CS254348B2 - Method of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid's substituted derivatives production - Google Patents
Method of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid's substituted derivatives production Download PDFInfo
- Publication number
- CS254348B2 CS254348B2 CS862861A CS286186A CS254348B2 CS 254348 B2 CS254348 B2 CS 254348B2 CS 862861 A CS862861 A CS 862861A CS 286186 A CS286186 A CS 286186A CS 254348 B2 CS254348 B2 CS 254348B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compound
- acetic acid
- hydrogen
- carbon atoms
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 42
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims description 12
- AZZZVAUBRCDMFI-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazol-1-yl)acetic acid Chemical group N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(CC(=O)O)CCC2 AZZZVAUBRCDMFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 66
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 22
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 14
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 13
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 22
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 22
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 22
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 21
- 150000007857 hydrazones Chemical class 0.000 claims description 14
- -1 ester compounds Chemical class 0.000 claims description 11
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 claims description 5
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 238000010931 ester hydrolysis Methods 0.000 claims 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 abstract 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 89
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 53
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 27
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 23
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 21
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 21
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 15
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 14
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 14
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 14
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 13
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 11
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 7
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 7
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 7
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 7
- WKYYYUWKFPFVEY-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclohexan-1-one Chemical compound CCC1CCCCC1=O WKYYYUWKFPFVEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N Dimethyl sulfide Chemical compound CSC QMMFVYPAHWMCMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 6
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 6
- JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N (2-ethylphenyl)hydrazine Chemical compound CCC1=CC=CC=C1NN JHPOWXCLWLEKBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 5
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 5
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 5
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 5
- 230000036461 convulsion Effects 0.000 description 5
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 5
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N hydrazine Substances NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YUKWZENWOLVMKD-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-ethyl-2-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(CC)CCCCC1=O YUKWZENWOLVMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N potassium hydride Chemical compound [KH] NTTOTNSKUYCDAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910000105 potassium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 5
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 5
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 5
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 5
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 5
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 4
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USXNLUOJLZLFRF-UHFFFAOYSA-N 2-(4-benzyl-1,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydrocarbazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1CC(CC)(CC(O)=O)C=2NC=3C(CC)=CC=CC=3C=2C1CC1=CC=CC=C1 USXNLUOJLZLFRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminum chloride Substances Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N brucine Chemical class O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 RRKTZKIUPZVBMF-IBTVXLQLSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 3
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 3
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 3
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N phenyl selenohypochlorite Chemical compound Cl[Se]C1=CC=CC=C1 WJCXADMLESSGRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N phenylhydrazine Chemical compound NNC1=CC=CC=C1 HKOOXMFOFWEVGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004031 phenylhydrazines Chemical class 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 2-(4-methylmorpholin-4-ium-4-yl)ethanol Chemical compound OCC[N+]1(C)CCOCC1 HCQVOEBHAJXJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 2-methylcyclohexan-1-one Chemical compound CC1CCCCC1=O LFSAPCRASZRSKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical class OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000006783 Fischer indole synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000186359 Mycobacterium Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 2
- 208000000114 Pain Threshold Diseases 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 125000002490 anilino group Chemical class [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 238000013142 basic testing Methods 0.000 description 2
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N ethylmethylamine Chemical compound CCNC LIWAQLJGPBVORC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N hexane-1,6-diamine Chemical compound NCCCCCCN NAQMVNRVTILPCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 2
- SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N indole-3-acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(CC(=O)O)=CNC2=C1 SEOVTRFCIGRIMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 2
- HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M lithium iodide Chemical compound [Li+].[I-] HSZCZNFXUDYRKD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-bromoacetate Chemical compound COC(=O)CBr YDCHPLOFQATIDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 230000037040 pain threshold Effects 0.000 description 2
- 229940067157 phenylhydrazine Drugs 0.000 description 2
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 2
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- XEFRYQPTIWSVGI-UHFFFAOYSA-N tributyl(2-methylbut-3-en-2-yl)stannane Chemical group CCCC[Sn](CCCC)(CCCC)CC=C(C)C XEFRYQPTIWSVGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N triethylborane Chemical compound CCB(CC)CC LALRXNPLTWZJIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N (1,10,13-trimethyl-3-oxo-4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl) heptanoate Chemical compound C1CC2CC(=O)C=C(C)C2(C)C2C1C1CCC(OC(=O)CCCCCC)C1(C)CC2 TXUICONDJPYNPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWLBJWIPYIYRBM-FIMIILAWSA-N (4ar,5as,8ar,13as,15as,15br)-10,11-dimethoxy-4a,5,5a,7,8,13a,15,15a,15b,16-decahydro-2h-4,6-methanoindolo[3,2,1-ij]oxepino[2,3,4-de]pyrrolo[2,3-h]quinoline-14-one;dihydrate Chemical compound O.O.O([C@@H]1[C@H]([C@H]2C3)[C@@H]4N(C(C1)=O)C=1C=C(C(=CC=11)OC)OC)CC=C2CN2[C@@H]3[C@]41CC2 VWLBJWIPYIYRBM-FIMIILAWSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJJRXQKRTYZXDU-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1COCC2 BJJRXQKRTYZXDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVAGMFLSZWFEJN-UHFFFAOYSA-N 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano[3,4-b]indole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CSCC2 TVAGMFLSZWFEJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole Chemical class N1C2=CC=CC=C2C2=C1CCCC2 XKLNOVWDVMWTOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YUSSCCILRMLGGM-UHFFFAOYSA-N 2-(2,3,4,4a-tetrahydro-1h-carbazol-1-yl)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C3CCCC(CC(=O)O)C3=NC2=C1 YUSSCCILRMLGGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 2-(piperidin-1-yl)ethanol Chemical compound OCCN1CCCCC1 KZTWONRVIPPDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFYUBZHJDXXXQE-UHFFFAOYSA-N 2-ethylcyclohexan-1-ol Chemical compound CCC1CCCCC1O CFYUBZHJDXXXQE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006022 2-methyl-2-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 2-propylcyclohexan-1-one Chemical compound CCCC1CCCCC1=O OCJLPZCBZSCVCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VAJZCFLYJRMBFN-UHFFFAOYSA-N 4,4-dimethylmorpholin-4-ium Chemical compound C[N+]1(C)CCOCC1 VAJZCFLYJRMBFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021589 Copper(I) bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000006641 Fischer synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 229930195212 Fischerindole Natural products 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007818 Grignard reagent Substances 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N N-[[(5S)-2-oxo-3-(2-oxo-3H-1,3-benzoxazol-6-yl)-1,3-oxazolidin-5-yl]methyl]-2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidine-5-carboxamide Chemical compound O=C1O[C@H](CN1C1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)CNC(=O)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F VCUFZILGIRCDQQ-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N N-methylpyridinium Chemical compound C[N+]1=CC=CC=C1 PQBAWAQIRZIWIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N N-phenyl amine Natural products NC1=CC=CC=C1 PAYRUJLWNCNPSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical class OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 238000007259 addition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005263 alkylenediamine group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N aluminium oxide Inorganic materials [O-2].[O-2].[O-2].[Al+3].[Al+3] PNEYBMLMFCGWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 229940097320 beta blocking agent Drugs 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M bromocopper(1+) Chemical compound Br[Cu+] ODWXUNBKCRECNW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N brucine Natural products C1=2C=C(OC)C(OC)=CC=2N(C(C2)=O)C3C(C4C5)C2OCC=C4CN2C5C31CC2 RRKTZKIUPZVBMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003965 capillary gas chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000496 cardiotonic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000002561 chemical irritant Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 229910052593 corundum Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 125000005265 dialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006193 diazotization reaction Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N diphosphonate Chemical compound O=P(=O)OP(=O)=O YWEUIGNSBFLMFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000000792 effect on seizure Effects 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 150000004795 grignard reagents Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 150000002429 hydrazines Chemical class 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003617 indole-3-acetic acid Substances 0.000 description 1
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004968 inflammatory condition Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229910003480 inorganic solid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M magnesium;ethane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].[CH2-]C FRIJBUGBVQZNTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M magnesium;methanidylbenzene;chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[CH2-]C1=CC=CC=C1 SCEZYJKGDJPHQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N mepiquat Chemical class C[N+]1(C)CCCCC1 NNCAWEWCFVZOGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- OHQQXJBPKYFCEN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-ethyl-2-oxo-3-phenylselanylcyclohexyl)acetate Chemical compound O=C1C(CC)(CC(=O)OC)CCCC1[Se]C1=CC=CC=C1 OHQQXJBPKYFCEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVBOCMYSZFXCCG-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(1-methyl-2-oxo-4-prop-2-enylcyclohexyl)acetate Chemical compound COC(=O)CC1(C)CCC(CC=C)CC1=O HVBOCMYSZFXCCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XGKTZDMJDZFSFF-UHFFFAOYSA-N methyl 2-(4-benzyl-1-ethyl-2-oxocyclohexyl)acetate Chemical compound C1C(=O)C(CC)(CC(=O)OC)CCC1CC1=CC=CC=C1 XGKTZDMJDZFSFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMXBRVLCKXGWSS-UHFFFAOYSA-N methyl 2-cyclohexylacetate Chemical compound COC(=O)CC1CCCCC1 IMXBRVLCKXGWSS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940050176 methyl chloride Drugs 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N ortho-diethylbenzene Natural products CCC1=CC=CC=C1CC KVNYFPKFSJIPBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007248 oxidative elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229960002895 phenylbutazone Drugs 0.000 description 1
- VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N phenylbutazonum Chemical compound O=C1C(CCCC)C(=O)N(C=2C=CC=CC=2)N1C1=CC=CC=C1 VYMDGNCVAMGZFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M phenylmagnesium bromide Chemical compound Br[Mg]C1=CC=CC=C1 ANRQGKOBLBYXFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N phosphorus pentoxide Inorganic materials O1P(O2)(=O)OP3(=O)OP1(=O)OP2(=O)O3 DLYUQMMRRRQYAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000013222 sprague-dawley male rat Methods 0.000 description 1
- 239000001119 stannous chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066769 systemic antihistamines substituted alkylamines Drugs 0.000 description 1
- 125000003698 tetramethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000017105 transposition Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229910001845 yogo sapphire Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/86—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby substituovaných derivátů kyseliny 2,3,4,9-tetrahydro-lH-karbazol-l-octové.
Jde o tricyklické deriváty kyseliny octové, v nichž tricyklická část obsahuje indolové jádro, kondenzované na cyklohexanový kruh. Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, je možno vyjádřit jako deriváty následujícího tricyklického systému kyseliny octové:
if e ť I
H CH2COOh
Tyto deriváty jsou substituovány ještě na uhlíkových atomech v poloze 1, 4, 7 a 8.
Tricyklické sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu, mají užitečné farmakologické vlastnosti, zejména analgetický a protizánětlivý účinek v dávkách, při nichž ještě nemají nežádoucí vedlejší účinky.
Z uvedených důvodů je tyto látky možno· užít k léčbě zánětlivých stavů a k odstranění bolestí.
V US patentovém spisu č. 4 057 559 popisuje Asselin analgetické a protizánětlivé látky, které obsahují tentýž heterocyklický systém, avšak tento systém není substituován.
V US patentovém spisu č. 3 939 178 se popisují 1,3,4,9-tetrahydropyrano [ 3,4-b ] indoly a 1,3,4,9-tetrahydrothiopyrano [ 3,4-b ] indoly s analgetickými a protizánětlivými účinky. Dalšími příbuznými US patentovými spisy jsou spisy č. 3 974 179 a 3 843 681.
