로 측정된다. 염증은 프로인드 보조제 0.1ml를 피내에 주사함으로써 쥐의 좌측 뒷발에 유발시킨다. 시험 화합물 또는 부형제를 보조제 투여 24시간후에 투여한다. 약제 투여 이전에 쥐를 그것들의 발 민감도에 따라 선택한다. 염증난 발에 가해진 10g 이상의 통증 역치(threshold)에 반응하는 쥐는 제외시킨다. 통증 역치(발성)는 처리군 및 대조군의 염증난 발 및 정상 발에 있어서 1시간 및 3시간 후에 측정한다. 2이상의 리딩(reading)은 통증 역치에 대한 약제효과의 대표적인 것으로 간주될 것이다.

결과의 표시 및 활성에 대한 기준 :

대조군의 평균 리딩보다 1.5배 이상의 리딩을 갖는 각 쥐가 처리에 대한 반응으로서 간주될 것이다. 진통효과를 나타내는 쥐의 수를 각 그룹에 대하여 측정한다. 3회 이상의 용량을 사용한 ED₅₀(쥐 50%에 진통을 주는 용량)은 하기 문헌[Litchfield et al., J. Pharmacol. ther., 96, 99 (1949)]에 기술된 방법에 의해 측정된다.

전술한 시험에 있어서 본 발명의 화합물에 대하여 수득된 대표적인 결과는 하기와 같다 :

[표 1]

[표 2]

[표 3]

본 발명의 화합물에 대한 부작용의 결핍은 하기 문헌[R. A. Turmer in ＂Screening Methods in Pharmacology ＂New York and London,, 1965, pp. 152-163]에 기술된 표준 금성 독성 시험 및 온혈 동물에 대한 화합물의 오랜 투여에 의해 증명된다.

본 발명의 화합물이 소염제 및 진통제로서 온혈 동물에 사용되는 경우, 그것들은 단독으로 또는 전분, 밀크슈가 등과 같이 약학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 용량 형태(즉, 캡슐 또는 정제)로 경구 투여되거나, 식물유 또는 물과 같은 적합한 부형제중의 용액형태로 경구 투여된다. 본 발명의 화합물은 서방성 용량 형태로 경구 투여되거나 연고 또는 첩체로 경피 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물은 좌제 형태로 투여될 수도 있다.

본 발명의 일반식(I) 화합물의 용량은 선택된 특정 화합물 및 투여 형태에 따라 변화시킬 수 있다. 더우기, 처리되는 특정 숙주에 따라 변화시킬수 있다. 일반적으로, 본 발명의 화합물은 어떠한 해로운 부착용 없이 억제효과를 제공하는 농도 수준으로 투여된다. 이들 소염적으로 유효한 농도 수준은 보통 하루에 1.0㎍ 내지 500mg/kg의 치료 범위(바람직하게는, 10㎍ 내지 100mg/kg)내에서 얻어진다.

또한 본 발명의 화합물은 해열 활성도 갖는다.

본 발명의 화합물은 통상 용량의 카페인과 함께 투여될 수 있다.

본 발명의 화합물은 수득하기 위한 바람직한 공정은 도식 1에서 도시된 4-치환된-1, 8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-1H-카바졸-1-아세트산( )을 수득하기 위한 공정으로 설명된다.

[반응식 1]

단계1) a.KH/THF b. Et₃Bc. BrCH₂COOCH₃

단계2) a.PhSeCl/EtOAc b. H₂O₂/THF

[반응식 2]

도식1, 단계1에서, 1, 2-에틸시클로헥사논(Ⅷ)을, 수소화 칼륨, 및 테트라히드로푸란중의 트리에틸보란의 존재하에서 하기 문헌[E. Negishi et al., Tet. lett. 24, 1341(1983)]의 방법에 따라 메틸 브로모아세테이트로 알킬화시킨다. 이로써 2-카보메톡시메틸-2-에틸시클로헥사(Ⅸ)이 45% 수율로 수득된다. 화합물(Ⅸ)는 이미 하기문헌[Asselin et al., J. Med. Chem., 19, 787(1976)]에 기술되어 있다. 또한 플래쉬 크로마토그라피에 의해 분리된 약 5 내지 10%의 2.6레지오아이소머(regioisomer)가 형성된다.

하기 문헌[K.B.Sharpless et al., J. Amer. Chem. Soc. 95, 6137(1973)]의 방법에 따른 페닐셀렌닐 클로라이드를 사용한 화합물(Ⅸ)의 2-페닐셀레노-6-카보메톡시메틸-6-에틸시클로헥사논으로의 전환반응 및 과산화 수소를 사용한 산화적 제거 반응시키면, 필요한 에논(Ⅹ)가 55 내지 68%수율로 생성된다.

R이 PhCH₂-또는 CH₂=CH-CH₂-이고 M이 MgCl 또는 SiMe₃인 단계 3에서 화합물(X)에로의 유기 금속 시약 RM의 공액 부가 반응은 부분 입체 이성체의 혼합물로서 삼치환된 케톤( )를 생성시킨다. 단계 4에서 2-에틸페닐히드라진을 사용한 피셔(Fischer)인돌 환화(cyclization)및 5단계에서의 후속 염기 가수분해는 테트라히드로카바졸( )를 생성시킨다. 본 발명의 또 다른 태양을 나타내는 부분입체 이성체를 환화 이전 또는 이후에 분리시킬 수 있다.

단계 3에서 화합물(X)로의 유기금속 시약 RM의 공액부가 반응은, 브롬화 구리 디메틸 술파이드 착물 0.1당량을 함유하는 THF/Me₂S중의 화합물(X)의 용액에 그리나드 시약(1 내지 1.4당량)의 에테르 또는 THF용액을 첨가함으로써 테트라히드로푸란(THF)중의 -40℃에서 수행하는 경우에 1 : 1 내지 1.5 : 1의 부분입체 이성체 혼합물을 생성시킨다. [K. J. Shea et al., Tetrahedron Lett., 24, 1003(1983)].

