JP2001506667A - 医薬アミノホスホン酸誘導体 - Google Patents
医薬アミノホスホン酸誘導体Info
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Abstract
(57)【要約】
フェノール基によりアルファ置換された、式(I):
Description
【発明の詳細な説明】
医薬アミノホスホン酸誘導体
本発明は、新規アミノホスホン酸誘導体、それらの製造方法、それらを含む医
薬組成物、ならびに治療における、詳細には血漿および組織のリポ蛋白(a)の
減少におけるそれらの使用に関する。
リポ蛋白(a)(Lp(a)という)は、主要リポ蛋白apoB−100が通
常でない糖蛋白アポ蛋白(a)に共有結合したLDL様リポ蛋白である。プラス
ミノゲンに対する構造類似性のため、apo(a)は正常な生理学的血栓−止血
プロセスを妨害する。LDLリポ蛋白がapo(a)に結合しているという、こ
の
Lp(a)の構造的特徴は粥腫形成および血栓溶解活性の原因と考えられる。
Lp(a)の上昇したレベルは、アテローム性動脈硬化、冠状動脈性心臓疾患
、心筋梗塞、脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄および卒中の発症に関連して
いる。最近の疫病学的研究により、血漿Lp(a)濃度と心臓疾患の発症との間
の正の相関関係が臨床的に証明された(例えば、"Elevated Plasma Lipoprotein
(a)and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger",A.G.B
ostom,L.A.Cupples,J.L.Jenner,J.M.Ordovas,L.J.Seman,P.W.F.
Wilson,E.J.Schaefer and W.P.Castelli,Journalof American Medical Ass
ociation 1996,276,p.544-548)。
20〜30mg/dlを超えるLp(a)レベルを有する患者は、心臓発作お
よび卒中の危険性が有意に増大する。HMGCoAレダクターゼ阻害剤のごとき
有効な低コレステロール血症薬はLp(a)に影響しないので、Lp(a)を減
少させるための有効な治療は現在のところ存在しない。現在に至るまで、Lp(
a)を減少させることが示された唯一の化合物はナイアシンであった。しかしな
がら、活性発揮に高用量を必要とするので、許容されない副作用が生じる。それ
ゆえ、上昇したLp(a)レベルを効果的に減少させる作用剤に対する治療上の
必要性
がある。
本願の優先日以降に公開された国際出願公開WO97/02037(Symper SA
;SmithKline Beecham plc、1997年1月23日公開)には、式(A):
[式中、XaはH、C(1 〜8)アルキル、ヒドロキシまたはC(1 〜8)アルコキシで
あり;XbはC(1 〜8)アルキルまたはC(1 〜8)アルコキシであり;XcはH、C(1 〜4)
アルキルであるか、あるいはX3Oおよび他の2個の置換基XaまたはXbの
一方が1ないし4個の炭素原子を有するアルキリデンジオキシ環を形成してもよ
く;RaおよびRbは同じであっても異なっていてもよく、HまたはC(1 〜6)アル
キルであり;BはCH2CH2、CH=CHまたはCH2であり;nはゼロまたは
1であり;ZはHまたはC(1 〜8)アルキル基であり;mは0または1ないし5の
整数であり;XdはHまたはC(1 〜8)アルキル、C(1 〜8)アルコキシまたはハロ
であり;ピリジル環は環のαまたはβ炭素により窒素に結合している(2−また
は3−ピリジル)]で示される、フェノール基によりアルファ置換されたアミノ
ホスホン酸のグループが記載されている。これらの化合物はLp(a)減少活性
を有する。式(A)の化合物はEP−A−0559079の一般的開示の範囲内
である。これは、血漿コレステロールおよび血中過酸化物の減少に有用であると
いわれる、フェノール基によりアルファ置換されたアミノホスホン酸に指向され
ている。式(A)の化合物は、ピリジル環上に置換基を有しないこと(XdがH
である)かまたは1個の置換基を有することにより特徴づけられる。ピリジル環
上のさらなる置換により化合物がさらに改善された生物学的特性を有するように
なることは見出されていなかった。
従って、本発明は、式(I):[式中、X1およびX2は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もしくは
分枝状のC(1 〜8)アルキルまたはC(1 〜8)アルコキシ基、ヒドロキシ基またはニ
トロ基であり;
X3はH、C(1 〜4)アルキル基であり、X3Oおよび他の2個の置換基X1また
はX2の一方はC(1 〜4)アルキリデンジオキシ環を形成してもよく;
R1およびR2は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もしくは分枝状
のC(1 〜6)アルキル基であり;
BはCH2、CH2−CH2またはCH=CHであり;
nはゼロまたは1であり;
ZはHであるか、あるいは直鎖もしくは分枝状のC(1 〜8)アルキル基であり;
mは0または1ないし5の整数であり;
Y1、Y2、Y3およびY4は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もし
くは分枝状のC(1 〜8)アルキルまたはC(1 〜8)アルコキシ基、シアノ、トリフル
オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(1 〜4)アルコキシメチ
ル、アミノ、C(1 〜4)アルキルアミノ、C(1 〜4)ジアルキルアミノ基、ハロゲン
原子(F、Cl、Br、I)であるか、あるいはいずれか2つの隣接するY1、
Y2、Y3およびY4は置換されていてもよいC(1 〜6)アルキリデンまたはC(1 〜4 )
アルキリデンオキシ環を形成してもよく、
Y1、Y2、Y3およびY4基のうち少なくとも2個は水素でない]で示される化
合物またはその医薬上許容される塩を提供する。
好ましくは、X1はH、ヒドロキシ、C(1 〜4)アルキルまたはC(1 〜4)アルコ
キシ、好ましくはC(1 〜3)アルキルまたはC(1 〜3)アルコキシであり、より好ま
し
くは水素、ヒドロキシ、メチル、メトキシまたはエトキシである。
好ましくは、X2はC(1 〜4)アルキルまたはC(1 〜4)アルコキシ、好ましくは
C(1 〜3)アルキルまたはC(1 〜3)アルコキシ、より好ましくはメチル、メトキシ
またはエトキシである。
好ましくは、X1およびX2はそれぞれC(1 〜4)アルキル、好ましくはC(1 〜3)
アルキルであるか、またはC(1 〜4)アルコキシであるか;あるいはX1およびX2
の一方がC(1 〜4)アルキルであり、もう一方がC(1 〜4)アルコキシまたはC(1 〜 3)
