JP2004521939A - コンブレタスタチンa・3プロドラッグ - Google Patents
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Abstract
コンブレタスタチンA−3(2a)の新しいそしてより有効な合成は、主要な中間体としてアルデヒド5とホスホニウム8でメチル没食子酸とイソバニリンから出発して完成された(全般的収率8.4%)。コンブレタスタチンA−3(2a)の選ばれたアニオンを含む一連の2リン酸塩プロドラッグ(10a−10l)への変換が達成された。2リン酸ナトリウム(10a)及びカリウム(10c)の両者は室温で220mg/ml以上の水可溶性と良好なガン細胞ライン抑制活性を発揮した。
Description
【0001】
本件は2001年6月15日に提出したSerial No.60/298,606のUS特許出願に基づく。
(序文)
本発明は、一般に抗新生物薬剤の分野、詳しく言えば、コンブレタスタチンA−3を合成し、その後コンブレタスタチンA−3を、ナトリウム、リチュウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、亜鉛、マンガン及びマグネシウムから成る群から選ばれたアニオンと、キニン、キニジン、モルホリン及びニシチナミドから成る群から選ばれたアミンとを含む一連のジホスフェイトプロドラッグに変換する新規な予期しない有利な方法に関する。
この研究は、一部Division of Cancer Treatment,National Cancer Institute,DHHSによって授与されたOutstanding Investigator Grant CA−44344−05−12によっている。合衆国政府はこの発明に権利を有する。
【0002】
(発明の背景)
強力なガン抗脈管形成(Pluda,1997,Seminars in Oncology,24,203)天然生成物コンブレタスタチンA−4(1a)とそのリン酸ナトリウムプロドラッグ(1b)の病状発現前の(Pettit et al.,1995,Anti−Cancer Drug Design,10,299;1995,Journal of Medical Chemistry,38,1666;1998,Anti−Cancer Drug design,13,183;Groslow et al.,1997,British Journal of Cancer,81,1318;Chaplin et al.,1999,Anticancer Research,19,189;Dark et al.,1997,Cancer Research,57,1829;Zhao et al.,1999,European Journal of Nuclear Medicine,26,236;Li et al.,1998,Int.J.Radiation Oncology Bio.Phys.,42,899;Horsman et al.,1998,Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.,42,895;Roberson et al.,1998,Mycol.Res.,102,378)及び臨床開発(現在Phase1ヒトのガン臨床試験)、(Remick et al.,1999,Molecular Targets and Cancer Therapeutics Discovery,Development,and Clinical Validation.Proceedings of the AACR−NCl−EORTC International Congress,Washington,D.C.#16,p.4;Rustin et al.,1999,Molecular Targets and Cancer Therapeutics Discovery,Development,and Clinical Validation.Proceedings of the AACR−NCl−EORTC International Congress,Washington,D.C.#14,p.4)は構造上の変化に向けられた多様の新しい研究努力を促した。(Z)−及び(E)−コンブレタスタチンA−4(Lawrence et al.,1999,Synthesis,9 1656)の新しい合成、ベンゾフラン(Banwell et al.,1999,Aust.J.Chem.52,767)、ダイアリルインドール(Medarde et al.,1999,Biorganic&Medical Chemistry Letters,9,2303)、ヘテロコンブレタスタチン(Rey et al.,1999,Bioorganic&medicinal Chemistry letters,9,2711;Medarde et al.,1998,European Journal of Medicinal Chemistry,33,71;Ohsumi et al.,1998,Journal of Medical Chemistry,41,3022)及びコンブレタダイオキソレーン(Shirai et al.,1998,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,8,1997)類縁物質の合成が例証されている。コンブレタスタチンA−4の最も進歩した(臨床前の開発)構造的変形の一つはAC−7700として知られたスチルベンのフェノール基に対するアミノ置換のL−セリンアミドである(Nihei et al.,1999,Japanese Journal of Cancer Research,90,1016)。
【0003】
本発明は、臨床前の開発に適切なリン酸塩プロドラッグへの合成的変換に焦点を当て、南アフリカのブッシュウイロウCombretum caffrum(Pettit and Rhodes,1998,Anti−Cancer Drug Design,13,183)から前もって分離された最も活性な成分のSAR研究の連続的追及について叙述される。本研究は、コンブレタスタチンA−3に基づいた有用な2リン酸塩プロドラッグを得ることに向けられた(2a,Pettit et al.,1987,Canadian Journal of Chemistry65,2390)。これらの新しいリン酸塩プルドラッグを目標とする理論は、水溶性における予想された増加及び生体内での転移性腫瘍への移動、更にガン繊維におけるホスファターゼの著しく増加した水準によるリン酸塩エステル結合の急速な酵素的裂け目に基づく。このような例外的に有用な性質は、先にコンブレタスタチンA−4リン酸塩プロドラッグに観察された(Nabba et al.2000,Anti−Cancer Drugs,11,385を参照)。
【0004】
(本発明の簡単な概要)
コンブレタスタチンA−3(2a)の新しいそしてより有効な合成は、主要な中間体としてアルデヒド5とホスホニウム8でメチル没食子酸とイソバニリンから出発して完成された(全般的収率8.4%)。コンブレタスタチンA−3(2a)の選ばれたアニオンを含む一連の2リン酸塩プロドラッグ(10a−10l)への変換が達成された。2リン酸ナトリウム(10a)及びカリウム(10c)の両者は室温で220mg/ml以上の水可溶性と良好なガン細胞ライン抑制活性を発揮した。
【0005】
従って、本発明の主要目的は、主要な中間体としてアルデヒドとリン塩でメチル没食子酸とイソバニリンを使用するコンブレタスタチンA−3の経済的に価値ある合成の開発と、その後コンブレタスタチンA−3を一連の2リン散塩プロドラッグに変換することである。
【0006】
本発明の他の目的は、その主要な活性成分としてコンブレタスタチンA−3の選ばれた2リン酸塩プロドラッグを含む新しい改良された抗新生物薬の開発と利用である。
この目的及び後に記載される更なる目的は、以下に記載の詳細な説明から容易に分かるごとく、著しく予期されない態様において本発明によって容易に達成される。
【0007】
(好ましい具体例の詳細な説明)
溶剤はすべて無水であり、その他の試薬は前記に要約した出所からであった(Pettit et al.,2000)。重力カラムクロマトグラフィはVWR Scientificのシリカゲル(70〜23−メッシュ)をもちいて行われた。融点はすべて電気化学デジタル融点装置、モデルIA9200で測定し、修正はしなかった。NMRスペクトルはVarian Gemini300又はVarian Unity400の装置を用いて記録した。化学変化は国内標準としてテトラメチルシランからppmで報告した。高分解能FABマススペクトルはKratos MS−50単位で得られた(Midwest Center for Mass Spectorometry,University of Nebraska−Lincoln)。元素分析はGalbraith Laboratories,Inc.,Knoxville,TNから得られた。
【0008】
略称 LAH 水素化リチウムアルミニウム
PCC ピリジニウムクロロクロメイト
TBDMS−Cl t−ブチルクロロジメチルシラン
TBDMS t−ブチルジメチルシラン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
TLC 薄層クロマトグラフ
【0009】
メチル−3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−4,5−ジメトキシ−ベンゾエイト(3)
火炎乾燥した5LのRBフラスコにDMF(1L)、TBDMS−Cl(72g,0.476mol)及びDIPEA(80ml,0.46mol)を加えた。この溶液を10分間磁気的に攪拌し、没食子酸メチル(80g,0.46mol)を加え、アルゴン下に攪拌を2時間続け、そしてNaH(60%,56g,1.4mol)を加えた(30分間、その間溶液は緑色に変わった)。ヨードメタン(90ml,1.44mol)を加えた。溶液は4時間攪拌を続けその間赤色に変わった。反応は水(500ml)の添加で終わりヘキサン(4x1L)で抽出した。溶媒は真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフ(溶離剤として5:95エチルアセテートーヘキサン)によって精製し透明な油54.7g(2,39%収率)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.19(s,Si(CH3)2),1.00(s,C(CH3)3,3.83(s,OCH3),3.88(s,OCH3),3.89(s,OCH3),7.20(d,ArH,J=1.8Hz),7.25(d,ArH,J=1.8Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ−4.88,18.08,25.46,51.84,55.82,60.15,106.60,115.68,124.95,144.49,148.49,153.27,166.37.IR2955,2860,1718,1585,1498,1421,1350cm−1.C16H26O5Siの分析:C58.87,H8.03,O24.50;(C58.95;H8.10)
【0010】
3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−4,5−ジメトキシ−ベンジルアルコール(4)
火炎乾燥した1L RBフラスコにTHF(200ml)とLAH(3.6g,97mol)を加えた。溶液を(アルゴン下で)10分間攪拌し、メチルエステル(29g,89mol,20mlTHF中)を30分間に滴下添加した。3時間後反応は水5mlの添加、続いて塩水300mlの添加によって終わった。溶液はシリカゲルの5cmの床を通してろ過しクロマトグラフ基質はエチルアセテイトで抽出した。溶媒は真空で除き透明な油26gを得た(4,98%収率cf Petti and Singh,1987,Canadian Journal of Chemistry,65,2390);1HNMR(300MHz,CDl3)δ0.18(s,Si(CH3)2),1.01(s,C(CH3)3,3.78(s,OCH3),3.86(s,OCH3),4.58(s,ArCH2),6.50(s,ArH),6.59(sArH)。
【0011】
4,5−ジメトキシ−3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−ベンズアルデヒド(5)
PCC(3g,14mmol)と酢酸ナトリウム(1.2g,14mmol)の攪拌溶液にDCM(20ml)中ベンジルアルコール4(3.8g,13mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、5cmのシリカゲルの層を通し、溶媒を真空で除去した。残渣を溶離剤として1:9エチルアセテートーヘキサンを用いてコラムクロマトグラフによって精製し収率98%でアルデヒド5 3.4gを無色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,Si(CH3)2),1.02(s,C(CH3)3),3.87(s,OCH3),3.92(s,OCH3),7.02(d,ArH,J=1.8Hz),7.11(d,ArH,J=1.8Hz),9.82(s,C(O)H)。
【0012】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシ−ベンヅアルデヒド(6)
1Lの丸底フラスコにDMF(400ml),イソヴァニリン(50g,329mmol),TBDPS−Cl(100g,365mmol,1.1eq)及びイミダゾール(45g,661mmol,2eq)を加えた。反応混合物をアルゴン下で16時間攪拌した。反応は水(500ml)の添加、続いてヘキサンでの抽出で終わった。溶媒は真空で除去し、コラムクロマトグラフ(溶離剤として9:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製し(ヘキサンから)m.p.96〜97℃の無色の固体として117g(6,92%収率)を得た。IR2858,1687,1595,1510,1429,1282,1116,910cm−1;1HNMR(300 δMHz,CDC13)1.12(s,C(CH3)3),3.35(s,OCH3),6.79(d,ArH,J=8.1Hz),7.25(d,ArH,J=1.8Hz),7.39(m,7ArB),7.68(m,4ArH),9.66(s,C(O)H);13CNMR19.76,26.60,55.10,111.17,120.08,125.57,127.51,129.7s,129.86,133.05,135.25,145.42,155.98,190.73.HRMS(M+)391.1740;C24H26O3Sに対して計算した分析:C,73.81;H,6.71.ファウンド:C,73.94;H,6.74.