표 3, 번호 1을 참조하라. 사염화 티타늄의 존재하에서 알릴트리메틸실란을 화합물(X)에 첨가하는 경우 [H. Sokurai, Pure App¹., Chem., 54, 1 (1982)]에, 모세관 GC, 분석 HPLC 및 200MHz NMR에 의해 입증된 것으로서, 13 :1의 부분입체 이성체 혼합물이 수득된다. 그 주요 부분 입체 이성체는 시스이다.

[표 4]

그 다음, 단계 4에서 케톤( )을, 적당한 시간동안 메탄올 중에서 2-에틸페닐히드라진과 함께 환류시킴으로써, 피셔 인돌 합성 조건하에 반응시켜 히드라존을 형성시킨다(표2 참조). 그 다음, 히드라존 용액을 0℃까지 냉각시키고, 염화 아세틸로 처리하여 HCl을 생성시킨후 추가로 45분 동안 환류시켜 피셔 인돌 환화 반응을 수행한다. 그 다음, 5단계에서 수성 메탄올중의 탄산 칼륨으로 에스테르를 가수분해시켜 테트라히드로-1-H-카바졸-1-아세트산( )을 수득한다.

[표 5]

a) 부분입체 이성체의 혼합물은 인돌 아세트산 단계에서 역상(reverse phase) HPLC에 의해 분리된다.

또한, R⁹가 저급 알킬인 일반식(I)의 화합물은, R⁹가 H인 화합물(I)의 에스테르를 적당한 용매중에서 수소화 나트륨 또는 수소화 칼륨으로 처리한다음 할로겐화 알킬로 처리한후 에스테르를 가수분해시킴으로써 제조할 수 있다.

일반식(Ⅵ)의 필수 출발물질, 페닐히드라진 또는 치환된 페닐히드라진은 공지되어 있거나 또는 공지된 방법에 따라 제조된다. 치환된 페닐히드라진을 제조하는 편리한 방법은, 적당하게 치환된 아닐린을 디아조화시켜 상응하는 디아조 유도체를 수득하는 반응을 포함한다. 그 다음, 후자 화합물을 염화 제1구리 또는 아황산 나트륨으로 환원시켜 상응하는 페닐히드라진을 수득한다 [참조 : L.F.Fieser and M. Fieser, ＂Advanced Organic Chemistry＂ Reinhold Publishing Corporation, New Youk, p. 734].

일반식(Ⅸ)의 필수 출발물질은 여러방법에 의해 제조된다. 이들 방법중 적어도 3방법이 하기 문헌[Asselin et al., United Sates Patent No. 4, 057, 559]에 기술되어 있다.

일반식(V)및 일반식(VI)의 출발 물질은 하기와 같은 방법으로 본 발명의 화합물을 제조하는데 사용된다 : 일반식(VI)의 출발 화합물은 거의 1몰 당량의 일반식(V)의 출발물질과 축합시켜, R¹내지 R⁹및 m 및 n이 상기 정의한 바와같은 상응하는 일반식(VII)의 히드라존을 수득한다.

일반적으로, 축합은 불활성 대기, 예를들어, 질소 또는 아르곤 중에서 수행하는 것이 바람직하다. 축합은, 용매의 부재하에서 수행할 수 있지만, 필요한 경우, 메탄올 및 에탄올과 같은 저급 알칸올 : 벤젠 및 톨루엔과 같은 방향족 : 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 디옥산, 비스(2-메톡시에틸)-에테로등과 같은 에테르 ; 및 염화 메틸렌, 클로로포름 등과 같은 할로겐화된 탄화수소 중에서 선택된 적합한 용매 중에서 수행할 수도 있다. 메탄올, 에탄올 및 톨루엔이 실용적 용매이다. 일반적으로 축합을 위한 시간 및 온도는 5분 내지 5일 또는 6일 및 0° 내지 100℃이다. 바람직한 시간 및 온도는 15분 내지 130시간 및 20℃ 내지 혼합물의 비점이다. 바람직하게는, 반응은 용매없이 수행한다.

그다음, 생성된 히드라존(Ⅶ)을, ＂피셔 인돌 합성＂[참조 : B.Robinson, Chem. Rev. 63, 373(1963)]의 조건에 따라 적합한 환화제의 작용에 의해 환화시켜 일반식(I)의 삼환식 에스테르를 수득한다.

여러 환화제가 이 환화 반응에 유효하며, 이 환화 반응용으로 적합한 몇몇 환화제로는 p-톨루엔술폰산, 염화수소 또는 염화 아세틸로 부터 생성된 염화수소, 브롬화수소, 인산, 황산, 염화 알루미늄, 염화 아연, 아세트산 중의 브롬화수소, 붕소 트리플루오라이드-에테레이트, 트리플루오로아세트산, Amberlite IR-120과 같은 양이온 이온 교환수지, 페닐 또는 에틸 마그네슘 브로마이드 및 아닐린 염이 있다. 즉, ＂피셔 인돌 합성＂에 사용된 유용한 촉매가 유효하지만 : 바람직한 환화제는 아세트산중의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 용액이다.

실제로 축합 반응 혼합물로 부터 히드라존(Ⅶ)의 분리는 임의 적이다. 따라서, 환화제를, 히드라존을 함유하는 상기 축합 반응 혼합물에 첨가하거나 상기 용매중 하나에 임의로 용해시킨 분리된 히드라존에 첨가함으로써, 히드라존을 환화시켜, R¹내지 R⁹및 m 및 n이 상기 정의한 바와같은 상응하는 일반식(I)의 삼환식 에스테르를 수득한다.

환화 반응은 보통 원만하게 그리고 신속히 진행한다. 환화 반응을 위한 통상의 반응 시간은 5분 내지 2시간이며, 바람직하게는 30분 내지 1시간이다. 통상의 반응 온도는 20° 내지 200℃, 바람직하게는 120 내지 180℃이다.

