JP2004522703A - β置換されるβアミノエチルホスホネート - Google Patents
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Abstract
本発明は、新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB結合リポタンパク質(低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質)の血漿レベルの低下、および総コレステロールの血漿レベルの低下についてのその使用に関する。本発明の化合物はまた、抗高脂血症因子、抗アテローム性動脈硬化症因子、抗糖尿病因子、抗狭心症因子、抗炎症因子または抗高血圧因子と組み合わせた、上記の疾患状態の予防および/または処置に有益であり得る。
Description
【0001】
(発明の分野)
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびその治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体、それらの調製についての工程、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ(a)およびアポ(a)結合リポタンパク質(リポタンパク質(a)または「Lp(a)」)の血漿レベルの低下、アポBおよびアポB結合リポタンパク質(低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質)の血漿レベルの低下、ならびに総コレステロールの血漿レベルの低下についての治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
Lp(a)は、LDL様リポタンパク質であり、ここで、主要なリポタンパク質であるアポB−100は、異例の糖タンパク質であるアポタンパク質(a)に共有結合される。Lp(a)を形成するアポ(a)とアポBとの間の共有結合は、二次事象であり、これは、アポBの血漿濃度とは関係ない。プラスミノーゲンとのその構造類似性に起因して、アポ(a)は、血栓崩壊(すなわち、凝塊溶解)の妨害による正常な生理学的血栓症−止血プロセスを妨げる(例えば、Biemond B J、Circulation 1997、96(5)1612〜1615を参照のこと)。Lp(a)の構造特徴(ここで、LDLリポタンパク質は、アポ(a)に結合される)は、そのアテローム発生活性およびトロンボゲン活性の原因であると考えられる。
【0003】
上昇したレベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、大脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄および脳卒中の発生に関連している。最近の疫学研究は、血漿のLp(a)濃度と心臓病の発生率との間の明確な相関の臨床的証拠を提供した(A.G.Bostomら、Journal of American Medical Association 1996、276、544〜548頁)
20〜30mg/dlより多いレベルのLp(a)を有する患者は、有意に増大した心臓発作および脳卒中の危険を冒す。Lp(a)の低下についての有効な治療は、現在存在しない。なぜなら、コレステロール低下因子(例えば、HMGCoA還元酵素インヒビター)は、Lp(a)の血漿濃度を低下しないからである。Lp(a)を低下する唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要とされる高用量は、許容不可能な副作用を伴う。従って、上昇したレベルのLp(a)を有効に減少する因子についての満たされていない治療的必要性が存在する。
【0004】
国際出願WO97/20307、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312(Symphar、SmithKline Beecham)は、一連のαアミノホスホネートを記載し、これは、Lp(a)低下活性を有する。しかし、Lp(a)低下活性を有するさらなる化合物の同定の必要性が残存する。
【0005】
(発明の要旨)
本発明は、第一の局面において、以下の式(I)の化合物:
【0006】
【化2】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで:X1、X2、X3、X4およびX5が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜C2アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝のC1〜C8アルキル基、直鎖もしくは分枝のC1〜C8アルコキシ基であるか;あるいは
X2が、X3と結合され得るか、もしくはX4が、X5と結合され得て、必要に応じて、C1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成するか;またはX4が、X5と結合され得て、必要に応じて、C1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデン環を形成し;
R1およびR2が、独立して、H、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基であり;
Bが、CH2、CH2−CH2またはCH=CHであり;
nが、0または1であり;
Z0が、H、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基、アシル基R3−COであり、ここで、R3が、1〜4の炭素原子由来のアルキル基、1〜4の炭素原子由来のペルフルオロアルキル基であり;
Z1、Z2が、独立して、H、Cl、Br、F、1〜4の炭素原子由来の直鎖または分枝したアルキル基であり;
mが、0〜4であり、
Hetが、必要に応じて、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリール基で置換される。
【0007】
本発明の化合物は、以下:
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;および
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、を含む。
【0008】
本発明の1つの局面は、式(I)の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0009】
本発明はまた、式(I)の化合物の治療的使用を提供する。1つの局面において、本発明は、アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少の方法、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少における方法ならびに血漿総コレステロールの減少における方法を提供する。本発明はまた、以下を含むさらなる方法を提供する:アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少を介した血栓崩壊の増大による血栓症の処置および/または予防の方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少による血管形成後の再狭窄の処置の方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少、またはアポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法;高コレステロール血症の予防および/または処置の方法;スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下によるアテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法;ならびにコレステロール合成を減少するスタチンのような化合物と共同した、アテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法。
【0010】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB結合リポタンパク質(低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質)の血漿レベルの低下、および総コレステロールの血漿レベルの低下についてのその使用に関する。
【0011】
式(I)の化合物に関して、好ましい実施形態において、X1が、水素またはメチルであり;X2が、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、X3が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルまたはエチルであり、;X4が、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてX5が、水素である。好ましくは、n=0であり、その結果、(B)nが、直接結合(direct bond)で置換されるか、または、nが1であり、そしてBがCH2である。他の好ましい実施形態において、R1およびR2が、独立して、C1〜C3アルキル基であり、そしてより好ましくは、C2またはC3基(特に、エチル基またはイソプロピル基)である。さらなる好ましい実施形態において、mが0であり、Z0が水素であり、そしてZ1およびZ2が各々水素である。
【0012】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、別段の規定がない限り、各々の環に4つまでのヘテロ原子を含む1つの環または縮合した環をいい、この環の各々は、酸素、窒素および硫黄から選択され、この環は、置換されないかもしれないし、または例えば、4つまでの置換基によって置換されるかもしれない。各々の環は、適切には、4〜7、好ましくは、5〜6の環原子を有する。縮合環構造は、炭素環式環を含み得、そしてただ1つのヘテロアリール環を含む必要があり得る。
【0013】