【0013】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシ−ベンジルアルコール(7)
エタノール(700ml)中アルデヒド6(111.5g,285mmol)の溶液を10分間攪拌し、この濁った混合物に30分間にわたってNaBH4(13g,343mmol,1.2eq)を加えた。3時間攪拌の後、固体のNaHCO3を泡立ちが止むまで加えた。溶液相をろ過し、溶媒を真空で除去してmp111−113℃の無色の固体として99%の収率でアルコール7(112g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(s,C(CH3)3),3.51(s,OCH3),4.39(s,CH2),7.61(d,ArH,J=8.1Hz),7.10(d,ArHJ=1.5Hz),6.82(dd,ArHJ=8.1,1.5Hz),7.33(m,6ArH),7.68(m,4ArH);13C NMR19.74,26.65,55.28,64.88,112.18,119.41,120.31,127.43,129.53,133.38,133.62,134.76,135.33,145.03,150.06.HRMS(M+Li)+399.1959;C24H28O3Siに対して計算した分析:C73.43;H7.19.ファウンド:C,73.20;H,7.13
【0014】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム ブロマイド(8)
DCM(400ml)中ベンジルアルコール7(84g,214mmol)の溶液をPBr3(10ml,106mmol,0.5eq)に加えた。反応混合物を16時間攪拌し、反応は10%NaHCOの添加によって終わり、DCMで抽出した。溶媒を真空で除去し、得られたトルエン(500ml)に溶解したベンジルブロマイドにPPh3(62g236mmol,1.1eq)を加えた。混合物を還流で1時間加熱し、次に15時間攪拌した。沈殿を集めエーテルを加えて粉砕して86%の収率でホスホニウムブロマイド8(132g)を得た。メタノールからの再結晶でmp150−151℃の無色の固体を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)1.00(s,9H),3.41(s,3H),4.69(d,Jpch2,7.4Hz),6.34(dt,J=2.48.2Hz),6.59(d,J=8.1Hz),6.65(t,J=2.4Hz);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ20.47,27.07,55.60,102.20,113.15,118.48,119.60,123.43,126.56,126.85,128.17,128.74,131.07,131.12,131.29,133.91,135.10,135.23,136.17,136.55,146.55,152.76.C42H42BrO2PSi:C,70.28;H,5.90.ファウンド:C,69.83;H,6.05
【0015】
3,5−ジ−tert−ブチルジメチルシロキシ−コンブレタスタチンA−3(9)
THF(1L3ネックフラスコ中250ml)とホスホニウムブロマイド8(38g,53mmol)から成る混合物を攪拌しー78℃に冷却し、その時点で2.5Mn−ブチルリチウム(21ml,53mmol)を加えた。攪拌を2時間続け、ベンズアルデヒド5(13g,44mmol,THFの50mlに溶解)を加えた(30分間に滴下)。反応は室温まで暖め更に2時間攪拌した。反応は水(100ml)の添加で終了し、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を(真空)除去した。コラムクロマトグラフ(溶離剤として3:97酢酸エチル−ヘキサン)による残渣の分離は9(3.3g,29%)を与えた;;b.p.dec290℃(0.1mm);1H NMR(300MHZ,CDCl3),δ0.11(s,Si(CH3)2),0.97(s,C(Ch3)3),1.07C(CH3)3),3.43(s,OCH3),3.63(s,OCH3),3.76(s,OCH3),6.27(s,2vinyl H),6.38(d,ArH,J=2.1Hz),6.43(d,ArH,J=2.1Hz),6.56(d,ArH,J=8.1Hz),6.72(d,ArH,J=2.1Hz),6.77(dd,ArH,J=2.1,8.4Hz),7.33(m,6ArH),7.65(m,4ArH);13C NMR−5.09,17.87,19.37,22.16,25.27,26.27,28.58,54.86,55.46,59.96,102.60,111.71,112.05,117.09,120.02,126.00,126.91,127.06,129.00,129.14,129.78,132.71,133.30,134.80,134.99,139.49,144.75,148.96,149.85,153.26
【0016】
コンブレタスタチンA−3(2a)
THF(50ml)、ジシリルエーテル9(3.3g,5mmol)及び1M TBAF(11ml,11mol)から作った溶液を3時間攪拌した。反応の終結は6N HCl(40ml)の添加によって完了した。混合物の酢酸エチル抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒はin vacuoで除いた。溶離剤として1:1ヘキサン−酢酸エチルを使用するコラムクロマトグラフによる分離で油としてコンブレタスタチンA−3(2a,1.5g,99%)が得られた(Lit.,oil,Pettit and Singh,1987);b.p.dec243℃(0.1mm);1H NMR(300MHZ,CDCl3),δ3.68(sOCH3),3.88(s,OCH3),3.90(s,OCH3),5.50(s,ArOH),5.66(s,ArOH),6.38(d,vinyl H,J=12Hz),6.46(d,vinyl H,J=12Hz),6.44(s,ArH),6.54(d,ArH,J=1.8Hz),6.74(d,ArH,J=8.4Hz),6.80(dd,ArH,J=8.4,1.8Hz),6.91(d,ArH,J=1.8)
【0017】
3,3’−O−ビス(ベンジル)ホスホリル−3,4,4’−トリメトキシ−(Z)−スチルベン(2b)
アセトニトリル(30ml)、ビスフェノール2a(2.8g,9.3mmol)及びCCl4(9ml.93mmol)から(連続的に)製造した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml,38mmol)、ジメチルアミノピリジン(226mg,1.0mmol)及びジベンジルホスファイト(6ml,27mmol)を加え(5分間にわたて滴下)、−10℃に冷却し、そして10分間攪拌した。反応混合物を−10℃で3時間攪拌し、KH2PO4(50ml,0.5m)で処理し、10分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶剤の除去(真空)及びコラムクロマトグラフ(1:1ヘキサンー酢酸エチル溶離剤)による分離で無色の油として5.8g(2b,76%収率)が得られた:1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ3.59(s,OCH3),3.72(s,OCH3),3.80(s,OCH3),5.10(s,2CH2),5.13(s,2CH2),6.33(d,vinyl H,J=12Hz),6.40(d,vinyl H,J=12Hz),6.63(s,ArH),6.73(s,ArH),6.76(s,ArH),7.04(dArH,J=8.7Hz),7.09(s,ArH),6.73(s,ArH),13C NMR(100MHZ,CDC13)δ、153.16,149.76,149.72,143.86,143.80,139.45,139.42,139.39,139.35,135.63,135.56,135.48,132.47,129.74,129.72,128.99,128.59,128.43,128.41,128.37,127.87,127.86,127.77,126.34,126.36,122.17,122.14,114.39,114.36,112.31,109.42,11.21,61.12,55.91,55.90;31P NMR(162MHZ,CDCl3)−7.82,−8.09;C45H44O11P2に対する分析:C,65.69;H,5.39,ファウンド:C,65.70;H,5.56
【0018】
コンブレタスタチンA−3リン酸塩プロドラッグの合成に対する一般的手法ナトリウムコンブレタスタチンA−3 3,3’−O−リン酸塩(10a)
DCM(10ml)中ビスホスフェイト2b(0.9g,1.1mmol)の溶液にトリメチルブロモシラン(0.6ml,4.5mmol)を加えた。アルゴン下で30分攪拌の後、メタノール(20ml)の添加によって反応が完了した。溶剤の除去(真空)に次いで、得られた油(2c)を水(10ml)に溶かし、ヘキサン(15ml)で洗浄した。水を真空で除去し、リン酸残渣をエタノール(10ml)に溶かした。ナトリウムメトキシド(0.25g,1.1mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、無色の固体を水−アセトンから再結晶して無色の固体としてビスーナトリウムホスフェイト10a(1.6g)を得た。抗菌薬感受性テスト。化合物は、規定されたデスク感受性テストプロトコールに依り、バクテリアStenotrophomononas malto−philia,Micrococcus luteus、Staphylococcus aureus、Escherichia coli、Entero−bacter cloacae、Enterococcus faecalis、Streptococcus pneumonia、Neisseriagonorrhoeae及び菌Candida albicansとCryptococcus neoformansに対して審査した(National Committee for Chnicml Laboratry Standard1997.Perfor−mance standards for antimicrobial disk susceptibility tests−sixth edition:Approved Standard M2−A6,NCCLS,Wayns,PA.)。
【0019】
(結果と検討)