アルキルであるか;あるいはX1がヒドロキシであり、X2がC(1 〜4)アルキル
またはC(1 〜4)アルコキシである。
X1とX2の好ましい組み合わせは、それぞれ、メトキシとメトキシ、メトキシ
とメチル、エトキシとメチル、メチルまたはt−ブチルとメチル、エトキシとエ
トキシ、ヒドロキシとメチル、ならびにヒドロキシとメトキシである。
好ましくは、X3は水素またはメチルである。
特に好ましいフェニル基は4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニ
ルである。
好ましくは、(B)nは直接結合である。
好ましくは、mはゼロである。
好ましくは、R1およびR2はそれぞれC(1 〜3)アルキル基、より好ましくはC2
またはC3アルキル基であり、詳細には、R1およびR2はエチルまたはイソプロ
ピルである。
好ましくは、Zは水素である。
Y1からY4までの典型例は、アルキル、例えばメチルまたはt−ブチル、メト
キシ、クロロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチルを包含し、あるいは2個の隣接置
換基は、1ないし6個の炭素原子を有する置換されていてもよいアルキリデンま
たはアルキリデンジオキシ環を形成する。
好ましくは、Y1およびY2はそれぞれメチルであり、好ましくはピリジル環の
2,6−置換基であり、Y3およびY4はそれぞれ水素である。
好ましくは、ピリジル環は、環のβ炭素により窒素に結合している(3/5−
ピリジル)。特に好ましいピリジル環は(2,6−ジメチル)ピリド−3−イル
である。
医薬上許容される塩は当該分野においてよく知られており、無機塩および有機
塩を包含し、例えば、HCl、H2SO4、シュウ酸、マレイン酸、スルホン酸等
との塩がある。
式(I)の好ましい化合物は:
α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2
,6−ジメチルピリジル)]−アミノーメチルホスホン酸ジイソプロピル;およ
び
α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2
,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
ならびに医薬上許容される塩を包含し;
特に、
(+)−α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[
3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピ
ル;ならびにその医薬上許容される塩、特に塩酸塩を包含する。
式(I)の化合物は、サイノモルガス・モンキー(Cynomolgus monkey)の肝細
胞の一次培養により産生されるLp(a)を減少させることにおいて有効である
ことが見出されている。これらの霊長類のLp(a)は免疫学的特性がヒトのL
p(a)と類似であり、血漿濃度のほとんど同一の頻度分布を生じる("Plasma
Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein
Size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Mod
el",N.Azrolan et al,J.Biol.Chem.,266,13866-13872,1991参照)。よ
って、式(I)の化合物はヒトにおけるLp(a)の減少に潜在的に有用であり
、そのことにより治療上の利益を提供する。したがって、さらなる態様において
、本発明は、治療に使用される、詳細にはLp(a)減少剤として使用される式
(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を提供する。ロポ蛋白(a)の血
漿および組織における上昇したレベルは、加速されたアテローム性動脈硬化、平
滑筋細
胞の異常増殖およびトロンボケン生成増加に関連しており、例えば、冠状動脈性
心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外頚
動脈のアテローム性動脈硬化、卒中ならびに心臓移植後に発生するアテローム性
動脈硬化のごとき疾病状態において発現される。式(I)の化合物は炎症性疾患
および過度の傷の治癒にも有用でありうる。
かかる治療的使用のために、一般的には本発明化合物は通常の医薬組成物に含
めて投与されるであろう。したがって、さらなる態様において、本発明は、式(
I)の化合物および医薬上許容される賦形剤または担体を含む医薬組成物を提供
する。適当な賦形剤および担体は当該分野においてよく知られており、投与経路
および通常の医薬上の慣習に応じて選択されるであろう。例えば、デンプンまた
はラクトースを含有する錠剤形態として、あるいはカプセル、小卵状、甘味入り
錠剤として単独または賦形剤と混合して、あるいは香料または着色料を含有する
エリキシルまたは懸濁液として組成物を経口投与してもよい。それらを非経口的
に注射してもよく、例えば、静脈、筋肉内または皮下注射してもよい。非経口投
与には、他の物質、例えば血液と等張にするに十分な塩類またはグルコースのご
とき他の物質を含有していてもよい滅菌水溶液の形態で化合物を使用するのが最
良である。投与形態ならびに有効用量の選択は、とりわけ治療すべき症状により
様々である。投与モードおよび用量の選択は当業者の範囲内である。
経口投与した場合に活性のある式(I)の化合物およびそれらの医薬上許容さ
れる塩を、液体、例えばシロップ、懸濁液またはエマルジョンとして、あるいは
固形、例えば錠剤、カプセルおよび甘味入り錠剤として処方することができる。
一般的には、液体処方は、適当な液体担体、例えばエタノール、グリセリン、非
水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール、油脂)、または懸濁化剤、保存料
、香料もしくは着色料を含有した水中の化合物または医薬上許容される塩の懸濁
液または溶液からなるであろう。固形処方の調製に通常使用される適当な医薬担
体を用いて錠剤形態の組成物を調製することができる。かかる担体の例は、ステ
アリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトースおよびセルロースを包含する。通
常のカプセル封入法を用いてカプセル形態の組成物を調製することができる。例
え
ば、標準的な担体を用いて有効成分含有ペレットを調製し、ついで、硬ゼラチン
カプセルに充填することができる。別法として、適当な医薬担体、例えば水性ガ
ム、セルロース、シリケートまたは油脂を用いて分散物または懸濁液を調製し、
ついで、軟ゼラチンカプセルに充填することもできる。典型的な非経口組成物は
、滅菌水性担体または非経口的に許容される油脂、例えばポリエチレングリコー