Hetの代表的な例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジニルが挙げられ、これらは、置換されないかもしれないし、または(ピリジルについて)4つまでの置換基、(ピリミジル、ピラジルについて)3つまでの置換基、もしくは(トリアジニルについて)2つまでの置換基によって置換されるかもしれず、これらは、同じかもしれないし、または異なるかもしれず、そして直鎖もしくは分枝のC1〜C4アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、または必要に応じてC1〜C4アルキルで置換されるアミノ基から選択される。好ましくは、Hetは、ピリジル、ピリミジル、ピラジルであり、これは、置換されないかもしれないし、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルによって置換されるかもしれない。Hetの好ましい例は、3−ピリジルまたは3−(2,6−ジメチルピリジル)である。
【0014】
本発明における使用についての薬学的に受容可能な塩は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J.Pharm.Sci.、1977、66、1〜19によって記載されるような塩を含む。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸(pamoic acid)、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【0015】
式(I)の化合物は、この化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有し、このキラル中心が、ホスホネート基に対してβ位の炭素原子であるように、ラセミ化合物である。従って、式(I)の化合物は、2つのエナンチオマー形態に存在する。このラセミ混合物(各々のエナンチオマーの約50%)、このエナンチオマーの他の混合物および純粋なエナンチオマーが、本出願の範囲に含まれる。同様に、Z1およびZ2が、等しくない場合の式(I)の化合物が、ジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。この混合物および個々の異性体がまた、本発明によって包含される。別段の指摘がない限り、式(I)の化合物について与えられる物理定数および生物学的データは、ラセミ化合物、およびジアステレオ異性体の混合物をいう。
【0016】
本発明の化合物(特に、式(I)の化合物)が、薬学的組成物における使用について意図されるので、これらが、実質的に純粋な形態(例えば、少なくとも50%純粋な、より適切には、少なくとも75%純粋な、そして好ましくは、少なくとも95%純粋な形態(%は、wt/wt基準に基づく))において各々提供されることが理解される。式(I)の化合物の不純な調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態の調製について使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、さほど重大ではないが、実質的に純粋な形態が、式(I)の化合物に関して好ましいことが容易に理解される。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶性形態において得られる。
【0017】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶するか、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶性生成物に存在し得る。本発明は、その範囲内に、このような溶媒和物を含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含む溶媒から結晶または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスによって産生され得る可変量の水を含む化合物を含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形の結晶性生成物の形成を導き得る。本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物のすべての多形形態を含む。
【0018】
本発明はさらに、式(I)の化合物が、インビトロでのアポ(a)産生の減少、およびカニクイザルにおけるインビボでのLp(a)産生の減少に有効であるという予期しない発見に関する。この種は、そのLp(a)が、ヒトLp(a)と免疫学的性質が類似し、そしてほぼ同一の度数分布の血漿濃度で生じるために、動物モデルとして選択されている。例えば、N.Azrolanら;J.Biol.Chem.、266、13866〜13872(1991)を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式(I)の化合物は、アポ(a)の分泌を減少することが示されており、これは、カニクイザルの肝細胞の初代培養物から、遊離形態で分泌される。これらの結果は、式(I)の化合物によるLp(a)の強力な減少を示す同じ動物種に対して行われるインビボ研究によって裏付けられる。従って、本発明の化合物は、人間におけるアポ(a)およびLp(a)の減少に有用であり、従って、治療的利益を提供する。
【0019】
従って、さらなる局面において、本発明は、特に、Lp(a)低下因子としての治療における使用について、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。上昇した血漿および組織レベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症の促進、平滑筋細胞の異常な増殖、および凝塊発生の増大に関連し、そして例えば、以下のような疾患状態において発現される:冠状心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳卒中、および心臓移植後に生じるアテローム性動脈硬化症。
【0020】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下性質を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われる研究は、本発明の化合物が、総血漿コレステロール(特に、LDL(低密度リポタンパク質)コレステロール)を減少することを示した。高レベルのLDLコレステロールが、アテローム性動脈硬化症疾患の主要な危険因子であることが現在良好に確立される。さらに、本発明の化合物はまた、カニクイザルにおける同じ研究において、アポタンパク質B(アポB)のレベルを減少することを示し、これは、LDLの主要なタンパク質であり、そしてまた、LDLレセプターの主要なリガンドである。アポBおよびアポB結合LDLにおけるこの減少の機構は、コレステロール合成の阻害を伴わず、これは、スタチンについて実証される機構である。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下に有用であり、そして逆にまた、スタチンを用いた処置に応答するような患者において、コレステロールの低下についての相乗効果を有する。
【0021】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下因子としての治療に有益である。さらに、血漿Lp(a)および血漿コレステロールの低下におけるその二重特徴のために、式(I)の化合物は、急性および慢性局面のアテローム性動脈硬化症の両方の予防および/または処置に対する治療に有益である。
【0022】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症因子、抗アテローム性動脈硬化症因子、抗糖尿病因子、抗狭心症因子、抗炎症因子または抗高血圧因子と組み合わせた、上記の疾患状態の予防および/または処置に有益であり得る。上記の例としては、コレステロール合成インヒビター(例えば、スタチン(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチンおよびZD4522(また、S−4522ともいわれる、Astra Zeneca)))、抗酸化剤(例えば、プロブコール、インスリン感作物質(例えば、PPARγアクチベータ(例えば、G1262570(Glaxo Wellcome))およびグリタゾンクラスの化合物(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)(Avandia、SmithKline Beecham)、トログリタゾンおよびピオグリタゾン)、カルシウムチャネルアンタゴニスト)、ならびに抗炎症薬物(例えば、NSAID)が挙げられる。
【0023】
治療的使用について、本発明の化合物は、一般的に、標準的な薬学的組成物において投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式(I)の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして投与の意図される経路および標準的な薬学的実施に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、または単独もしくは賦形剤と混合した、カプセル、小卵(ovule)もしくはロゼンジにおいて、あるいは香味剤もしくは着色剤を含む、エリキシルもしくは懸濁剤の形態で経口投与され得る。これらは、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与)され得る。非経口投与について、これらは、滅菌水溶液の形態で最良に使用され、この溶液は、他の物質(例えば、血液と等張の溶液を作製するに十分な塩またはグルコース)を含み得る。投与形態ならびに有効な投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術の範囲内である。
【0024】
