JP2001506667A

JP2001506667A - 医薬アミノホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JP2001506667A
Application number: JP52836498A
Authority: JP
Inventors: ヌグイェーヌ，ラン・モン; ファン，イウー・トリュン; ヴァン・ディエ，ヴァン; フローレ，シモン; アゾレイ，レイモン; ニエソール，エリック; ベンツェン，クレイグ・レイ; イフェ，ロバート・ジョン
Original assignee: シンファ・ソシエテ・アノニム; スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-17
Publication date: 2001-05-22
Also published as: DZ2377A1; ATE255117T1; IL130334A0; CO4930276A1; TR199901423T2; CN1105117C; US6303784B1; PE46799A1; ID22053A; MA24427A1; ZA9711431B; DE69726449D1; AP9901546A0; EP0946572A1; NO993001D0; CN1240451A; NO993001L; DE69726449T2; NZ335884A; HUP0002171A3

Abstract

(57)【要約】フェノール基によりアルファ置換された、式（Ｉ）：

Description

【発明の詳細な説明】医薬アミノホスホン酸誘導体本発明は、新規アミノホスホン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含む医薬組成物、ならびに治療における、詳細には血漿および組織のリポ蛋白（ａ）の減少におけるそれらの使用に関する。リポ蛋白（ａ）（Ｌｐ（ａ）という）は、主要リポ蛋白ａｐｏＢ−１００が通常でない糖蛋白アポ蛋白（ａ）に共有結合したＬＤＬ様リポ蛋白である。プラスミノゲンに対する構造類似性のため、ａｐｏ（ａ）は正常な生理学的血栓−止血プロセスを妨害する。ＬＤＬリポ蛋白がａｐｏ（ａ）に結合しているという、このＬｐ（ａ）の構造的特徴は粥腫形成および血栓溶解活性の原因と考えられる。Ｌｐ（ａ）の上昇したレベルは、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄および卒中の発症に関連している。最近の疫病学的研究により、血漿Ｌｐ（ａ）濃度と心臓疾患の発症との間の正の相関関係が臨床的に証明された（例えば、"Elevated Plasma Lipoprotein (a)and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger"，A．G．B ostom,L．A．Cupples，J．L．Jenner，J．M．Ordovas，L．J．Seman，P．W．F． Wilson,E．J．Schaefer and W．P．Castelli，Journalof American Medical Ass ociation 1996，276，p．544-548）。２０〜３０ｍｇ／ｄｌを超えるＬｐ（ａ）レベルを有する患者は、心臓発作および卒中の危険性が有意に増大する。ＨＭＧＣｏＡレダクターゼ阻害剤のごとき有効な低コレステロール血症薬はＬｐ（ａ）に影響しないので、Ｌｐ（ａ）を減少させるための有効な治療は現在のところ存在しない。現在に至るまで、Ｌｐ（ａ）を減少させることが示された唯一の化合物はナイアシンであった。しかしながら、活性発揮に高用量を必要とするので、許容されない副作用が生じる。それゆえ、上昇したＬｐ（ａ）レベルを効果的に減少させる作用剤に対する治療上の必要性がある。本願の優先日以降に公開された国際出願公開ＷＯ９７／０２０３７(Symper SA ;SmithKline Beecham plc、１９９７年１月２３日公開)には、式（Ａ）：［式中、Ｘ^aはＨ、Ｃ₍₁ _〜8)アルキル、ヒドロキシまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシであり；Ｘ^bはＣ₍₁ _〜8)アルキルまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシであり；Ｘ^cはＨ、Ｃ₍₁ _〜4) アルキルであるか、あるいはＸ³Ｏおよび他の２個の置換基Ｘ^aまたはＸ^bの一方が１ないし４個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよく；Ｒ^aおよびＲ^bは同じであっても異なっていてもよく、ＨまたはＣ₍₁ _〜6)アルキルであり；ＢはＣＨ₂ＣＨ₂、ＣＨ＝ＣＨまたはＣＨ₂であり；ｎはゼロまたは１であり；ＺはＨまたはＣ₍₁ _〜8)アルキル基であり；ｍは０または１ないし５の整数であり；Ｘ^dはＨまたはＣ₍₁ _〜8)アルキル、Ｃ₍₁ _〜8)アルコキシまたはハロであり；ピリジル環は環のαまたはβ炭素により窒素に結合している（２−または３−ピリジル）］で示される、フェノール基によりアルファ置換されたアミノホスホン酸のグループが記載されている。これらの化合物はＬｐ（ａ）減少活性を有する。式（Ａ）の化合物はＥＰ−Ａ−０５５９０７９の一般的開示の範囲内である。これは、血漿コレステロールおよび血中過酸化物の減少に有用であるといわれる、フェノール基によりアルファ置換されたアミノホスホン酸に指向されている。式（Ａ）の化合物は、ピリジル環上に置換基を有しないこと（Ｘ^dがＨである）かまたは１個の置換基を有することにより特徴づけられる。ピリジル環上のさらなる置換により化合物がさらに改善された生物学的特性を有するようになることは見出されていなかった。従って、本発明は、式（Ｉ）：［式中、Ｘ¹およびＸ²は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキルまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシ基、ヒドロキシ基またはニトロ基であり；Ｘ³はＨ、Ｃ₍₁ _〜4)アルキル基であり、Ｘ³Ｏおよび他の２個の置換基Ｘ¹またはＸ²の一方はＣ₍₁ _〜4)アルキリデンジオキシ環を形成してもよく；Ｒ¹およびＲ²は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜6)アルキル基であり；ＢはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり；ｎはゼロまたは１であり；ＺはＨであるか、あるいは直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキル基であり；ｍは０または１ないし５の整数であり；Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキルまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシ基、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ₍₁ _〜4)アルコキシメチル、アミノ、Ｃ₍₁ _〜4)アルキルアミノ、Ｃ₍₁ _〜4)ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるか、あるいはいずれか２つの隣接するＹ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は置換されていてもよいＣ₍₁ _〜6)アルキリデンまたはＣ₍₁ _〜4 ₎ アルキリデンオキシ環を形成してもよく、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴基のうち少なくとも２個は水素でない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。好ましくは、Ｘ¹はＨ、ヒドロキシ、Ｃ₍₁ _〜4)アルキルまたはＣ₍₁ _〜4)アルコキシ、好ましくはＣ₍₁ _〜3)アルキルまたはＣ₍₁ _〜3)アルコキシであり、より好ましくは水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはエトキシである。好ましくは、Ｘ²はＣ₍₁ _〜4)アルキルまたはＣ₍₁ _〜4)アルコキシ、好ましくはＣ₍₁ _〜3)アルキルまたはＣ₍₁ _〜3)アルコキシ、より好ましくはメチル、メトキシまたはエトキシである。