コンブレタスタチンA−3の最初の合成(Pettit and Singh,1087,Canadian Journal of Chemistry65,2390)はWittigのオレフィン合成において反応性官能基を入れ換えることによって最初に改良された。続いて、私たちは、メチル没食子酸をtert−ブチルクロロジメチルシランを選択的にシリル化し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド中ヨウ化メチルでメチル化してジメチルエーテル3を得ることによって、さらに精製することが出来た。次に、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムを用いてベンゾエイト3を還元(3→4)し、生成物をジクロロメタン中ピリジウムクロロクロメイトでアルデヒド5に酸化した。Bリングユニットはtert−ブチルクロロジフェニルシラン用いて先ずイソバニリンを保護することに依って合成した。得られたシリルエーテル−プロテクトされたイソワニリン(6)はエタノール中臭水素化ナトリウムを用いてベンジルアルコール7に還元した。アルコール7の三臭化リン、次いでトリフェニルホスフィンでの処理でホスホニウム塩8が得られた。アルデヒド5を使用するWittig反応と−78℃のテトラヒドロフランにおけるホスホニウム塩8とn−ブチルリチウムの反応からの生成はスチルベン9を与えた。テトラブチルアンモニウムフルオライドを使用するデプロテクシヨンは好収率(8.4%)でコンブレタスタチンA−3を与えた。リングA及びBに対する二つの異なったシリルエーテル保護基の選択は、Wittg反応ステップを良好に存続することが発見されたリングB保護基を使用する必要から起こり、リングAシリルエーテル基の選択的除去を許す将来の利点を与える。
【0020】
コンブレタスタチンA−3の亜リン酸ジベンジルとのリン酸化反応はリン酸塩2bを与えた(silverberg et al,1996,Tetrahedron Letters,37,771;Pettit and Rhode,1998,Anti−Cancer Drug Design,13,981)。リン酸塩エステル2bの脱ベンジル化はブロモトリメチルシランを用いて用意に達成された(Lazar and Guillaumet,1992;Pettie et al.,2000)。ヨウ化物の代わりに臭化シリルの使用(Pettit and Rhodes,1998)は(E)異性体への変換を減少することが発見された(Pettit et al,2000)。得られたリン酸のそれぞれの塩基との反応はリン酸塩10−lに導いた。
【0021】
【化2】
1aR=HコンブレタスタチンA−4
1bR=PO3Na2コンブレタスタチンA−4プロドラッグ
【0022】
【化3】
2a,R=HコンブレタスタチンA−3
2b,R=PO(Obn)2
2c,R=PO3H2
【0023】
【化4】
試薬及び条件:(a)DIPEA,TBDMS−Cl;(b)NaH,CH3I,DMF;(c)LAH,THF;(d)PCC,酢酸ナトリュウム,DCM
【0024】
【化5】
試薬及び条件:(a)イミダゾール,TBDPS−Cl,DMF;(b)NaBH4,エタノール;(c)PBr3,CH2Cl2;(d)PPh3,CH2Cl2
【0025】
【化6】
試薬及び条件:(a)n−BuLi,THF,−78℃;(b)5,in20ml,THF;(c)1M TBAF;(d)CCl4,DIPEA,DMAP,ジベンジルホスファイト,−10℃,CAN;(e)TMSBr,CH2Cl2;(f)NaOCH
【0026】
【化1】
10a,Z=Na+ I,Z=キニン
b,Z=Li+ j,Z=キニジン
c,Z=K+ k,Z=モルホリン
d,Z=Rb+ l,Z=ニコチンアミド
e,Z=Ca2+
f,Z=Zn2+
g,Z=Mn2+
h,Z=Mg2+
【0027】
【表I】
精製方法:A)水−アセトンから再結晶;
B)アセトンーメタノールから再結晶;
C)エーテルでトリトレイト。
ノート:IRデータはH NRMが可溶性又は常磁性により可能でない時のみにとった。
精製方法:A)水−アセトンからの再結晶;B)アセトンーメタノールからの再結晶;C)エーテルでのトリト;C)エーテルでのトリトレイ
ノート:IRデータはH NMRが可溶性又は常磁性により可能でない時に取った。
【0028】
【表II】
【0029】
【表III】
【0030】
プロドラッグカンジデイト(10a−1)の大部分は有効な腫瘍細胞成長・抑制活性を保持している(表II)、しかしカンジデイト(10a−d)は10e−jより実質的に良好な水溶性を示した(表III)。コンブレタスタチン A−3(2a)のNCl 60−セルスクリーン中リン酸ジナトリウムプロドラッグ(10a)との同時発生的比較試験は、それぞれ 6.57,1.84と 10.3,1.8の平均パネル G150値(X10−8MISE)を与えた。比較関連分析(Boyd and Paull,1995)は2a及び 10aのミーン・グラフプロファイルが実質的に見分けがつかないことを確認した。
【0031】
コンブレタスタチンは、どちらかというと抗菌薬である(Pettit他,1995;Pettit他,1998;PettitおよびLippert,2000)。確かに、天然のコンブレタスタチンの大部分やその誘導体には抗菌効果があり;また一方、(E)−コンブレタスタチンA−1は抗菌及び抗真菌活性を持つ(Pettit他,2000)。ディスク拡散検定において、コンブレタスタチンA−3(2a)のために病原菌 クリプトコックス・ネオフォルマンス(MIC=50−100μg/ディスク)を選んだ。このコンブレタスタチンA−3(2a)のリン酸ナトリウムプロドラッグ(10a)はこれらの検定で不活性であった。
【0032】
投与について
投与される用量は、新生物疾患の個性、年齢や健康や体重を含む患者のタイプ、同時治療をもし行っていればその種類、処置頻度や治療比率、などに依存する。
【0033】
具体的には、投与する活性成分の用量レベルは患者の体重あたりでは、静脈内投与では0.1約200mg/kg、筋肉内投与では1から約500mg/kg、経口投与5から約1000mg/kg、経鼻投与では5から約1000mg/kg、そしてエアゾールでは5から約1000mg/kgである。
【0034】
濃度を用いて表すと、経皮、経鼻、経喉、経気管支、経膣、経直腸または経眼についての本発明組成物中に存在する活性成分は組成物の約0.01から約50%w/wの濃度であり、好ましくは組成物の約1から約20%w/wの濃度であり;そして非経口投与のためには、組成物の約0.05から約50%w/vであり、好ましくは組成物の約5から約20%w/vである。
【0035】
好ましくは本発明の組成物はヒトや動物に対して、活性成分の適量を含む単位投与形態、たとえば錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、坐薬、滅菌非経口溶液または懸濁液、滅菌非非経口溶液または懸濁液などとして投与するために提供される。
【0036】
経口投与のためには、固体または液体の投与形態が製造される。
【0037】
粉末は、活性成分を適当に細かい大きさに粉砕し、そして同じように粉砕した希釈剤と混合することによって極めて簡単に製造される。希釈剤は、たとえば乳糖やデンプンのような可食性の炭水化物材料であってよい。有利には、香料油と同様に甘味剤や砂糖が存在している。
【0038】
カプセル剤は、上述のようにして粉末混合物を作り、そして形成されたゼラチンの鞘の中へ充填して製造される。有利には充填作業前に、補助剤として、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、などのような潤滑剤を粉末混合物に加える。
【0039】
軟ゼラチンカプセル剤は、活性成分のスラリーを、許容可能な植物油、液体軽油またはその他の不活性油やトリグリセライドと共に機械的カプセル化により製造される。
【0040】
錠剤は、粉末混合剤を作製し、顆粒またはスラグとし、潤滑剤を添加し、そして打錠して製造される。粉末混合物は、適当に粉砕した活性成分を、たとえばデンプン、乳糖、カオリン、リン酸ジカルシウムのような希釈剤や基剤と混合して製造される。粉末混合物は、たとえばコーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液またはアラビアゴム粘液のような結合剤で湿らせ、そしてスクリーンを強制通過させて顆粒化させる。顆粒化の別法として、粉末混合物をスラグ化、すなわち打錠機を通過させ、得られた不完全な形の錠剤を粉砕(スラグ)とする。このスラグにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することによって製錠用の型への付着を防ぐため潤滑化することができる。ついで潤滑化した混合物を圧縮して錠剤とする。
【0041】
有利には錠剤は、シェラックの密閉被膜または腸溶性被膜から成る保護被覆、砂糖とメチルセルロースの被覆、およびカルナウバ蝋の研磨被覆をすることができる。
【0042】
シロップ、エリキシル及び懸濁液のような経口投与のための液体単位投与形態は、組成物の一匙分が投与のための活性成分の一定量を含むように製造することができる。この水溶液の形態のものは、砂糖、香料および保存剤と共に水性のビヒクルに溶解してシロップとすることができる。エリキシルは、香料と共に適当な甘味料を水性アルコールのビヒクルを使って製造する。懸濁剤は、アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなどのような懸濁用剤を補助剤として適当なビヒクルと共に不溶性の形態として製造することができる。
【0043】
非経口投与のために、液体単位投与形態は、活性成分と滅菌ビヒクル(水が好ましい)を用いて製造される。形態と使用濃度により、活性成分はビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液を製造するときは、水溶性の活性成分は注射用水に溶解し、そして適当なビヒクルまたはアンプルに充填して、密封する前に滅菌濾過する。有利には、たとえば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解することができる。活性成分をビヒクルに溶解せずに懸濁させ滅菌は濾過によって行わない、ということ以外は実質的に上記と同様にして非経口剤を製造する。滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露させることで、活性成分を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に包含させて、活性成分を均一に分布させる。
【0044】
経口および非経口投与に加えて、直腸や膣の経由もまた用いられる。活性成分は坐薬という手段で投与することができる。おおむね体温での融点をもつビヒクルまたは容易に溶けるビヒクルを用いることができる。たとえば、カカオ脂や種々のポリエチレングリコール(カウナウバワックス)がビヒクルとして用いられる。
【0045】
経鼻滴下のために、液体単位投与形態を、活性成分と適当な医薬用ビヒクル、好ましくはP.F.水を用いて製造する。吸入剤が好ましい投与であるときは乾燥粉末が処方される。
【0046】
エアゾルとしての使用のために活性成分は、必要または所望に応じてたとえば供溶媒や湿潤剤のような通常の補助剤と共に、たとえばジクロロジフルロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどのような気体や液体の噴射剤と一緒に加圧エアゾル容器に詰めることができる。
【0047】