式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩(これらは、経口で与えられる場合に活性である)は、液体として(例えば、シロップ、懸濁剤または乳剤として)、あるいは固体として(例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして)処方され得る。液体処方物は、一般的に、適切な液体キャリア(例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、油、あるいは懸濁剤を含む水、防腐剤、香味剤または着色剤)における、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態における組成物は、固体処方物の調製に慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを用いて調製され得る。このようなキャリアの例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを含む。カプセルの形態における組成物は、慣用的なカプセル化手順を用いて調製され得る。例えば、活性成分を含む小丸剤が、標準的なキャリアを用いて調製され得、次いで、堅いゼラチンカプセルに満たされ得る;あるいは、分散液または懸濁液が、任意の適切な薬学的キャリア(例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油)を用いて調製され得、次いで、この分散液または懸濁液が、ソフトゼラチンカプセルに満たされ得る。代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口に受容可能な油(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油)における化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで、投与の直前に、適切な溶媒を用いて再構成され得る。代表的な坐剤処方物は、このようにして投与される場合に活性な式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、結合剤および/または潤滑剤(例えば、高分子グリコール、ゼラチンまたはカカオバター、あるいは他の低融解木蝋もしくは植物脂肪または合成蝋もしくは合成脂肪)とともに含む。好ましくは、この組成物は、単位用量形態(例えば、錠剤またはカプセル)である。
【0025】
経口投与についての各々の投薬単位は、好ましくは、遊離塩基として計算される、1〜250mg(そして、非経口投与については、好ましくは、0.1〜25mgを含む)の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【0026】
本発明の薬学的に受容可能な化合物は、標準的に、毎日の投薬レジメンにおいて、被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、遊離塩基として計算される、1mgと500mgとの間、好ましくは、1mgと250mgとの間の式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の経口用量、あるいは0.1mgと100mgとの間、好ましくは、0.1mgと25mgとの間の式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量であり得、この化合物は、1日当たり1〜4回投与される。
【0027】
本発明はまた、式(I)の新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体の調製についての工程に関し、これは、以下に記載される。
【0028】
Z0が水素である式(I)の化合物が、以下の式(II)のイミン:
【0029】
【化3】
(ここで、Het、X1、X2、X3、X4、X5、B、nおよびmが、以前に規定される通りである)を、以下の式(III)の置換ジアルキルメチルホスホネート:
【0030】
【化4】
(ここで、Z1、Z2、R1およびR2が、以前に規定される通りである)の陰イオンを用いて処理する工程を包含する工程によって調製され得、これは、適切な強塩基(例えば、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)を用いた化合物(III)の処理によってインサイチュで形成される。
【0031】
この反応は、溶媒において行われ得る。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタンが挙げられ;好ましい溶媒は、THFである。適切な反応温度は、−78℃〜25℃の範囲であり、好ましい反応温度は、−78℃と−20℃との間である。適切な反応時間は、30分と6時間との間であり、好ましい反応時間は、1時間と3時間との間であり、その結果、この反応は、加水分解によって停止され、そして有機合成における標準的な方法に従って引き起こされる。
【0032】
このような式(II)のイミン化合物は、以下の式(IV)のアルデヒド化合物:
【0033】
【化5】
(ここで、X1、X2、X3、X4、X5、Bおよびnが、以前に規定される通りである)の、以下の式(V)の第一アミン:
【0034】
【化6】
(ここで、Het、Z0およびmは、以前に規定される通りである)との、イミン形成条件下での縮合によって得られ得る。適切には、この縮合は、溶媒(例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノール)における触媒を用いて、または用いずに達成され得る。適切な触媒としては、モラキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、トリアルキルオルトギ酸、酸(例えば、氷酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート)、または塩基(例えば、炭酸カリウム)が挙げられる。この反応は、適切には、0℃から使用されている溶媒の沸点までの範囲において行われる。反応性のより低いアミンまたはアルデヒドについて、この反応は、加熱によって有用に行われて、等モル量の式(IV)のアルデヒドおよび式(V)のアミンのトルエン混合物を、Dean−Stark装置において、水の共存除去を用いて還流され得る。
【0035】
式(II)のイミンが、利用される強アルカリ性反応条件下において反応し得、そして面倒な副反応を引き起こし得る置換基を含む場合、すなわち、置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかが、ヒドロキシ基である場合、次いで、このような置換基は、保護される必要がある。OH基の保護の特に有効な様式は、このOH基を、アルキルシリルエーテル(例えば、トリメチルシリルエーテル(Me3Siエーテル、もしくはTmsエーテル)またはt−ブチルジメチルシリルエーテル(tBuMe2SiエーテルもしくはTbsエーテル)に転換することである。本発明の構成部分は、ヒドロキシ基を含む式(II)のイミンの対応するTbsエーテルへの転換である。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミドにおけるイミダゾールの存在下での、t−ブチルジメチルシリルクロリドの使用である。次いで、このようなTbs保護イミンは、強アルカリ性条件下で、式(III)のジアルキルメチルホスホネートの選択的付加を受けて、Tbs保護性のβ置換されるβアミノホスホネートを形成する。次いで、このTbs保護基が、当該分野で良好に確立されるフッ化物試薬によって開裂され得る。適切な脱保護反応条件は、氷酢酸におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドとのTbs保護化合物の反応を含む。このTbs保護イミンは、以下の2つの選択肢によって調製され得る:(1)上記の従来方法によって調製されるイミンのOH置換基の保護;または(2)イミンの形成前のアルデヒドのOH置換基の保護。
【0036】
本発明は、さらに、以下の実施例において記載され、この実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示することが意図される。本出願において使用される略語は、以下である:表において、nは正常であり、iは異性体(iso)であり、sは第二であり、そしてtは第三である;NMRスペクトルの説明において、それぞれ、sは一重項であり、dは二重項であり、tは三重項であり、qは四重項であり、そしてmは多重項である;そしてTsOHは、p−トルエンスルホン酸一水和物である。
【0037】
温度は、摂氏温度で記録され、そして融点は補正されない。以下の実施例において調製される化合物の同一性は、それらの赤外(IR)スペクトル、質量(MS)スペクトル、および核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって確立された。この化合物の純度は、薄層クロマトグラフィー、気−液クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによって確認された。
【0038】
(本発明の実施例)
(実施例1 ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0039】
【化7】
イミダゾール(14.8g、217.6ミリモル)を、80mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)において、シリンガアルデヒド(syringaldehyde)(12.0g、65.83ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(14.9g、98.9ミリモル)の十分に撹拌された混合物に取分けて添加し、そして撹拌を、室温で3時間継続した。この混合物を、0℃に保たれた水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25% 水酸化アンモニウム溶液を添加した。この水相を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、油を与え、これを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2)によって精製した。この純粋な画分は、16.4g(84%)の固体(mp=74〜76℃)を与えた。
【0040】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる80mlのトルエンに溶解される、10.6g(35.8ミリモル)の4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド、3.36g(35.8ミリモル)の3−アミノピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約5mg)の混合物を、4時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、12.5g(94%)の粗製イミンを与えた。