ル、ポリビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油中の化合物または
医薬上許容される塩の溶液または懸濁液からなる。別法として、溶液を凍結乾燥
させ、ついで、投与直前に適当な溶媒で復元することもできる。典型的な坐薬処
方は、坐薬として投与された場合に活性のある式(I)の化合物またはその医薬
上許容される塩、ならびに高分子グリコール、ゼラチンまたはカカオ脂または他
の低融点の植物性もしくは合成ロウもしくは脂質のごとき結合剤および/または
滑沢剤を含む。
好ましくは、組成物は錠剤またはカプセルのごとき単位剤形である。経口投与
用の各投与単位は、好ましくは1ないし250mg(非経口投与に0.1ないし
25mg)の構造式(I)の化合物またはその医薬上許容される塩を含有する(
遊離塩基として計算)。
通常には、1日の投与規則に従って本発明化合物を対象に投与するものとする
。成人患者の場合、1日の投与規則は、例えば経口投与であれは1mgないし5
00mg、好ましくは1mgないし250mg、静脈、皮下または筋肉内投与な
らば0.1mgないし100mg、好ましくは0.1mgないし25mgの式(I)
の化合物またはその医薬上許容される塩(遊離塩基として計算)としてもよく、
1日1ないし4回投与してもよい。
当該分野においてよく知られた方法、例えばすでにWO97/02037に記
載された方法により式(I)の化合物を製造してもよい。
よって、例えば、式(II):[式中、X1、X2、X3、B、n、m、Y1、Y2、Y3およびY4は上で定義した
ものと同じ]で示されるイミンを式(III):
H−PO(OR1)(OR2) (III)
[式中、R1およびR2は上で定義したものと同じ]で示される亜リン酸ジアルキ
ル、またはそのトリアルキルシリル誘導体、好ましくは亜リン酸トリメチルシリ
ル、またはその金属誘導体、例えばナトリウム塩(式(III)の化合物を適当
な塩基、例えば水素化ナトリウム、ナトリウムエトキシドまたはナトリウムメト
キシドで処理することによりin situで得られる)で処理することを含む方法に
より、Zが水素である式(I)の化合物を製造してもよい。
触媒の存在下または不存在下で反応を行ってもよい。適当な触媒はジエチルア
ミンまたはトリエチルアミンのごときアミンを包含する。溶媒の存在下または不
存在下で反応を行ってもよい。適当な溶媒は石油エーテル、ベンゼン、トルエン
、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタンを包含す
る。適当な反応温度は30ないし140℃の範囲である。
イミン生成条件下において、式(IV):
[式中、X1、X2、X3、Bおよびnは上で定義したものと同じ]で示されるア
ルデヒド化合物を式(V):[Z、m、Y1、Y2、Y3およびY4は上で定義したものと同じ]で示される第1
級アミンと縮合させることにより式(II)のイミン化合物を得てもよい。
適当には、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノ
ールのごとき溶媒中、触媒存在下または不存在下において縮合を行ってもよい。
適当な触媒は、モレキュラーシーブ、氷酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩化チ
オニル、四塩化チタン、ボロントリフルオライドエーテレートのごとき酸、また
は炭酸カリウムのごとき塩基を包含する。適当には、O℃ないし使用溶媒の沸点
の範囲で反応を行う。あまり反応性の高くないアミンまたはアルデヒドの場合、
都合よくは、反応をDean-Stark装置において行う。
石油エーテル、ベンゼン、トルエまたはキシレンのごとき炭化水素溶媒中、適
当には触媒としてp−トルエンスルホン酸の存在下において、等モル量の式(I
V)のアルデヒド、式(V)のアミン[式中、Z、m,Y1、Y2、Y3およびY4
は上で定義したものと同じ]、および式(III)の亜リン酸ジアルキルを、例
えばDean-Stark装置を用いることにより水分を除去しつつ、周囲温度ないし使用
溶媒の沸点の範囲の温度において処理することを含む方法により、式(I)の化
合物を製造してもよい。
還元的アミノ化条件下において、式(VI):
[式中、X1、X2、X3、Bおよびnは上で定義したものと同じ]で示される化
合物を式(VII):[式中、mは1ないし5の整数であり、Y1、Y2、Y3およびY4は上で定義した
ものと同じ]で示されるアルデヒドで処理することにより、mがゼロでない式(
I)の化合物を製造してもよい。
かかる適当な条件は、アルコール性溶媒、好ましくはメタノール中、シアノ水
素化ホウ素ナトリウムの存在下、3ないし6のpHおよび0℃ないし25℃の温
度において反応を行うことを包含する。
式(I)の化合物に関して上で説明した方法に従って、式(VI)の化合物を
、式(IV)のアルデヒド、式(VIII)
A−NH2 (VIII)
[式中、Aは加水素分解により除去できる保護基、例えばα置換ベンジルまたは
ベンジルオキシカルボニルである]で示されるアミンおよび構造式(III)の
ホスファイトから得てもよい。この反応により中間体が得られ、ついで、これを
標準的条件による加水素分解に付して式(VI)の化合物を得る。
式(I)のアミノホスホン酸エステルは塩基性中心を有し、例えばHCl、H2
SO4のごとき無機酸ならびにシュウ酸、マレイン酸、スルホン酸等のごとき有
機酸と塩を形成しうることが理解されよう。これらすべての塩は本発明の一部分
を構成する。
構造式(I)の化合物は、少なくとも1つのキラル中心(ホスホン酸基に対し
てα位にある炭素原子)を有するのでラセミ体である。それゆえ、式(I)の化
合物は2種のエナンチオマー形態として存在する。ラセミ混合物(各エナンチオ
マー50%)、純粋なエナンチオマーおよびそれらの他の混合物はすべて、本発
明の一部を構成する。例えばキラルクロマトグラフィーのごとき当該分野でよく
知られた方法により、ラセミ体をはじめとするエナンチオマー混合物をその構成
ナンチオマーに分割してもよい。特記しないかぎり、構造式(I)の化合物に関
する物理学的定数および生物学的データはラセミ体についてのものである。
下記実施例に記載する式(I)の化合物の構造を、赤外(IR)、質量(MS
)および核磁気共鳴(NMR)スペクトルにより確認した。薄層、ガス、液体ま
たは高品質液体クロマトグラフィーにより化合物の純度をチェックした。
さらに本発明を下記実施例において説明するが、実施例は本発明の範囲を限定
するものではない。
本明細書に使用する略号は下記のとおり:
表中、nはノルマル、iはイソ、sは第2級、tは第3級である。NMRスペ
クトルの説明において、sはシングレット、dはダブレット、ddはダブレット
のダブレット、tはトリプレット、mはマルチプレットである。TsOHはp−
トルエンスルホン酸一水和物である。温度はセ氏で記載し、融点は無修正である