好ましくは、Ｘ¹およびＸ²はそれぞれＣ₍₁ _〜4)アルキル、好ましくはＣ₍₁ _〜3) アルキルであるか、またはＣ₍₁ _〜4)アルコキシであるか；あるいはＸ¹およびＸ² の一方がＣ₍₁ _〜4)アルキルであり、もう一方がＣ₍₁ _〜4)アルコキシまたはＣ₍₁ _〜 ₃₎ アルキルであるか；あるいはＸ¹がヒドロキシであり、Ｘ²がＣ₍₁ _〜4)アルキルまたはＣ₍₁ _〜4)アルコキシである。Ｘ¹とＸ²の好ましい組み合わせは、それぞれ、メトキシとメトキシ、メトキシとメチル、エトキシとメチル、メチルまたはｔ−ブチルとメチル、エトキシとエトキシ、ヒドロキシとメチル、ならびにヒドロキシとメトキシである。好ましくは、Ｘ³は水素またはメチルである。特に好ましいフェニル基は４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニルである。好ましくは、（Ｂ）_nは直接結合である。好ましくは、ｍはゼロである。好ましくは、Ｒ¹およびＲ²はそれぞれＣ₍₁ _〜3)アルキル基、より好ましくはＣ₂ またはＣ₃アルキル基であり、詳細には、Ｒ¹およびＲ²はエチルまたはイソプロピルである。好ましくは、Ｚは水素である。Ｙ¹からＹ⁴までの典型例は、アルキル、例えばメチルまたはｔ−ブチル、メトキシ、クロロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルを包含し、あるいは２個の隣接置換基は、１ないし６個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキリデンまたはアルキリデンジオキシ環を形成する。好ましくは、Ｙ¹およびＹ²はそれぞれメチルであり、好ましくはピリジル環の２，６−置換基であり、Ｙ³およびＹ⁴はそれぞれ水素である。好ましくは、ピリジル環は、環のβ炭素により窒素に結合している（３／５− ピリジル）。特に好ましいピリジル環は（２，６−ジメチル）ピリド−３−イルである。医薬上許容される塩は当該分野においてよく知られており、無機塩および有機塩を包含し、例えば、ＨＣｌ、Ｈ₂ＳＯ₄、シュウ酸、マレイン酸、スルホン酸等との塩がある。式（Ｉ）の好ましい化合物は： α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２ ,６−ジメチルピリジル）］−アミノーメチルホスホン酸ジイソプロピル；および α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２ ,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチルならびに医薬上許容される塩を包含し；特に、（＋）−α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル；ならびにその医薬上許容される塩、特に塩酸塩を包含する。式（Ｉ）の化合物は、サイノモルガス・モンキー(Cynomolgus monkey)の肝細胞の一次培養により産生されるＬｐ（ａ）を減少させることにおいて有効であることが見出されている。これらの霊長類のＬｐ（ａ）は免疫学的特性がヒトのＬｐ（ａ）と類似であり、血漿濃度のほとんど同一の頻度分布を生じる（"Plasma Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Mod el"，N．Azrolan et al，J．Biol．Chem.，266，13866-13872，1991参照）。よって、式（Ｉ）の化合物はヒトにおけるＬｐ（ａ）の減少に潜在的に有用であり、そのことにより治療上の利益を提供する。したがって、さらなる態様において、本発明は、治療に使用される、詳細にはＬｐ（ａ）減少剤として使用される式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。ロポ蛋白（ａ）の血漿および組織における上昇したレベルは、加速されたアテローム性動脈硬化、平滑筋細胞の異常増殖およびトロンボケン生成増加に関連しており、例えば、冠状動脈性心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外頚動脈のアテローム性動脈硬化、卒中ならびに心臓移植後に発生するアテローム性動脈硬化のごとき疾病状態において発現される。式（Ｉ）の化合物は炎症性疾患および過度の傷の治癒にも有用でありうる。かかる治療的使用のために、一般的には本発明化合物は通常の医薬組成物に含めて投与されるであろう。したがって、さらなる態様において、本発明は、式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供する。適当な賦形剤および担体は当該分野においてよく知られており、投与経路および通常の医薬上の慣習に応じて選択されるであろう。例えば、デンプンまたはラクトースを含有する錠剤形態として、あるいはカプセル、小卵状、甘味入り錠剤として単独または賦形剤と混合して、あるいは香料または着色料を含有するエリキシルまたは懸濁液として組成物を経口投与してもよい。それらを非経口的に注射してもよく、例えば、静脈、筋肉内または皮下注射してもよい。非経口投与には、他の物質、例えば血液と等張にするに十分な塩類またはグルコースのごとき他の物質を含有していてもよい滅菌水溶液の形態で化合物を使用するのが最良である。投与形態ならびに有効用量の選択は、とりわけ治療すべき症状により様々である。投与モードおよび用量の選択は当業者の範囲内である。経口投与した場合に活性のある式（Ｉ）の化合物およびそれらの医薬上許容される塩を、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、あるいは固形、例えば錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。一般的には、液体処方は、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非水性溶媒（例えば、ポリエチレングリコール、油脂）、または懸濁化剤、保存料、香料もしくは着色料を含有した水中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁液または溶液からなるであろう。固形処方の調製に通常使用される適当な医薬担体を用いて錠剤形態の組成物を調製することができる。かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトースおよびセルロースを包含する。通常のカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を調製することができる。例えば、標準的な担体を用いて有効成分含有ペレットを調製し、ついで、硬ゼラチンカプセルに充填することができる。別法として、適当な医薬担体、例えば水性ガム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁液を調製し、ついで、軟ゼラチンカプセルに充填することもできる。典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の化合物または医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥させ、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。典型的な坐薬処方は、坐薬として投与された場合に活性のある式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩、ならびに高分子グリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他の低融点の植物性もしくは合成ロウもしくは脂質のごとき結合剤および／または滑沢剤を含む。好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのごとき単位剤形である。経口投与用の各投与単位は、好ましくは１ないし２５０ｍｇ（非経口投与に０.１ないし２５ｍｇ）の構造式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する（遊離塩基として計算）。通常には、１日の投与規則に従って本発明化合物を対象に投与するものとする。成人患者の場合、１日の投与規則は、例えば経口投与であれは１ｍｇないし５００ｍｇ、好ましくは１ｍｇないし２５０ｍｇ、静脈、皮下または筋肉内投与ならば０.１ｍｇないし１００ｍｇ、好ましくは０.１ｍｇないし２５ｍｇの式(Ｉ) の化合物またはその医薬上許容される塩（遊離塩基として計算）としてもよく、１日１ないし４回投与してもよい。