실제로, 상기 환화 반응을 수행하는데 가장 편리하고 실용적인 공정은, 용매를 사용하는 경우 히드라존을 함유하는 축합 반응 혼합물로 부터 용매를 증발시킨 다음, 히드라존을 아세트산중의 붕소 트리플루오라이드 에테레이트의 용액중에서 환류하에 가열하는 것이다.

일반식(V)의 출발물질은 시클로알카논 아세트산 유도체 또는 이의 상응하는 저급 알킬 에스테르(R⁷=저급 알킬)일 수 있다. 따라서, 산을 사용하는 경우에는 상기 공정은 목적하는 일반식(I)의 화합물과 동일한 삼환식 화합물을 생성시키며, 출발 물질이 저급 알킬 에스테르인 경우에는 상기 공정은 일반식(I)의 저급 알킬 에스테르 삼환식 화합물을 생성시킨다.

일반식(I)의 저급 알킬 에스테르 삼환식 화합물의 상응하는 일반식(I)의 화합물로의 후속전환은 삼환식 화합물을 가수분해시킴으로써 용이하게 수행된다. 일반적으로, 이 전환은 가수분해제로서 염기를 사용함으로써 가장 편리하게 수행된다. 가수분해는 충분한 물의 존재하에서 임의로 불활성 대기하에 수행하고, 후속하여 반응 혼합물을 산성화시켜 일반식(I)의 목적하는 화합물을 생성시킨다. 하지만, 가수분해 방법은, 산성조건 및 기타 변형, 예를들어, 콜리딘중의 요오드화 리튬을 사용한 처리[참조 : L.F. Fieser and M. Fieser, ＂Reagents for Organic Synthesis＂ , John Wiley and Sons, Inc., New York, 1967, (pp. 615-617)]하에서의 가수분해도 사용할 수 있기 때문에 염기성 가수분해에만 제한되는 것은 아니다.

염기성 가수분해를 위한 바람직한 태양은, 삼환식 에스테르를, 에스테르의 가수분해를 수행하기에 충분한 물의 존재하에서, 염기, 예를들어, 탄산나트륨 또는 탄산 칼륨의 작용을 받게하는 것을 포함한다. 가수분해는 질소 대기하에서 적합한 용매, 예를들어, 메탄올 또는 에탄올을 사용하여 수행한다.

반응 혼합물은 가수분해가 일어날때까지 25℃내지 환류 온도로 유지시킨다. 보통 10분 내지 48시간이 이 가수분해에 충분하다. 그다음, 반응 혼합물은 산, 예를들어, 아세트산, 염산, 황산 등으로 산성화시켜 유리산을 고체로서 방출시킨다.

또한, 삼환식 에스테르를, 가수분해가 일어날때까지 60℃이상의 온도, 바람직하게는 90℃ 내지 혼합물의 비점에서 적합한 용매중에서, 유기 또는 무기강산, 예를들어, 트리플루오로아세트산, 염산, 황산, 인산등이 가수분해제의 작용을 받게함으로써 삼환식 에세테르를 가수분해시킨다. 보통 이 가수분해를 위해 5 내지 48시간이 소요된다. 적합한 용매로는 물, 아세트산, 수성 알코올 등이 있다. 산가수분해를 수행하는 경우에는, 유리산이 직접 형성된다. 필요한 경우, 반응 혼합물로 물로 희석하여 생성물을 침전시킬 수 있다.

하기 실시예는 본 발명을 더 설명한다.

[실시예 1]

시스-1, 8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산( , R=-CH₂-CH=CH₂)

a) 2-에틸시클로헥사논(Ⅷ)의 제조 2-에틸시클로헥사놀(1.6몰, 204g, 226ml)을 0℃에서 아세톤 3.21중에 넣어 교반시키고 오렌지색이 존재할때까지 (~430ml)8N 죤슨(Jones) 시약(진한 황산 92ml중에 현탁된 CrO₃106.8g으로 부터 제조되고 물로 400ml까지 희석된)으로 처리한다. 다음, 이소프로판올을 첨가하여 용액을 다시 녹색으로 변환시킨 후 이를 에테르 21에 붓는다. 생성물을 염수 6×500ml로 세척하고, MgSO₄를 통해 건조시킨다음 용매를 제거한다. 짧은 통로(Short path)중류(25mm에서 비점 80 내지 85℃)로 2-에틸시클로헥사논 184g(1.46몰, 91%)을 무색오일로서 수득한다.

b) 1-에틸-2-옥소시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(IX)의 제조

하기 문헌[E.Negeishi and S. Chatterjee, Tet. Lett., 24, 1341 (1983)]의 방법에 따라, 수소화 칼륨(417밀리몰, 70ml, 광유중의 ~6M)을 기계적 교반기가 장치가 3구 플라스크내의 질소하에 위치시키고 석유 에테르로 3회 세척한다 (이 세척은 생략할 수 있다). 그 다음, 테트라히드로푸란(200ml, 나트륨/Ph₂CO로부터 증류된)을 첨가한후 테트라히드로푸란 200ml중의 2-에틸시클록헥사논(VIII)(50g, 396밀리몰)의 용액을 ∼15분에 걸쳐 느린 스트림으로서 첨가한다. 첨가 1분후 테트라히드로푸란중의 1M Et3B 495ml를 첨가한 다음 1시간후 메틸 브로모아아세테이트 549밀리몰(91g, 51ml)을 첨가한다. 황색 현탁액을 2.5시간동안 교반시키고 물 800ml에 부은 다음(초과량의 KH로 부터 조심스럽게 따르는 것에 주의하면서)석유 에테르 4×300ml로 추출한다. 합한 유기상을 황산 나트륨을 통해 건조시키고 진공 농축시킨다. 생성물을, 0.8mm의 107 내지 118℃에서 비등하는 물질(알킬화로 부터의 두 레지오아이소머)을 선별하는 6인치 Vigreux컬럼을 통해 증류시킨다. 그 다음, 이 물질을 플래쉬 크로마토그라피(4인치 지름 컬럼, 석유 에테르중의 7.5% 에틸아세테이트 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 정제하여 무색오일 35.33g(178.2 밀리몰, 45%)를 수득한다. 목적하는 생성물은 박충상의 두 오버램핑 스포트(over lapping spots)의 낮은 Rf물질이다. 10%에틸 아세테이트/석유 에테르중의 Rf=0.23. 2, 6레지오아이소머의 약 5내지 10%가 톱(top)스포트로서 분리될 수 있다.