V evropském patentovém spisu č. 42 593 (Boehringer Mannheim) se popisují výcho-zí látky, použitelné pro výrobu kardiotonických látek a β-blokátorů. Výchozí látky zahrnují také 1.2,3.4-terahydrokarbazoly se substituenty, které se volí ze široké skupiny zbytků večtně atomu vodíku, karboxyskupiny, nižší alkylové skupiny a nižší alkenylové skupiny. Výchozí látky jsou ve všech případech také substitovány reaktivní skupinou, čímž se odlišují od sloučenin, vyráběných způsobem podle vynálezu.
Dalšími příbuznými patentovými spisy, v nichž se uvádějí deriváty kyseliny tetrahydrokarbazoloctové jako analgetické a protizánětlivé látky, jsou US patentové spisy číslo
234 487, 4 264 500, 4 193 923, 4 158 007,
116 542, 3 896 145 а 3 824 314, japonský patentový spis J 51032556, nizozemský patentový spis NL 7 100 213 a britský patentový spis č. 1 385 620.
Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem
kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2, R3 a R5 a R9 znamenají atomy uhlíku nebo alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku,
R6 znamená atom vodíku nebo
R5 a R6 spolu tvoří skupinu
R8 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, do oboru vynálezu spadají také soli těchto sloučenin, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Výhodné sloučeniny, které je možno· získat způsobem podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem II
kde
R1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
R2, R3 a R5 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,
R5 a R6 spolu tvoří skupinu —CH—CH=CH—CH=CH—,
R8 a R10 znamenají nezávisle na sobě alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, atom vodíku nebo atom halogenu,
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, výhodné jsou také soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Další výhodné provedení způsobu podle vynálezu představuje výroba sloučenin obecného vzorce III
kde
R5 a R6 znamenají atomy vodíku nebo
R5 a R6 spolu tvoří skupinu —CH=CH—CH—CH—,
R8 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, methylethyl nebo atom chloru, výhodné jsou také soli těchto látek, přijatelné z farmaceutického hlediska.
Nejvýhodnějšími sloučeninami, které je možno získat způsobem podle vynálezu, jsou následující látky:
Kyselina cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-(2-propenyl )-lH-karbazol-l-octová, kyselina cis-l-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-(2-propenyl j-l-H-karbazol-l-octová, kyselina l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-(fenylmethyl)-lH-karbazol-l-octová, kyselina cis-7,8-dichlor-l-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl) -lH-karbazol-1-octová, kyselina cis-7-chlor-l-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-8-methyl-4- (2-propenyl) -1H-karbazol-l-octová a kyselina cis-l-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-8254348
-methyl-4- (2-propenyl) -lH-karbazol-1-octová.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno získat tak, že se uvede do reakce nenasycený keton obecného vzorce IV,
kde
R1 má svrchu uvedený význam a
R7 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, s organokovovým reakčním činidlem obecného vzorce XIII
kde
R1, R2, R3, R5, R6 a R7 mají svrchu uvedený význam, a pak se sloučenina obecného vzorce V uvede do reakce se substituovaným hydrazinem obecného vzorce VI kde
R2, R3, R5 a RG mají svrchu uvedený význam a
M znamená skupinu Si(CHs]s nebo Sn(C<iH9)3, přičemž v těchto případech se reakce provádí za přítomnosti kyseliny, například chloridu titaničitého, nebo M znamená skupiny MgBr, MgCl nebo Mgl a v tomto případě se reakce provádí za přítomnosti katalyzátoru s obsahem mědi za vzniku sloučenin obecných vzorců Va, Vb, Vc nebo Vd,
ť n~nh2 (VI) kde
R8 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu a
R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, za vzniku odpovídajícího hydrazonu obecného vzorce VII
(VII) kde
Rl, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9, R10 mají svrchu uvedený význam.
Na hydrazon se působí cyklizačním činidlem za vzniku esteru sloučeniny obecného vzorce I, po hydrolýze tohoto esteru se získá sloučenina obecného vzorce I.
Pod pojmem „alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku“ se v průběhu přihlášky rozumí buď alkylový zbytek s přímým řetězcem o 1 až 6 atomech uhlíku, nebo alkylový zbytek s rozvětveným řetězcem o 3 nebo 4 atomech uhlíku, jde tedy o methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, pentyl, hexyl apod.
Pod pojmem „atom halogenu“ se rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu.
Sloučeniny obecného vzorce I tvoří soli s vhodnými anorganickými nebo organickými zásadami, přijatelnými z farmaceutického hlediska. Takto získané soli mají tutéž účinnost jako původní kyselina a rovněž spadají do oboru vynálezu. Kyselinu obecného vzorce I je možno převést s velmi dobrým výtěžkem na odpovídající soli, přijatelné z farmaceutického hlediska neutralizací této kyseliny příslušnou anorganickou nebo organickou zásadou. Soli se podávají stejným způsobem jako kyseliy.
Vhodnými anorganickými zásadami pro tvorbu solí jsou například hydroxidy, uhličitany, hydrogenuhličitany nebo alkoxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, například sodíku, draslíku, hořčíku, vápníku apod. Vhodnými organickými bázemi jsou především aminy, jako nižší monoalkylaminy, dialkylaminy a trialkylaminy, jejichž alkylové zbytky obsahují až 3 atomy uhlíku, například methylamin, dimethylamin, trimethylamin, ethylamin, di- a triethylamin, methylethylamin apod., mono-, di- a trialkanolaminy, jejichž alkanolové zbytky obsahují až 3 atomy uhlíku, jde tedy o mono-, di- a triethanolaminy, alkylendiaminy, které obsahují až 6 atomů uhlíku, například hexamehylendiaminu, alkylaminy, substituované fenylovým zbytkem, napří klad benzenmethanamin, dále cyklické nasycené nebo nenasycené báze o až 6 atomech uhlíku, například pyrolidin, piperidin, morfolin, piperazin a jejich N-alkylové a N-hydroxyalkylové deriváty, jako N-methylmorfolin a N-(2-hydroxyethyl) piperidin a také pyridin. Dále je možno uvést odpovídající kvartérní soli, například tetraalkylové (například tetramethyl), alkylalkanol (například methyltrimethanol nebo trimethylmonoethanol) a cyklické amoniové soli, například N-methylpyridiniové, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) morf oliniové, N,N-dimethylmorf oliniové, N-methyl-N- (2-hydroxyethyl) morfoliniové nebo N,N-dimethylpiperidiniové soli, které mají dobrou rozpustnost ve vodě. Zásadně je však možno užít všechny amoniové soli, přijatelné z fyziologického hlediska.
Přeměna na soli se uskutečňuje různými známými způsoby. V případě anorganických solí je výhodné rozpustit kyselinu obecného vzorce I ve vodě, která obsahuje alespoň ekvivalentní množství hydroxidu, uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu, který odpovídá požadované anorganické soli. Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle, mísitelném s vodou a inertním za reakčních podmínek, například v methanolu, ethanolu, dioxanu apod., za přítomnosti vody. Je například možno užít hydroxid sodný, uhličitan sodný nebo hydrogenuhličitan sodný к získání sodné soli. Odpařením roztoku nebo· přidáním rozpouštědla, které je mísitelné s vodou, ale má nižší polaritu, například nižšího alkanolu, jako butanolu nebo nižšího alkanolu jako ethylmethylketonu je možno získat požadovanou anorganickou sůl v pevném stavu.
Při výrobě soli s aminem se kyselina obecného vzorce I rozpustí ve vhodném rozpouštědle se střední nebo nízkou polaritou, například v ethanolu, acetonu, ethylacetátu, diethyletheru nebo benzenu. Pak se к roztoku přidá alespoň ekvivalentní množství aminu. V případě, že se výsledná sůl nevysráží, je ji možno získat v pevné formě přidáním ředidla s nízkou polaritou, například benzenu nebo petroletheru nebo odpařením. V případě, že amin je poměrně těkavý, je možno jeho přebytek odstranit odpařením. Výhodné je užít v případě méně těkavých aminů ekvivalentní množství tohoto aminu.
Soli s kvartérním amoniovým kationtem je možno získat tak, že se kyselina obecného vzorce I smísí s ekvivalentním množstvím odpovídajícího kvartérního amoniového hyd. roxidu ve vodném roztoku s následným odpařením vody.
Vynález zahrnuje diastereoisomery v případě, že substituent v poloze 4 se nachází v poloze cis nebo trans vzhledem к řetězci kyseliny octové v poloze 1.
Vynález zahrnuje také optické isomery sloučenin obecného vzorce I, které jsou dů254348 sledkem přítomnosti asymetrického centra. Tyto isomery je možno získat ve v podstatě čisté formě klasickým dělením nebo řízenou syntézou.
Sloučeniny, tkeré je možno získat způsobem podle vynálezu, mají řadu farmakologických účinků, které je možno prokázat následujícími testy:
Protizánětiivý účinek
Protizáuďdivý účinek tricyklických derivátů kyseliny octové obecného vzorce I je možno prokázat běžnými farmakologíckými zkouškami, například testem na edém tlapky krys, vyvolaný pomocným činidlem.
Předmětem tohoto pokusu je stanovit schopnost zkoumaných látek vyvolat protizánětlivý účinek u krys. Běží o základní test, užívaný v případě protizánětlivých léčiv.
Pokusná zvířata
Užije se samců krys kmene Sprague Dawiey o hmotnosti 180 až 200 g. Zvířata dostávají vodu podle libosti, jsou však chována na lačno 18 hodin před počátkem pokusu.
Příprava materiálu a podávání
Freundovo úplné pomocné činidlo se připraví tak, že se uvede do suspenze 5 usmrceného a usušeného Mycobacterium butyricum (Difco) v 1 ml kapalného parafinu. Zkoumané látky se rozpustí v destilované vodě nebo se uvedou do suspenze v destilované voclě s několika kapkami prostředku Tween 80 podle jejich rozpustnosti. Všechny látky se podávají žaludeční sondou v dávce 100 mg/kg v objemu 0;5 mUlOO gramů tělesné hmotnosti skupinám po .10 zvířatech.
Metodologické podrobnosti
Užívá se v podstatě způsobu, který byl popsán v publikaci Wax a další, J, Pharmacol. Exp. Ther, 192, strany 166- 171 (1975). Skupinám krys se podá injekčně intradermálně do levé zadní tlapky 0,1 ml Freundova úplného pomocného prostředku. Zkoumaná látka nebo rozpouštědlo se podá těsno před, tímto činidlem a 24 a 43 hodin po pomocném činidle (den 0, 1 a 2). Tlapka se změří před injekčním podáním pomocného prostředku a 24 hodin po posledním podání účinné látky (den 3), objem tlapky se měří plethysmometrem (Buxco Electronics lne.). Rozdíl mezi objemem zadní tlapky ve dni 0 a ve dni 3 znamená objem otoku. Jako pozitivní kontrola se užívá fenylbutazon v dávce 50 mg/kg perorálně.
Vyjádření výsledků
-r směrodatná odchylka se vypočítá pro každou skupinu a pak se vypočítá stupeň ochrany v % z následujícího vzorce л/ к [с:—t) 100 % ochrany = —-------kde c znamená průměrný objem otoku u neošetřených kontrolních zvířat a t znamená průměrný objem otoku u léčené skupiny.
Dalším testem, který je možno použít ke stanovení účinnosti sloučenin, získaných způsobem podle vynálezu, je účinek na křeče u myší, které byly vyvolány fenylchinonem.
Tímto testem je možno stanovit schopnost zkoumané látky brzdit odpověď myší na bolest při injekci chemické dráždící látky. Tento test je základní zkouškou na analgetické látky s periferním i centrálním úč Inkem.