本明細書や請求の範囲で用いる「単位用量形態」という用語は、ヒトや動物の対象のための単位用量として適当な物理的に分離された単位であって、各々の単位は、必要な医薬用希釈剤、担体またはビークルと共に所望の治療効果を生じるように計算した一定量の活性剤を含むものである。本発明の新規な単位投与形態の明細は記載されそして、(a)活性成分のユニークな特性および得られるべき特定の治療効果、そして(b)本発明の特徴である本明細書に開示のヒトにおける治療的使用のためのそのような活性材料の配合技術に本質的な限定に直接に依存する。本発明における適当な単位投与形態の例は、錠剤、カプセル、トローチ、坐薬、粉末のパケット、ウエハース、カシェ剤、小さじ用剤、大さじ用剤、滴剤、アンプル、バイアル、上記の適当な組み合わせ、およびここに記載のその他の形態である。
【0048】
抗新生物剤として用いられる活性成分は、それ自体が当該技術で入手可能であり確立された方法で製造可能な医薬材料を用いて容易に上記の単位用量形態にすることができる。次の製法は本発明の単位用量形態の製造説明であって限定するものではない。本発明の態様として種々の投与形態を製造した。それらは以下の例に示されており、「活性成分」という用語はフェンスタチン3b及び/またはフェンスタチンプロドラッグ3d、及び/またはベンゾフェノン4a−fまたはここに記載した他の組成物を意味する。
【0049】
組成物 A 硬ゼラチンカプセル剤
各々のカプセルが200mgの活性成分を含有する1000個の経口用二部分型硬ゼラチンカプセル剤を、次のタイプと量の成分から製造した。
活性成分、微粉末化 200g
コーンスターチ 20g
タルク 20g
ステアリン酸マグネシュウム 2g
【0050】
空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を別に微粉砕した成分に加え、完全に混合し、ついで常法によりカプセルに封入した。
【0051】
上記のカプセル剤は、日に1ないし4回、1ないし2カプセルの経口投与により、新生物患者の治療に有用である。
【0052】
上の方法を用いて、上記の200gの活性成分を50g、250gおよび500gに代えて50、250および500mgの活性成分を含有するカプセル剤を同様にして製造する。
【0053】
組成物 B 軟ゼラチンカプセル剤
まず、0.5mlのトウモロコシ油に化合物を懸濁し材料をカプセル化可能とし次いで上記のようにしてカプセル充填して、空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を各200mg含有する経口用の一体型軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【0054】
上記のカプセル剤は日に1ないし4回、1ないし2カプセルの経口投与により、新生物疾患の治療に有用である。
【0055】
組成物 C 錠剤
各々の錠剤が200mgの活性成分を含有する1000個の錠剤を、次のタイプと量の成分から製造した。
活性成分、微粉化 200g
乳糖 300g
コーンスターチ 50g
ステアリン酸マグネシウム 4g
軽油 5g
【0056】
空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を別に微粉砕した成分に加え、ついで完全に混合しスラグとする。スラグを16号スクリーンを通し力を加えて破砕する。得られた顆粒を打錠して、各錠剤が200mgの活性成分を含有するようにする。
【0057】
上記の錠剤は、日に1ないし4回、1ないし2錠の経口投与により、新生物疾患の治療に有用である。
【0058】
上の方法を用いて、上記の200gの活性成分を250gおよび100gに代えて250mgおよび100mgの活性成分を含有する錠剤を同様に製造する。
【0059】
組成物 D 経口用懸濁剤
各小さじ(5ml)用量が50mgの活性成分を含有する経口用の水性懸濁剤1リットルを、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉末 10g
クエン酸 2g
安息香酸 1g
しょ糖 790g
トラガカントガム 5g
レモン油 2g
脱イオン水、適量 1000ml
【0060】
クエン酸、安息香酸、しょ糖、トラガントガム、およびレモン油を充分な量の水に分散して850mlの懸濁液とする。微粉末機で細かく粉砕した活性成分を、均一に分布したシロップ単位の中へ攪拌する。充分な量の水を加えて1000mlとする。
【0061】
このようにして製造した組成物は、日に3回、小さじ1杯(15ml)の用量で新生物疾患の治療に有用である。
【0062】
組成物 E 非経口製品
新生物疾患治療のための1mlあたり30mgの活性成分含有の非経口注射のための滅菌水性懸濁剤を、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉化 30g
ポリソルベート80 5g
メチルパラベン 2.5g
プロピルパラベン 0.17g
注射用水、適量 1000ml
【0063】
活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を濾過により滅菌する。この滅菌溶液に、微粉砕機で細かく粉砕した滅菌活性成分を加え、そして最終懸濁液を滅菌バイアルに充填し、バイアルを密封する。
【0064】
このようにして製造した組成物は、日に3回1ミリリットル(1ml)の用量で新生物疾患の治療に有用である。
【0065】
組成物 F 坐薬、直腸および膣
新生物疾患治療のための、各々が2.5gの重量であり200mgの活性成分を含有する1000個の坐薬を、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉化 15g
プロピレングリコール 150g
ポリエチレングリコール#4000 適量 2500g
【0066】
活性成分を空気微粉砕機で細かく粉砕し、プロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分散されるまでコロイドミルを通過させる。ポリエチレングリコールを溶融し、プロピレングリコール分散液を攪拌しながらゆっくりと添加する。この懸濁液を、非冷却の型へ40℃で注ぐ。組成物を放冷固化させ、ついで型から外し、各々の座剤をホイルで包む。
【0067】
上記の座剤を、新生物疾患の治療のために直腸または膣に挿入する。
【0068】
組成物 G 経鼻用懸濁剤
1mlあたり20mgの活性成分を含む経鼻滴下のための滅菌水性懸濁液1リットルを次のタイプの量と成分から製造する。
活性成分、微粉化 15g
ポリソルベート80 5g
メチルパラベン 2.5g
プロピルパラベン 0.17g
脱イオン水 適量 1000ml
【0069】
活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を濾過により滅菌する。この滅菌溶液に、微粉砕機で細かく粉砕した滅菌活性成分を加え、そして最終懸濁液を無菌的に滅菌容器に充填する。
【0070】
このようにして製造した組成物は、日に1ないし4回、0.2から0.5mlの経鼻滴下により新生物治療に有用である。
【0071】
活性成分はまた、経皮、経鼻、経咽頭、経気管支または経口での局所的使用のために非希釈の純粋な形態でも与えることができる。
【0072】
組成物 H 粉末
バルク形態の活性成分5gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。この微粉砕した粉末をシェイカー式の容器に入れる。
【0073】
上記の組成物は日に1ないし4回、粉末を局所部位に適用することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0074】
組成物 I 経口用粉末
バルク型の活性成分100gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。この微粉砕化した粉末を、200mgの各々の用量に分けて包装する。
【0075】
上記の組成物は日に1ないし4回、コップ一杯の水で1ないし2包装を経口投与することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0076】
組成物 J 吸入剤
バルク型の活性成分100gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。
【0077】
上記の組成物は日に1ないし4回、300mgを吸入することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0078】
上述したところから、それに基づく新規で有用な抗新生物薬剤および新規で有用な抗新生物製剤がここに記載され説明されており、それは上記の目的のすべてを極めて予期しない態様で満たしている。この開示に直面する当業者において容易に起こるその修整、変更および適用は、本発明の精神の範囲内にあると意図されることは当然理解される。
本件は2001年6月15日に提出したSerial No.60/298,606のUS特許出願に基づく。
(序文)
本発明は、一般に抗新生物薬剤の分野、詳しく言えば、コンブレタスタチンA−3を合成し、その後コンブレタスタチンA−3を、ナトリウム、リチュウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、亜鉛、マンガン及びマグネシウムから成る群から選ばれたアニオンと、キニン、キニジン、モルホリン及びニシチナミドから成る群から選ばれたアミンとを含む一連のジホスフェイトプロドラッグに変換する新規な予期しない有利な方法に関する。
この研究は、一部Division of Cancer Treatment,National Cancer Institute,DHHSによって授与されたOutstanding Investigator Grant CA−44344−05−12によっている。合衆国政府はこの発明に権利を有する。
【0002】
(発明の背景)