c)1-에틸-2-옥소시클로헥스-3-엔아세트산 메틸 에스테스(X)의 제조

케톤, 2-카보메톡시메틸-2-에틸시클로헥사논(IX)(141밀리몰, 28g)을 에틸 아세테이트 1.251(3A 분자체를 통해 건조된)중에 넣어 교반시키고 PhSeCl 169밀리몰(32.5g)로 처리한다. 반응물을 질소하에서 4시간 동안 교반시킨 다음 물 250ml로 처리한다.

혼합물을 분리 깔대기 내에서 격렬하게 흔들고 유기상을 반응 플라스크에 다시 넣는다. 그 다음, 테트라히드로푸란(550ml)를 첨가한후 30% H₂O₂(액체) 35ml를 적가한다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반시킨다음 물 500ml 및 포환된 Na₂CO₃(액체) 500ml로 세척한다. 그 다음, MgSO₄를 통해 건조시키고 진공 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그래피(4인치 지름 컬럼, 석유 에테르중의 20%에틸 아세테이트 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 생성물 15.3g(78.0밀리몰, 55%)을 연한 황색 오일로서 수득한다. TLC상 15%에틸 아세테이트/석유 에테르중의 Rf=0.9.

d) 시스-1-에틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산 아세트산 메틸 에스테르 ( , R=CH₂-CH=CH₂)의 제조

에논, 6-카보메톡시메틸-6-에틸-2-시클로헥센-1-온(X)(81.53밀리몰, 16.0g)을 질소하의 -78℃에서 무수 CH₂Cl₂(C₈H₂로부터 증류된) 80ml에 넣어 교반시키고 TiCl₄122.30밀리몰(23.2g)를 적가한다음 알릴트리메틸실란 97.84밀리몰(11.18g, 15.55ml)을 적가한다. 1.5시간후, 반응물을 -78℃에서 MeOH 50ml로 급냉시키고, 물 200ml에 부은다음 에테르 4×100ml로 추출한다. 건조(Na₂SO₄)및 플래쉬 크로마토그라피(95mm 컬럼, 15% EtOAc/석유 에테르 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 무색 오일 16.02g(67.2밀리몰, 82%)을 수득한다. 생성물은 적어도 9 : 1비율로(주요 부분입체 이성체는 시스형인) 주로 하나의 부분입체 이성체인 것으로 나타났다. TLC상 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르중의 R_f=0.39.

e) 시스-1,8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르(XII, R=CH₂-CH=CH₂, 메틸 에스테르)의 제조

케톤, 시스-1-에틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(XI, R=CH₂-CH=CH₂)(51.14밀리몰, 12.188g) 및 2-에틸페닐히드라진(51.14밀리몰, 6.965g)을 MeOH 219ml중에서 120시간동안 환류시킨다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, ACCl 102밀리몰(8.0g, 7.3ml)로 처리한다음 추가로 45분동안 환류시킨다. 용매제거 및 플래쉬 크로마토그래피(95mm 컬럼, 12% EtOAc/석유 에테르 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 오렌지색 오일 7.0g(20.64밀리몰, 40%)을 수득한다. TLC상 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르중의 R_f=0.54.

f) 시스-1, 8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산(XII, R=CH₂-CH=CH₂)의 제조

에스테르, 시스-1, 8-디에틸-2, 3, 4. 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르(XII, R=CH₂-CH=CH₂, 메틸 에스테르)(20.64밀리몰, 7.007g) 및 K₂CO₃(24.77밀리몰, 3.423g)을 질소하에 물 21ml를 함유하는 MeOH 165ml중에서 27.5시간동안 환류시킨다. 대부분의 MeOH를 진공제거하고 잔류물을 물 50ml중에 용해시킨다. 용액을 3M HCl(수용액)를 사용하여 pH~1까지 산성화시키고, Et₂O 4×50ml로 추출한다. 플래쉬 크로마토그라피 (75mm 컬럼, 40% EtOAc/석유 에테르 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 황색 오일(5.0152g(15.4밀리몰, 75%)를 수득한다. 액체 크로마토크라피는, 생성물이 적어도 ~9 : 1의 비율로 (주요 부분입체 이성체가 시스형인)주로 하나의 부분입체 이성체임을 나타내었다.

그 화합물의 3g을 2 : 1 석유 에테르/벤젠 20ml로 재결정화시켜 회백색 침상(meedle)(융점 121 내지 124℃)1.3g을 수득한다. 재결정화된 물질의 액체 크로마토그라피는 99.3% 순도를 나타내었으며 제2생성물은 97.6%순도를 나타내었다.

NMR(CDCl₃/TMS) : 0.85(t, 3H, J=8, CH₂CH₃), 1.33(t, J=8, 3H, ArCH₂CH₃), 1.6-2.5(m, 6H, CH₂CH₃, ring CH₂), 2.5-3.4(M, 7H, CH, CH₂COO, ArCH₂CH₃, C=CCH₂), 4.9-5.3(m, 2H, C=CH₂), 5.6-6.3(m, 1H, CH=CH₂), 7.0-7.6(m, 3H, 방향족), 8.98(broad S, 1H, NH).