Pokusná zvířata
Užívá se bílých myší, a to samců o hmotnosti 15 až 25 g. Zvířata jsou chována na lačno 18 hodin před pokusem, vodu dostávají podle libosti.
Příprava materiálu a podání
Látky se rozpustí nebo uvedou do suspenze podle své rozpustnosti v 0,5% methylceluléze nebo v 0,5% prostředku Tween 80. Podávají se žaludeční sondou v objemu 5 ml/kg. Všechny látky se podávají v dávce 200 mg/kg perorálně skupinám 10 myší.
Metodologické podrobnosti
Užívá se modifikace metody, popsané v publikaci Siegmund a další, Proč. Soc. Exp. Biol. Med., 95, strany 729—731 (1957). Skupinám po 5 myších se podá zkoumaná látka nebo rozpouštědlo. V dalších 60 minutách se zvířatům podá intraperitoneálně v objemu 0,3 ml/20 g tělesné hmotnosti 0,02% roztok fenylchinonu (PBQ: 2-fenyl-l,4-benzochinon) a pak se zvířata umístí do klecí jednotlivě za účelem pozorování. Pak se zaznamená počet bolestivých křečí u každé myši v následujících 15 minutách. Pokus se opakuje se skupinou dalších 5 myší a vypočítá se průměrný počet bolestivých křečí pro skupinu 10 myší.
Vyjádření výsledků
Pokusná skupina a kontrolní skupina se srovnají a vyjádří se procento ochrany podle následujícího vzorce
Průměrný objem otoku, vyjádřený v ml °/o ochrany =-= —----£-----kde c znamená průměrný počet křečí u kontrolní skupiny, t průměrný počet křečí u pokusné skupiny.
Dalším testem pro stanovení účinnosti sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je tlak na tlapku u krysy.
. Tímto testem je možno prokázat účinnost inhibice bolestivé reakce krys, á to centrální i periferní inhibici reakce na bolestivý podnět, aplikovaný na zanícenou tlapku.
Pokusná zvířata
К pokusu se užijí krysí samci kmene Sprague Dawley o hmotnosti 180 až 200 g. Zvířata se chovají na lačno noc před pokusem.
Příprava materiálu a podání
Freundův úplný pomocný prostředek (FCA) se připraví tak, že se uvede do suspenze 4 mg usmrceného a usušeného Mycobacterium butyricum (Difco) v 1 ml kapalného parafinu. Zkoumaná látka se rozpustí nebo uvede do suspenze v destilované vodě s několika kapkami prostředku Tween 80 'podle své rozpustnosti. Zkoumaná látka se podává žaludeční sondou v objemu 0,5 mililitru/100 g tělesné hmotnosti skupinám po 10 zvířatech.
Metodologické podrobnosti
Užije se 10 krys ve skupině. Užije se me tody, která byla popsána v publikaci Randall a další, Arch. Int. Pharmacodyn. III, 409 (1957), к vyvinutí tlaku na tlapku bylo užito příslušného zařízení (Analgesy-meter for the rat paw, Ugo Basile from Coulbourn Instruments), zařízení je modifikací přístroje, popsaného v publikaci Gilfoil a další, J. Pharmacol, 142, str. 1 (1963). Zařízení vyvíjí sílu, která se stále zvyšuje. Tato síla se kontinuálně sleduje písátkem a měří se v gramech. Vyvolá se zánět levé tlapky krysy injekcí 0,1 ml Freundova prostředku nitrokožně. Zkoumaná látka nebo rozpouštědlo se podá 24 hodin po pomocném prostředku. Před podáním zkoumané látky se krysy rozdělí podle své citlivosti. Krysy, které odpovídají na prahový podnět vyšší než 10 g, se z pokusu vyřadí. Po jedné a třech hodinách se opět stanoví práh bolestivosti na zanícené a na normální tlapce ošetřených a kontrolních krys. Vyšší z dvou odečtení se pokládá za směrodatné pro účinek zkoumané látky na práh bolestivosti.
Vyjádření výsledků a kritéria pro účinnost
Každé zvíře, jehož odečtení je 1,5 X vyšší než průměrné odečtení pro kontrolní skupinu, se považuje za zvíře, u něhož se projevil účinek zkoumané látky. Pro každou skupinu se vypočítá počet zvířat, u nichž se projevil analgetický účinek.
Pak se stanoví EDso jako dávka, která způsobuje analgetický účinek u 50 °/o všech zvířat tak, že se užije alespoň tří dávek, stanovení se provádí podle publikace Litchfield a další. J. Pharmacol. Exp. Ther., 96, 99 (1949).
Typické výsledky, které byly získány pro sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, jsou uvedeny v následujících tabulkách:
Edém u krys
| Sloučenina | dávka (mg/kg, p.o.) | % Inhibice |
| Příklad 1 | 10 | 31 |
| 25 | 44 | |
| 50 | 38 | |
| Příklad 2 | ||
| isomer A | 25 | 6 |
| Příklad 2 | ||
| Isomer В | 25 | 38 |
| Příklad 3 | 10 | 50 |
254343
Fenylchinonové křeče u myší
Sloučenina dávka % inhibice __________[mg/kg, p . o.)_______
Příklad 1 10,6 31
60—80
200 94
Příklad 2 isomer A 2515
Příklad 2 isomer В 2555
Příklad 3 2050 kyselina 4-propyl-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-karbazol-l-octová
US patent č. 4 047 559 2515
20056
Tlak na tlapku krysy
Sloučenina
EDso (mg/kg, p . o.)
Příklad 1
Příklad 3
0,02
0,01
Nepřítomnost vedlejších účinků sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, je možno prokázat testem na akutní toxicitu podle publikace R. A. Turner, „Screening Methods in Pharmacologý“, Academie Press, New York a London, 1965, strany 152—163 a dlouhodobým podáváním těchto látek teplokrevným živočichům.
V případě, že jsou sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynalezu, podávány jako protizánětlivé a analgetické látky teplokrevným živočichům, jde většinou o perorální podávání, při němž se tyto látky podávají jako takové nebo zpracované do lékové formy, například ve formě kapslí nebo tablet společně s příslušným nosičem, jako je škrob, mléčný cukr apod., nebo je možno je podávat perorálně ve formě roztoků ve vhodném rozpouštědle, například v rostlinném oleji nebo ve vodě. Je možno je také zpracovat do retardované formy nebo podávat kůží ve formě mazání nebo masti.
Dalším možným způsobem podávání jsou čípky.
Dávka sloučenin obecného vzorce I se mění v závislosti na zvolené sloučenině a na způsobu podání, mimoto také závisí na věku a stavu nemocného. Zásadně běží o dávku, která poskytuje požadovaný účinek bez nežádoucích vedlejších účinků. Obvykle se dávky pohybují v rozmezí 1,0 ^g až 500 mg/kg a den, výhodné rozmezí je 10 ^g až 100 mg/kg a den.
Sloučeniny, vyrobené způsobem podle vynálezu, mají také antipyretický účinek.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno také podávat společně s obvyklými dávkami kofeinu.
Výhodný způsob výroby sloučenin obecného vzorce I je dále znázorněn způsobem výroby 4-substituovaných-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-lH-karbazol-l-octových kyselin vzorce XII v následujícím reakčním schématu 1:
Reakční schéma 1
Stupej 1 —1
(/)
Stupeň 1:
a) KH/THF,
b) Et3B,
С) ВгСНзСООСНз
Stupen -3 —--Stupej fyStupeň 2:
PhSeCl/EtOAc,
(//)
V reakčním schématu 1 se v prvním stupni alkyluje 2-ethylcyklohexanon vzorce VIII působením methylbromacetátu podle publikace E. Negishi a další, Tet. Lett, 24, 1 341 (1983) za přítomnosti hydridu draslíku a triethylboranu v tetrahydrofuranu. Tímto způsobem se získá 2-methoxykarbonylme254346 thyl-2-ethylcyklohexanon vzorce IX ve výtěžku 45 %. Sloučenina vzorce IX byla již popsána v publikaci Asselin a další, J. Med. Chem., 19, 787 (1976). Rovněž se tvoří 5 až 10 % 2,6-isomeru, který se oddělí rychlou chromatografií na sloupci.
Přeměna sloučeniny vzorce IX na 2-fenylseleno-6-methoxykarbonylmethyl-6-ethylcyklohexanon působením fenylselenylchloridu se provádí podle publikace К. B. Sharpless a další, J. Amer. Chem. Soc. 95, 6 137 (1973) a zároveň s oxidativní eliminací působení peroxidu vodíku ve stupni 2 vede к požadovanému enonu vzorce X, který vznikne ve výtěžku 55 až 68 %, přeměna se provádí v téže reakční nádobě.
Společné přidání organokovových reakčních činidel RM ke sloučenině X ve stupni
Tabulka 1
3, v němž R znamená skupinu PhCHz— nebo СНз=СН—CH2 a M znamená MgCl^ nebo SiMe3 poskytuje trisubstituovaný keton vzorce XI jako směs diastereomerů. Fischerova indolová cyklizace 2-ethylfenylhydrazinem ve stupni 4 s následnou hydrolýzou působením báze ve stupni 5 pak poskytuje tetrahydrokarbazoly vzorce XJI. Diastereomery, které jsou rovněž zahrnuty do vynálezu, je možno od sebe oddělit před cyklizací nebo po ní.
Konjugované adiční reakce organokovových reakčních činidel RM na sloučeninu X ve stupni 3 poskytují směsi diastereomerů v poměru 1 : 1 až 1,5 : 1 v případě, že se provádí za podmínek, uvedených v následující tabulce 1:
provedení
PhCHžMgCl
(X)
RM
CH2-~CHCH2SiMe3
výtěžek produktu poměr isomerů
XI v %
Reakce se provádí při teplotě —45 °C v tetrahydrofuranu (THF) přidáváním etherového nebo tetrahydrofuranového roztoku Grignardova reakčního činidla (1 až 1,4 e· kvivalentu) к roztoku sloučeniny vzorce X ve směsi THF/MesS s obsahem 0,1 ekvivalentu komplexu dimethylsulfidu a bromidu mědi [K. J. Shea a další, Tetrahedron Lett.. 24. 1 003 (1983) ], tak, jak je uvedeno v tabulce 1, provedení 1. V případě, že se přidá ke sloučenině X allyltrimethylsilan za přítomnosti tetrachloridu titanu [H. Sakurai, Риге Appl., Chem. 54, 1 (1982)], získá se směs diastereomerů v poměru 13 : 1, jak je možno prokázat kapilární plynovou chromatografií, analytickou vysokotlakou kapalinovou chromatografií a NMR při 200 MHz. Hlavním přítomným diastereomerem byl diastereomer cis.
Ketony vzorce XI se pak podrobí Fischerově syntéze s použitím indolu ve stupni 4 tak, že se zahřívání provádí na teplotu varu pod zpětným chladičem s 2-ethylfenylhydrazinem v methanolu dostatečnou dobu pro vznik hydrazonu, jak je dále uvedeno v tabulce 2. Hydrazonový roztok se pak zchladí na teplotu 0 °C, působí se acetylchloridem za vzniku kyseliny chlorovodíkové a směs se pak zahřívá ještě 45 minut na teplotu varu pod zpětným chladičem к dovršení Fischerovy cyklizace. Estery se pak hydrolyzují ve stupni 5 uhličitanem draselným ve vodném methanolu, čímž se získá kyselina tetrahydro-l-H-karbazol-l-octová vzorce XII.