【0041】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の36.9ml、59.14ミリモル)を、−78℃に保たれる100mlの乾燥THFに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(9.0g、59.14ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、15mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,5−ジメトキシベンズアルジミン(11.0g、29.57ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。反応サンプルのGLC確認は、イミンが、完全に反応したことを示した;この反応温度を、−30℃に達したままにし、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、褐色油として、11.6g(75%)のジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネートを与えた。
【0042】
以前の化合物(11.6g、22.18ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(27.94g、88.7ミリモル)を、80mlのTHFに配置し、これに、15.97g(266.1ミリモル)の氷酢酸を滴下によって添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。蒸発抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。この純粋な画分を、石油エーテル/CH2Cl2の混合物から再結晶して、白色固体として、2.85g(31%)の表題化合物(mp=164〜166℃)を与えた。
MS(m/e)=410:M+、316(100%):M+−C5H4N−NH2、259:M+−CH2PO3Et2、94:C5H4N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.01、7.94、6.98および6.74(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.62(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.3(s、1H):OH
5.27(d、1H、J=3Hz):N−H
4.57〜4.51(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.13〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.85(s、6H):Ph−OCH 3
2.25(dxd、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.29および1.28(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例2 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0043】
【化8】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる150mlのトルエンに溶解される、35.0g(0.21モル)の4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(mp=98〜100℃)、19.8g(0.21ミリモル)の3−アミノピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約10mg)の混合物を、6時間還流した。シッフ塩基の定量形成を、等量の水の形成によって示した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、51g(100%)の粗製イミンを与えた。この物質およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(47.6g、0.32モル)のDMF溶液(300ml)に、イミダゾール(28.7g、0.42モル)を三つに分けて添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして一定重量までDMFの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このTbs保護イミンを、褐色油(75g、99%)として得て、そして次の工程に直接使用した。
【0044】
2Lの二口フラスコに配置される800mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の263ml、0.42モル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(64.0g、0.42モル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−(3−ピリジル)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(75.0g、0.21モル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。反応サンプルのGLC確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、122gの褐色油を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、90.5g(86%)の淡褐色油を与えた。
【0045】
氷酢酸(130ml)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート(90.5g、0.18モル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(224.5g、0.71モル)の混合物を含む500mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、53gの純粋な画分を与えた。石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶は、白色固体として、27g(39%)の表題化合物(mp=156〜158℃)を与えた。
MS(m/e)=394:M+、300:M+−C5H4N−NH2、243:M+−CH2PO3Et2、94(100%):C5H4N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.00、7.92、6.97および6.76(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.75(m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.75(ブロード、1H):OH
5.21(d、1H、J=3Hz):N−H
4.57〜4.49(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.12〜4.0(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−O−CH 3
2.24(dxd、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.22(s、3H):Ph−CH 3
1.28(dxt、J=1および7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例3 ジメチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0046】
【化9】
Dean Stark装置に接続される150mlのトルエンに溶解される、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(15.0g、90.4ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(11.0g、90.36ミリモル)および5mgのTsOHの混合物を、7時間還流した。トルエンを、乾燥するまで蒸発させて、24.4g(100%)の橙色油を与え、これを、次の工程について直接使用した。この物質(24.4g、90.4ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(20.4g、135.6ミリモル)のDMF溶液(150ml)に、イミダゾール(12.3g、180.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(28g、81%)を与えた。
【0047】
120mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の39ml、62.5ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジメチルメチルホスホネート(7.75g、62.5ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(12.0g、31.3ミリモル)を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行い、そしてこのクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。このエーテル抽出物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)は、5.5g(35%)の淡褐色油を与えた。
氷酢酸(7.8g)を、ジメチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(5.5g、10.83ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(13.6g、43.31ミリモル)の混合物を含む40mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、黄色固体として、2.9g(24%)の表題化合物を与えた。MS(m/e)=394:M+、272:M++1−C7H8N−NH2、259:M+−CH2PO3Me2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.49(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.65(ブロード s、1H):OH