IR(KBr) : 3600-3100(OH), 3400(NH), 1710(C=O)

[실시예 2]

1,8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산(XII, R=페닐메틸)

a) 1-에틸-2-옥소-4-(페닐메틸)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르 (XI, R=PHCH₂)의 제조실시예 1, 단계 (c)의 방법으로 제조된 에논, 1-에틸-2-옥소시클로헥스-3-엔아세트산 메틸 에스테르(X)(56.26밀리몰, 11.04g), Me₂S(11.25ml) 및 CuBr·M 5.626밀리몰(1.15g)을 질소하의 40℃에서 THF 165.5ml에 넣어 교반시키고 phCH₂MgCl 56.26밀리몰(THF중의 2H 28.1ml)을 적가하여 처리한다. 그다음, 반응물을 1M HCl 150ml로 급냉시키고 석유 에테르 4×100ml로 추출한다. 유기상을 Na₂SO₄를 통해 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그라피(95mm컬럼, 12%에틸 아세테이트/석유 에테르 용리제)에 의해 이성체의 혼합물로서 황색 오일 11.20g(38.84밀리몰, 69%)를 수득한다.

b) 1, 8-디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르(XII, R=PhCH₂, 메틸 에스테르)의 제조

단계(a)에서 제조된 이성체 케톤의 혼합물(74.56밀리몰, 17.775g) 및 2-에틸페닐히드라진(74.56밀리몰, 10.156g)을 질소하의 MeOH 320ml중에서 112시간동안 환류시킨다. 반응물을 0℃까지 냉각시키고, ACCl 112밀리몰(8.78g, 8ml)로 처리한 다음 추가로 45분동안 환류시킨다. 그다음, 반응물을 진공농축시키고 플래쉬 크로마토그라피(95mm컬럼, 12% EtOAc/석유 에테르 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 이성체의 혼합물로서 황색오일 8.922g(22.9밀리몰, 31%)을 수득한다.

c) 1, 8- 디에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산(XII, R=PhCH₂)의 제조

단계(b)에서 수득된 이성체(22.9밀리몰, 8.922g) 및 K₂CO₃(27.48밀리몰, 3.798g)을 MeOH 183ml 및 물 23ml중에서 질소하에 26.5시간동안 환류 가열한다. 대부분의 MeOH를 진공제거하고 잔류물을 50ml중에 용해시킨다. 용액을 3M HCl(수용액)로 pH~1까지 산성화시키고, 에테르 4×50ml로 추출한 다음, MgSO₄를 통해 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그라피(75mm 컬럼, 50% EtOAc/석유 에테르 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 황색오일 6.7712g(18.03밀리몰, 79%)을 수득한다. 각 이성체 약 1g을 역상(C₁₈)크로마토그라피를 사용하여 분리시키고 각각을 2/1 석유 에테르/벤젠으로 백색 결정으로서 재결정화시킨다. 두 이성체를 8시간동안 진공(72℃, 실리카겔 건조제)건조시킨다. 역상 크로마토그라피(0.001M KH₂PO₄와 함께 60/40 CH₃Cl/H₂O)에 의해 용출된 첫번째 이성체를 A이성체로 정하며 185 내지 186℃의 융점을 갖는다. 두번째 용리된 이성체를 B이성체로 정하면 181 내지 184℃의 융점을 갖는다.

A 이성체 :

NMR(CDCl₃/TMS) : 0.9(t, 3H, J=9, CH_2-CH₃), 1.36(t, 3H, J=9, ArCH₂CH₃), 1.5-2.3(m, 7H, ring CH₂및CH), 2.6-3.6(m, 6H, PhCH₂, ArCH₂, CH₂COO), 7.0-7.6(m, 8H, 방향족), 8.9(broad s 1H, NH).

IR(KBr) : 344(NH), 3600-3000(OH), 3060(CH 방향족), 3000-2880(CH 지방족), 1710(C=O)

B 이성체 :

NMR(CDCl₃/TMS) : 0.88(t, J=9, 3H, CH₂CH₃), 1.36(t, J=9, 3H, ArCH₂CH₃), 1.6-2.2(m, 7H, ring CH₂및CH), 2.7-3.5(m, 6H, PhCH₂, ArCH₂, ArCH₂,CH₂COO), 6.9-7.6(m, 8H, 방향족), 9.0(broad s 1H, NH).

IR(KBr) : 3600-2500(OH), 342(NH), 1700(C=O).

[실시예 3]

시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산(II, R⁴, R⁵, R⁶, R⁸=H)

a) 시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르의 제조실시예 1, 단계(d)에서 제조된 시스-1-에틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르 5g(20.98밀리몰) 및 2-페닐히드라진 2.27g(21밀리몰, 2.07ml)을 물의 공비 제거와 함께 톨루엔 21ml중에서 질소하에 환류가열한다. 24시간후, 톨루엔을 진공 제거하고 잔류물을 아세트산 15ml중에 용해시킨다. 이를 붕소 트리플루오라이드 에테레이트 27.27밀리몰(3.87g, 3.35ml)로 처리하고 20분 동안 질소하에 환류시킨다. 반응 혼합물을 물 40ml에 붓고 에테르 4×40ml로 추출한다. 합한 유기상을 포화된 중탄산 나트륨(수용액) 2×20ml로 세척하고 황산마그네슘 상에서 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그라피(75mm 컬럼, 석유 에테르중의 7% 에틸 아세테이트 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 오렌지색 오일 3.04g(9.81밀리몰, 47%)를 수득한다. 15% EtOAc/석유 에테르중의 R_f=0.65.

IR(neat) : 3490(NH), 2850-3050(CH), 1715(C=O).