Tabulka 2
| R | hodiny, nutné pro tvorbu hydrazonu VII | výtěžek esteru v % | výtěžek XII v % |
| CH2=CHCH2 | 120 | 40 | 75 |
| PHCH2 | 112 | ЗГ | 79a |
a) Isomery byly oděleny vysokotlakou kapalinovou chromatografií v reversní fázi ve stupních kyseliny indoloctové.
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž R9 znamená nižší alkyl, je také možno získat tak, že se ester sloučeniny vzorce I, v němž R9 znamená atom vodíku, zpracovává působením hydridu sodíku nebo draslíku ve vhodném rozpouštědle, s následujícím působením alkylhalogenidu a hydrolýzou vzniklého esteru.
Příslušné výchozí látky vzorce VI, fenylhydrazin nebo substituované fenylhydraziny jsou známé nebo je možno je získat známými způsoby. Vhodným způsobem pro výrobu substituovaných fenylhydrazinů je diazotace příslušně substituovaného anilinu za vzniku odpovídajícího diazoderivátu. Tato sloučenina se pak redukuje chloridem cínatým nebo siřičitanem sodným za vzniku odpovídajícího fenylhydrazinů, jak bylo popsáno například v publikaci L. F. Fieser a M. Fieser, „Advanced Organic Chemistry“, Reinhold Publishing Corporation, New York, 1961, str. 734.
Příslušné výchozí látky obecného vzorce IX je možno získat několika způsoby. Alespoň tři z těchto způsobů jsou uvedeny v US patentovém spisu č. 4 057 559 (Asselin a další).
Svrchu uvedené výchozí látky obecných vzorců V а VI se užívají к výrobě sloučenin obecného vzorce I následujícím způsobem:
Výchozí látka obecného vzorce VI se kondenzuje s molárním ekvivalentem výchozí látky obecného vzorce V na odpovídající hydrazon vzorce VII, v němž R1 až R9 mají svrchu uvedený význam.
Kondenzace se s výhodou provádí v atmosféře inertního plynu, například sodíku nebo argonu. Kondenzaci je možno provádět bez přítomnosti rozpouštědla, avšak v případě potřeby je možno volit vhodné rozpouštědlo ze skupiny nižších alkanolů, například methanolu a ethanolu, aromatických rozpouštědel, jako benzenu a toluenu, etherů, jako tetrahydrofuranu, diethyletheru, dioxanu, bis (2-methoxyethyl) etheru a podobně a halogenovaných uhlovodíků, methylenchloridu, chloroformu apod. Methanol, ethanol a toluen jsou výhodnými rozpouštědly. Teplota a čas při kondenzaci se obvykle mění v rozmezí 5 minut až 5 nebo 6 dnů při teplotě 0 až 100 °C. Obvykle se teplota okolí volí v rozmezí 20 °C až teploty varu reakční směsi a 15 minut až 130 hodin. Reakce se s výhodou provádí bez rozpouštědla.
Výsledný hydrazon vzorce VII se pak cyklizuje na tricyklický ester obecného vzorce I působením vhodného cyklizačního činidla způsobem, popsaným v publikaci „Fischer Indole Synthesis“, v B. Robinson, Chem. Rec. 63, 373 (1963).
К této cyklizaci je možno užít řadu cyklizačních činidel, například kyselinu p-toluensulfonovou, chlorovodík, popřípadě vznikající z acetylchloridu, bromovodík, kyselinu fosforečnou nebo sírovou, chlorid hlinitý nebo zinečnatý, bromovodík v kyselině octové, etherát trifluoridu boritého, kyselinu trifluoroctovou, kationtoměničové pryskyřice, například Amberlit IR-120, fenylmagnesiumbromid, ethylmagnesiumbromid a soli anilinu. Jinak řečeno, je možno užít katalyzátory, obvykle užívané pro Fischerovu syntézu indolů, výhodným prostředkem je etherát fluoridu boritého v kyselině octové.
V praxi není nutně zapotřebí izolovat hydrazon vzorce VII z kondenzační reakční směsi. Cyklizační činidlo je možno přidat ke kondenzační reakční směsi s obsahem hydrazonu nebo к izolovanému hydrazonu, popřípadě rozpuštěnému v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel, hydrazon se pak cyklizuje na odpovídající tricyklické estery obecného vzorce I, v němž
R1 až R9 mají svrchu uvedený význam.
Cyklizace obvykle probíhá hladce a rychle. Obvyklá reakční doba pro cyklizaci je 5 minut až 2 hodiny, s výhodou 30 minut až 1 hodina. Běžné teploty se pohybují v rozmezí 20 až 200 °C, s výhodou 120 až 180 °C.
V praxi je nejběžnějším způsobem cyklizace odpaření rozpouštědla z kondenzační reakční směsi s obsahem hydrazonu v případě, že bylo rozpouštědlo použito s následným zahříváním hydrazonu na teplotu varu pod zpětným chladičem v roztoku etherátu fluoridu boritého v kyselině octové.
Výsledným materiálem obecného vzorce V může být buď derivát kyseliny cykloalkanoctové, nebo odpovídající alkylester s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části, v němž R7 znamená tuto alkylovou část. V případě, že se použije kyselina, je výsledkem svrchu uvedeného postupu alkylester tricyklické sloučeniny obecného vzorce I s 1 až 6 atomy uhlíku v alkylové části.
Následující přeměna tohoto alkylesteru tricyklické sloučeniny obecného vzorce I na odpovídající sloučeninu obecného vzorce I je možno snadno provést tak. že se tricyklický ester hydrolyzuje. Tuto přeměnu je tedy možno s výhodou provést tak. že se jako hydrolizační činidlo užije zásada. Hydrolýza se provádí za přítomnosti dostatečného množství vody, popřípadě v atmosféře inertního plynu s následným okyselením reakční směsi za vzniku požadovaného výsledného produktu obecného vzorce I. Hydrolýza nemusí však být omezena na působení zásady, je možno užít také hydrolýzy v kyselém prostředí a jiných provedeních hydrolýzy, například působením jodidem lithným v collidinu, další způsoby byly popsány v publikaci L. F. Fiese a M. Fieser „Reagents for Organic Synthesis“, John Wiley and Sons, lne., New York, 1967, (str. 615—617).
Při výhodném provedení hydrolýzy působením zásady se na tricyklický ester působí například uhličitanem sodným nebo draselným za přítomnosti dostatečného množství vody pro uskutečnění hydrolýzy použitého esteru. Hydrolýzu je možno provádět ve vhodném rozpouštědle., například v methanolu nebo ethanolu v dusíkové atmosféře.
Reakční směs se udržuje na teplotě 25 CC až teplotě varu reakčuí směsi pod zpětným chladičem do uskutečnění hydrolýzy. К dovršení hydrolýzy obvykle stačí doba 10 minut až 43 hodin. Reakční směs se pak okyselí například kyselinou esterovou, kyselinou chlorovodíkovou nebo kyselinou sírovou apod., čímž se získá volná kyselina v pevném stavu.
Je také možno hydrolyzovat tricyklický ester působením hvdrolyzačního činidla, kterým je silná organická nebo anorganická kyselina, například kyselina trífluoroctová, kysehna p-toluensulfonová, kyselina chlorovodíková, bromovodíková, jodovodíková, sírová, fosforečná apod., ve vhodném rozpouštědle pri teplotě alespoň 69 °C, s výhodou 99 °C až teplota varu směsi, která má bvt hydrolyzována. Hydrolýza je obvykle ukončena v rozmezí 5 až 4? hodin. Vhodným rozpouštědlem je voda, kyselina, octová, směs vody a alkoholu a podobně. V případě, že se užije této formy hydrolýzy, získá se přímo volná kyselina. Reakční směs je popřípadě možno zředit vodou к vysrážení výsledného produktu.
Vynález bude osvětlen následujícími příklady.
Příklad 1
Kyselina cis-1.8-diethyl 2.3,4,9-tetrahydro-4-(2-propenyl )-lH-karbazol-l-octová (XII, R - -CH?·-CH--CH?)
a) Způsob výroby 2-ethylcvklohexanonu (VIII) '
1.6 molu. 204 g, 226 ml 2-ethylcvklohexanolu se míchá ve 3.2 1 acetonu, při teplotě 0 CC a pak se zpracovává působením 8N Jonesova reakčního činidla (připraveného ze
106,8 g oxidu chromového v suspenzi v 92 ml koncentrované kyseliny sírové s následným zředěním vodou na 400 ml) do přetrvávajícího oranžového zabarvení směsi, přidá se přibližně 430 ml činidla. Pak se přidá isopropanol až do vzniku zeleného zbarvení směsi, načež se směs vlije do 2 litrů etheru. Podukt se 6X promyje vždy 500 ml nasyceného roztoku chloridu sodného, pak se vysuší síranem horečnatým a ro/zpouštědlo se odpaří. Pak se destilací při teplotě varu 80 až 85 CC při tlaku 3,2 kPa získá 184) g [1,46 molu, 91 %) výsledného 2-ethylcyklohexanonu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny.
b) Způsob výroby methylesteru kyseliny l-ethyl-2’oxocyklohexanoctové (IX)
Způsobem, popsaným v publikaci E. Negishi a S. Chatterjee, Tet. Lett., 24, 1341, (1933). se uloží 517 romol, 70 ml, přibližně 6 molů hydridu draselného v minerálním oleji v dusíkové atmosféře do baňky s třemi hrdly, opatřené mechanickým míchadlem a směs se popřípadě 3X promyje petroletherem. Pak se přidá 200 ml tetrahydrofuranu, destilovaného za přítomnosti sodíku/PtaCO' a pak se přidá ještě 50 g, 396 mmolů roztoku 2-ethylcyklohexanonu (Vlil) ve 200 ml tetrahydrofuranu pomalu v průběhu přibližně 15 minut. Po skončeném přidávání se za minutu přidá ještě 495 ml IN EtsB v tetrahydrofuranu a pak za hodinu ještě 594 mmolů (91 g, 56 ml) methylbromacetátu. Žlutá suspenze se míchá 2.5 hodiny, načež se vlije do 800 ml vody, přičemž se pečlivě odstraní přebytek hydridu draslíku a směs se pak 4X extrahuje vždy 300 ml petroletheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří ve vakuu. Produkt se pak destiluje Vigreuxovou kolonou o průměru 15 cm, odebírá se materiál o teplotě varu 107 až 118 stupňů C při tlaku 100 Pa (oba regioisomery z alkylace). Materiál se pak čistí rychlou chromatografií na sloupci o průměru 10 cm při použití 7,5% ethylacetátu v petroletheru, sloupec obsahuje silikagel do výšky 15 cm, čímž se získá 35,33 g, 178,9 mmolů bezbarvé olejovité kapaliny, výtěžek je 45 %. Výsledný produkt je skrvnou s nižším Rř ve skupině dvou překrývajících se skvrn při chromatografií na tenké vrstvě. Rř je 0,23 v 10% ethylacetátu v petroletheru. Přibližně 5 až 10 % 2,6-isomeru je možno izolovat jako horní skvrnu.