。
実施例
実施例1 α−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(
2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
1.11g(7.4mmol)の4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルベンズアル
デヒド、0.9g(7.4mmol)の3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン、
3.05g(22mmol)の亜リン酸ジエチルおよび約5mgのTsOHを2
0mlのトルエンに溶解した混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入
れて、7時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させて黄色
油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(SiO2,95/5CHCl3
/MeOH)により精製して0.38g(21%)の油状物質を得て、それはゆ
っくりと固化した。
実施例2 α−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)
−N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエ
チル
1.42g(7.4mmol)の3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−5
−メチル−ベンズアルデヒド、0.9g(7.4mmol)の3−アミノ−2,6
−ジメチルピリジン、3.05g(22mmol)の亜リン酸ジエチルおよび約
5mgのTsOHを20mlのトルエンに溶解した混合物を、Dean Stark装置に
連結したフラスコに入れて、7時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエ
チルを蒸発させて黄色油状物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(Si
O2,95/5 CHCl3/MeOH)により精製し、再結晶させて0.89g(
21%)の固体を得た。融点=139〜141℃。
実施例3 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−
[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロ
ピル
40mlのトルエンに溶解させた4.0g(24mmol)の4−ヒドロキシ
−3−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒドおよび2.94g(24mmol
)の3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンの混合物および触媒量のp−トルエ
ンスルホン酸(約5mg)をDean Stark装置に連結したフラスコに入れて、7時
間還流させた。溶液を蒸発乾固させ、6.5g(100%)のオレンジ色油状物
質を得て、これを次の工程に直接使用した。亜リン酸ジイソプロピル(5.84
g,35mmol)を、40mlのトルエンに溶解した3.8g(14mmol
)の粗イミンに添加し、混合物を7時間還流させた。さらなる量の亜リン酸ジイ
ソプロピル(2.34g,14mmol)を添加し、混合物をさらに2時間還流さ
せた(全反応時間9時間)。溶媒および過剰の亜リン酸ジイソプロピルを蒸発さ
せ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,95/5 CHCl3/MeOH
)により精製し、再結晶(石油エーテル/CH2Cl2)させて1.48g(24
%)の黄褐色固体を得た。融点138〜139℃。さらにt−ブチルメチルエー
テル/CH2Cl2混合物から再結晶を行い、分析上純粋なうす黄色固体を得た。
融点159〜160℃。
元素分析:C22H33N2O5P
% 計算値 C 60.54 H 7.62 N 6.47 P7.27
% 実測値 C 60.45 H 7.76 N 6.35 P7.09
この化合物を1,2−ジメトキシエタン(DME)から調製してもよい。イミ
ン(8.1g,0.03mol)を10mlのDMEに溶解し、亜リン酸ジイソプ
ロピル(7.5g,0.045mol)を添加し、得られた混合物を一晩還流した
。
DMFを減圧蒸発させて物質を得て、これをカラムクロマトグラフィー(95/
5CHCl3/MeOH)により精製し、集めたフラクションを石油エーテル/エ
ーテルに粉砕し、CH2Cl2/MTBEから2回再結晶させて6.9g(52%
)の純粋な標記化合物を得た。融点=159〜160℃。
別法として、亜リン酸試薬中でそのまま(溶媒を用いずに)反応を行ってもよ
い。イミン(8.1g,0.03mol)に亜リン酸ジイソプロピル(7.5g,0.
045mol)を添加し、均一な褐色混合物を120℃で2時間加熱した。油状
反応混合物をクロロホルムで希釈し、飽和重炭酸塩溶液で抽出した。乾燥させた
有機相を濃縮し、石油エーテル中に粉砕して過剰のHPO3iPr2を除去し、ペ
ースト状固体を得た。カラムクロマトグラフィー(95/5 CHCl3/MeO
H)、ついで再結晶により6.5g(50%)の標記化合物を得た。融点159
〜160℃。
実施例4 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−
[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
実施例3に記載のごとく、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズ
アルデヒドを3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンと縮合させることにより得
たイミン(3.8g,14mmol)を、還流温度において40mlのトルエン
中で
亜リン酸ジエチル(5.82g,42mmol)と9時間反応させて1.38g
(24%)の標記化合物を白色固体として得た。融点145〜147℃。
実施例5 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプ
ロピルのエナンチオマー
30gのChiralpak ADを充填した8個のカラムおよび溶離液としてヘキサン/
エタノール(9/1)を用いる疑似移動床クロマトグラフィーによりラセミ混合
物のエナンチオマーを分離した。42gのラセミ混合物を処理し、ジエチルエー
テルで粉砕後、最初に溶離するエナンチオマー16.1g([α]D25+14.