NMR(CDCl₃/TMS, 200MHz) : 0.836(t, J=7.5, 3H, CH₂CH₃), 1.258(t, J=7.15, 3H, ArCH₂CH₃), 1.6-2.4, 2.6-2.8(m, 8H, CH₂CH₃, (CH₂CH₂C, C=CHCH₂), 2.664(5.2H, CH₂COOMe), 3.05(m, C=CHCH₂CH), 3.703(s, 3H, OCH₂), 5.0-5.1(m, 2H, C=CH₂), 5.8-6.0(m, 1H, H₂C=CH), 7.0-7.6(m, 4H, 방향족), 9.3(broad s 1H, NH).

b) 시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산의 제조

에스테르, 시스-1-에틸-2, 3, 4, 9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르 (9.71밀리몰, 3.01g)의 용액 및 탄산 칼륨 (14.57밀리몰, 2.01g)을 메탄올 78ml 및 물 9.7ml중에서 24시간동안 질소하에 환류시킨다. 대부분의 메탄올을 진공 제거하고 잔류물을 물 15ml중에 현탁시킨다. 이를 1M 염산으로 pH=1까지 산성화 시키고 에테르 4×60ml로 추출한다. 합한 에테르 층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그라피(50mm 지름 컬럼, 석유 에테르중의 25% 에틸 아세테이트 용리제, 5½인치의 실리카겔)에 의해 오일 생성물 2.72g(9.19밀리몰, 95%)를 수득하고 이를 85 : 15의 석유 에테르 : 벤젠으로 결정화시켜 회백색 분말 2.2g을 수득한다. 이 분말을 포스포러스 펜톡사이드상의 78℃에서 건조시키고 103℃ 내지 105℃의 융점을 갖는다.

원소 분석 :

계산치(%) : C : 76.74, H ; 7.79%, N ; 4.71

실측치(%) : C ; 76.84, H ; 7.70%, N ; 4.73

IR(KBr) : 3420(NH), 3600-3000(OH), 2860-3100(-CH), 1715(C=O).

실시예 5-8, 10, 11, 13-20, 22, 25, 28-32, 34, 36, 38-40 및 42는, 시스-1-에틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계 d)를 환류하는 톨루엔 중에서 적합한 아릴-히드라진으로 12 내지 100시간동안 처리하여 일반식(VII)의 히드라존을 형성시키고, 진공 농축시킨다음 아세트산중에 용해시킴으로써 제조한다. 붕소 트리플루오라이드 에테레이트로 처리하고 5 내지 60 분동안 환류시켜 메틸 에스테르로서 일반식(I)의 화합물을 수득한다. 그다음, 이들을 수성 에탄올 중에서 수소화 나트륨으로 가수분해시켜 일반식(I)의 화합물을 수득한다.

실시예 4는, 트랜스-1-에틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(사염화 티타늄 대신 삼염화 알루미늄을 사용하고, 반응을 0℃ 내지 실온에서 수행하며 트랜스 이성체를 실리카겔 상의 크로마토그라피에 의해 시스 이성체로부터 분리시키는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 d에서와 같이 제조된)를 2-에틸페닐히드라진으로 처리한후 실시예 5-8, 10, 11, 13-20, 22, 25, 28-32, 34, 36, 38-40 및 42에 기술된 바와 같이 가수분해시킴으로써 제조한다.

실시예 9 및 12는, 1-메틸-2-옥소-4-(2-프로페닐)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(실시예 1, 단계b에서 출발물질로서 2-에틸시클로헥사논 대신 2-메틸시클로헥사논을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 d에서와 같이 제조된)를 적합한 히드라진으로 처리한후 실시예 5-8, 10, 11, 13-20, 22, 25, 28-32, 34, 36, 38-40 및 42에 기술된 바와 같이 가수분해시킴으로써 제조한다.

실시예 21은, 2-메틸시클로헥사논 대신 2-프로필시클로헥사논으로 출발하여 실시예 9 및 12와 같이 제조한다.

실시예 23 및 25는, 4-(1,1-디메틸-2-프로페닐)-1-에틸-2-옥소시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(알릴트리메틸실란 대신 (3-메틸-2-부테닐)-트리부틸틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1, 단계 d에서와 같이 제조된)를 적합한 히드라진으로 처리한후 실시예 5-8, 10, 11, 13-20, 22, 25, 28-32, 34, 36, 38-40 및 42에 기술된 바와 같이 가수분해시킴으로써 제조한다.

실시예 24 및 41은, (3-메틸-2-부테닐)-트리부틸틴 대신 (2-메틸-2-프로페닐)-트리부틸틴을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 23 및 35와 같이 제조한다.

실시예 26 및 27은 1-에틸-2-옥소-4-(페닐메틸)시클로헥산아세트산 메틸 에스테르(실시예 2, 단계 a)를 페닐히드라진으로 처리한 후 실시예 5-8, 10, 11, 13-20, 22, 25, 28-32, 34, 36, 38-40 및 42에 기술된 바와 같이 가수분해시킴으로써 제조한다.

[표 6]

[표 7]

* 인용된 숫자는 소괄호안에 주어진 용량(mg/kg) 또는 ED₅₀(mg/kg)을 사용한 억제율이다.

[실시예 43]

시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산

a) 시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-9-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르의 제조

수소화 칼륨(5.59밀리몰, 광유중의 35중량% 현탁액 639mg)을 질소하에서 석유 에테르로 세척한 다음 실온의 THF 12,3ml중에 넣어 교반한다. 그 다음, 실시예 1, 단계 e에서 제조된 시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 메틸 에스테르(2.0g,5.89밀리몰)을 첨가하고 거품이 이는 용액을 10분동안 교반시킨 다음 요오드화 메틸 30밀리몰(4,36g,1.41ml)로 처리한다. 박층 크로마토그라피는 남아있는 출발물질의 흔적을 나타내었다. 반응물을 메탄올로 급냉시킨 다음 물에 붓는다. 이를 에테르로 추출하고, MgSO₄상에서 건조시킨 다음 진공 농축시킨다. 플래쉬 크로마토그라피에 의해 생성물 1.71g(4.84밀리몰, 82%)을 오일 형태로 수득한다.

NMR(CDCL₃/TMS,200KHz) : 1.8(t,3H,J=7), 1.2(t,3H,J=7), 1.6-3.2(m,13H), 3.5(s,3H), 4.0(s,3H), 5.0-5.15(m,2H), 5.8-6.0(m,1H), 6.9-7.0(m,2H), 7.4(m,1H).