c) Způsob výroby methylesteru kyseliny 1-ethyl-2-oxacyklo-3-hexenoctové (X)
141 mmol, 28 g, 2-methoxykarbonylmethyl-2-ethylcyklohexanonu (IX) se míchá v 1,25 litru ethylacetátu (vysušeného molekulárním sítem ЗА) a pak se přidá 169 mmolů (32,5 g) PhSeCl. Reakční směs se míchá hodiny v dusíkové atmosféře a pak se přidá 250 ml vody. Směs se energicky míchá v dělicí nálevce a organická fáze se vrátí zpět do reakční baňky. Pak se к ní přidá 550 ml tetrahydrofuranu a pak ještě po kapkách 35 ml 30% peroxidu vodíku ve vodě. Pak se reakční směs hodinu míchá a pak se promyje 500 ml vody a 500 ml nasyceného vodného uhličitanu sodného. Produkt se pak vysuší síranem horečnatým a koncentruje se ve vakuu. Rychlou chromatografií na sloupci o průměru 10 cm při použití 20% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla a 15 cm náplně silikagelu se získá 15,3 g (78,0 mmolů, 55 %) výsledného produktu ve formě bledě žluté olejovité kapaliny. Rf = 0,9 při použití 15% ethylacetátu v petroletheru při chromatografii na tenké vrstvě.
d) Způsob výroby methylesteru kyseliny cis-l-ethyl-2-oxo-4- (2-propenyl) -cyklohexanoctové (IX, R - CH2—CH—CH2)
81,53 mmolu, 16,0 g 6-methoxykarbonylmethyl-6-ethyl-2-cyklo-l-hexanonu (X) se míchá v 82 ml bezvodého methylendichloridu (destilovaného z CaH2) při teplotě —78 °C v dusíkové atmosféře, načež se po kapkách přidá 122,30 mmolu (23,2 g) chloridu titaničitého a pak ještě 97,84 mmolu (11,18 g,
15,55 ml) allyltrimethylsilanu. Po 1,5 hodině se reakce zastaví při teplotě —78 °C přidáním 50 ml methanolu, reakční směs se vlije do 200 ml vody a extrahuje se 4X100 ml etheru. Pak se směs vysuší síranem sodným a rychlou chromatografii na sloupci o průměru 95 mm při použití 15% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla a při náplni 15 cm silikagelu se získá 16.02 g (67,2 mmolu, 82 %] bezbarvé olejovité kapaliny. Produkt byl převážně jedním diastereomerem v poměru alespoň 9 : 1, zbývající sloučeninou byl cis-diastereomer. Rř = 0,39 v 15 % ethylacetátu v petroletheru při chromatografii na tenké vrstvě.
e) Způsob výroby methylesteru kyseliny cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-
- (2-propenyl) -lH-karbazol-l-octové (XII, R = CH2—CH—C№, methylester)
51,15 mmolu, 12,188 g methyesteru kyseliny cis-l-ethyl-2-oxo-4- (2-propenyl) cyklohexanoctové (XI, R = СНз—СН=СНг) a 51,14 mmolu, 6,695 g 2-ethylfenylhydrazinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 219 ml methanolu celkem 120 hodin. Reakční směs se zchladí na 0 °C a pak se přidá 102 mmoly (8,2 g, 7,3 mljacetylchloridu a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ještě 45 minut. Rozpouštědlo se odpaří a rychlou chromatografii na sloupci o průměru 95 mm při použití 12% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla a náplně 15 cm silikagelu se získá 7,0 g (20,64 mmolu, 40 %) oranžové olejovité kapaliny. R< = 0,54 v 15% ethylacetátu v petroletheru při chromatografii na tenké vrstvě.
f) Způsob výroby kyseliny cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl) -lH-karbazol-l-octové (XII, R = CH2—CH—CH2)
20,64 mmolu, 7,007 g methylesteru kyseliny cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl)-lH-karbazol-l-octové (XII, R = CH2— —CH—CH2, methylester) a 24,77 mmolu, 3,423 g uhličitanu draselného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 165 ml methanolu s obsahem 21 ml vody v dusíkové atmosféře celkem 27.5 hodin. Většina methanolu se odstraní ve vakuu, zbytek reakční směsi se rozpustí v 50 ml vody. Roztok se okyselí na pH přibližně 1 přidáním vodného roztoku kyseliny fluorovodíkové o koncentraci 3M a pak se 4X extrahuje vždy 50 ml diethyletheru. Organické roztoky se slijí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografii na sloupci o průměru 75 mm při použití 40% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla a 15 cm náplně silikagelu se získá 5,0152 g, 15,41 mmolu, 75 % žluté olejovité kapaliny. Kapalinovou chromatografii bylo možno prokázat, že produkt byl převážně jedním isomerem v poměru alespoň 9 : 1, přičemž hlavní sloučeninou byl diastereomer-cis. Po vykrystalování 3 g získaného materiálu z 20 ml směsi petroletheru a benzenu v poměru 2 : 1 bylo získáno 1,3 g špinavě bílých jehličkovitých krystalů o teplotě tání 121 až 124 °C. Chromatogram překrystalovaného materiálu prokázal čistotu 99,3 %, po dalším zpracování matečného louhu byl získán ještě druhý podíl s čistotou 97,6 %.
NMR (CDCh/TMS):
0,85 (t, 3H, J = 8, CH2CH3),
1,33 (t, J = 8, 3H, АгСНгСНз),
1,6-2,5 (m, 6H, CH2CH3, CH2 kruhu),
2.5- 3,4 (m, 7H, CH, CHžCOO, АгСШСНз, С—CCH2),
4,9-5,3 (m, 2H, С—СШ),
5.6- 6,3 (m, 1H, CH-CH2), 7,0-7,6 [m, 3H, aromatické),
8,98 (široké s, 1H, NH).
Spektrum v infračerveném světle (KBr):
600—3 100 (OH),
400 (NH), 1710 (C=O).
Příklad 2
Způsob výroby kyseliny 1,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (f enylmethyl) -1H- karbazol-1-octové (XII, R = fenylmethyl)
a) Způsob výroby methylesteru kyseliny l-ethyl-2-oxo-4- (fenylmethyl Jcyklohexanoctové (XI, R = PhCHz)
56,2G mmolu, 11,04 g methylesteru kyseliny l-e-hyl-2-oxocyklohex-3-enoctové (X), připravené způsobem podle stupně c) v příkladu 1, 11,25 ml dimethylsulfidu a 5,626 mmolu (1,15 g) CuBr. MezS se míchá při teplotě 40 °C ve 165.5 ml íeírahydrofurann v dusíkové atmosféře a pak se přidá 56,26 mmolu (28,1 ml 2M v tetrahydrofuranu) PhCHzMgCl po kapkách. Reakce se pak za staví přidáním 150 ml kyseliny chlorovodíkové o koncentraci IM a výsledná reakční směs se 4>< extrahuje vždy 100 ml ρο'νοίetheru. Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří do sucha. Rychlou chrcmatografií na sloupci o průměru 95 ml pH použití 12% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla se získá 11,20 g, 38,8 1 mmolu, 69 % žlutého oleje jako směsi isomer ň.
b) Způsob výroby methylesteru kyše1 lny
1.8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-( feny 1methyl)-1 I-I-karbazol-octové (XII, R - PhCHz, methylester)
74,56 mmolu, 1.7,775 g isroěsi isomerních ketonů, připravené ve stupni a] a 74,56 mmolu, 10,156 g 2-ethylfenylhydrazínu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 320 ml methanolu v dusíkové atmosféře celkem 112 liodin. Pak se reakční směs zchladí na 0cC a přidá se .112 mmolu, 8,73 g, 8 ml acetylchloridu a směs se zahřívá na teplo tu varu pod zpětným chladičem ještě dalších 45 minut. Pak se reakční směs odpaří ve vakuu a rychlou chromatografií na sloupci o průměru 95 mm při použití 12% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidlo a 15 cm náplně silikagelu se získá 8,922 g,
22,9 mmolu, 31 % žlutého oleje jako směs isomerů.
c) Způsob výroby kyseliny 1,8-dieth.vl-2.3,4.9-tetaraliydro-4-( fenylmethyl )-IH-karbazol-l-octové (XII, R - PhCHz)
22,9 mmolu, 8 922 g isomerních esterů, získaných ve stupni b) a 27,48 mmolu, 3,798 gramu uhličitanu draselného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem ve 183 ml methanolu a 23 ml vody v dusíkové atmosféře celkem 26,5 hodiny. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a odparek so rozpustí v 50 ml vody. Získaný roztok se okyselí na pH přibližně 1, přidáním vodné kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3M, pak se 4X extrahuje vždy 50 ml etheru, vysuší se síranem horečnatým a odpaří do sucha. Rychlou chromatografií na sloupci o průměru 75 mm při použití 50% ehylacetátu v petroletheru jako elučního činidla při náplni 15 cm silikagelu se získá 6,7712 g, 18,03 mmolu, 79 % žluté olejovité kapaliny. Přibližně 1 g každého isomerů se izoluje při použití chromatografie (Cia) v reversní fázi a každý z těchto isomerů se nechá překrystalovat ze směsi petroletheru. a benzenu v poměru 2:1a získá se ve formě bílých krystalů. Oba isomery se suší ve vakuu při teplotě 72 °C při použili silikagelu к pohlcení vody celkem 8 hodin. První z isomcru se vymývá při použití chromatografie v reversní fázi a při použití směsi methylchlortdu a vody v poměru 60 : 40 a 0,001 M dihydrogenfosforečnanu draselného, označen by] jako isomer A a jeho teplota tání je 185 až 186 CC. Druhý isomer byl označen isomer B, jeho teplota tání je 181 až .184 GC.
Isomer A
NMR (CDClj/TMS):
0;9 (t, 3H, | - 9, CII2CH5),
1,36 (t, 3H, J 9, ArCHzCHJ,
1.5- -2,3 (111. 7H, Cz a CH kruhu),
2.6- 3.6 (m, 6H, PhCHz, ArCHz, CH,COO), 7.0—7.6 (111, 8H, aromatické),
8.9 (široké s, 1H, NH).
Snektrum v infračerveném světle (KBr):
440 (NH),
630^3 000 (OH),
030 (CH aromatické),
000—2 880 (CH alifatické), 1710 (C=O].
Isomer В
NMR (CDCE7TMS):
0,88 (t, J - 9, 3H. CH2CIL·).
1,36 (t. J ----- 9, 3H, ArCH.CH)),
1.6- -2,2 (m, 7H, CH?, a CH kruhu),
2.7- 3,5 (m, 6H, PhCHz, ArCHL CH COO), 6,9—7.6 (m, 8H. aromatické],
9.0 (široké s, 1H, NH).
Spektrum v infračerveném světle (KBr):
600 -2 500 (OH],
420 (NH),
7G0 (C - О].
Příklad 3
Způsob výroby kyseliny cis-l-ethyl-2,3,4.9-tctrahydro-4- (2-propenyl) -IH-karbazol-1-octové (Jíl, Rí R5, R6 ? R8 = H)
a] Způsob výroby methylesteru kyseliny cis-l-ethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl ] -IH-karbazol-l-octové g, 20,98 mmolu methylesteru kyseliny cis-l-ethyl-2-oxo-4- (2-propenyl) cyklohexanoctové, připravené způsobem podle stupně
d) příkladu 1 a 2,27 g, 21 mmol, 2,07 ml
2-fenylhydrazinu se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře ve 21 ml toluenu, přičemž se současně azeotropně odstraňuje voda. Po 24 hodinách se toluen odstraní ve vakuu a odparek se rozpustí v 15 ml kyseliny octové. К takto získanému roztoku se přidá 27,27 mmolů, 3,87 g, 3,35 ml etherátu fluoridu boritého a směs se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře ještě 20 minut. Pak se reakční směs vlije do 40 ml vody a směs se extrahuje 4X vždy 40 ml etheru. Organické fáze se slijí а 2X se promyjí vždy 20 ml nasyceného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a vysuší se síranem horečnatým. Rychlou chromatografií na sloupci o průměre 75 mm s náplní 15 cm silikagelu při použití 7% ethylacetátu v petroletheru jako elučního činidla se získá 3,04 g, 9,81 mmoha 47 % oranžové olejovité kapaliny. Rf = 0,65 při použití 15% ethylacetátu v petroletheru.