当該分野においてよく知られた方法、例えばすでにＷＯ９７／０２０３７に記載された方法により式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。よって、例えば、式（ＩＩ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂ、ｎ、ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は上で定義したものと同じ］で示されるイミンを式（ＩＩＩ）：Ｈ−ＰＯ（ＯＲ¹）（ＯＲ²） (III) ［式中、Ｒ¹およびＲ²は上で定義したものと同じ］で示される亜リン酸ジアルキル、またはそのトリアルキルシリル誘導体、好ましくは亜リン酸トリメチルシリル、またはその金属誘導体、例えばナトリウム塩（式（ＩＩＩ）の化合物を適当な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメトキシドで処理することによりin situで得られる）で処理することを含む方法により、Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。触媒の存在下または不存在下で反応を行ってもよい。適当な触媒はジエチルアミンまたはトリエチルアミンのごときアミンを包含する。溶媒の存在下または不存在下で反応を行ってもよい。適当な溶媒は石油エーテル、ベンゼン、トルエン、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、１,２−ジメトキシエタンを包含する。適当な反応温度は３０ないし１４０℃の範囲である。イミン生成条件下において、式（ＩＶ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂおよびｎは上で定義したものと同じ］で示されるアルデヒド化合物を式（Ｖ）：［Ｚ、ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は上で定義したものと同じ］で示される第１級アミンと縮合させることにより式（ＩＩ）のイミン化合物を得てもよい。適当には、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノールのごとき溶媒中、触媒存在下または不存在下において縮合を行ってもよい。適当な触媒は、モレキュラーシーブ、氷酢酸、ｐ−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、ボロントリフルオライドエーテレートのごとき酸、または炭酸カリウムのごとき塩基を包含する。適当には、Ｏ℃ないし使用溶媒の沸点の範囲で反応を行う。あまり反応性の高くないアミンまたはアルデヒドの場合、都合よくは、反応をDean-Stark装置において行う。石油エーテル、ベンゼン、トルエまたはキシレンのごとき炭化水素溶媒中、適当には触媒としてｐ−トルエンスルホン酸の存在下において、等モル量の式（ＩＶ）のアルデヒド、式（Ｖ）のアミン［式中、Ｚ、ｍ，Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴ は上で定義したものと同じ］、および式（ＩＩＩ）の亜リン酸ジアルキルを、例えばDean-Stark装置を用いることにより水分を除去しつつ、周囲温度ないし使用溶媒の沸点の範囲の温度において処理することを含む方法により、式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。還元的アミノ化条件下において、式（ＶＩ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂおよびｎは上で定義したものと同じ］で示される化合物を式（ＶＩＩ）：[式中、ｍは１ないし５の整数であり、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は上で定義したものと同じ]で示されるアルデヒドで処理することにより、ｍがゼロでない式（Ｉ）の化合物を製造してもよい。かかる適当な条件は、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中、シアノ水素化ホウ素ナトリウムの存在下、３ないし６のｐＨおよび０℃ないし２５℃の温度において反応を行うことを包含する。式（Ｉ）の化合物に関して上で説明した方法に従って、式（ＶＩ）の化合物を、式（ＩＶ）のアルデヒド、式（ＶＩＩＩ）Ａ−ＮＨ₂ (VIII) ［式中、Ａは加水素分解により除去できる保護基、例えばα置換ベンジルまたはベンジルオキシカルボニルである］で示されるアミンおよび構造式（ＩＩＩ）のホスファイトから得てもよい。この反応により中間体が得られ、ついで、これを標準的条件による加水素分解に付して式（ＶＩ）の化合物を得る。式（Ｉ）のアミノホスホン酸エステルは塩基性中心を有し、例えばＨＣｌ、Ｈ₂ ＳＯ₄のごとき無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、スルホン酸等のごとき有機酸と塩を形成しうることが理解されよう。これらすべての塩は本発明の一部分を構成する。構造式（Ｉ）の化合物は、少なくとも１つのキラル中心（ホスホン酸基に対してα位にある炭素原子）を有するのでラセミ体である。それゆえ、式（Ｉ）の化合物は２種のエナンチオマー形態として存在する。ラセミ混合物（各エナンチオマー５０％）、純粋なエナンチオマーおよびそれらの他の混合物はすべて、本発明の一部を構成する。例えばキラルクロマトグラフィーのごとき当該分野でよく知られた方法により、ラセミ体をはじめとするエナンチオマー混合物をその構成ナンチオマーに分割してもよい。特記しないかぎり、構造式（Ｉ）の化合物に関する物理学的定数および生物学的データはラセミ体についてのものである。下記実施例に記載する式（Ｉ）の化合物の構造を、赤外（ＩＲ）、質量（ＭＳ）および核磁気共鳴（ＮＭＲ）スペクトルにより確認した。薄層、ガス、液体または高品質液体クロマトグラフィーにより化合物の純度をチェックした。さらに本発明を下記実施例において説明するが、実施例は本発明の範囲を限定するものではない。本明細書に使用する略号は下記のとおり：表中、ｎはノルマル、ｉはイソ、ｓは第２級、ｔは第３級である。ＮＭＲスペクトルの説明において、ｓはシングレット、ｄはダブレット、ｄｄはダブレットのダブレット、ｔはトリプレット、ｍはマルチプレットである。ＴｓＯＨはｐ− トルエンスルホン酸一水和物である。温度はセ氏で記載し、融点は無修正である。実施例実施例１ α−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル１．１１ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルベンズアルデヒド、０.９ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２,６−ジメチルピリジン、３.０５ｇ（２２ｍｍｏｌ）の亜リン酸ジエチルおよび約５ｍｇのＴｓＯＨを２０ｍｌのトルエンに溶解した混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、７時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させて黄色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨＣｌ₃ ／ＭｅＯＨ）により精製して０.３８ｇ（２１％）の油状物質を得て、それはゆっくりと固化した。実施例２ α−(３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル) −Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル１．４２ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５ −メチル−ベンズアルデヒド、０.９ｇ（７.４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，６ −ジメチルピリジン、３.０５ｇ（２２ｍｍｏｌ）の亜リン酸ジエチルおよび約５ｍｇのＴｓＯＨを２０ｍｌのトルエンに溶解した混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、７時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させて黄色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）により精製し、再結晶させて０.