0°(c=1.0 EtOH),融点=123〜124℃,光学純度=98.5%)
および後から溶離するエナンチオマー([α]D25−13.1°(c=1.0 Et
OH),融点=120〜122℃,光学純度=97.5%)を得た。
両エナンチオマーの構造をNMR、IRおよびMSスペクトル法ならびに元素
分析により確認した。
元素分析:C22H33N2O5P
% 計算値 C 60.54 H 7.62 N 6.47
(+)エナンチオマー C 60.57 H 7.98 N 6.40
(-)エナンチオマー C 60.45 H 7.94 N 6.32
実施例6 (+)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)
−N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイ
ソプロピルの塩酸塩
(+)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[
3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピ
ル(1.5g)を30mlのEtOHに溶解し、アイスバスで冷却した。Et2O
中HCl(1M,3.45ml)を添加し、10分間撹拌後、混合物を減圧濃縮し
た。残渣を酢酸エチルから結晶化させて1.25gの白色固体を得た。
[α]D25+45.6°(c=0.535 EtOH),光学純度99.9%。
実施例7 (−)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)
−N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイ
ソプロピルの塩酸塩
(−)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[
3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピ
ル(1.11g)を30mlのEtOHに溶解し、アイスバスで冷却した。
Et2O中のHCl(1M,2.54ml)を添加し、10分間撹拌後、混合物を
減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルから結晶化させて0.98gの白色固体を得た
。
[α]D25−39.3°(c=0.595 EtOH),光学純度94.0%。
実施例8 α−(3,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2,
6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
ヨウ化メチル(50ml,113.8g,0.8mol)を、90mlのメチルエ
チルケトン中の16.6g(0.1mol)の4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5
−メチルーベンズアルデヒド、55.2g(0.4mol)の炭酸カリウムの混合
物に添加し、得られた混合物を5時間還流した。溶媒をロータリーエバポレータ
ーで蒸発させ、残渣を100mlのH2Oおよび100mlのCH2Cl2間に分
配させた。水相をさらに100mlのCH2Cl2で3回抽出し、一緒にした有機
相をMgSO4で乾燥させ、蒸発させて18g(100%)のオレンジ色油状物
質を得た。
25mlのトルエンに溶解した、上記のようにして得られた1.62g(9m
mol)の3,4−ジメトキシ−5−メチルベンズアルデヒドおよび1.1g(9
mmol)の3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンならびに触媒量のp−トルエ
ンスルホン酸(約1mg)の混合物をDean Stark装置に連結されたフラスコに入
れて、8時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて2.56g(100%)のオレ
ンジ色油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。
亜リン酸ジエチル(3.73g,27mmol)を、25mlのトルエンに溶
解した2.56g(9mmol)の粗イミン添加に添加し、8時間還流させた。
溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィ
ー(SiO2,95/5 CHCl3/MeOH)により精製して2.7g(71%
)
の黄色油状物質を得た。
実施例9 α−(3,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2,
6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル
実施例8に記載したように、3,4−ジメトキシ−5−メチルベンズアルデヒ
ドを3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンと縮合させることにより得たイミン
(2.56g,9mmol)を、還流温度において25mlのトルエン中の亜リ
ン酸ジイソプロピル(4.49g,27mmol)と9時間反応させて、カラム
クロマトグラフィー(95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製後に2.4g
(59%)の標記化合物を黄色油状物質として得た。
実施例10 α−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−
N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチ
ル 窒素雰囲気下において無水塩化アルミニウム(5.3g,40mmol)を、4
0mlのジクロロメタン中の4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズ
アルデヒド(6g,36mmol)の溶液に懸濁した。撹拌し、温度を30ない
し35℃の間に維持しながらピリジン(12.8ml,160mmol)を滴下し
、得られたオレンジ色溶液を24時間加熱還流させた。冷却後、反応混合物を1
0%HCl溶液でpH1ないし2となるまで加水分解した。生じた2相を分離し
、ジクロロエタン相を捨て、水相を40mlのジエチルエーテルで3回抽出した
。乾燥させたエーテル相を蒸発させて5.5g(100%)のベージュ色固体を
得て、これを3,4−ジヒドロキシ−5−メチルベンズアルデヒドと同定した。
ヨウ化メチル(5.6ml,12.83g,90mmol)を、N,N−ジメチル
ホルムアミド(90ml)中の3,4−ジヒドロキシ−5−メチルベンズアルデ
ヒド(5.5g,36mmol)および炭酸リチウム(6.68g,90mmol)
の混合物に添加し、得られた混合物を55℃で15時間加熱した。さらにヨウ化
メチル(2ml)を添加し、混合物をさらに4時間55℃に維持した。反応混合
物を、450mlの水および10mlの37%HClの混合物中に注ぎ、水相を
150mlのジエチルエーテルで3回抽出した。溶媒を蒸発させ、残渣をカラム
クロマトグラフィーにより精製して2.8g(47%)の油状物質を得て、これ
を3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒドと同定した。
25mlのトルエン中の、上記のようにして得られた2.0g(12mmol
)の3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒドおよび1.4
7g(12mmol)の3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンの混合物ならびに
触媒
量のp−トルエンスルホン酸(約1mg)をDean Stark装置に連結したフラスコ
に入れて、4時間還流させた。溶液を蒸発乾固させて3.25g(100%)の
褐色油状物質を得て、これを次の工程に直接使用した。
亜リン酸ジエチル(2.48g,18mmol)を、25mlのトルエンに溶解
した1.63g(6mmol)の粗イミンに添加し、混合物を16時間還流させ
た。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラ
フィー(SiO2,95/5 CH2Cl2/MeOH)により精製し、t−ブチル
メチルエーテルに粉砕後、0.9g(37%)の白色固体を得た。融点141〜
142℃。
実施例11 α−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプ
ロピル
亜リン酸ジイソプロピル(2.48g,18mmol)を、25mlのトルエン
に溶解した1.63g(6mmol)の粗イミンに添加し、残渣をカラムクロマ
トグラフィー(SiO2,95/5 CH2Cl2/MeOH)により精製して、t
−ブチルメチルエーテルに粉砕後、1.1g(42%)の白色固体を得た。融点
168〜169℃。
実施例12 α−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−N−[3
−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