強力なガン抗脈管形成(Pluda,1997,Seminars in Oncology,24,203)天然生成物コンブレタスタチンA−4(1a)とそのリン酸ナトリウムプロドラッグ(1b)の病状発現前の(Pettit et al.,1995,Anti−Cancer Drug Design,10,299;1995,Journal of Medical Chemistry,38,1666;1998,Anti−Cancer Drug design,13,183;Groslow et al.,1997,British Journal of Cancer,81,1318;Chaplin et al.,1999,Anticancer Research,19,189;Dark et al.,1997,Cancer Research,57,1829;Zhao et al.,1999,European Journal of Nuclear Medicine,26,236;Li et al.,1998,Int.J.Radiation Oncology Bio.Phys.,42,899;Horsman et al.,1998,Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.,42,895;Roberson et al.,1998,Mycol.Res.,102,378)及び臨床開発(現在Phase1ヒトのガン臨床試験)、(Remick et al.,1999,Molecular Targets and Cancer Therapeutics Discovery,Development,and Clinical Validation.Proceedings of the AACR−NCl−EORTC International Congress,Washington,D.C.#16,p.4;Rustin et al.,1999,Molecular Targets and Cancer Therapeutics Discovery,Development,and Clinical Validation.Proceedings of the AACR−NCl−EORTC International Congress,Washington,D.C.#14,p.4)は構造上の変化に向けられた多様の新しい研究努力を促した。(Z)−及び(E)−コンブレタスタチンA−4(Lawrence et al.,1999,Synthesis,9 1656)の新しい合成、ベンゾフラン(Banwell et al.,1999,Aust.J.Chem.52,767)、ダイアリルインドール(Medarde et al.,1999,Biorganic&Medical Chemistry Letters,9,2303)、ヘテロコンブレタスタチン(Rey et al.,1999,Bioorganic&medicinal Chemistry letters,9,2711;Medarde et al.,1998,European Journal of Medicinal Chemistry,33,71;Ohsumi et al.,1998,Journal of Medical Chemistry,41,3022)及びコンブレタダイオキソレーン(Shirai et al.,1998,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,8,1997)類縁物質の合成が例証されている。コンブレタスタチンA−4の最も進歩した(臨床前の開発)構造的変形の一つはAC−7700として知られたスチルベンのフェノール基に対するアミノ置換のL−セリンアミドである(Nihei et al.,1999,Japanese Journal of Cancer Research,90,1016)。
【0003】
本発明は、臨床前の開発に適切なリン酸塩プロドラッグへの合成的変換に焦点を当て、南アフリカのブッシュウイロウCombretum caffrum(Pettit and Rhodes,1998,Anti−Cancer Drug Design,13,183)から前もって分離された最も活性な成分のSAR研究の連続的追及について叙述される。本研究は、コンブレタスタチンA−3に基づいた有用な2リン酸塩プロドラッグを得ることに向けられた(2a,Pettit et al.,1987,Canadian Journal of Chemistry65,2390)。これらの新しいリン酸塩プルドラッグを目標とする理論は、水溶性における予想された増加及び生体内での転移性腫瘍への移動、更にガン繊維におけるホスファターゼの著しく増加した水準によるリン酸塩エステル結合の急速な酵素的裂け目に基づく。このような例外的に有用な性質は、先にコンブレタスタチンA−4リン酸塩プロドラッグに観察された(Nabba et al.2000,Anti−Cancer Drugs,11,385を参照)。
【0004】
(本発明の簡単な概要)
コンブレタスタチンA−3(2a)の新しいそしてより有効な合成は、主要な中間体としてアルデヒド5とホスホニウム8でメチル没食子酸とイソバニリンから出発して完成された(全般的収率8.4%)。コンブレタスタチンA−3(2a)の選ばれたアニオンを含む一連の2リン酸塩プロドラッグ(10a−10l)への変換が達成された。2リン酸ナトリウム(10a)及びカリウム(10c)の両者は室温で220mg/ml以上の水可溶性と良好なガン細胞ライン抑制活性を発揮した。
【0005】
従って、本発明の主要目的は、主要な中間体としてアルデヒドとリン塩でメチル没食子酸とイソバニリンを使用するコンブレタスタチンA−3の経済的に価値ある合成の開発と、その後コンブレタスタチンA−3を一連の2リン散塩プロドラッグに変換することである。
【0006】
本発明の他の目的は、その主要な活性成分としてコンブレタスタチンA−3の選ばれた2リン酸塩プロドラッグを含む新しい改良された抗新生物薬の開発と利用である。
この目的及び後に記載される更なる目的は、以下に記載の詳細な説明から容易に分かるごとく、著しく予期されない態様において本発明によって容易に達成される。
【0007】
(好ましい具体例の詳細な説明)
溶剤はすべて無水であり、その他の試薬は前記に要約した出所からであった(Pettit et al.,2000)。重力カラムクロマトグラフィはVWR Scientificのシリカゲル(70〜23−メッシュ)をもちいて行われた。融点はすべて電気化学デジタル融点装置、モデルIA9200で測定し、修正はしなかった。NMRスペクトルはVarian Gemini300又はVarian Unity400の装置を用いて記録した。化学変化は国内標準としてテトラメチルシランからppmで報告した。高分解能FABマススペクトルはKratos MS−50単位で得られた(Midwest Center for Mass Spectorometry,University of Nebraska−Lincoln)。元素分析はGalbraith Laboratories,Inc.,Knoxville,TNから得られた。
【0008】
略称 LAH 水素化リチウムアルミニウム
PCC ピリジニウムクロロクロメイト
TBDMS−Cl t−ブチルクロロジメチルシラン
TBDMS t−ブチルジメチルシラン
DIPEA ジイソプロピルエチルアミン
DMF N,N−ジメチルホルムアミド
THF テトラヒドロフラン
DCM ジクロロメタン
TLC 薄層クロマトグラフ
【0009】
メチル−3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−4,5−ジメトキシ−ベンゾエイト(3)
火炎乾燥した5LのRBフラスコにDMF(1L)、TBDMS−Cl(72g,0.476mol)及びDIPEA(80ml,0.46mol)を加えた。この溶液を10分間磁気的に攪拌し、没食子酸メチル(80g,0.46mol)を加え、アルゴン下に攪拌を2時間続け、そしてNaH(60%,56g,1.4mol)を加えた(30分間、その間溶液は緑色に変わった)。ヨードメタン(90ml,1.44mol)を加えた。溶液は4時間攪拌を続けその間赤色に変わった。反応は水(500ml)の添加で終わりヘキサン(4x1L)で抽出した。溶媒は真空で除き、残渣をカラムクロマトグラフ(溶離剤として5:95エチルアセテートーヘキサン)によって精製し透明な油54.7g(2,39%収率)を得た。1HNMR(300MHz,CDCl3)δ0.19(s,Si(CH3)2),1.00(s,C(CH3)3,3.83(s,OCH3),3.88(s,OCH3),3.89(s,OCH3),7.20(d,ArH,J=1.8Hz),7.25(d,ArH,J=1.8Hz);13CNMR(75MHz,CDCl3)δ−4.88,18.08,25.46,51.84,55.82,60.15,106.60,115.68,124.95,144.49,148.49,153.27,166.37.IR2955,2860,1718,1585,1498,1421,1350cm−1.C16H26O5Siの分析:C58.87,H8.03,O24.50;(C58.95;H8.10)
【0010】
3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−4,5−ジメトキシ−ベンジルアルコール(4)
火炎乾燥した1L RBフラスコにTHF(200ml)とLAH(3.6g,97mol)を加えた。溶液を(アルゴン下で)10分間攪拌し、メチルエステル(29g,89mol,20mlTHF中)を30分間に滴下添加した。3時間後反応は水5mlの添加、続いて塩水300mlの添加によって終わった。溶液はシリカゲルの5cmの床を通してろ過しクロマトグラフ基質はエチルアセテイトで抽出した。溶媒は真空で除き透明な油26gを得た(4,98%収率cf Petti and Singh,1987,Canadian Journal of Chemistry,65,2390);1HNMR(300MHz,CDl3)δ0.18(s,Si(CH3)2),1.01(s,C(CH3)3,3.78(s,OCH3),3.86(s,OCH3),4.58(s,ArCH2),6.50(s,ArH),6.59(sArH)。
【0011】
4,5−ジメトキシ−3−O−tert−ブチルジメチルシリロキシ−ベンズアルデヒド(5)
PCC(3g,14mmol)と酢酸ナトリウム(1.2g,14mmol)の攪拌溶液にDCM(20ml)中ベンジルアルコール4(3.8g,13mmol)を滴下添加した。反応混合物を室温で16時間攪拌し、5cmのシリカゲルの層を通し、溶媒を真空で除去した。残渣を溶離剤として1:9エチルアセテートーヘキサンを用いてコラムクロマトグラフによって精製し収率98%でアルデヒド5 3.4gを無色の油として得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ0.20(s,Si(CH3)2),1.02(s,C(CH3)3),3.87(s,OCH3),3.92(s,OCH3),7.02(d,ArH,J=1.8Hz),7.11(d,ArH,J=1.8Hz),9.82(s,C(O)H)。
【0012】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシ−ベンヅアルデヒド(6)
1Lの丸底フラスコにDMF(400ml),イソヴァニリン(50g,329mmol),TBDPS−Cl(100g,365mmol,1.1eq)及びイミダゾール(45g,661mmol,2eq)を加えた。反応混合物をアルゴン下で16時間攪拌した。反応は水(500ml)の添加、続いてヘキサンでの抽出で終わった。溶媒は真空で除去し、コラムクロマトグラフ(溶離剤として9:1ヘキサン−酢酸エチル)によって精製し(ヘキサンから)m.p.96〜97℃の無色の固体として117g(6,92%収率)を得た。IR2858,1687,1595,1510,1429,1282,1116,910cm−1;1HNMR(300 δMHz,CDC13)1.12(s,C(CH3)3),3.35(s,OCH3),6.79(d,ArH,J=8.1Hz),7.25(d,ArH,J=1.8Hz),7.39(m,7ArB),7.68(m,4ArH),9.66(s,C(O)H);13CNMR19.76,26.60,55.10,111.17,120.08,125.57,127.51,129.7s,129.86,133.05,135.25,145.42,155.98,190.73.HRMS(M+)391.1740;C24H26O3Sに対して計算した分析:C,73.81;H,6.71.ファウンド:C,73.94;H,6.74.