８９ｇ（２１％）の固体を得た。融点＝１３９〜１４１℃。実施例３ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ− ［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル４０ｍｌのトルエンに溶解させた４.０ｇ（２４ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ −３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドおよび２．９４ｇ（２４ｍｍｏｌ）の３−アミノ−２，６−ジメチルピリジンの混合物および触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約５ｍｇ）をDean Stark装置に連結したフラスコに入れて、７時間還流させた。溶液を蒸発乾固させ、６．５ｇ（１００％）のオレンジ色油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。亜リン酸ジイソプロピル（５.８４ｇ，３５ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのトルエンに溶解した３．８ｇ（１４ｍｍｏｌ）の粗イミンに添加し、混合物を７時間還流させた。さらなる量の亜リン酸ジイソプロピル（２.３４ｇ,１４ｍｍｏｌ）を添加し、混合物をさらに２時間還流させた（全反応時間９時間）。溶媒および過剰の亜リン酸ジイソプロピルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）により精製し、再結晶（石油エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂）させて１．４８ｇ（２４％）の黄褐色固体を得た。融点１３８〜１３９℃。さらにｔ−ブチルメチルエーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂混合物から再結晶を行い、分析上純粋なうす黄色固体を得た。融点１５９〜１６０℃。元素分析：C₂₂H₃₃N₂O₅P % 計算値 C 60.54 H 7.62 N 6.47 P7.27 % 実測値 C 60.45 H 7.76 N 6.35 P7.09 この化合物を１，２−ジメトキシエタン（ＤＭＥ）から調製してもよい。イミン（８.１ｇ,０.０３ｍｏｌ）を１０ｍｌのＤＭＥに溶解し、亜リン酸ジイソプロピル（７.５ｇ，０.０４５ｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を一晩還流した。ＤＭＦを減圧蒸発させて物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ)により精製し、集めたフラクションを石油エーテル／エーテルに粉砕し、ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭＴＢＥから２回再結晶させて６.９ｇ（５２％）の純粋な標記化合物を得た。融点＝１５９〜１６０℃。別法として、亜リン酸試薬中でそのまま（溶媒を用いずに）反応を行ってもよい。イミン（８.１ｇ,０.０３ｍｏｌ）に亜リン酸ジイソプロピル（７.５ｇ,０. ０４５ｍｏｌ）を添加し、均一な褐色混合物を１２０℃で２時間加熱した。油状反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸塩溶液で抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、石油エーテル中に粉砕して過剰のＨＰＯ₃ｉＰｒ₂を除去し、ペースト状固体を得た。カラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）、ついで再結晶により６.５ｇ（５０％）の標記化合物を得た。融点１５９〜１６０℃。実施例４ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ− ［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル実施例３に記載のごとく、４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドを３−アミノ−２，６−ジメチルピリジンと縮合させることにより得たイミン（３.８ｇ，１４ｍｍｏｌ）を、還流温度において４０ｍｌのトルエン中で亜リン酸ジエチル（５.８２ｇ，４２ｍｍｏｌ）と９時間反応させて１．３８ｇ（２４％）の標記化合物を白色固体として得た。融点１４５〜１４７℃。実施例５ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピルのエナンチオマー３０ｇのChiralpak ADを充填した８個のカラムおよび溶離液としてヘキサン／エタノール（９／１）を用いる疑似移動床クロマトグラフィーによりラセミ混合物のエナンチオマーを分離した。４２ｇのラセミ混合物を処理し、ジエチルエーテルで粉砕後、最初に溶離するエナンチオマー１６.１ｇ（［α］Ｄ²⁵＋１４．０°（ｃ＝１.０ＥｔＯＨ）,融点＝１２３〜１２４℃,光学純度＝９８.５％）および後から溶離するエナンチオマー（［α］Ｄ²⁵−１３.１°(ｃ＝１.０ＥｔＯＨ),融点＝１２０〜１２２℃,光学純度＝９７.５％）を得た。両エナンチオマーの構造をＮＭＲ、ＩＲおよびＭＳスペクトル法ならびに元素分析により確認した。元素分析：C₂₂H₃₃N₂O₅P % 計算値 C 60.54 H 7.62 N 6.47 （+）エナンチオマー C 60.57 H 7.98 N 6.40 （-）エナンチオマー C 60.45 H 7.94 N 6.32 実施例６（＋）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル） −Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピルの塩酸塩（＋）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル（１.５ｇ）を３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、アイスバスで冷却した。Ｅｔ₂Ｏ中ＨＣｌ（１Ｍ,３.４５ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて１．２５ｇの白色固体を得た。［α］Ｄ²⁵＋４５.６°（ｃ＝０.５３５ＥｔＯＨ）,光学純度９９.９％。実施例７（−）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル） −Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピルの塩酸塩（−）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル（１.１１ｇ）を３０ｍｌのＥｔＯＨに溶解し、アイスバスで冷却した。Ｅｔ₂Ｏ中のＨＣｌ（１Ｍ,２.５４ｍｌ）を添加し、１０分間撹拌後、混合物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて０.９８ｇの白色固体を得た。［α］Ｄ²⁵−３９.３°（ｃ＝０.５９５ＥｔＯＨ）,光学純度９４.０％。実施例８ α−（３,４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２, ６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチルヨウ化メチル（５０ｍｌ,１１３.８ｇ,０.８ｍｏｌ）を、９０ｍｌのメチルエチルケトン中の１６.６ｇ（０.１ｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５ −メチルーベンズアルデヒド、５５.２ｇ（０.４ｍｏｌ）の炭酸カリウムの混合物に添加し、得られた混合物を５時間還流した。溶媒をロータリーエバポレーターで蒸発させ、残渣を１００ｍｌのＨ₂Ｏおよび１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂間に分配させた。水相をさらに１００ｍｌのＣＨ₂Ｃｌ₂で３回抽出し、一緒にした有機相をＭｇＳＯ₄で乾燥させ、蒸発させて１８ｇ（１００％）のオレンジ色油状物質を得た。２５ｍｌのトルエンに溶解した、上記のようにして得られた１.６２ｇ（９ｍｍｏｌ）の３,４−ジメトキシ−５−メチルベンズアルデヒドおよび１.