5.03(m、1H、J=2Hz):N−H
4.56〜4.48(m、1H):CH−CH2−PO3Me2
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
3.72および3.69(2d、J=6.5Hz、4H):P−O−CH 3
2.54および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.32〜2.24(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.23(1s、sH):Ph−CH3
(実施例4 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0048】
【化10】
2lの二口フラスコに配置される800mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の283ml、0.45モル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(68.9g、0.45モル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(87.0g、0.23モル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。イミンが、完全に反応したことの確認後(GLC分析)、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、102.8g(85%)の淡褐色油を与えた。
氷酢酸(138g、2.3モル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(102.8g、0.19モル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(241.6g、0.77モル)の混合物を含む500mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、このTbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、31g(45%)の表題化合物(mp=89〜91℃)を与えた。
MS(m/e)=422:M+、300:M+−C7H8N−NH2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.48(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.68(ブロード、1H):OH
5.10(d、1H、J=2Hz):N−H
4.55〜4.47(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.54および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.30〜2.23(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.28および1.27(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例5 ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0049】
【化11】
N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(10.0g、26.0モル)を、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液の32.6ml、52.1ミリモル)およびジイソプロピルメチルホスホネート(9.4g、52.1ミリモル)とともに反応させ、そして得られる化合物、ジイソプロピルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル−ピリジル)−アミノ)]−エチルホスホネート(5.5g、9.8ミリモル)を、実施例4に記載されるように、厳密に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(12.3g、39ミリモル)および酢酸(7.0g、117ミリモル)との反応によって脱保護して、2.25gの表題化合物(mp=81〜83℃)(石油エーテル/CH2Cl2)を与えた。
MS(m/e)=450:M+、328:M+−C7H8N−NH2、122:C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.68および6.46(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.65(ブロード、1H):OH
5.22(m、1H、J=2Hz):N−H
4.75〜4.65(m、2H):P−O−CH−(CH3)2
4.50〜4.42(m、1H):CH−CH2−PO3iPr2
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.56および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.25〜2.17(m、2H):CH−CH 2−PO3iPr2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.32、1.30、1.26および1.19(合計4d、J=7Hz、12H):P−O−CH−(CH 3)2
(実施例6 ジエチルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0050】
【化12】
50mlのトルエンにおける3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(10.2g、52ミリモル)、3−アミノピリジン(4.9g、52ミリモル)および触媒量のTsOHの混合物を、Dean−Starkトラップに接続されるフラスコにおいて、16時間還流した。トルエンの蒸発は、14g(99%)の対応するイミン(mp=69〜71℃)を与え、これを、次の工程に直接使用した。
【0051】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の32ml、51.5ミリモル)を、−78℃に保たれる80mlの乾燥THFに滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(7.80g、51.5ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、10mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)3,4,5−トリメトキシベンズアルジミン(7.0g、25.7ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、(MgSO4)上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、6.2g(57%)の表題化合物(mp=104〜106℃)を与えた。
MS(m/e)=424:M+、331(100%):M+−C5H4N−NH
NMR(CDCl3):
δ=7.99、7.94、7.0および6.76(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.61(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.30(m、1H):N−H
4.60〜4.53(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.14〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.83および3.82(合計3s、9H):Ph−OCH 3
2.26(ひずんだd×d、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.29および1.28(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例7 ジエチルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0052】
【化13】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、150mlのトルエンに溶解される4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.6g、52.9ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(6.45g、52.9ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、16時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、15.1g(100%)の固体を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(15.1g、52.9ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(11.93g、79ミリモル)のDMF溶液(85ml)に、イミダゾール(7.2g、105.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(21.2g、100%)を与えた。