【0013】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシ−ベンジルアルコール(7)
エタノール(700ml)中アルデヒド6(111.5g,285mmol)の溶液を10分間攪拌し、この濁った混合物に30分間にわたってNaBH4(13g,343mmol,1.2eq)を加えた。3時間攪拌の後、固体のNaHCO3を泡立ちが止むまで加えた。溶液相をろ過し、溶媒を真空で除去してmp111−113℃の無色の固体として99%の収率でアルコール7(112g)を得た。1H NMR(300MHz,CDCl3)δ1.11(s,C(CH3)3),3.51(s,OCH3),4.39(s,CH2),7.61(d,ArH,J=8.1Hz),7.10(d,ArHJ=1.5Hz),6.82(dd,ArHJ=8.1,1.5Hz),7.33(m,6ArH),7.68(m,4ArH);13C NMR19.74,26.65,55.28,64.88,112.18,119.41,120.31,127.43,129.53,133.38,133.62,134.76,135.33,145.03,150.06.HRMS(M+Li)+399.1959;C24H28O3Siに対して計算した分析:C73.43;H7.19.ファウンド:C,73.20;H,7.13
【0014】
3−O−tert−ブチルジフェニルシリロキシ−4−メトキシベンジルトリフェニルホスホニウム ブロマイド(8)
DCM(400ml)中ベンジルアルコール7(84g,214mmol)の溶液をPBr3(10ml,106mmol,0.5eq)に加えた。反応混合物を16時間攪拌し、反応は10%NaHCOの添加によって終わり、DCMで抽出した。溶媒を真空で除去し、得られたトルエン(500ml)に溶解したベンジルブロマイドにPPh3(62g236mmol,1.1eq)を加えた。混合物を還流で1時間加熱し、次に15時間攪拌した。沈殿を集めエーテルを加えて粉砕して86%の収率でホスホニウムブロマイド8(132g)を得た。メタノールからの再結晶でmp150−151℃の無色の固体を得た。1H NMR(300MHz,CD3OD)1.00(s,9H),3.41(s,3H),4.69(d,Jpch2,7.4Hz),6.34(dt,J=2.48.2Hz),6.59(d,J=8.1Hz),6.65(t,J=2.4Hz);13C NMR(75MHz,CD3OD)δ20.47,27.07,55.60,102.20,113.15,118.48,119.60,123.43,126.56,126.85,128.17,128.74,131.07,131.12,131.29,133.91,135.10,135.23,136.17,136.55,146.55,152.76.C42H42BrO2PSi:C,70.28;H,5.90.ファウンド:C,69.83;H,6.05
【0015】
3,5−ジ−tert−ブチルジメチルシロキシ−コンブレタスタチンA−3(9)
THF(1L3ネックフラスコ中250ml)とホスホニウムブロマイド8(38g,53mmol)から成る混合物を攪拌しー78℃に冷却し、その時点で2.5Mn−ブチルリチウム(21ml,53mmol)を加えた。攪拌を2時間続け、ベンズアルデヒド5(13g,44mmol,THFの50mlに溶解)を加えた(30分間に滴下)。反応は室温まで暖め更に2時間攪拌した。反応は水(100ml)の添加で終了し、酢酸エチルで抽出し、有機溶媒を(真空)除去した。コラムクロマトグラフ(溶離剤として3:97酢酸エチル−ヘキサン)による残渣の分離は9(3.3g,29%)を与えた;;b.p.dec290℃(0.1mm);1H NMR(300MHZ,CDCl3),δ0.11(s,Si(CH3)2),0.97(s,C(Ch3)3),1.07C(CH3)3),3.43(s,OCH3),3.63(s,OCH3),3.76(s,OCH3),6.27(s,2vinyl H),6.38(d,ArH,J=2.1Hz),6.43(d,ArH,J=2.1Hz),6.56(d,ArH,J=8.1Hz),6.72(d,ArH,J=2.1Hz),6.77(dd,ArH,J=2.1,8.4Hz),7.33(m,6ArH),7.65(m,4ArH);13C NMR−5.09,17.87,19.37,22.16,25.27,26.27,28.58,54.86,55.46,59.96,102.60,111.71,112.05,117.09,120.02,126.00,126.91,127.06,129.00,129.14,129.78,132.71,133.30,134.80,134.99,139.49,144.75,148.96,149.85,153.26
【0016】
コンブレタスタチンA−3(2a)
THF(50ml)、ジシリルエーテル9(3.3g,5mmol)及び1M TBAF(11ml,11mol)から作った溶液を3時間攪拌した。反応の終結は6N HCl(40ml)の添加によって完了した。混合物の酢酸エチル抽出物は硫酸ナトリウムで乾燥し溶媒はin vacuoで除いた。溶離剤として1:1ヘキサン−酢酸エチルを使用するコラムクロマトグラフによる分離で油としてコンブレタスタチンA−3(2a,1.5g,99%)が得られた(Lit.,oil,Pettit and Singh,1987);b.p.dec243℃(0.1mm);1H NMR(300MHZ,CDCl3),δ3.68(sOCH3),3.88(s,OCH3),3.90(s,OCH3),5.50(s,ArOH),5.66(s,ArOH),6.38(d,vinyl H,J=12Hz),6.46(d,vinyl H,J=12Hz),6.44(s,ArH),6.54(d,ArH,J=1.8Hz),6.74(d,ArH,J=8.4Hz),6.80(dd,ArH,J=8.4,1.8Hz),6.91(d,ArH,J=1.8)
【0017】
3,3’−O−ビス(ベンジル)ホスホリル−3,4,4’−トリメトキシ−(Z)−スチルベン(2b)
アセトニトリル(30ml)、ビスフェノール2a(2.8g,9.3mmol)及びCCl4(9ml.93mmol)から(連続的に)製造した溶液に、ジイソプロピルエチルアミン(6.6ml,38mmol)、ジメチルアミノピリジン(226mg,1.0mmol)及びジベンジルホスファイト(6ml,27mmol)を加え(5分間にわたて滴下)、−10℃に冷却し、そして10分間攪拌した。反応混合物を−10℃で3時間攪拌し、KH2PO4(50ml,0.5m)で処理し、10分間攪拌し、次いで酢酸エチルで抽出した。溶剤の除去(真空)及びコラムクロマトグラフ(1:1ヘキサンー酢酸エチル溶離剤)による分離で無色の油として5.8g(2b,76%収率)が得られた:1H NMR(300MHZ,CDCl3)δ3.59(s,OCH3),3.72(s,OCH3),3.80(s,OCH3),5.10(s,2CH2),5.13(s,2CH2),6.33(d,vinyl H,J=12Hz),6.40(d,vinyl H,J=12Hz),6.63(s,ArH),6.73(s,ArH),6.76(s,ArH),7.04(dArH,J=8.7Hz),7.09(s,ArH),6.73(s,ArH),13C NMR(100MHZ,CDC13)δ、153.16,149.76,149.72,143.86,143.80,139.45,139.42,139.39,139.35,135.63,135.56,135.48,132.47,129.74,129.72,128.99,128.59,128.43,128.41,128.37,127.87,127.86,127.77,126.34,126.36,122.17,122.14,114.39,114.36,112.31,109.42,11.21,61.12,55.91,55.90;31P NMR(162MHZ,CDCl3)−7.82,−8.09;C45H44O11P2に対する分析:C,65.69;H,5.39,ファウンド:C,65.70;H,5.56
【0018】
コンブレタスタチンA−3リン酸塩プロドラッグの合成に対する一般的手法ナトリウムコンブレタスタチンA−3 3,3’−O−リン酸塩(10a)
DCM(10ml)中ビスホスフェイト2b(0.9g,1.1mmol)の溶液にトリメチルブロモシラン(0.6ml,4.5mmol)を加えた。アルゴン下で30分攪拌の後、メタノール(20ml)の添加によって反応が完了した。溶剤の除去(真空)に次いで、得られた油(2c)を水(10ml)に溶かし、ヘキサン(15ml)で洗浄した。水を真空で除去し、リン酸残渣をエタノール(10ml)に溶かした。ナトリウムメトキシド(0.25g,1.1mmol)を加え、混合物を30分間攪拌した。溶媒を真空除去し、無色の固体を水−アセトンから再結晶して無色の固体としてビスーナトリウムホスフェイト10a(1.6g)を得た。抗菌薬感受性テスト。化合物は、規定されたデスク感受性テストプロトコールに依り、バクテリアStenotrophomononas malto−philia,Micrococcus luteus、Staphylococcus aureus、Escherichia coli、Entero−bacter cloacae、Enterococcus faecalis、Streptococcus pneumonia、Neisseriagonorrhoeae及び菌Candida albicansとCryptococcus neoformansに対して審査した(National Committee for Chnicml Laboratry Standard1997.Perfor−mance standards for antimicrobial disk susceptibility tests−sixth edition:Approved Standard M2−A6,NCCLS,Wayns,PA.)。
【0019】
(結果と検討)