１ｇ(９ｍｍｏｌ)の３−アミノ−２,６−ジメチルピリジンならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１ｍｇ）の混合物をDean Stark装置に連結されたフラスコに入れて、８時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて２.５６ｇ（１００％）のオレンジ色油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。亜リン酸ジエチル（３．７３ｇ，２７ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのトルエンに溶解した２.５６ｇ（９ｍｍｏｌ）の粗イミン添加に添加し、８時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂，９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）により精製して２.７ｇ（７１％）の黄色油状物質を得た。実施例９ α−（３,４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２, ６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル実施例８に記載したように、３,４−ジメトキシ−５−メチルベンズアルデヒドを３−アミノ−２,６−ジメチルピリジンと縮合させることにより得たイミン（２.５６ｇ，９ｍｍｏｌ）を、還流温度において２５ｍｌのトルエン中の亜リン酸ジイソプロピル（４.４９ｇ，２７ｍｍｏｌ）と９時間反応させて、カラムクロマトグラフィー（９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）による精製後に２.４ｇ（５９％）の標記化合物を黄色油状物質として得た。実施例１０ α−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）− Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル窒素雰囲気下において無水塩化アルミニウム（５.３ｇ,４０ｍｍｏｌ）を、４０ｍｌのジクロロメタン中の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒド（６ｇ,３６ｍｍｏｌ）の溶液に懸濁した。撹拌し、温度を３０ないし３５℃の間に維持しながらピリジン（１２.８ｍｌ,１６０ｍｍｏｌ）を滴下し、得られたオレンジ色溶液を２４時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物を１０％ＨＣｌ溶液でｐＨ１ないし２となるまで加水分解した。生じた２相を分離し、ジクロロエタン相を捨て、水相を４０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。乾燥させたエーテル相を蒸発させて５.５ｇ（１００％）のベージュ色固体を得て、これを３,４−ジヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒドと同定した。ヨウ化メチル（５.６ｍｌ,１２.８３ｇ,９０ｍｍｏｌ）を、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（９０ｍｌ）中の３,４−ジヒドロキシ−５−メチルベンズアルデヒド（５.５ｇ,３６ｍｍｏｌ）および炭酸リチウム（６.６８ｇ,９０ｍｍｏｌ）の混合物に添加し、得られた混合物を５５℃で１５時間加熱した。さらにヨウ化メチル（２ｍｌ）を添加し、混合物をさらに４時間５５℃に維持した。反応混合物を、４５０ｍｌの水および１０ｍｌの３７％ＨＣｌの混合物中に注ぎ、水相を１５０ｍｌのジエチルエーテルで３回抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製して２.８ｇ（４７％）の油状物質を得て、これを３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドと同定した。２５ｍｌのトルエン中の、上記のようにして得られた２.０ｇ（１２ｍｍｏｌ）の３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルベンズアルデヒドおよび１.４７ｇ(１２ｍｍｏｌ)の３−アミノ−２,６−ジメチルピリジンの混合物ならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１ｍｇ）をDean Stark装置に連結したフラスコに入れて、４時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて３.２５ｇ（１００％）の褐色油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。亜リン酸ジエチル（２.４８ｇ,１８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのトルエンに溶解した１.６３ｇ（６ｍｍｏｌ）の粗イミンに添加し、混合物を１６時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）により精製し、ｔ−ブチルメチルエーテルに粉砕後、０.９ｇ（３７％）の白色固体を得た。融点１４１〜１４２℃。実施例１１ α−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル亜リン酸ジイソプロピル（２.４８ｇ,１８ｍｍｏｌ）を、２５ｍｌのトルエンに溶解した１．６３ｇ（６ｍｍｏｌ）の粗イミンに添加し、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨ₂Ｃｌ２／ＭｅＯＨ）により精製して、ｔ −ブチルメチルエーテルに粉砕後、１.１ｇ（４２％）の白色固体を得た。融点１６８〜１６９℃。実施例１２ α−（４,５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３ −（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル２５ｍｌのトルエンに溶解した１.５ｇ（８ｍｍｏｌ）の４,５−ジメトキシ− ３−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび０.９８ｇ（８ｍｍｏｌ）の３−アミノ −２,６−ジメチルピリジンならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１ｍｇ）の混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、１６時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて２.２ｇ（１００％）の油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。亜リン酸ジエチルを、２５ｍｌのトルエン中に溶解した１.１５ｇ(４ｍｍｏｌ )の粗イミンに添加し、混合物を１６時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）により精製して０.５２ｇ（３０％）の白色固体を得た。融点１３４〜１３６℃。実施例１３ α−（４,５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３ −（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル実施例１２の記載のごとく、４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシベンズアルデヒドを３−アミノ−２，６−ジメチルピリジンと縮合させることにより得たイミン（１.１５ｇ,４ｍｍｏｌ）を、還流温度において２５ｍｌのトルエン中の亜リン酸ジイソプロピル（２.０ｇ,１２ｍｍｏｌ）と１６時間反応させ、カラムクロマトグラフィー(9５／５Ｃ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)による精製後に0.５ｇ(２８％) の標記化合物を白色固体として得た。融点１５７〜１５９℃。実施例１４ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジクロロピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル３−ニトロ−２,６−ジクロロピリジンを酢酸水溶液中の還元鉄の混合物と反応させることにより、３−アミノ−２,６−ジクロロピリジン(融点１１８〜１２０℃)を定量的収率で得た。