단계 a)에서 제조된 에스테르의 용액(4.84밀리몰, 1.71g), 탄산 칼륨(7.26밀리몰,1g) 및 물 4.8ml를 메탄올 38ml중에서 질소하에 24시간동안 환류시킨다. 대부분의 메탄올을 회전식 증발기 상에서 제거하고 잔류물을 수성 HCl로 산성화시킨다. 용액을 에테르로 4회 추출하고 합한 에테르 층을 MgSO₄상에서 건조시킨다. 플래쉬 크로마토그라피에 의해 황색 고체 1.3g(3.83밀리몰,80%)을 수득한다. 그 화합물을 4 : 1의 석유 에테르/벤젠으로 결정화시켜 융점 181 내지 183℃의 백색 결정을 수득한다.

원소분석 :

계산치(%) : C ; 77.84, H ; 8.61, N ; 4.13

실측치(%) : C ; 77.83, H ; 8.41, N ; 4.03

NMR(CDCl₃/TMS,200KHz) : 1.8(t,3H,J=7), 1.35(t,3H,J=7), 1.7-3.2(m,13H), 4.0(s,3H), 5.0-5.2(m,2H), 5.8-6.0(m,1H), 7.0(m,2H), 7.4(m,1H)

IR(CHCl₃) : 3100-2850(CH), 1700(C : O)

[실시예 44]

(1R-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 벤젠메틴아민염(1 : 1)

a) (1R-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 2,3-디메톡시-스트리크니딘-10-온 염(1 : 1)의 제조

실시예 1, 단계 f의 방법으로 제조된 시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 6밀리몰(1.947g), 및 2,3-디메톡시-스트리크니딘-10-온 디하이드레이트(brucine dihydrate) 6.0밀리몰(2.583g)을 뜨거운 에탄올 25ml중에 용해시킨다. 생성된 투명한 용액에 물 6.25ml를 첨가하고 그 새로운 용액을 실온에서 밤새 방치한다. 백색 결정염을 여과에 의해 수집하고 1 : 1의 에탄올-물 혼합물(5ml)로 세척한다. 모액을 실시예 45, 단계 a에서 다른 에난티오머를 분리시키는데 사용한다. 이 염(1.94g)을 뜨거운 에탄올(14ml)에 다시 용해시키고 용액을 뜨겁에 유지하면서 물(3.5ml)를 적가한다. 이를 실온에서 밤새 방치한다. 이렇게 제조된 결정(1.73g)을 여과에 의해 수집하고, 1 : 1의 에탄올-물 혼합물 5ml로 세척한 다음 진공하에서 밤새 건조시킨다. 수율은 이론치의 80%이며 융점은 128 내지 130℃이다.

b) (1R-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 벤젠메탄아민 염(1 : 1)

(1R-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 2,3-디메톡시-스트리크니딘-10-온 염(1 : 1)(1.73g)을 에테르 100ml중에 현탁시키고 교반시키면서 1M 염산으로 처리한다. 층을 분리시키고, 유기 층을 포화된 염화 나트륨 (수)용액으로 세척한다. 이를 황산 나트륨 상에서 건조시키고, 여과시킨 다음 증발시켜 무색오일(765mg,99% 수율)을 수득한다. 이를 에테르(5ml)에 용해시키고 에테르 2ml중의 벤젠메탄아민(255mg)의 용액으로 처리하여 투명한 용액을 수득한다. 실온에서 2시간동안 방치하여, 결정 생성물을 침전시키고 용액을 밤새 냉장고에 보관한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 소량의 에테르로 세척한 다음 실온의 고진공하에서 건조시켜 표제 화합물(융점 133.5 내지 134℃,

)715mg을 수득한다. 그 물질은 키랄(Chiral) 크로마토그라피 컬럼 상에서 유리산의 메틸 에스테르 HPLC에 의해 측정된 것으로서 키랄적으로 순수한 99.9%이다. 절대 배열 및 상대 배열은 X-레이 결정에 의해 측정한다.

원소분석 :

계산치(%) : C ; 77.74, H ; 8.39, N ; 6.48

실측치(%) : C ; 77.58, H ; 8.16, N ; 6.51

IR(KBr) : 3340(NH), COOH(broad), 3080-2850(CH), 1640(C=O)

NMR(CDCl₃,200MHz) : 0.85(t,3H,J=7.5), 1.32(t,3H,J=7.6), 1.6-2.3(m,2H), 2.6(m,7H), 2.7(m,1H), 2.8(q,2H,J=7.6), 3(m,1H), 3.86(s,2H), 4.3(broad s), 5-5.2(m,2H), 5.8-6(m,1H), 6.9-7.1(m,2H), 7.2-7.4(m,6H), 9.9(broad s,1H).

[실시예 45]

(1S-시스)-1,8-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 벤젠메탄아민 염(1 : 1)

a) (1R-시스)-1,8-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산 2,3-디메톡시-스트리크니딘-10-온 염(1 : 1)의 제조

실시예 44, 단계 a의 첫번째 결정화로부터의 모액을 물(5ml)로 포화시키고 밤새 냉장고에 보관한다. 결정을 여과에 의해 수집하고 에탄올-물 1 : 1 혼합물(10ml)로 세척하여 브루신 염의 진한 혼합물을 수득한다. 이 물질을 뜨거운 에탄올 10ml중에 용해시키고 물 1ml를 첨가한다. 용액에 실시예 44, 단계 a에서의 생성물을 살포하고 밤새 실온에 방치한다. 결정(385mg)을 여과하고 모액을 물(30ml)로 포화시킨다. 형성된 침전(1.5g)을 뜨거운 에탄올 8ml중에 용해시키고, 물 3ml로 처리한 다음 밤새 실온에 방치한다. 결정을 여과하고, 물 5ml를 여과액에 첨가한다. 냉장고에서 밤새 결정화시켜, 백색 결정 화합물(1.1g)을 수득한다. 실온에서 뜨거운 에탄올(3ml) 및 물(1.5ml)로 2회 재결정화시켜, 유리산의 메틸 에스테르 상에서 수행된 HPLC에 의한 키랄적으로 순수한 99.9% 브루신 염(600mg,28% 수율)을 수득한다.