Spektrum v infračerveném světle:
J3 490 (NH),
850- -3 050 (CIJ),
715 (C—O).
NMR (CDCl./rMS, 200 MI-Iz): .
0,836 (t, í 7,5, ЗН,СЖСНз),
1.258 (t:J - 7,15, 3H, АгСЖСНз),
1,6-2,4, 2,6-2,8 (m, 811, СЬкСНз, CH2CH2C, C-CHCH2),
2,664 (4,2 H, CH2COOMe), 3,05 (m, C---CHCH2CH),
703 (s, 3H, OCH2), 5,0-5,1 (m, 2H, C=CH?.).
5.8-6,0 (in, 1H, H/C-СИ), 7,0-7,6 (m, 4H, aromatické),
9,3 (široké s, 1H, NH).
b) Způsob výroby kyseliny cis-l-etbyl-2.3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl )-IH-karbazol-l-octové
Roztok 9,71 mmolů, 3,01 g methylesteru kyseliny cis-lethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-(2-propenyl)-IH-karbazol-l-octové a
14.57 mmolů, 2,01 g uhličitanu draselného se zahřívá na teplotu varu pod zpětným chladičem v dusíkové atmosféře 24 hodin ve směsi 78 ml methanolu a 9,7 ml vody. Většina methanolu se odstraní ve vakuu a odparek se uvede do suspenze v 15 ml vody. Suspenze se okyselí na pH 1 přidáním 1M kyseliny fluorovodíkové a pak se extrahuje 4X vždy 60 ml etheru. Etherové extrakce se slijí, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří. Rychlou chromatografií na sloupci o průměru 50 mm při použití 25% ethvlacetátu v petroletheru jako elučního činidla při náplni silikagelu 15 cm se získá 2.72 g, 9,19 mmolů, 95 % olejovítého produktu, který se nechá krystalizovat ze směsi petroletheru a benzenu v poměru 85 : 15, čímž se získá 2,2 g špinavě bílého výsledného produktu. Tento prášek se suší při teplotě 78 °C oxidem fosforečným 7 hodin, produkt má teplotu tání 103 až 105 CC.
Analýza:
vypočteno:
C 76,74 %, H 7,79 %, N 4,71 %;
nalezeno:
C, 76,84 %, H, 7,70 %, N 4,73 °/o.
Spektrum v infračerveném světle (KBr):
420 (NH),
600 -3 000 (OH),
860—3 100 ( -CH),
171;í (C O).
Příklady 5—8; 10, 11, 13—20, 22, 25, 28 až 32, 34, 36, 33—40 a 42 byly prováděny tak. že methylester kyseliny cis-l-ethyl-2-oxc-4“(2-propenyl)cyklohexanoctové, získaný podle stupně d) příkladu 1 se zpracovává působením příslušného arylhydrazinu v toluenu při teplotě varu pod zpětným chladičem 12 až 100 hodin za vzniku hydrazonu obecného vzorce VII s následným zahuštěním ve vakuu a rozpuštěním odparku v kyselině octové. Pak se přidává etherát trifluoridu boritého a směs se zahřívá 5 až 60 miniiL na teplotu varu pod zpětným chladičem, čímž se získají sloučeniny obecného vzorce I jako methylesteru. Tyto methylestery se pok hydro lyžují hydroxydem sodným ve směsi vady a ethanolu za vzniku sloučenin obecného vzorce I.
Příklad. 4 se provádí tak, že se na methylester kyseliny trans-l-ethyl-2-oxo-4- (2-propsnyljcyklohexanoctové. připravené ve stupni d) v příkladu 1 působí stejným způsobem jako svrchu s tím rozdílem, že se užije chlorid hlinitý místo chloridu titaničitého, reakce se provádí při teplotě 0 CC až teplotě místnosti a trans-isomer se oddělí od cis-isomeru chromatografií na silikagelu, po působení 2-ethylfenylhydrazinu se provádí hyd.ro].ýza stejně jako v příkladech 5—8, 10, 11, 13—20, 22, 25, 28—32, 34, 36, 38—40 a 42.
V příkladech 9 a 12 se působí na methylester kyseliny 1-metl iyl-2-oxo-4- (2-propenyljcyklohexanoctové (připravený jako ve stupni d) z příkladu 1 s tím rozdílem, že se ve stupni b) příkladu 1 užije jako výchozí materiál 2-methylcyklohexanon místo 2-ethylcyklohexanonu příslušným hydrazinem a následná hydrclýza se pak provádí stejně jako v příkladech 5—8, 10, 11, 13—20, 22, 25, 28—32, 34, 36, 38-40 a 42.
Příklad 21 se provádí stejně jako v příkladu 9 a 12, avšak vychází se z 2-propylcyklohexanonu místo z 2-methylcyklohexanonu.
Příklady 23 a 35 se provádějí tak, že se na. methylester kyseliny 4-(l.l-dimethyl-2-propenyl) -l-ethyl-2-oxocyklohexan octové (připravené jako ve stupni b) příkladu 1 s tím rozdílem, že se užije (3-methyl-2-butenylj-tributylcín místo allyltrimethylsllan) příslušným hydrazmem a následná hydrolýza se provádí stejně jako ve svrchu uveděných příkladech 5—8» 10, 11, 13—20, 22, 25, 28—32, 34, 36, 38—40 a 42.
Příklady 24 a 41 byly prováděny stejně jako příklady 23 a 35 s tím rozdílem, že byl užit (2-methyl-2-propenyl) tributylcm místo (3-methyl-2-butenyl)tributylcínu.
Příklady 26 a 27 byly prováděny tak, že methylester kyseliny l-ethyl-2-oxo-4-(fenylmethylj-cyklohexanové (stupeň a) v příkladu 2 byl zpracován působením fenylhydrazinu a následná hydrolýza byla prováděna stejně jako v příkladech 5 až 8, 10, 11, 13 až 20, 22, 25, 28 až 32, 36, 38 až 40 a 42.
V následujících příkladech je použito těchto symbolů pro některé alkylové zbytky:
Me — methyl,
Et — ethyl,
Pr — propyl a
Bu — butyl.
'5 'cd 4-J cd +-» O К CD
| o CM r-i | | CM cn Tf г—1 | Ьч o | in in óín | ||||||||||||||||||
| co o on CM to 'Sf | LQ CO ID r-i'^ Lj | O tn CO CD CM co co r-i cm m см cm co | |||||||||||||||||||
| 00 Tjl tH | i 1 m. | 1 in | |||||||||||||||||||
| r-i I | t-H 1 | rd 1 | Η Η H 1 1 ? | rH 1 | i—i г-; 1 1 | r-i 1 | r-i 1 | r-i 1 | r-i 1 | r-i 1 | r-l | | r-l 1 | |||||||||
| O) I | CD I | ||||||||||||||||||||
| o. | o | o | 1 | 1 | cd | CM | 1 | Φ | 00 | CM | o | CM | oď | CD | CO | cm | r-i | Ttí | co | ||
| CM | Tf< | r—i | Ю | 00 | CM | ТИ | O) | 00 | r-i | CM | o | o | Ю | r-i | CM | LO | CM | CM | 00 | ||
| r-i | rH | r-i | CD | co | r-i | r-i | r-i | 00 | г—1 | r-i | r-H | r-i | r-i | r-l | Ί—1 | r-i | r-l | r-l | r-i | t-H | r-l |
σ>
| X | |
| O | |
| £>< ~ ’ | O |
| \ Λ! | O |
| ' /<4 / \ í / | . J |
| ; \j—< ωΙ \ QC | •X _ j |
| v | ..u^- |
oooocotxcoooooooÍIJco й о о й й ω w _ ω ' · ' · ' I I I t I f
ООООООЮГхШГ^ООоОООХсО
ддддххдяджжддджкдддд^д £K
ΧΪΧΚΪΚΪΧΚΪΪΙΙΪΚΪΪΪΪΚΙΙ
кдя1жж1ккккжддддддх|дж
тЗ cd
Гг-И >£-1 Q-ι кдядддакядхдддхдяад^яд
-4—1 4—1 4-1 4-4 4-» О) 4-> 4-* О) +-» 4—1 +-) +4 +-»+-)+-)+-) 24 +-> +4 4_( ц—>
ныаын^ым2ивиыыыыи^|аыыы тЛ1ПС0Г>000)ОгНСМ00тГ1ПС01^00СЛОгЧ
CM 00 Tfl 1П CM CM CM CM
Příklad R1 R2 R° R4 R5 R6 rs R9 Rio Konfigurace Teplota tání (CC)
| in~ | |||||||||||||||||
| of | CD | LC | ю | LC | |||||||||||||
| cd' | OJ | гЧ | LC | т-Ч | t< | oo | гЧ | О | σΓ | OJ | о | СО | CD OJ | 00 | |||
| co | t-4 | OJ | CD | 00 | CD | CD | СО | со | 00 | со | ΙΌ | OJ | Οχ | со | |||
| r4 | r-H | гЧ | г—1 | 1 | т-Ч | 1 | t—1 | r4 | т—1 | т-Ч | гЧ | т-Ч | т-1 | т-Ч | т—1 | т-Ч | Г-Н |
| 1 | 1 | 1 | 1 | LC | 1 | Ю | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 | ( | 1 | 1 | 1 | 1 | 1 |
| co | LC | co | o | CD | гЧ | co | т-Ч | Οχ | со | со | О) | СП | 1О | 00 | о | т-Ч | |
| 00 | т-Ч | OJ | CD | LC | CO | т—1 | co | CD | СО | со | со | о- | ю | Ю | OJ | Ох | оо |
| r-H | t—1 | т-Ч | г—1 | т-Ч | t—( | т-Ч | т-Ч | т-Ч | т-Ч | г-Н | т-Ч | т-Ч | т—1 | т-Ч | гЧ | т-Ч | т-Н |
CD t?x <N OJ
O^lOCICOOOOOCOCOCO
СО О со CD o т-Ч Ol
CO 00 00 00 rjl Тф
| 254348 | |||
| Příklad | 31 Fenylchinonové křeče u myší*) | Test na stisknutí tlapky u krysy*) | 32 Prevence otoku po pomocném prostředku |
| 4 | 9 % (100) | 0,02 | 35 % (25) |
| 5 | 28,7 | 0,009 | 39 % (25) 29 % (10) |
| 6 | 103 | 0,01 | 21 % (25) 36 % (10) |
| 7 | 10 | 0,01 | 36 % (25) |
| 8 | 10,6 | 0,2 | 56 % (5) |
| 9 | 37 % (25) | — | 38 % (25) |
| 10 | 27 % (25) | — | 43 % (25) |
| 11 | 8,3 | 0,33 | 8,5 |
| 12 -f | 18,7 | 1,9 | 6,0 |
| 1 13 | 20 % (25) | —. | 36 % (25) |
| 14 | 38 % (25) | — | 28 |
| 15 | 27 % (25) | — | 13,3 |
| 16 | 11 | 0,89 | 13 |
| 17 | 35 % (25) | — | 6,6 |
| 18 | 3,6 | 0,00002 | 17,5 |
| 19 | 52 % (25) | — | 50 % (25) |
| 20 | 5,1 | 0,38 | 5,4 |
| 21 | 21 % (25) | — | 24 % (25) |
| 22 | 17 | — | 46 % (25) |
| 23 | 41 % (25) | — | 16 % (25) |
| 24 | 29 % (25) | — | 56 % (25) |
| 25 | — | — | — |
| 26 | — | — | — |
| 27 | — | —< | — |
| 28 | — | —- | — |
| 29 | 12,3 | 0,1 | 6,4 |
| 30 | 2,6 | 0,007 | 15 |
| 31 | 2,3 | 0,3 | 42 % (25) |
| 32 | 2,0 | 0,08 | 22 % (25) |
| 33 | 4,5 | 0,93 | 27 % (25) |
| 34 | 7,6 | 0,46 | 2,6 |
| 35 | 28 % (25) | — | 30 % ,(25) |
| 36 | 7,6 | — | 35 % (25) |
| 37 | 3,0 | — | 34 % (25) |
| 38 | 5,4 | — | 48 % (25) |
| 39 | — | — | — |
| 40 | — | — | — |
| 41 | — | — | — |
| 42 | — | — | — |
| 43 | 32 % (200) | 8 | — |
Příklad 43
Způsob výroby kyseliny cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4- (2-propenyl) -lH-karbazol-l-octové
a) Způsob výroby methylesteru kyseliny cis-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-9-methyl-4- (2-propenyl) -lH-karbazol-l-octo vé
5,59 mmolu, 639 mg 35% suspenze v minerálním oleji hydridu draselného (hmotnostní procenta) se promyje v dusíkové atmosféře petroletherem a pak se míchá ve
12,3 ml tetrahydrofuranu při teplotě místnosti. Pak se přidá 2,0 g 5,89 mmolu methylesteru kyseliny cis-l,8-dlethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-(2-propenyl)-lH-karbazol-l-octové, připravené podle stupně e) příkladu 1 a roztok se 10 minut míchá, načež se přidá 30 mmolů, 4,35 g, 1,41 ml methyljodidu. Chro matografie na tenké vrstvě prokazuje stopy výchozího materiálu. Přidává se tedy liydrid draslíku až do úplného spotřebování zbytku výchozího materiálu. Reakce se zastaví přidáním methanolu a reakční směs se pak vlije do vody. Pak se reakční směs extrahuje etherem, vysuší se síranem horečnatým a odpaří ve vakuu. Rychlou chromatografií se tímto způsobem získá 1,71 g, 4,84 mmolu, 82 % výsledného produktu ve formě olejovité kapaliny.