４０ｍｌのトルエンに溶解された１.６６ｇ（１０ｍｍｏｌ）の４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチル−ベンズアルデヒドおよび１.６３ｇ(１０ｍｍｏｌ)の３−アミノ−２,６−ジクロロピリジンならびに触媒量のｐ−トルエンスルホン酸（約１ｍｇ）の混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、１６時間還流させた。亜リン酸ジエチル（３.４５ｇ,２５ｍｍｏｌ）を、粗イミンのトルエン溶液に添加し、混合物を７時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ）により精製して０.５２ｇ（３０％）の黄色固体を得た。実施例１５ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジクロロピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル亜リン酸ジイソプロピルを試薬として用い、実施例１４記載の方法に従って標記化合物を白色固体として得た。融点＝１２４〜１２５℃。実施例１６ α−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３ −（２,６−ジメトキシピリジル）１−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを３−アミノ−２,６ −ジメトキシピリジンと縮合させることにより得られたイミン（０.６０ｇ,２ｍｍｏｌ)を、還流温度において２５ｍｌのトルエン中の亜リン酸ジエチル（０.５２ｇ,４ｍｍｏｌ）と５時間還流させ、カラムクロマトグラフィー（９８／２ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）による精製後、標記化合物を褐色油状物質として得た。実施例１７ α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル） −Ｎ−［４−（２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピコリル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル還流温度において酢酸中で２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−メチルピリジンを過剰の二酸化セレンで酸化することにより２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボキシアルデヒドを得た。２５ｍｌのＭｅＯＨ中のα−(３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル)−アミノメチルホスホン酸ジエチル（１.６７ｇ,４.５ｍｍｏｌ）および２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジン−４−カルボキシアルデヒド（１.８ｇ ,８.２ｍｍｏｌ）を、ＮａＢＨ₃ＣＮ（０.８５ｇ,１３ｍｍｏｌ）と４時間反応させた。希ＨＣｌで中和後、反応混合物をＣＨ₂Ｃｌ₂で抽出し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(ＣＨ₂Ｃｌ₂／ＭｅＯＨ)による精製により１.１ｇ(４３％ )の標記化合物を得た。融点＝１３２〜１３７℃。実施例１８ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピルの塩酸塩 α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル（４. ２ｇ,９.６ｍｍｏｌ）を２０ｍｌのジエチルエーテルに懸濁し、アイスバスで冷却した。Ｅｔ₂Ｏ中ＨＣｌ溶液（１Ｍ,１７.５ｍｌ）を添加し、４５分撹拌後、一定重量になるまで混合物を減圧蒸発させた。４.１ｇ（９０％）の黄色固体を得た。元素分析：C₂₂H₃₄ClN₂O₅P % 計算値 C 55.87 H 7.25 Cl 7.50 N 5.92 P6.55 % 実測値 C 54.01 H 7.42 Cl 7.54 N 5.73 P6.22 実施例１９ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチルのエナンチオマー下記条件を用いるキラルクロマトグラフィーによりラセミ混合物（実施例４）を２種のエナンチオマーに分割した：カラム：Chiralpak AD，250mm x 20mm(内径) 移動相：８５／１５ヘキサン／エタノールｖ／ｖ流速：１０ｍｌ／分検出：２１５ｎｍにおけるＵＶ試料濃度：５０ｍｇを１０ｍｌの５０／５０ヘキサン／エタノールｖ／ｖに溶解注入体積：５００μｌこれらの条件下で、最初に溶離したエナンチオマーのピークは１４.７分、次に溶離したピークは１８.６分において溶出した。２つのピークはベースラインに戻った。多くの注入を行って２つのピークを別個のフラクションとして集めた。各エナンチオマーフラクションの一部を取り、キラル分析に供して各フラクションのキラル純度を決定した。このキラル分析に使用したＨＰＬＣ条件は以下のごとし：カラム：Chiralpak AD，250mm x 4.6mm(内径) 移動相：８５／１５ヘキサン／エタノールｖ／ｖ流速：１ｍｌ／分検出：２１５ｎｍにおけるＵＶ注入体積：２０μｌ試料濃度：不明−未乾燥ピークフラクション試料を使用これらの条件下で、最初に溶離したエナンチオマーフラクションの主ピークは６.９５分において溶出した。このフラクション中には少量のエナンチオマー種によるピークは観察されなかった。次に溶離されたエナンチオマーフラクションの主ピークは６.８５分において溶出し、少量のエナンチオマー種による小ピークが７.１分において溶出されるのが観察され、それは全エナンチオマー面積の０.３％を占めた。各エナンチオマーフラクションの残りをロータリーエバポレーターで乾燥させた。ついで、各フラクションを２〜３ｍｌのエタノールに再懸濁し、前以て秤量しておいた小バイアルに移した。窒素下で試料を乾燥させ、ついで、それらの質量スペクトルおよび旋光度を測定した。各エナンチオマーについてのＭ⁺Ｈ＝４０９.１最初に溶離されるエナンチオマー：２５℃における［α］^D＝＋７.９３° （ｃ＝１.１９％ＥｔＯＨ）次に溶離されるエナンチオマー：２５℃における［α］^D=−８.２９° （ｃ＝１.０９％ＥｔＯＨ）実施例２０ α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ −［３−（２,６−ジメチルピリジル）］アミノ−メチルホスホン酸ジメチル亜リン酸ジメチル（０.４ｇ,３.７ｍｍｏｌ）を０.５ｇ（１.８５ｍｍｏｌ）の粗イミン（実施例３に記載のごとく得た）に添加し、混合物を１２０℃で２時間加熱した。油状反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸塩飽和溶液で抽出した。乾燥させた有機相を濃縮し、石油エーテル中で粉砕して過剰の亜リン酸ジメチルを除去した。カラムクロマトグラフィー（ＳｉＯ₂,９５／５ＣＨＣｌ₃／ＭｅＯＨ）によるさらなる精製、ついで、再結晶（石油エーテル／ＣＨ₂Ｃｌ₂）を行って０.２５ｇ（３４％）の固体を得た。融点１６６〜１６８℃。ＩＲ（ＫＢｒ）＝３３００ｃｍ^-1：ＮＨ、１２４０：Ｐ＝Ｏ、１０３０：Ｐ−Ｏ−Ｃ上記実施例に記載の方法と類似の方法により式（Ｉ）のさらなる化合物を調製した。それらを上記実施例のものととともに表１に示す。最も左の欄は実施例番号ではなく化合物番号を示し、生物学的データセクションにおいて当該化合物番号を使用する。表１：式（Ｉ）のアミノホスホン酸（ｎが０であり、Ｒ¹、Ｒ²が同じもの）＊化合物２１−化合物３の(+)エナンチオマー；化合物２２−化合物３の(-)エナンチオマー；化合物２３−化合物２の(+)エナンチオマー；化合物２４−化合物２の(-)エナンチオマー生物学的データ式（Ｉ）の化合物を、サイノモルガス肝細胞の一次培養におけるＬｐ(a)の産生低下についてアッセイした。アッセイ "Isolated and Cultured Hepatocytes"，les editions Inserm Paris and Joh n Libbey Eurotext London(1986)中、C．Guguen-Guillouzo および A．