コンブレタスタチンA−3の最初の合成(Pettit and Singh,1087,Canadian Journal of Chemistry65,2390)はWittigのオレフィン合成において反応性官能基を入れ換えることによって最初に改良された。続いて、私たちは、メチル没食子酸をtert−ブチルクロロジメチルシランを選択的にシリル化し、次いでN,N−ジメチルホルムアミド中ヨウ化メチルでメチル化してジメチルエーテル3を得ることによって、さらに精製することが出来た。次に、テトラヒドロフラン中水素化リチウムアルミニウムを用いてベンゾエイト3を還元(3→4)し、生成物をジクロロメタン中ピリジウムクロロクロメイトでアルデヒド5に酸化した。Bリングユニットはtert−ブチルクロロジフェニルシラン用いて先ずイソバニリンを保護することに依って合成した。得られたシリルエーテル−プロテクトされたイソワニリン(6)はエタノール中臭水素化ナトリウムを用いてベンジルアルコール7に還元した。アルコール7の三臭化リン、次いでトリフェニルホスフィンでの処理でホスホニウム塩8が得られた。アルデヒド5を使用するWittig反応と−78℃のテトラヒドロフランにおけるホスホニウム塩8とn−ブチルリチウムの反応からの生成はスチルベン9を与えた。テトラブチルアンモニウムフルオライドを使用するデプロテクシヨンは好収率(8.4%)でコンブレタスタチンA−3を与えた。リングA及びBに対する二つの異なったシリルエーテル保護基の選択は、Wittg反応ステップを良好に存続することが発見されたリングB保護基を使用する必要から起こり、リングAシリルエーテル基の選択的除去を許す将来の利点を与える。
【0020】
コンブレタスタチンA−3の亜リン酸ジベンジルとのリン酸化反応はリン酸塩2bを与えた(silverberg et al,1996,Tetrahedron Letters,37,771;Pettit and Rhode,1998,Anti−Cancer Drug Design,13,981)。リン酸塩エステル2bの脱ベンジル化はブロモトリメチルシランを用いて用意に達成された(Lazar and Guillaumet,1992;Pettie et al.,2000)。ヨウ化物の代わりに臭化シリルの使用(Pettit and Rhodes,1998)は(E)異性体への変換を減少することが発見された(Pettit et al,2000)。得られたリン酸のそれぞれの塩基との反応はリン酸塩10−lに導いた。
【0021】
【化2】
1aR=HコンブレタスタチンA−4
1bR=PO3Na2コンブレタスタチンA−4プロドラッグ
【0022】
【化3】
2a,R=HコンブレタスタチンA−3
2b,R=PO(Obn)2
2c,R=PO3H2
【0023】
【化4】
試薬及び条件:(a)DIPEA,TBDMS−Cl;(b)NaH,CH3I,DMF;(c)LAH,THF;(d)PCC,酢酸ナトリュウム,DCM
【0024】
【化5】
試薬及び条件:(a)イミダゾール,TBDPS−Cl,DMF;(b)NaBH4,エタノール;(c)PBr3,CH2Cl2;(d)PPh3,CH2Cl2
【0025】
【化6】
試薬及び条件:(a)n−BuLi,THF,−78℃;(b)5,in20ml,THF;(c)1M TBAF;(d)CCl4,DIPEA,DMAP,ジベンジルホスファイト,−10℃,CAN;(e)TMSBr,CH2Cl2;(f)NaOCH
【0026】
【化1】
10a,Z=Na+ I,Z=キニン
b,Z=Li+ j,Z=キニジン
c,Z=K+ k,Z=モルホリン
d,Z=Rb+ l,Z=ニコチンアミド
e,Z=Ca2+
f,Z=Zn2+
g,Z=Mn2+
h,Z=Mg2+
【0027】
【表I】
精製方法:A)水−アセトンから再結晶;
B)アセトンーメタノールから再結晶;
C)エーテルでトリトレイト。
ノート:IRデータはH NRMが可溶性又は常磁性により可能でない時のみにとった。
精製方法:A)水−アセトンからの再結晶;B)アセトンーメタノールからの再結晶;C)エーテルでのトリト;C)エーテルでのトリトレイ
ノート:IRデータはH NMRが可溶性又は常磁性により可能でない時に取った。
【0028】
【表II】
【0029】
【表III】
【0030】
プロドラッグカンジデイト(10a−1)の大部分は有効な腫瘍細胞成長・抑制活性を保持している(表II)、しかしカンジデイト(10a−d)は10e−jより実質的に良好な水溶性を示した(表III)。コンブレタスタチン A−3(2a)のNCl 60−セルスクリーン中リン酸ジナトリウムプロドラッグ(10a)との同時発生的比較試験は、それぞれ 6.57,1.84と 10.3,1.8の平均パネル G150値(X10−8MISE)を与えた。比較関連分析(Boyd and Paull,1995)は2a及び 10aのミーン・グラフプロファイルが実質的に見分けがつかないことを確認した。
【0031】
コンブレタスタチンは、どちらかというと抗菌薬である(Pettit他,1995;Pettit他,1998;PettitおよびLippert,2000)。確かに、天然のコンブレタスタチンの大部分やその誘導体には抗菌効果があり;また一方、(E)−コンブレタスタチンA−1は抗菌及び抗真菌活性を持つ(Pettit他,2000)。ディスク拡散検定において、コンブレタスタチンA−3(2a)のために病原菌 クリプトコックス・ネオフォルマンス(MIC=50−100μg/ディスク)を選んだ。このコンブレタスタチンA−3(2a)のリン酸ナトリウムプロドラッグ(10a)はこれらの検定で不活性であった。
【0032】
投与について
投与される用量は、新生物疾患の個性、年齢や健康や体重を含む患者のタイプ、同時治療をもし行っていればその種類、処置頻度や治療比率、などに依存する。
【0033】
具体的には、投与する活性成分の用量レベルは患者の体重あたりでは、静脈内投与では0.1約200mg/kg、筋肉内投与では1から約500mg/kg、経口投与5から約1000mg/kg、経鼻投与では5から約1000mg/kg、そしてエアゾールでは5から約1000mg/kgである。
【0034】
濃度を用いて表すと、経皮、経鼻、経喉、経気管支、経膣、経直腸または経眼についての本発明組成物中に存在する活性成分は組成物の約0.01から約50%w/wの濃度であり、好ましくは組成物の約1から約20%w/wの濃度であり;そして非経口投与のためには、組成物の約0.05から約50%w/vであり、好ましくは組成物の約5から約20%w/vである。
【0035】
好ましくは本発明の組成物はヒトや動物に対して、活性成分の適量を含む単位投与形態、たとえば錠剤、カプセル、ピル、粉末、顆粒、坐薬、滅菌非経口溶液または懸濁液、滅菌非非経口溶液または懸濁液などとして投与するために提供される。
【0036】
経口投与のためには、固体または液体の投与形態が製造される。
【0037】
粉末は、活性成分を適当に細かい大きさに粉砕し、そして同じように粉砕した希釈剤と混合することによって極めて簡単に製造される。希釈剤は、たとえば乳糖やデンプンのような可食性の炭水化物材料であってよい。有利には、香料油と同様に甘味剤や砂糖が存在している。
【0038】
カプセル剤は、上述のようにして粉末混合物を作り、そして形成されたゼラチンの鞘の中へ充填して製造される。有利には充填作業前に、補助剤として、たとえばタルク、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、などのような潤滑剤を粉末混合物に加える。
【0039】
軟ゼラチンカプセル剤は、活性成分のスラリーを、許容可能な植物油、液体軽油またはその他の不活性油やトリグリセライドと共に機械的カプセル化により製造される。
【0040】
錠剤は、粉末混合剤を作製し、顆粒またはスラグとし、潤滑剤を添加し、そして打錠して製造される。粉末混合物は、適当に粉砕した活性成分を、たとえばデンプン、乳糖、カオリン、リン酸ジカルシウムのような希釈剤や基剤と混合して製造される。粉末混合物は、たとえばコーンシロップ、ゼラチン溶液、メチルセルロース溶液またはアラビアゴム粘液のような結合剤で湿らせ、そしてスクリーンを強制通過させて顆粒化させる。顆粒化の別法として、粉末混合物をスラグ化、すなわち打錠機を通過させ、得られた不完全な形の錠剤を粉砕(スラグ)とする。このスラグにステアリン酸、ステアリン酸塩、タルクまたは鉱物油を添加することによって製錠用の型への付着を防ぐため潤滑化することができる。ついで潤滑化した混合物を圧縮して錠剤とする。
【0041】
有利には錠剤は、シェラックの密閉被膜または腸溶性被膜から成る保護被覆、砂糖とメチルセルロースの被覆、およびカルナウバ蝋の研磨被覆をすることができる。
【0042】
シロップ、エリキシル及び懸濁液のような経口投与のための液体単位投与形態は、組成物の一匙分が投与のための活性成分の一定量を含むように製造することができる。この水溶液の形態のものは、砂糖、香料および保存剤と共に水性のビヒクルに溶解してシロップとすることができる。エリキシルは、香料と共に適当な甘味料を水性アルコールのビヒクルを使って製造する。懸濁剤は、アラビアゴム、トラガカント、メチルセルロースなどのような懸濁用剤を補助剤として適当なビヒクルと共に不溶性の形態として製造することができる。
【0043】
非経口投与のために、液体単位投与形態は、活性成分と滅菌ビヒクル(水が好ましい)を用いて製造される。形態と使用濃度により、活性成分はビヒクルに懸濁または溶解することができる。溶液を製造するときは、水溶性の活性成分は注射用水に溶解し、そして適当なビヒクルまたはアンプルに充填して、密封する前に滅菌濾過する。有利には、たとえば局所麻酔剤、保存剤および緩衝剤のような補助剤をビヒクルに溶解することができる。活性成分をビヒクルに溶解せずに懸濁させ滅菌は濾過によって行わない、ということ以外は実質的に上記と同様にして非経口剤を製造する。滅菌ビヒクルに懸濁する前にエチレンオキサイドに曝露させることで、活性成分を滅菌することができる。有利には、界面活性剤または湿潤剤を組成物に包含させて、活性成分を均一に分布させる。
【0044】
経口および非経口投与に加えて、直腸や膣の経由もまた用いられる。活性成分は坐薬という手段で投与することができる。おおむね体温での融点をもつビヒクルまたは容易に溶けるビヒクルを用いることができる。たとえば、カカオ脂や種々のポリエチレングリコール(カウナウバワックス)がビヒクルとして用いられる。
【0045】
経鼻滴下のために、液体単位投与形態を、活性成分と適当な医薬用ビヒクル、好ましくはP.F.水を用いて製造する。吸入剤が好ましい投与であるときは乾燥粉末が処方される。
【0046】