NMR (CDCI3/TMS, 200 MHz):
1,8 (t, 3H, J = 7),
1,2 (t, 3H, J = 7),
1,6-3,2 (m, 13H),
3,5 (s, 3H),
4,0 (s, 3H), 5,0—5,15 (m, 2H), 5,8-6,0 (m, 1H),
6,9-7,0 (m, 2H),
7,4 (m, 1H).
Roztok 4,84 mmolu, 1,71 g esteru, připraveného ve stupni a), 7,26 mmolu, 1 g uhličitanu draselného a 4,3 ml vody se zahřívá v dusíkové atmosféře ve 38 ml methanolu celkem 24 hodiny. Většina methanolu se odstraní na rotačním odpařovači a odparek se okyselí vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové. Vzniklý roztok se 4X extrahuje etherem, etherové vrstvy se slijí a vysuší se síranem horečnatým. Rychlou chromatografií se získá 1,3 g, 3,83 mmolu, 80 % žluté pevné látky. Tuto látku je možno překrystalovat ze směsi petrolethern a benzenu v poměru 4 : 1, čímž se získá výsledný produkt ve formě bílých krystalu o teplotě tání 181 až 183 CC.
Analýza:
vypočteno:
C 77,84 %, H 8,61 °/o, N 4,13 %;
nalezeno:
C 77,83 %, H 8,41 %, N 4,03 %.
NMR (CDCh/TMS, 200 MHz):
1,8 (t, 3H, J = 7),
1,35 (t, 3H, J = 7),
1.7- 3,2 (m, 1311).
4,0 (s, 3H),
5.0—5.2 (m, 2H),
5.8- --6.0 [m, 1H),
7,0 (m, 2H),
7,4 (m, III к
Spektrum v infračerveném světle v chloroformu:
100—2 850 (CH),
700 [C : O).
Příklad 44
Způsob výroby soli kyseliny (lR-cis)-l,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl) -1H-karbazol-l-octové s benzenmetanaminem (1 : 1)
a) Způsob výroby soli kyseliny (lR-cís )-1-8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl )-lH-karbazol-l-octové s 2,3-dimethoxystrychnidin-10-onem (1:1) mmolů, 1 947 g kyseliny cis-l,8~diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4-( 2-propenyl )-lH-karbazol-l-octové, připravené způsobem podle stupně f) příkladu 1 a 6,0 mmolů, 2,583 g
2,3-dimethoxystrychnidin-10-onu ve formě dehydártu (brucindihydrát) se rozpustí ve 25 ml horkého ethanolu. К výslednému čirému roztoku se přidá 6,25 ml vody a získaný roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vyloučí se bílá krystalická sůl, která se oddělí filtrací a promyje se 5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1.
Matečný louh se užije к izolaci jiného enanciomeru, jak bude popsáno ve stupni a) příkladu 45. 1,94 g získané soli se rozpustí ve 14 ml horkého ethanolu a pak se po kapkách přidá 3,5 ml vody stále za horka. Pak se získaný roztok nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vyloučí se 1,73 g krystalku, které se oddělí filtrací, promyjí se 5 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1:1a pak se suší přes noc ve vakuu. Tímto způsobem se získá 80 % teoretického množství výsledného produktu o teplotě tání 128 až 130 CC.
b] Způsob výroby soli kyseliny (lR-cls)l,8-diethyl-2,3,4>9-tetrahydro-4- (2-propenyl )-lH-karbazol-l-octové s benzenmethanaminem (1:1)
1,3 g soli kyseliny (lR-cis)-1.8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydr o-4- (2-propenyl) -IH-karbazol-l-octové s 2,3-dimethoxystrychnidin-10~ -oněm (1 : 1) se uvede do suspenze ve 100 ml etheru a za míchání se přidá kyselina chlorovodíková o koncentraci 1M. Pak se vrstvy oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Roztok se vysuší síranem sodným, zfiltruje a odpaří na 765 mg bezbarvé olejovité kapaliny, výtěžek je 99 %. Kapalina se rozpustí v 5 ml etheru a pak se přidá roztok 255 mg benzenmethanaminu ve 2 ml etheru, čímž vznikne čirý roztok. Tento roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti, po této době dojde к vykrystalizování výsledného produktu a roztok se pak uloží přes noc v chladničce. Po této době se krystaly oddělí filtrací, promvjí se malým množstvím etheru a pak se suší ve vysokém vakuu při teplotě místnosti, čímž se získá 715 mg výsledného produktu o teplotě tání 133,5—134 °C, optická otáčivost [α]υ = = —93°. Materiál je čistý isomer na 99,9 °/o, jak je možno stanovit vysokotlakou kapalinovou chromatografií methylesteru volné kyseliny na chromatografickém sloupci, kterým je možno oddělit chirální sloučeninu. Absolutní a relativní konfigurace byla stanovena krystalograficky při použití rtg paprsků.
Analýza:
vypočteno:
C 77,74 %, H 8,39 %, N 6,48 %;
nalezeno:
C 77,58 %, H 8,16 %, N 6,51 %.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném:
340 (NH),
COOH (široký),
080—2 850 (CH),
640 (C—O).
NMR (CDC13, 200 NHz):
0,85 (t, 3H, J = 7,5),
1,32 (t, 3H, J - 7,6),
1,6-2,3 (m, 7H],
2.6 (m, 2H),
2.7 (m, 1H),
2,80 (q, 2H, J - 7,6),
3,0 (m, 1H),
3,86 (s, 2H),
4,3 (široké s),
5,0 -5.2 (m, 211),
5.8- -6,0 (m, 1H),
6.9- 7,1 (m, 2H),
7,2—7,4 (m, 6ΙΊ),
9,9 (široké s, 1H).
Příklad 45
Způsob výroby soli kyseliny (lS-cis )-l,8-diethy]-2,3,4,9-íetrahydro-4-(2-propenyl J-1H-karbazol-l-octové s benzenmethanaminem (1 : 1)
a) Způsob výroby soli kyseliny (lS-cis )-1,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl)-lH-karbazol-l-octové s 2,3-dimethoxystrychnidin-10-onem (1:1)
Matečný louh z první krystalizace ve stupni a) příkladu 44 se nasytí 5 ml vody a pak se uloží přes noc do chladničky. Vytvoří se krystaly, které se oddělí filtrací a pak se promyjí 10 ml směsi ethanolu a vody v poměru 1 : 1, čímž se získá směs, obohacená o sůl brucinu. Tento materiál se prk rozpustí v 10 ml horkého ethanolu а к roztoku se přidá 1 ml vody. Pak se к roztoku přidá ještě malé množství výsledného produktu ze stupně a) příkladu 44 jako očkovací materiál a roztok se nechá stát přes noc při teplotě místnosti. Vytvoří se 385 mg krystalů, které se oddělí filtrací a matečný louh se pak nasytí 30 ml vody. Vytvoří se 1,5 g sraženiny, která se rozpustí v 8 ml horkého ethanolu, к vzniklému roztoku se přidají 3 ml vody a pak se roztok nechá stát pres noc při teplotě místnosti. Vytvoří se krystalky, které se oddělí filtrací а к filtrátu se přidá 5 ml vody. Roztok se pak nechá krystalizovat přes noc v chladničce, čímž se získá 1 g bílého krystalického výsledného produktu. Tento produkt se nechá dvakrát překrystalovat ze 3 ml horkého ethanolu a 1,5 ml vody při teplotě místnosti, čímž se získá ve výtěžku 28 % celkem 600 mg soli brucinu. Produkt byl při vysokotlaké kapalinové chromatografii, provedené s methylesterem volné kyseliny čistý na 99,9 %.
b) Způsob výroby (lS-cis)-1,8-diethyl-2,3,4,9-tetrahydro-4- (2-propenyl) -1H-
-karbazol-l-octové s benzenmethanamb nem (1:1)
600 mg soli brucinu ze stupně a) se uvede do suspenze v etheru a přidá se IM roz< tok kyseliny chlorovodíkové. Vzniklé vrstvy se od sebe oddělí a organická vrstva se promyje nasyceným roztokem chloridu sodného ve vodě. Pak se získaný roztok vysuší síranem sodným, zfiltruje se a odpaří, čímž se ve výtěžku 99 % získá 265 mg výsledného produktu ve formě bezbarvé olejovité kapaliny. Tento materiál se pak rozpustí v
1,5 ml etheru а к roztoku se přidá 88 mg benzenmethanaminu v 0,5 ml etheru. Získaný roztok se nechá stát 2 hodiny při teplotě místnosti a pak přes noc v chladničce, čímž dojde к vysrážení krystalického produktu z roztoku. Tyto krystaly se oddělí filtrací a pak se promyjí malým množstvím etheru. Pak se krystaly usuší ve vakuu při teplotě místnosti, čímž se ve výtěžku 70 % získá 248 mg výsledného produktu o teplotě tání 133 až 134 °C, optická otáčivost [ai]D = ·= 4- 91,5°, produkt je na 99,9 % chirálně čistý, jak je možno prokázat vysokotlakou kapalinovou chromatografii methylesteru volné kyseliny.
Analýza:
vypočteno:
C 77,74 %, H 8.39 %, N 6,48 °/o;
nalezeno:
C 77,75 %, H 8,29 %, N 6,49 %.
Spektrum v infračerveném světle v bromidu draselném:
340 (NH),
COOH (široký),
080—2 850 (CH),
1640 (C=O).
NMR (CDC13, 200 NHz).