Guillouz o"Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p．1-12の方法による２段階コラゲナーゼ潅流法により成体サイノモルガス・モンキー肝臓から肝細胞を単離した。トリパンブルー染色により細胞の活性を調べた。ついで、ｃｍ²あたり生存細胞０.７ｘ１０⁵ないし１ｘ１０⁵の密度で組織培養プレート中の１０％ウシ胎児血清含有Williams E組織培養培地に撒いた。細胞を４〜６時間インキュベーションし、ついで、ＣＯ₂インキュベーター（５％ＣＯ₂）中３７℃において、エタノールに溶解した２０μＭの試験化合物存在下で２４時間インキュベーションした。各化合物につき４ないし６個のウェルを使用した。ヒトにおいてＬｐ（ａ）を低下させることが知られているニコチン酸およびステロイドホルモンをリファレンスとして用いて、アッセイ系を有効なものにした。エタノールのみの存在下で対照細胞をインキュベーションした。結果（ａ）Ｌｐ（ａ）濃度：培地に分泌されたＬｐ（ａ）量を、市販キットを用いるＥＬＩＳＡにより直接アッセイした。A．L．White et al,Journal of Lipid Research vol 34，p．509 -517,(1993)に記載のごとく細胞を洗浄し、溶解させ、上記のごとく細胞内容物をアッセイした。培地中のＬｐ（ａ）濃度の変化を、２４時間目の対照プレートに対する測定値のパーセンテージで示す。すべての化合物を２０μＭとして試験した。化合物１、２、３、４、５、６、７、１５、１６、２１および２２はＬｐ（ａ）分泌を２０ないし５０％減少させることがわかった。化合物１２、１３、１４、１７、１８および１９はＬｐ（ａ）分泌を１３ないし２０％減少させた。（ｂ）インビボでの結果研究プロトコール体重３ないし７ｋｇのオスのサイノモルガス・モンキーを、各群３〜４匹の群に分けた。処置前に、それらの血漿Ｌｐ（ａ）レベルを２カ月間追跡して一定のベースライン値を得た。−７日目および−１日目にＬｐ（ａ）値を測定したＬｐ（ａ）値は投与前の値として比較可能であった。４週間にわたり、２５ｍｇ／ｋｇ／日の用量で試験化合物をゼラチンカプセルに入れて強制的に経口投与し、Ｌｐ（ａ）を１週間間隔（７、１４、２１および２８日目）で測定した。投与期間が終了してから４週間動物を処理しないと血漿Ｌｐ（ａ）レベルは処理前のレベルに戻った。この対照により、Ｌｐ（ａ）測定値の低下が試験化合物の薬理学的活性により引き起こされたことが証明された。結果 −７、−１、１４、２１および２８日目において、一晩絶食させてから血液試料をＥＤＴＡ上に集め、非常に高感度で特異的なＥＬＩＳＡ試験によりＬｐ（ａ）を測定した。結果（各群３〜４個の値の平均）を、投与前の値に対する％として表した。インビボにおける薬理学的活性を調べる条件下で式（Ｉ）の分泌化合物を試験した。２、３および６番の化合物を２５ｍｇ／ｋｇ／日として２８日間試験したところ、血漿Ｌｐ（ａ）低下範囲は１５ないし２７％であった（２８日目の測定値、投与前の値からの変化％）。化合物２１および２２を５０ｍｇ／ｋｇ／日として１０日間試験したところ、血漿Ｌｐ（ａ）低下範囲は１３ないし３９％であった（１０日目の測定値、投与前の値からの変化％）。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＧＷ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ファン，イウー・トリュンスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ヴァン・ディエ，ヴァンスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者フローレ，シモンスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者アゾレイ，レイモンスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ニエソール，エリックスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者ベンツェン，クレイグ・レイスイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ルート・デ・ファヤール243番、シンファ・ソシエテ・アノニム (72)発明者イフェ，ロバート・ジョンイギリス、シーエム19・５エイダブリュー、エセックス、ハーロウ、サード・アベニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイエンス・パーク・サウス、スミスクライン・ビーチャム

Claims

【特許請求の範囲】１．構造式（Ｉ）：［式中、Ｘ¹およびＸ²は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキルまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシ基、ヒドロキシ基またはニトロ基であり；Ｘ³はＨ、Ｃ₍₁ _〜4)アルキル基であり、Ｘ³Ｏおよび他の２個の置換基Ｘ¹またはＸ²の一方はＣ₍₁ _〜4)アルキリデンジオキシ環を形成してもよく；Ｒ¹およびＲ²は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜6)アルキル基であり；ＢはＣＨ₂、ＣＨ₂−ＣＨ₂またはＣＨ＝ＣＨであり；ｎはゼロまたは１であり；ＺはＨであるか、あるいは直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキル基であり；ｍは０または１ないし５の整数であり；Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は同じであっても異なっていてもよく、Ｈ、直鎖もしくは分枝状のＣ₍₁ _〜8)アルキルまたはＣ₍₁ _〜8)アルコキシ基、シアノ、トリフルオロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、Ｃ₍₁ _〜4)アルコキシメチル、アミノ、Ｃ₍₁ _〜4)アルキルアミノ、Ｃ₍₁ _〜4)ジアルキルアミノ基、ハロゲン原子（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、Ｉ）であるか、あるいはいずれか２つの隣接するＹ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は置換されていてもよいＣ₍₁ _〜6)アルキリデンまたはＣ₍₁ _〜4 ₎ アルキリデンオキシ環を形成してもよく、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴基のうち少なくとも２個は水素でない］で示される化合物またはその医薬上許容される塩。２．Ｘ¹がＨ、ヒドロキシ、Ｃ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシである請求項１記載の化合物。３．Ｘ²がＣ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシである請求項１または２記載の化合物。４．Ｘ¹およびＸ²がそれぞれＣ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシであるか；あるいはＸ¹およびＸ²の一方がＣ_(1-4)アルキルであり、他方がＣ_(1-4)アルコキシまたはＣ_(1-3)アルキルであるか；あるいはＸ¹がヒドロキシでありＸ²がＣ_(1-4)アルキルまたはＣ_(1-4)アルコキシである請求項１ないし３のいずれか１項に記載の化合物。５．Ｘ¹とＸ²が、それぞれ、メトキシとメトキシ、メトキシとメチル、エトキシとメチル、メチルまたはｔ−ブチルとメチル、エトキシとエトキシ、ヒドロキシとメチル、ならびにヒドロキシとメトキシである請求項１ないし４のいずれか１項に記載の化合物。６．Ｘ³が水素またはメチルである請求項１ないし５のいずれか１項に記載の化合物。７．（Ｂ）_nが直接結合である請求項１ないし６のいずれか１項に記載の化合物。８．Ｚが水素である請求項１ないし７のいずれか１項に記載の化合物。９．Ｙ¹およびＹ²がそれぞれメチルであり、Ｙ³およびＹ⁴がそれぞれ水素である請求項１ないし８のいずれか１項に記載の化合物。 10．Ｙ¹およびＹ²がピリジル環の２，６−置換基である請求項９記載の化合物。１１．ピリジル環が環のβ炭素により窒素に結合されている（３／５−ピリジルである）請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。