エアゾルとしての使用のために活性成分は、必要または所望に応じてたとえば供溶媒や湿潤剤のような通常の補助剤と共に、たとえばジクロロジフルロメタン、二酸化炭素、窒素、プロパンなどのような気体や液体の噴射剤と一緒に加圧エアゾル容器に詰めることができる。
【0047】
本明細書や請求の範囲で用いる「単位用量形態」という用語は、ヒトや動物の対象のための単位用量として適当な物理的に分離された単位であって、各々の単位は、必要な医薬用希釈剤、担体またはビークルと共に所望の治療効果を生じるように計算した一定量の活性剤を含むものである。本発明の新規な単位投与形態の明細は記載されそして、(a)活性成分のユニークな特性および得られるべき特定の治療効果、そして(b)本発明の特徴である本明細書に開示のヒトにおける治療的使用のためのそのような活性材料の配合技術に本質的な限定に直接に依存する。本発明における適当な単位投与形態の例は、錠剤、カプセル、トローチ、坐薬、粉末のパケット、ウエハース、カシェ剤、小さじ用剤、大さじ用剤、滴剤、アンプル、バイアル、上記の適当な組み合わせ、およびここに記載のその他の形態である。
【0048】
抗新生物剤として用いられる活性成分は、それ自体が当該技術で入手可能であり確立された方法で製造可能な医薬材料を用いて容易に上記の単位用量形態にすることができる。次の製法は本発明の単位用量形態の製造説明であって限定するものではない。本発明の態様として種々の投与形態を製造した。それらは以下の例に示されており、「活性成分」という用語はフェンスタチン3b及び/またはフェンスタチンプロドラッグ3d、及び/またはベンゾフェノン4a−fまたはここに記載した他の組成物を意味する。
【0049】
組成物 A 硬ゼラチンカプセル剤
各々のカプセルが200mgの活性成分を含有する1000個の経口用二部分型硬ゼラチンカプセル剤を、次のタイプと量の成分から製造した。
活性成分、微粉末化 200g
コーンスターチ 20g
タルク 20g
ステアリン酸マグネシュウム 2g
【0050】
空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を別に微粉砕した成分に加え、完全に混合し、ついで常法によりカプセルに封入した。
【0051】
上記のカプセル剤は、日に1ないし4回、1ないし2カプセルの経口投与により、新生物患者の治療に有用である。
【0052】
上の方法を用いて、上記の200gの活性成分を50g、250gおよび500gに代えて50、250および500mgの活性成分を含有するカプセル剤を同様にして製造する。
【0053】
組成物 B 軟ゼラチンカプセル剤
まず、0.5mlのトウモロコシ油に化合物を懸濁し材料をカプセル化可能とし次いで上記のようにしてカプセル充填して、空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を各200mg含有する経口用の一体型軟ゼラチンカプセル剤を製造する。
【0054】
上記のカプセル剤は日に1ないし4回、1ないし2カプセルの経口投与により、新生物疾患の治療に有用である。
【0055】
組成物 C 錠剤
各々の錠剤が200mgの活性成分を含有する1000個の錠剤を、次のタイプと量の成分から製造した。
活性成分、微粉化 200g
乳糖 300g
コーンスターチ 50g
ステアリン酸マグネシウム 4g
軽油 5g
【0056】
空気微粉砕機で細かく粉砕した活性成分を別に微粉砕した成分に加え、ついで完全に混合しスラグとする。スラグを16号スクリーンを通し力を加えて破砕する。得られた顆粒を打錠して、各錠剤が200mgの活性成分を含有するようにする。
【0057】
上記の錠剤は、日に1ないし4回、1ないし2錠の経口投与により、新生物疾患の治療に有用である。
【0058】
上の方法を用いて、上記の200gの活性成分を250gおよび100gに代えて250mgおよび100mgの活性成分を含有する錠剤を同様に製造する。
【0059】
組成物 D 経口用懸濁剤
各小さじ(5ml)用量が50mgの活性成分を含有する経口用の水性懸濁剤1リットルを、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉末 10g
クエン酸 2g
安息香酸 1g
しょ糖 790g
トラガカントガム 5g
レモン油 2g
脱イオン水、適量 1000ml
【0060】
クエン酸、安息香酸、しょ糖、トラガントガム、およびレモン油を充分な量の水に分散して850mlの懸濁液とする。微粉末機で細かく粉砕した活性成分を、均一に分布したシロップ単位の中へ攪拌する。充分な量の水を加えて1000mlとする。
【0061】
このようにして製造した組成物は、日に3回、小さじ1杯(15ml)の用量で新生物疾患の治療に有用である。
【0062】
組成物 E 非経口製品
新生物疾患治療のための1mlあたり30mgの活性成分含有の非経口注射のための滅菌水性懸濁剤を、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉化 30g
ポリソルベート80 5g
メチルパラベン 2.5g
プロピルパラベン 0.17g
注射用水、適量 1000ml
【0063】
活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を濾過により滅菌する。この滅菌溶液に、微粉砕機で細かく粉砕した滅菌活性成分を加え、そして最終懸濁液を滅菌バイアルに充填し、バイアルを密封する。
【0064】
このようにして製造した組成物は、日に3回1ミリリットル(1ml)の用量で新生物疾患の治療に有用である。
【0065】
組成物 F 坐薬、直腸および膣
新生物疾患治療のための、各々が2.5gの重量であり200mgの活性成分を含有する1000個の坐薬を、次のタイプと量の成分から製造する。
活性成分、微粉化 15g
プロピレングリコール 150g
ポリエチレングリコール#4000 適量 2500g
【0066】
活性成分を空気微粉砕機で細かく粉砕し、プロピレングリコールに添加し、混合物が均一に分散されるまでコロイドミルを通過させる。ポリエチレングリコールを溶融し、プロピレングリコール分散液を攪拌しながらゆっくりと添加する。この懸濁液を、非冷却の型へ40℃で注ぐ。組成物を放冷固化させ、ついで型から外し、各々の座剤をホイルで包む。
【0067】
上記の座剤を、新生物疾患の治療のために直腸または膣に挿入する。
【0068】
組成物 G 経鼻用懸濁剤
1mlあたり20mgの活性成分を含む経鼻滴下のための滅菌水性懸濁液1リットルを次のタイプの量と成分から製造する。
活性成分、微粉化 15g
ポリソルベート80 5g
メチルパラベン 2.5g
プロピルパラベン 0.17g
脱イオン水 適量 1000ml
【0069】
活性成分以外のすべての成分を水に溶かし、その溶液を濾過により滅菌する。この滅菌溶液に、微粉砕機で細かく粉砕した滅菌活性成分を加え、そして最終懸濁液を無菌的に滅菌容器に充填する。
【0070】
このようにして製造した組成物は、日に1ないし4回、0.2から0.5mlの経鼻滴下により新生物治療に有用である。
【0071】
活性成分はまた、経皮、経鼻、経咽頭、経気管支または経口での局所的使用のために非希釈の純粋な形態でも与えることができる。
【0072】
組成物 H 粉末
バルク形態の活性成分5gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。この微粉砕した粉末をシェイカー式の容器に入れる。
【0073】
上記の組成物は日に1ないし4回、粉末を局所部位に適用することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0074】
組成物 I 経口用粉末
バルク型の活性成分100gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。この微粉砕化した粉末を、200mgの各々の用量に分けて包装する。
【0075】
上記の組成物は日に1ないし4回、コップ一杯の水で1ないし2包装を経口投与することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0076】
組成物 J 吸入剤
バルク型の活性成分100gを空気微粉砕機で細かく粉砕する。
【0077】
上記の組成物は日に1ないし4回、300mgを吸入することにより新生物疾患の治療に有用である。
【0078】
上述したところから、それに基づく新規で有用な抗新生物薬剤および新規で有用な抗新生物製剤がここに記載され説明されており、それは上記の目的のすべてを極めて予期しない態様で満たしている。この開示に直面する当業者において容易に起こるその修整、変更および適用は、本発明の精神の範囲内にあると意図されることは当然理解される。
Claims (7)
- ナトリウム、リチウム、カリウム、ルビジウム、カルシウム、亜鉛、マンガン及びマグネシウムから成る群から選ばれたアニオンと、キニン、キニジン、モルホリン及びニシチナミドから成る群から選ばれたアミンを含むコンブレタスタチンA−3ジホスフェイト プロドラッグの一般構造を有する化合物。
- 薬理学的に許容可能な担体において活性成分コンブレタスタチンA−3ジホスフェイト プロドラッグの有効量を投与することから成る新生物病に冒された細胞を処理する方法。
- コンブレタスタチンA−3をジベンジルホスファイトでリン酸化してホスフェイト2bを得;ホスフェイトエステル2bをブロモトリメチルシランを用いて脱ベンジル化し;ヨウ化物の代わりにシリルブロマイドを用いて(E)異性体への変換を減少し;そして得られたリン酸を相当する塩基と反応させてリン酸塩10a〜lに導くことから成るコンブレタスタチンA−3ジホスフェイト プロドラッグを製造する方法。
- 没食子酸メチルとイソヴァニリンとを用いる請求項5による方法。
- 下記の化学式から成るコンブレタスタチンA−3ジホスフェイト プロドラッグの製造方法。
1bR=PO3Na2コンブレタスタチンA−4プロドラッグ
2b,R=PO(Obn)2
2c,R=PO3H2
b,Z=Li+ j,Z=キニジン
c,Z=K+ k,Z=モルホリン
d,Z=Rb+ l,Z=ニコチンアミド
e,Z=Ca2+
f,Z=Zn2+
g,Z=Mn2+
h,Z=Mg2+
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