二口フラスコに配置される90mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の31ml、50ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(7.6g、50ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4,5−ジメトキシベンズアルジミン(10.0g、25ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、14.5g(103%)の粗製物質を与えた。氷酢酸(19g、315ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(14.5g、26.3ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(33.1g、105ミリモル)の混合物を含む70mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(3.2g、29%)(mp=121〜123℃)を与えた。
MS(m/e)=438:M+、317:M+−C7H8N−NH、287:M+−CH2PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=7.4(ブロードピーク、1H):OH
6.70および6.44(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
6.61および6.46(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.11(m、1H):N−H
4.55〜4.46(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.12〜4.01(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.88および3.83(合計2s、6H):Ph−OCH 3
2.41および2.37(合計2s、9H):Py−CH 3
2.31〜2.24(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.27(合計t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例8 ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0053】
【化14】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、160mlのトルエンに溶解される3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(12g、72.3ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(8.82g、72.3ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、12時間還流した。トルエンを蒸発させて、19.5g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(19.5g、72.3ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(16.3g、108.4ミリモル)のDMF溶液(85ml)に、イミダゾール(9.8g、144.6ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(27.8g、100%)を与えた。
二口フラスコに配置される120mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の42ml、72.4ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(11g、72.4ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(13.9g、36.2ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)に供して、18.0g(93%)の褐色油を与えた。氷酢酸(24g、403ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(18g、33.6ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(42g、134ミリモル)の混合物を含む90mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(3.6g、24%)(mp=128〜130℃)を与えた。
MS(m/e)=422:M+、301:M+−C7H8N−NH、271:M+−CH2PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.0(ブロードピーク、1H):OH
6.77および6.62(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.44(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.09(d、1H、J=3Hz):N−H
4.55〜4.47(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.10〜3.95(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、3H):Ph−OCH 3
2.36および2.28(合計3s、9H):Py−CH 3およびPh−CH 3
2.30〜2.23(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.24(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例9 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート)
【0054】
【化15】
二口フラスコに配置される50mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の19.5ml、31.3ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルエチルホスホネート(5.2g、31.3ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(6.0g、15.6ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。この反応混合物をクエンチし(NH4Cl)、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、3.9g(46%)の淡褐色油を与えた。
【0055】
氷酢酸(5.2g、86ミリモル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート(3.9g、7ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(9.0g、29ミリモル)の混合物を含む20mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、リグロイン/エタノールの混合物からの再結晶後に、白色固体として、1.6g(24%)の表題化合物(mp=194〜196℃)を与えた。
MS(m/e)=436:M+、314:M+−C7H8N−NH2、271:M+−CH(CH3)PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.66(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.65および6.37(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.68(ブロード、1H):OH
4.97(ブロード、1H):N−H
4.64〜4.57(m、1H):CH−CH(Me)−PO3Et2
4.15〜4.0(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、3H):Ph−OCH 3
2.56および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.36〜2.24(m、1H):CH−CH(Me)−PO3Et2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.29および1.26(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
1.15(2d、J=7.5および17.5Hz、3H):CH−CH(Me)−PO3Et2
(実施例10 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート)
【0056】
【化16】
反応全体を通じて、温度を−78℃に保った。あらかじめ−78℃に冷却した150mlの乾燥THFに、順序通り、各々の添加の間に15分の撹拌時間を用いて添加し、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の25ml、40ミリモル)、ジイソプロピルアミン(5.6ml、40ミリモル)、テトラメチルエチレンジアミン(6.0ml、40ミリモル)、ジエチルジフルオロメチルホスホネート(5g、27ミリモル)および最終的に、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(5.1g、13ミリモル)およびこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。GLC分析後、このイミン化合物が、完全に反応したことが示され、この反応混合物をクエンチし(NH4Cl)、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、5.5g(73%)の淡褐色油を与えた。
【0057】
氷酢酸(7.0g、116ミリモル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート(5.5g、9.7ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(12.2g、39ミリモル)の混合物を含む30mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、褐色油として、0.32g(7%)の表題化合物を与えた。