단계 a로부터의 브루신 염(600mg)을 에테르중에 현탁시키고 1M 염산으로 처리한다. 층을 분리시키고 유기층을 포화된 염화 나트륨 (수)용액으로 세척한다. 이를 황상 나트륨 상에서 건조시키고, 여과한 다음 증발시켜 무색 오일(265mg,99% 수율)을 수득한다. 이 물질을 에테르 1.5ml중에 용해시키고 에테르 0.5ml중의 벤젠메탄아민(88mg)으로 처리한다. 2시간동안 실온에 방치하고 냉장고에서 밤새 보관하여, 결정 생성물을 용액으로부터 침전시킨다. 결정을 여과에 의해 수집하고 소량의 에테르로 세척한다. 이를 실온에서 진공하에 건조시켜 표제 화합물의 유리산 248mg(70% 수율, 융점 133 내지 134°,

, 메틸 에스테르의 HPLC로 측정된 것으로서 키랄적으로 순수한 99.9%)을 수득한다.

원소분석 :

계산치(%) : C ; 77.74, H ; 8.39, N ; 6.48

실측치(%) : C ; 77.75, H ; 8.29, N ; 6.49

IR(KBr) : 3340(NH), COOH(broad), 3080-2850(CH), 1640(C=O)

NMR(CDCl₃,200MHz) : 0.85(t,3H,J=7.5), 1.31(t,3H,J=7.6), 1.6-2.3(m,7H), 2.5(m,2H), 2.65(m,1H), 2.8(q,2H,J=7.6), 3(m,1H), 3.85(s,2H), 4.63(broad s), 5-5.2(m,2H), 5.8-6(m,1H), 6.9-7.1(m,2H), 7.2-7.4(m,6H), 10(broad s,1H).

Claims

일반식(IV)의 화합물을, 산의 존재하에서(M이 SiMe₃또는 SnBu₃인 경우) 또는 적합한 구리 촉매의 존재하에서(M이 MgBr, Mga 또는 MgI인 경우) 일반식(A)의 유기 금속 시약과 반응시켜 일반식(Va), (Vb), (Vc) 또는 (Vd)의 화합물 또는 화합물들을 생성시키고, 일반식(V)의 화합물을 일반식(VI)의 화합물과 반응시켜 상응하는 일반식(VI)의 히드라존을 생성시킨 다음, 생성된 히드라존을 폐환제로 처리하여 일반식(I) 화합물의 에스테르를 생성시키고 이 에스테르를 가수분해시킴을 특징으로 하여, 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶는 수소 또는 저급 알킬이거나, R³와 R⁴는 함께 (CH₂)_m(여기서 m은 2 내지 3이다)을 형성할 수 있거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-(CH₂)_n(여기서 n은 2 내지 4이다), -CH=-CH-O- 또는 -CH=CH-S-를 형성할 수 있고 R⁷은 저급 알킬이고, R⁸및 R¹⁰은 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, R⁹은 수소 또는 저급 알킬이며, M은 SiMe₃또는 SnBu₃일 수 있거나 MgBr, MgCl 또는 MgI일 수 있다.
제1항에 있어서, 일반식(IV)의 화합물을 사염화 티타늄의 존재하에서 M이 SiMe₃또는 SnBu₃인 일반식(A)의 유기 금속 시약과 반응시키는 방법.
제1항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

[일반식 2]

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이거나, R³와 R⁴는 함께 (CH₂)₃를 형성하거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄-CH=CH-O- 또는 -CH=CH-S-를 형성하고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 할로겐이고, R⁹는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다.
제1항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염을 제조하는 방법.

[일반식 3]

상기식에서, R⁴,R⁵및 R⁶는 수소이거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 염소이다.
제4항에 있어서, 1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제5항에 있어서, 시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제6항에 있어서, (1S-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제4항에 있어서 1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제8항에 있어서, 시스-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 7-클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제10항에 있어서, 시스-7-클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 7,8-디클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제12항에 있어서, 시스-7,8-디클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제14항에 있어서, 시스-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
제4항에 있어서, 1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산을 제조하는 방법.
하기 일반식(I)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.

[일반식 1]

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶는 수소 또는 저급 알킬이거나, R³와 R⁴는 함께 (CH₂)_m(여기서, m은 2 내지 3이다)을 형성하거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)_n(여기서, n은 2 내지 4이다), -CH=CH-O- 또는 -CH=CH-S-를 형성할 수 있고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 저급 알킬 또는 할로겐이고, R⁹는 수소 또는 저급 알킬이다.
제17항에 있어서, 일반식(II)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.

[일반식 2]

상기식에서, R¹,R²,R³,R⁴,R⁵및 R⁶는 각각 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이거나, R³와 R⁴는 함께 (CH₂)₃를 형성하거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-, (CH₂)₄, -CH=CH-O- 또는 -CH=CH-S-를 형성하고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬 또는 할로겐이고, R⁹는 수소 또는 탄소수 1 내지 6의 저급 알킬이다.
제17항에 있어서, 일반식(III)의 화합물 및 이의 약학적으로 허용되는 염.

[일반식 3]

상기식에서, R⁴,R⁵및 R6는 수소이거나, R⁵와 R⁶는 함께 -CH=CH-CH=CH-를 형성하고, R⁸및 R¹⁰은 각각 수소, 메틸, 에틸 또는 염소이다.
제19항에 있어서, 1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물
제20항에 있어서, 시스-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제21항에 있어서, (1S-시스)-1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서 1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제23항에 있어서, 시스-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서, 7-클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제25항에 있어서, 시스-7-클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서, 7,8-디클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-8-메틸-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제27항에 있어서, 시스-7,8-디클로로-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서, 1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제29항에 있어서, 시스-1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(2-프로페닐)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서, 1,8-디에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제19항에 있어서, 1-에틸-2,3,4,9-테트라히드로-4-(페닐메틸)-1H-카바졸-1-아세트산인 화합물.
제17항에서 정의한 일반식(I)의 화합물, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염과 약제학적으로 허용되는 담체를 함유함을 특징으로 하는 약제학적 조성물.