25mlのトルエンに溶解した1.5g(8mmol)の4,5−ジメトキシ−
3−ヒドロキシベンズアルデヒドおよび0.98g(8mmol)の3−アミノ
−2,6−ジメチルピリジンならびに触媒量のp−トルエンスルホン酸(約1m
g)の混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、16時間還流さ
せた。溶液を蒸発乾固させて2.2g(100%)の油状物質を得て、これを次
の工程に直接使用した。
亜リン酸ジエチルを、25mlのトルエン中に溶解した1.15g(4mmol
)の粗イミンに添加し、混合物を16時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン
酸ジエチルを蒸発させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,95/5
CH2Cl2/MeOH)により精製して0.52g(30%)の白色固体を得た
。
融点134〜136℃。
実施例13 α−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−N−[3
−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル
実施例12の記載のごとく、4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシベンズアル
デヒドを3−アミノ−2,6−ジメチルピリジンと縮合させることにより得たイ
ミン(1.15g,4mmol)を、還流温度において25mlのトルエン中の亜
リン酸ジイソプロピル(2.0g,12mmol)と16時間反応させ、カラムク
ロマトグラフィー(95/5 C2Cl2/MeOH)による精製後に0.5g(28%)
の標記化合物を白色固体として得た。融点157〜159℃。
実施例14 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジクロロピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル 3−ニトロ−2,6−ジクロロピリジンを酢酸水溶液中の還元鉄の混合物と反
応させることにより、3−アミノ−2,6−ジクロロピリジン(融点118〜12
0℃)を定量的収率で得た。
40mlのトルエンに溶解された1.66g(10mmol)の4−ヒドロキ
シ−3−メトキシ−5−メチル−ベンズアルデヒドおよび1.63g(10mmo
l)の3−アミノ−2,6−ジクロロピリジンならびに触媒量のp−トルエンスル
ホン酸(約1mg)の混合物を、Dean Stark装置に連結したフラスコに入れて、
16時間還流させた。
亜リン酸ジエチル(3.45g,25mmol)を、粗イミンのトルエン溶液に
添加し、混合物を7時間還流させた。溶媒および過剰の亜リン酸ジエチルを蒸発
させ、残渣をカラムクロマトグラフィー(SiO2,95/5 CH2Cl2/Me
OH)により精製して0.52g(30%)の黄色固体を得た。
実施例15 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジクロロピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプ
ロピル 亜リン酸ジイソプロピルを試薬として用い、実施例14記載の方法に従って標
記化合物を白色固体として得た。融点=124〜125℃。
実施例16 α−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−N−[3
−(2,6−ジメトキシピリジル)1−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシ−ベンズアルデヒドを3−アミノ−2,6
−ジメトキシピリジンと縮合させることにより得られたイミン(0.60g,2m
mol)を、還流温度において25mlのトルエン中の亜リン酸ジエチル(0.5
2g,4mmol)と5時間還流させ、カラムクロマトグラフィー(98/2 C
HCl3/MeOH)による精製後、標記化合物を褐色油状物質として得た。
実施例17 α−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)
−N−[4−(2,6−ジ−tert−ブチルピコリル)]−アミノ−メチルホ
スホン酸ジエチル
還流温度において酢酸中で2,6−ジ−tert−ブチル−4−メチルピリジ
ンを過剰の二酸化セレンで酸化することにより2,6−ジ−tert−ブチルピ
リジン−4−カルボキシアルデヒドを得た。
25mlのMeOH中のα−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシ
フェニル)−アミノメチルホスホン酸ジエチル(1.67g,4.5mmol)およ
び2,6−ジ−tert−ブチルピリジン−4−カルボキシアルデヒド(1.8g
,8.2mmol)を、NaBH3CN(0.85g,13mmol)と4時間反応
させた。希HClで中和後、反応混合物をCH2Cl2で抽出し、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィー(CH2Cl2/MeOH)による精製により1.1g(43%
)の標記化合物を得た。融点=132〜137℃。
実施例18 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプ
ロピルの塩酸塩
α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(
2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル(4.
2g,9.6mmol)を20mlのジエチルエーテルに懸濁し、アイスバスで冷
却した。Et2O中HCl溶液(1M,17.5ml)を添加し、45分撹拌後、
一定重量になるまで混合物を減圧蒸発させた。4.1g(90%)の黄色固体を
得た。
元素分析:C22H34ClN2O5P
% 計算値 C 55.87 H 7.25 Cl 7.50 N 5.92 P6.55
% 実測値 C 54.01 H 7.42 Cl 7.54 N 5.73 P6.22
実施例19 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル
のエナンチオマー
下記条件を用いるキラルクロマトグラフィーによりラセミ混合物(実施例4)
を2種のエナンチオマーに分割した:
カラム:Chiralpak AD,250mm x 20mm(内径)
移動相:85/15 ヘキサン/エタノール v/v
流速:10ml/分
検出:215nmにおけるUV
試料濃度:50mgを10mlの50/50ヘキサン/エタノール v/vに溶
解
注入体積:500μl
これらの条件下で、最初に溶離したエナンチオマーのピークは14.7分、次
に溶離したピークは18.6分において溶出した。2つのピークはベースライン
に戻った。多くの注入を行って2つのピークを別個のフラクションとして集めた
。各エナンチオマーフラクションの一部を取り、キラル分析に供して各フラクシ
ョンのキラル純度を決定した。このキラル分析に使用したHPLC条件は以下の
ごとし:
カラム:Chiralpak AD,250mm x 4.6mm(内径)
移動相:85/15ヘキサン/エタノール v/v
流速:1ml/分
検出:215nmにおけるUV
注入体積:20μl
試料濃度:不明−未乾燥ピークフラクション試料を使用
これらの条件下で、最初に溶離したエナンチオマーフラクションの主ピークは
6.95分において溶出した。このフラクション中には少量のエナンチオマー種
によるピークは観察されなかった。次に溶離されたエナンチオマーフラクション
の主ピークは6.85分において溶出し、少量のエナンチオマー種による小ピー
クが7.1分において溶出されるのが観察され、それは全エナンチオマー面積の
0.3%を占めた。
各エナンチオマーフラクションの残りをロータリーエバポレーターで乾燥させ
た。ついで、各フラクションを2〜3mlのエタノールに再懸濁し、前以て秤量
しておいた小バイアルに移した。窒素下で試料を乾燥させ、ついで、それらの質
量スペクトルおよび旋光度を測定した。
各エナンチオマーについてのM+H=409.1
最初に溶離されるエナンチオマー:25℃における[α]D=+7.93°
(c=1.19% EtOH)
次に溶離されるエナンチオマー:25℃における[α]D=−8.29°
(c=1.09% EtOH)
実施例20 α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N
−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]アミノ−メチルホスホン酸ジメチル
亜リン酸ジメチル(0.4g,3.7mmol)を0.5g(1.85mmol)
の粗イミン(実施例3に記載のごとく得た)に添加し、混合物を120℃で2時
間加熱した。油状反応混合物をクロロホルムで希釈し、重炭酸塩飽和溶液で抽出
した。乾燥させた有機相を濃縮し、石油エーテル中で粉砕して過剰の亜リン酸ジ
メチルを除去した。カラムクロマトグラフィー(SiO2,95/5 CHCl3/