MS(m/e)=458:M+、271(100%):M+−CF2−PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ=6.80(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.74および6.60(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
4.97(d、J=2Hz、1H):N−H
4.83〜4.73(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.3〜4.1(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.85(s、3H):Ph−OCH 3
2.54および2.38(合計2s、6H):Py−CH 3
2.24(1s、3H):Ph−CH 3
1.31および1.27(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例11 ジエチルβ−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0058】
【化17】
50mlのトルエンにおける、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンズアルデヒド(4.5g、18.3ミリモル)、3−アミノピリジン(1.8g、19.5ミリモル)および触媒量のTsOHを、Dean−Starkトラップに接続されるフラスコにおいて、12時間還流した。トルエンの蒸発は、5.8g(98%)の対応するイミンを与え、これを、次の工程に直接使用した。
【0059】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の11.5ml、18.3ミリモル)を、−78℃に保たれる30mlの乾燥THFに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(2.8g、18.3ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、5mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンズアルジミン(3.0g、9.2ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、油として、2.1g(48%)の表題化合物を与えた。
IR:cm−1:1290:P=O、1050および1022:P−O−C。
【0060】
(実施例12:ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0061】
【化18】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、30mlのトルエンに溶解される2,4−ジメチル−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3g、20.3ミリモル)、5−アミノ−2−メチルピリジン(2.1g、19.4ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、4時間還流した。トルエンを蒸発させて、4.8g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(4.8g、20ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.5g、30.1ミリモル)のDMF溶液(20ml)に、イミダゾール(2.72g、40ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(6.1g、87%)を与えた。二口フラスコに配置される60mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の21ml、34.5ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(5.2g、34.6ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、Tbs保護イミン(6.13g、17.3ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)に供して、8.6g(98%)の褐色油を与えた。氷酢酸(12g、204ミリモル)を、ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(8.6g、17ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(21.4g、68ミリモル)の混合物を含む40mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、淡黄色油として、表題化合物(0.7g、10%)を与えた。MS(m/e)=392:M+、284:M+−C5H6N−NH
NMR(CDCl3):
δ=8.0(ブロードピーク、1H):OH
7.75、6.82(2d、2H)および6.65(d、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.95および6.90(2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.04(d、1H):N−H
4.85〜4.75(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.05(m、4H):P−O−CH 2−CH3
2.47(s、3H):Py−CH 3
2.30および2.20(2s、6H):Ph−CH3
2.25〜2.04(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.28および1.27:(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例13:ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0062】
【化19】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、70mlのトルエンに溶解される、3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(3.5g、21.1ミリモル)、5−アミノ−2−メチルピリジン(2.21g、20.5ミリモル)および5mgのTsOHを、6時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、5.4g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。20mlのDMFに溶解されるこの化合物(5.4g、21ミリモル)を、50mlのDMFにおけるt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.76g、32ミリモル)の溶液に添加し、その後、イミダゾール(2.9g、42ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製Tbs保護イミン(7.8g、100%)を与えた。二口フラスコに配置される80mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の26ml、42ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(6.4g、42ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、Tbs保護イミン(7.8g、21ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、11g(100%)の粗製物質を与えた。氷酢酸(15g、253ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(11g、21ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(26.6g、84ミリモル)の混合物を含む60mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(1.6g、19%)(mp=138〜140℃)を与えた。
MS(m/e)=408:M+、301:M+−C6H5N−NH、257:M+−CH2PO3Et2(100%)
NMR(CDCl3):
δ=約9.5(ブロードピーク、1H):OH
7.8、6.80(2d、2H)および6.64(d、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.56および6.38(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.11(d、1H):N−H
4.54〜4.46(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.10〜3.95(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.35(s、3H):Py−CH 3
2.31〜2.18(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.08(s、3H):Ph−CH 3
1.26および1.24(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例14:ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0063】
【化20】