１２．ｍがゼロである請求項１ないし１０のいずれか１項に記載の化合物。１３．α−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメトキシフェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（４−ヒドロキシ−３,５−ジメチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−Ｎ− ［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル α−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３−エトキシ−４−ヒドロキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル； α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４ −（２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピコリル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［４ −（３−ヒドロキシ−５−ヒドロキシメチル−２−メチルピコリル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［５ −（３,４−Ｏ−イソプロピリデン−３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル− ２−メチルピコリル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３,５−ジ−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［５ −（３−ヒドロキシ−４−ヒドロキシメチル−２−メチルピコリル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３,４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（３,４−ジメトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル； α−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２，６−ジメチルピリジル）］―アミノ−メチルホスホン酸ジエチル； α−（３−ヒドロキシ−４−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］―アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル； α−（４,５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（２,６− ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル； α−（４，５−ジメトキシ−３−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（２，６ −ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル； α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジクロロピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル； α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジクロロピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル；および α−（３,５−ジメトキシ−４−ヒドロキシフェニル）−Ｎ−［３−（２,６− ジメトキシピリジル）］−アミノ−メチルホスホン酸ジエチルから選択される請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物；またはその医薬上許容される塩。１４．α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル；（＋）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル；（−）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピルから選択される請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物；またはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩。１５．α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル；（＋）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチル；（−）α−（４−ヒドロキシ−３−メトキシ−５−メチルフェニル）−Ｎ−［３−（２,６−ジメチルピリジル）］−アミノメチルホスホン酸ジエチルから選択される請求項１において定義された式（Ｉ）の化合物；またはその医薬上許容される塩、特に塩酸塩。１６．請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物および医薬上許容される賦形剤を含む医薬組成物。１７．治療に使用される、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩。１８．血漿および組織のリポ蛋白（ａ）レベルを低下させることに使用する医薬の製造のための、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩の使用。１９．血漿リポ蛋白（ａ）レベルを低下させることによる血栓症治療用の医薬の製造のための、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。２０．血漿リポ蛋白（ａ）レベルを低下させることによる血管形成後の再狭窄の治療用医薬の製造のための、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。２１．血漿リポ蛋白（ａ）レベルを低下させることによるアテローム性動脈硬化治療用の医薬の製造のための、請求項１８に記載の式（Ｉ）の化合物の使用。２２．治療を要する患者に治療上有効量の請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、上昇した血漿および組織のリポ蛋白（ａ）レベルに関連した疾病の治療方法。２３．（ａ）Ｚが水素である式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、式（ＩＩ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂ、ｎ、ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は請求項１の定義と同じ］で示されるイミンを式（ＩＩＩ）：Ｈ−ＰＯ（ＯＲ¹）（ＯＲ²） (III) ［式中、Ｒ¹およびＲ²は請求項１の定義に同じ］で示される亜リン酸ジアルキル、またはそのトリアルキルシリル誘導体またはその金属誘導体と反応させること；（ｂ）等モル量の式（ＩＶ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂおよびｎは請求項１の定義に同じ］で示されるアルデヒド；式（Ｖ）：［式中、Ｚ、ｍ、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は上記定義に同じ］で示されるアミン；および式(ＩＩＩ)で示される亜リン酸ジアルキルを一緒にして反応させること；あるいは（ｃ）ｍがゼロである式（Ｉ）の化合物を製造する場合には、還元的アミノ化条件下において、式（ＶＩ）：［式中、Ｘ¹、Ｘ²、Ｘ³、Ｂおよびｎは請求項１の定義に同じ］で示される化合物を式（ＶＩＩ）：［式中、ｍは１ないし５の整数であり、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³およびＹ⁴は請求項１の定義に同じ］で示されるアルデヒドと反応させることを含む、請求項１で定義された式（Ｉ）の化合物の製造方法。