MeOH)によるさらなる精製、ついで、再結晶(石油エーテル/CH2Cl2)
を行って0.25g(34%)の固体を得た。融点166〜168℃。
IR(KBr)
=3300cm-1:NH、1240:P=O、1030:P−O−C
上記実施例に記載の方法と類似の方法により式(I)のさらなる化合物を調製
した。それらを上記実施例のものととともに表1に示す。最も左の欄は実施例番
号ではなく化合物番号を示し、生物学的データセクションにおいて当該化合物番
号を使用する。
表1:式(I)のアミノホスホン酸(nが0であり、R1、R2が同じもの) *化合物21−化合物3の(+)エナンチオマー;化合物22−化合物3の(-)エナ
ンチオマー;化合物23−化合物2の(+)エナンチオマー;化合物24−化合物
2の(-)エナンチオマー
生物学的データ
式(I)の化合物を、サイノモルガス肝細胞の一次培養におけるLp(a)の産
生低下についてアッセイした。
アッセイ
"Isolated and Cultured Hepatocytes",les editions Inserm Paris and Joh
n Libbey Eurotext London(1986)中、C.Guguen-Guillouzo および A.Guillouz
o"Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes" p.1-12の方法
による2段階コラゲナーゼ潅流法により成体サイノモルガス・モンキー肝臓から
肝細胞を単離した。
トリパンブルー染色により細胞の活性を調べた。ついで、cm2あたり生存細
胞0.7x105ないし1x105の密度で組織培養プレート中の10%ウシ胎児
血清含有Williams E組織培養培地に撒いた。細胞を4〜6時間インキュベーショ
ンし、ついで、CO2インキュベーター(5% CO2)中37℃において、エタ
ノールに溶解した20μMの試験化合物存在下で24時間インキュベーションし
た。各化合物につき4ないし6個のウェルを使用した。ヒトにおいてLp(a)
を低下させることが知られているニコチン酸およびステロイドホルモンをリファ
レンスとして用いて、アッセイ系を有効なものにした。エタノールのみの存在下
で対照細胞をインキュベーションした。
結果
(a)Lp(a)濃度:
培地に分泌されたLp(a)量を、市販キットを用いるELISAにより直接
アッセイした。A.L.White et al,Journal of Lipid Research vol 34,p.509
-517,(1993)に記載のごとく細胞を洗浄し、溶解させ、上記のごとく細胞内容物
をアッセイした。
培地中のLp(a)濃度の変化を、24時間目の対照プレートに対する測定値
のパーセンテージで示す。
すべての化合物を20μMとして試験した。化合物1、2、3、4、5、6、
7、15、16、21および22はLp(a)分泌を20ないし50%減少させ
ることがわかった。化合物12、13、14、17、18および19はLp(a
)分泌を13ないし20%減少させた。
(b)インビボでの結果
研究プロトコール 体重3ないし7kgのオスのサイノモルガス・モンキー
を、各群3〜4匹の群に分けた。処置前に、それらの血漿Lp(a)レベルを2
カ月間追跡して一定のベースライン値を得た。−7日目および−1日目にLp(
a)値を測定した
Lp(a)値は投与前の値として比較可能であった。4週間にわたり、25mg
/kg/日の用量で試験化合物をゼラチンカプセルに入れて強制的に経口投与し
、Lp(a)を1週間間隔(7、14、21および28日目)で測定した。投与
期間が終了してから4週間動物を処理しないと血漿Lp(a)レベルは処理前の
レベルに戻った。この対照により、Lp(a)測定値の低下が試験化合物の薬理
学的活性により引き起こされたことが証明された。
結果 −7、−1、14、21および28日目において、一晩絶食させてから
血液試料をEDTA上に集め、非常に高感度で特異的なELISA試験によりL
p(a)を測定した。結果(各群3〜4個の値の平均)を、投与前の値に対する
%として表した。インビボにおける薬理学的活性を調べる条件下で式(I)の
分泌化合物を試験した。
2、3および6番の化合物を25mg/kg/日として28日間試験したとこ
ろ、血漿Lp(a)低下範囲は15ないし27%であった(28日目の測定値、
投与前の値からの変化%)。化合物21および22を50mg/kg/日として
10日間試験したところ、血漿Lp(a)低下範囲は13ないし39%であった
(10日目の測定値、投与前の値からの変化%)。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(81)指定国 EP(AT,BE,CH,DE,
DK,ES,FI,FR,GB,GR,IE,IT,L
U,MC,NL,PT,SE),OA(BF,BJ,CF
,CG,CI,CM,GA,GN,ML,MR,NE,
SN,TD,TG),AP(GH,GM,KE,LS,M
W,SD,SZ,UG,ZW),EA(AM,AZ,BY
,KG,KZ,MD,RU,TJ,TM),AL,AM
,AT,AU,AZ,BA,BB,BG,BR,BY,
CA,CH,CN,CU,CZ,DE,DK,EE,E
S,FI,GB,GE,GH,GM,GW,HU,ID
,IL,IS,JP,KE,KG,KP,KR,KZ,
LC,LK,LR,LS,LT,LU,LV,MD,M
G,MK,MN,MW,MX,NO,NZ,PL,PT
,RO,RU,SD,SE,SG,SI,SK,SL,
TJ,TM,TR,TT,UA,UG,US,UZ,V
N,YU,ZW
(72)発明者 ファン,イウー・トリュン
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 ヴァン・ディエ,ヴァン
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 フローレ,シモン
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 アゾレイ,レイモン
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 ニエソール,エリック
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 ベンツェン,クレイグ・レイ
スイス、ツェーハー―1290ヴェルソワ、ル
ート・デ・ファヤール243番、シンファ・
ソシエテ・アノニム
(72)発明者 イフェ,ロバート・ジョン
イギリス、シーエム19・5エイダブリュ
ー、エセックス、ハーロウ、サード・アベ
ニュー、ニュー・フロンティアーズ・サイ
エンス・パーク・サウス、スミスクライ
ン・ビーチャム
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1.構造式(I): [式中、X1およびX2は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もしくは 分枝状のC(1 〜8)アルキルまたはC(1 〜8)アルコキシ基、ヒドロキシ基またはニ トロ基であり; X3はH、C(1 〜4)アルキル基であり、X3Oおよび他の2個の置換基X1また はX2の一方はC(1 〜4)アルキリデンジオキシ環を形成してもよく; R1およびR2は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もしくは分枝状 のC(1 〜6)アルキル基であり; BはCH2、CH2−CH2またはCH=CHであり; nはゼロまたは1であり; ZはHであるか、あるいは直鎖もしくは分枝状のC(1 〜8)アルキル基であり; mは0または1ないし5の整数であり; Y1、Y2、Y3およびY4は同じであっても異なっていてもよく、H、直鎖もし くは分枝状のC(1 〜8)アルキルまたはC(1 〜8)アルコキシ基、シアノ、トリフル オロメチル、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C(1 〜4)アルコキシメチ ル、アミノ、C(1 〜4)アルキルアミノ、C(1 〜4)ジアルキルアミノ基、ハロゲン 原子(F、Cl、Br、I)であるか、あるいはいずれか2つの隣接するY1、 Y2、Y3およびY4は置換されていてもよいC(1 〜6)アルキリデンまたはC(1 〜4 ) アルキリデンオキシ環を形成してもよく、 Y1、Y2、Y3およびY4基のうち少なくとも2個は水素でない] で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 2.X1がH、ヒドロキシ、C(1-4)アルキルまたはC(1-4)アルコキシである 請求項1記載の化合物。 3.X2がC(1-4)アルキルまたはC(1-4)アルコキシである請求項1または2 記載の化合物。 4.X1およびX2がそれぞれC(1-4)アルキルまたはC(1-4)アルコキシである か;あるいはX1およびX2の一方がC(1-4)アルキルであり、他方がC(1-4)アル コキシまたはC(1-3)アルキルであるか;あるいはX1がヒドロキシでありX2が C(1-4)アルキルまたはC(1-4)アルコキシである請求項1ないし3のいずれか1 項に記載の化合物。 