0,85 (t, 3H, J = 7,5),
1,31 (t, 3H, J - 7,6),
1,6-2,3 (m, 7H),
2,5 (m, 2H),
2,65 (m, 1H),
2,8 (q, 2H, J = 7,6),
3,0 (m, 1H),
3,85 (s, 2H),
4,63 (široké s),
5,0-5,2 (m, 2H),
5.8- 6,0 (m, 1H),
6.9- 7,1 (m, 2H),
7,2-7,4 (m, 6H),
10,0 (široké s, 1H).
Claims (3)
- PŘEDMĚT vynalezu1. Způsob výroby substituovaných derivátů kyseliny 2,3,4,9-terahydro-lH-karbazol-l-octové obecného vzorce I kdeR1 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku,R2, R3, Rs, R9 znamenají atomy vodíku nebo alkylové zbytky o 1 až 6 atomech uhlíku,R6 znamená atom vodíku neboR5 a R6 spolu tvoří skupinu-CH—CH—CH—CH—,R8 a R10 znamenají nezávisle na sobě atom vodíku, alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku nebo atom halogenu,R9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku.vyznačující se tím, že se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce IV (IV) kdeR1 má svrchu uvedený význam aR7 znamená alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce XIII kdeR2, R3, R5 a R6 mají svrchu uvedený význam aM znamená skupinu SifCHsJs nebo Sn(C4H9)3, přičemž reakce se provádí za přítomnosti kyseliny, nebo znamená skupinu MgBr, MgCl nebo Mgl, přičemž reakce se provádí za přítomnosti katalyzátoru na bázi médi, za vzniku sloučeniny obecného vzorce Va, Vb, Vc nebo Vd kdeR1, R2, R3, R5, RG a R7 mají svrchu uvedený význam, načež se uvede do reakce sloučenina obecného vzorce V se sloučeninou obecného vzorce VII254349 (ν') kdeR8 a R10 mají svrchu uvedený význam aR9 znamená atom vodíku nebo alkylový zbytek o 1 až 6 atomech uhlíku, za vzniku odpovídajícího hydrazonu obecného vzorce VII (vn) kdeRl, R2, R3, R5, R6, R7, R8, R9 a rio mají svrchu uvedený význam, na hydrazon se působí cyklizačním činidlem za vzniku esteru sloučeniny obecného vzorce I a tento ester se hydrolýzou převede na volnou sloučeninu obecného vzorce I.
- 2. Způsob podle bodu 1 pro výrobu slou čenin obecného vzorce I, v němž R10 znamená atom vodíku a ostatní substituenty mají význam, uvedený v bodu 1, vyznačující se tím, že se použijí odpovídající sloučeniny obecného vzorce IV, XIII, V, VI а VII, v němž symboly R1 až R9 mají význam uvedený v bodu 1, R10 znamená atom vodíku a M značí skupinu Si(CH3)3, MgBr, MgCl a Mgl.
- 3. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se reakce sloučeniny obecného vzor- (iv) kdeR1 a R7 má význam, uvedený v bodu 1, se sloučeninou obecného vzorce XII kdeR2, R3, R5 a Ra mají význam, uvedený v bodu 1 aM znamená S1(CH3)3 nebo Sn(C4H9)3, provádí za přítomnosti chloridu titaničitého.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US72619785A | 1985-04-22 | 1985-04-22 | |
| US06/797,561 US4616028A (en) | 1985-04-22 | 1985-11-13 | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, compositions and use |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS254348B2 true CS254348B2 (en) | 1988-01-15 |
Family
ID=27111279
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS862861A CS254348B2 (en) | 1985-04-22 | 1986-04-18 | Method of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid's substituted derivatives production |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4616028A (cs) |
| EP (2) | EP0200391B1 (cs) |
| KR (1) | KR900001183B1 (cs) |
| AU (1) | AU583909B2 (cs) |
| CS (1) | CS254348B2 (cs) |
| DE (1) | DE3664910D1 (cs) |
| DK (1) | DK170986A (cs) |
| ES (1) | ES8706632A1 (cs) |
| FI (1) | FI861561A7 (cs) |
| GR (1) | GR860945B (cs) |
| HU (1) | HU195484B (cs) |
| IL (1) | IL78431A0 (cs) |
| PH (1) | PH21978A (cs) |
| PT (1) | PT82384B (cs) |
| SU (1) | SU1482915A1 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL81325A (en) * | 1986-01-23 | 1990-11-29 | Merck Frosst Canada Inc | Tetrahydrocarbazole 1-alkanoic acids and pharmaceutical compositions containing them |
| US4687860A (en) * | 1986-02-18 | 1987-08-18 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid |
| EP0239306B1 (en) * | 1986-03-27 | 1993-06-02 | Merck Frosst Canada Inc. | Tetrahydrocarbazole esters |
| US4748266A (en) * | 1986-05-28 | 1988-05-31 | American Home Products Corporation | Substituted 2-oxocyclohexaneacetic acid esters |
| US4701533A (en) * | 1986-08-26 | 1987-10-20 | American Home Products Corporation | Process for preparing substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid |
| US4782076A (en) * | 1988-03-01 | 1988-11-01 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
| US4873257A (en) * | 1988-04-21 | 1989-10-10 | American Home Products Corporation | Susbtituted fused tetrahydrocarbazole acetic acid derivatives |
| US4886826A (en) * | 1989-06-01 | 1989-12-12 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
| US4988726A (en) * | 1989-06-01 | 1991-01-29 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use |
| EP0405602A1 (en) * | 1989-06-30 | 1991-01-02 | Laboratorios Vinas S.A. | New Zinc derivatives of anti-inflammatory drugs having improved therapeutic activity |
| US4927842A (en) * | 1989-09-29 | 1990-05-22 | American Home Products Corporation | 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives, composition and use as anti-inflammatories |
| US5055590A (en) * | 1989-09-29 | 1991-10-08 | American Home Products Corporation | Preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives |
| DE19757983A1 (de) * | 1997-12-24 | 1999-07-01 | Bayer Yakuhin Ltd | Thermodynamisch stabile Form von (r)-3[[(4-Fluorophenyl)sulfonyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydro-9H-carbazol-0-propansäure (Ramatroban) |
| EP2257526B1 (de) * | 2008-03-27 | 2011-12-14 | Grünenthal GmbH | Spiro(5.5)undecan derivate |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ZA715217B (en) * | 1970-08-20 | 1972-04-26 | Org Nv | Anti-inflammatory preparations |
| US4057559A (en) * | 1973-10-01 | 1977-11-08 | American Home Products Corporation | Carbazole acetic acid derivatives |
| GB1511169A (en) * | 1975-08-29 | 1978-05-17 | American Home Prod | Trycyclic acetic acid derivatives |
| US4578398A (en) * | 1985-05-31 | 1986-03-25 | American Home Products Corporation | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid, compositions and use |
-
1985
- 1985-11-13 US US06/797,561 patent/US4616028A/en not_active Expired - Lifetime
-
1986
- 1986-04-08 AU AU55728/86A patent/AU583909B2/en not_active Ceased
- 1986-04-08 PH PH33629A patent/PH21978A/en unknown
- 1986-04-08 IL IL78431A patent/IL78431A0/xx unknown
- 1986-04-09 EP EP86302605A patent/EP0200391B1/en not_active Expired
- 1986-04-09 EP EP87201142A patent/EP0247701A3/en not_active Withdrawn
- 1986-04-09 DE DE8686302605T patent/DE3664910D1/de not_active Expired
- 1986-04-10 GR GR860945A patent/GR860945B/el unknown
- 1986-04-14 FI FI861561A patent/FI861561A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1986-04-14 SU SU864027307A patent/SU1482915A1/ru active
- 1986-04-14 PT PT82384A patent/PT82384B/pt unknown
- 1986-04-15 KR KR1019860002881A patent/KR900001183B1/ko not_active Expired
- 1986-04-15 HU HU861578A patent/HU195484B/hu not_active IP Right Cessation
- 1986-04-15 DK DK170986A patent/DK170986A/da active IP Right Grant
- 1986-04-18 CS CS862861A patent/CS254348B2/cs unknown
- 1986-04-21 ES ES554211A patent/ES8706632A1/es not_active Expired
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| KR860008138A (ko) | 1986-11-12 |
| DK170986D0 (da) | 1986-04-15 |
| EP0200391B1 (en) | 1989-08-09 |
| KR900001183B1 (ko) | 1990-02-27 |
| HUT40789A (en) | 1987-02-27 |
| EP0200391A2 (en) | 1986-11-05 |
| ES554211A0 (es) | 1987-07-01 |
| GR860945B (en) | 1986-07-23 |
| SU1482915A1 (ru) | 1989-05-30 |
| PT82384B (en) | 1987-09-10 |
| DE3664910D1 (de) | 1989-09-14 |
| EP0200391A3 (en) | 1987-06-03 |
| PT82384A (en) | 1986-05-01 |
| HU195484B (en) | 1988-05-30 |
| AU5572886A (en) | 1986-10-30 |
| AU583909B2 (en) | 1989-05-11 |
| EP0247701A2 (en) | 1987-12-02 |
| FI861561A0 (fi) | 1986-04-14 |
| FI861561A7 (fi) | 1986-10-23 |
| EP0247701A3 (en) | 1988-01-13 |
| ES8706632A1 (es) | 1987-07-01 |
| US4616028A (en) | 1986-10-07 |
| DK170986A (da) | 1986-10-23 |
| IL78431A0 (en) | 1986-08-31 |
| PH21978A (en) | 1988-05-02 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS254348B2 (en) | Method of 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid's substituted derivatives production | |
| EP0033767B1 (en) | Indolobenzoxazines, processes for preparing and pharmaceutical compositions containing the same | |
| US4529724A (en) | 6H-indolo[2,1-c][1,4]benzodiazepines and 12-oxo derivatives useful as antihypertensives | |
| US4782076A (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives, composition and use | |
| US4578398A (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid, compositions and use | |
| HU196210B (en) | Process for producing 1,3,4,9-tetrahydropyrano/3,4-b/ indole-1-acetic acid derivatives and pharmaceutics comprising such compounds | |
| IE61901B1 (en) | "Substituted 1h-imidazoles" | |
| US5240934A (en) | Quinoline derivatives | |
| US4584312A (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid, compositions and use | |
| US4709048A (en) | Production of substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid derivatives | |
| JPH0352465B2 (cs) | ||
| ZA200404394B (en) | Preparation of trans-fused 3,3a,8,12b-tetrahydro-2h-dibenzo(3,4:6,7)cycloheptalÄ1,2-bÜfuran derivatives. | |
| EP0238226B1 (en) | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano [3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| US4855445A (en) | Substituted-8-alkenyl-1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| US4904799A (en) | Preparation of tryptophols | |
| US4687860A (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid | |
| US4927842A (en) | 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives, composition and use as anti-inflammatories | |
| US4701533A (en) | Process for preparing substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole-1-acetic acid | |
| CA1311486C (en) | Substituted 2,3,4,9-tetrahydro-1h-carbazole-1-acetic acid | |
| US5055590A (en) | Preparation of 2,3,4,9-tetrahydro-1H-carbazole acetic acid derivatives | |
| US4886886A (en) | Substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| US3642777A (en) | 3-alkyl benzazonines | |
| JPS59186962A (ja) | イミダゾリン誘導体およびそれを含有する医薬 | |
| US5128363A (en) | Trifluoromethoxy substituted 1,3,4,9-tetrahydropyrano-[3,4-b]indole-1-acetic acids | |
| EP0573548B1 (en) | Neuroprotectant agents |