5.X1とX2が、それぞれ、メトキシとメトキシ、メトキシとメチル、エトキ シとメチル、メチルまたはt−ブチルとメチル、エトキシとエトキシ、ヒドロキ シとメチル、ならびにヒドロキシとメトキシである請求項1ないし4のいずれか 1項に記載の化合物。 6.X3が水素またはメチルである請求項1ないし5のいずれか1項に記載の 化合物。 7.(B)nが直接結合である請求項1ないし6のいずれか1項に記載の化合 物。 8.Zが水素である請求項1ないし7のいずれか1項に記載の化合物。 9.Y1およびY2がそれぞれメチルであり、Y3およびY4がそれぞれ水素であ る請求項1ないし8のいずれか1項に記載の化合物。 10.Y1およびY2がピリジル環の2,6−置換基である請求項9記載の化合物 。 11.ピリジル環が環のβ炭素により窒素に結合されている(3/5−ピリジ ルである)請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。 12.mがゼロである請求項1ないし10のいずれか1項に記載の化合物。 13.α−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−N−[3−( 2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(4−ヒドロキシ−3,5−ジメチルフェニル)−N−[3−(2,6−ジ メチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(3−tert−ブチル−4−ヒドロキシ−3−メチルフェニル)−N− [3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル α−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル; α−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−N−[4 −(2,6−ジ−tert−ブチルピコリル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチ ル; α−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−N−[4 −(3−ヒドロキシ−5−ヒドロキシメチル−2−メチルピコリル)]−アミノ メチルホスホン酸ジエチル; α−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−N−[5 −(3,4−O−イソプロピリデン−3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル− 2−メチルピコリル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−ヒドロキシフェニル)−N−[5 −(3−ヒドロキシ−4−ヒドロキシメチル−2−メチルピコリル)]−アミノ メチルホスホン酸ジエチル; α−(3,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2,6−ジメ チルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(3,4−ジメトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−(2,6−ジメ チルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル; α−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジメチルピリジル)]―アミノ−メチルホスホン酸ジエチル; α−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジメチルピリジル)]―アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル; α−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−N−[3−(2,6− ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; α−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−N−[3−(2,6 −ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル; α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジクロロピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル; α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[3−( 2,6−ジクロロピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジイソプロピル;お よび α−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−N−[3−(2,6− ジメトキシピリジル)]−アミノ−メチルホスホン酸ジエチル から選択される請求項1において定義された式(I)の化合物;またはその医薬 上許容される塩。 14.α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル ; (+)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル ; (−)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジイソプロピル から選択される請求項1において定義された式(I)の化合物;またはその医薬 上許容される塩、特に塩酸塩。 15.α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; (+)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル; (−)α−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−N−[ 3−(2,6−ジメチルピリジル)]−アミノメチルホスホン酸ジエチル から選択される請求項1において定義された式(I)の化合物;またはその医薬 上許容される塩、特に塩酸塩。 16.請求項1で定義された式(I)の化合物および医薬上許容される賦形剤 を含む医薬組成物。 17.治療に使用される、請求項1で定義された式(I)の化合物またはその 医薬上許容される塩。 18.血漿および組織のリポ蛋白(a)レベルを低下させることに使用する医 薬の製造のための、請求項1で定義された式(I)の化合物またはその医薬上許 容される塩の使用。 19.血漿リポ蛋白(a)レベルを低下させることによる血栓症治療用の医薬 の製造のための、請求項18に記載の式(I)の化合物の使用。 20.血漿リポ蛋白(a)レベルを低下させることによる血管形成後の再狭窄 の治療用医薬の製造のための、請求項18に記載の式(I)の化合物の使用。 21.血漿リポ蛋白(a)レベルを低下させることによるアテローム性動脈硬 化治療用の医薬の製造のための、請求項18に記載の式(I)の化合物の使用。 22.治療を要する患者に治療上有効量の請求項1で定義された式(I)の化 合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、上昇した血漿および 組織のリポ蛋白(a)レベルに関連した疾病の治療方法。 23.(a)Zが水素である式(I)の化合物を製造する場合には、式(II ): [式中、X1、X2、X3、B、n、m、Y1、Y2、Y3およびY4は請求項1の定 義と同じ]で示されるイミンを式(III): H−PO(OR1)(OR2) (III) [式中、R1およびR2は請求項1の定義に同じ]で示される亜リン酸ジアルキル 、またはそのトリアルキルシリル誘導体またはその金属誘導体と反応させること ; (b)等モル量の式(IV): [式中、X1、X2、X3、Bおよびnは請求項1の定義に同じ]で示されるアル デヒド; 式(V): [式中、Z、m、Y1、Y2、Y3およびY4は上記定義に同じ]で示されるアミン ; および式(III)で示される亜リン酸ジアルキルを一緒にして反応させること; あるいは (c)mがゼロである式(I)の化合物を製造する場合には、還元的アミノ化 条件下において、式(VI): [式中、X1、X2、X3、Bおよびnは請求項1の定義に同じ]で示される化合 物を式(VII):[式中、mは1ないし5の整数であり、Y1、Y2、Y3およびY4は請求項1の定 義に同じ]で示されるアルデヒドと反応させること を含む、請求項1で定義された式(I)の化合物の製造方法。
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JP2004522703A (ja) | β置換されるβアミノエチルホスホネート |
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