Dean−Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、70mlのトルエンに溶解される、3.5g(17.9ミリモル)の3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(mp=118〜120℃)、1.87g(17.3ミリモル)の5−アミノ−2−メチルピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約10mg)の混合物を、4時間還流した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、5.1g(100%)の粗製イミンを与えた。この物質およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.03g、26.75ミリモル)のDMF溶液(50ml)に、イミダゾール(2.43g、35.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして一定重量までDMFの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このTbs保護イミンを、褐色油(7.1g、99%)として得て、そして次の工程に直接使用した。500mlの二口フラスコに配置される150mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の22.3ml、35.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(5.4g、35.7ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−(5−(2−メチルピリジル))4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3,5−ジメトキシベンズアルジミン(7.1g、17.9ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。反応サンプルのGLC確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、9.8g(101%)の淡褐色油を与えた。
【0064】
氷酢酸(13ml)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート(9.8g、18ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(22.4g、71ミリモル)の混合物を含む50mlのTHF溶液に添加した。20℃で16時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応しなかったことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。次いで、この残留物を、エタノールにおける2mlのトリフルオロ酢酸および70mlの1% HCl溶液の混合物において、4時間撹拌した。この反応混合物は、重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分配され、この有機相を分離し、そしてMgSO4上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、油として、1.6g(21%)の表題化合物を与え、これは、徐々に凝固した。
MS(m/e)=438:M+、287:M+−CH2PO3Et2、
NMR(CDCl3):
δ=7.90、6.84(各々2d、1H)および6.68(dd、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.6(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.18(d、1H、J=3Hz):N−H
4.72(s、2H):HO−CH 2−Ph
4.57〜4.52(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.05(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、6H):Ph−OCH 3
2.24(d×d、J=7および15Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.31および1.30(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例15:合成化合物の要約)
表1は、式(I)のアミノホスホネートを要約し、ここで、X5=H、m=0、n=0およびZ0=Hであり、本明細書中で以下の式(Ia)と示されるアミノホスホネートを、上記の工程に従って調製した:
【0065】
【化21】
。
【0066】
(表1)
【0067】
【表1】
(実施例16:生物学的データ)
(A.リポタンパク質(a)低下活性)
(1.インビトロデータ)
式(I)の化合物を、カニクイザル肝細胞の初代培養物において、アポ(a)の産生の低下についてアッセイした。
【0068】
プロトコル:肝細胞を、C.Guguen−GuillouzoおよびA.Guillouzo「Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes」1〜12頁、「Isolated and Cultured Hepatocytes」、Inserm ParisおよびJohn Libbey Eurotext London(1986)版に従って、2段階コラゲナーゼ灌流方法によって、雄性成体カニクイザルの肝臓から単離した。
【0069】
細胞の生存能力を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、1ウェル当たり500μlの、10% ウシ胎仔血清を含むWilliams E組織培養培地の容量で、24ウェル組織培養プレートにおいて、2cm2当たり1.5〜2.105の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解される20μMの試験化合物の存在下において、CO2インキュベータ(5% CO2)において37℃で6〜24時間インキュベートした。4つのウェルを、各々の化合物について使用した。ニコチン酸およびステロイドホルモンを、参照として用いて、アッセイ系を確認した。なぜなら、これらは、人間において、Lp(a)を減少することが公知であるからである。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下においてインキュベートした。
【0070】
培養培地に分泌されるLp(a)の量を、市販のキットを用いて、ELISAによって直接アッセイした。細胞を、A.L.Whiteら、Journal of Lipid Research 第34巻、509〜517頁(1993)によって記載されるように、洗浄および溶解し、そしてLp(a)の細胞含量を、上記のようにアッセイした。培養培地におけるLp(a)濃度の変化を、コントロールプレートについて測定される値の割合として与えた。
【0071】
結果:20μMで試験される化合物番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38および39が、−10%と−35%との間の範囲において、アポ(a)分泌を低下することが見出された。
【0072】
(2.インビボデータ)
研究プロトコル:3kgと7kgとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々3〜4匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿Lp(a)レベルを、2ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、4週間、1日当たり25mg/kgの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてLp(a)を、28日目に測定した。投与期間の終わりに、動物を、4〜6週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらの血漿Lp(a)レベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるLp(a)の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を与えた。−7日目および21日目または28日に、一晩の絶食後、血液サンプルをEDTAによって収集し、そしてLp(a)を、高感度かつ特異的なELISA試験によって測定した。結果(各々の群の3〜4の値の平均)を、投与前(−7日目)の%として表現した。
【0073】
結果:式(I)の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究する実験条件下で試験した。化合物番号14および9は、−22%〜−52%(21日目または28日目に測定される値、−7日目の投与前からの%変化)の範囲で、血漿Lp(a)を低下させた。
【0074】
(B.コレステロール低下活性)
研究プロトコル:3kgと7kgとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々3〜4匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿コレステロール、LDLコレステロールおよびアポBレベルを、1ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、4週間、1日当たり25mg/kgの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてアポB、LDLコレステロールおよび総血漿コレステロールを、7日目、14日目、21日目および28日目に測定した。用量期間の終わりに、動物を、4週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらのコレステロールレベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を提供した。−1日目および7日目、14日目、21日目または28日に、一晩の絶食後、血液サンプルをEDTAに対して収集し、そしてアポBを、ELISA方法(Morwell診断法)によって測定し、LDLコレステロールを、免疫比濁方法(Boehringer)によって測定し、そして総血漿コレステロールを、酵素的方法(CHOD−PAP、Boehringer)によって測定した。結果(各々の群の3〜4の値の平均)を、用量前(−1日目)の%として表現した。
【0075】
結果:式(I)の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究するために記載される実験条件下で試験した。化合物番号14および9は、−16%〜−45%(21日目または28日目に測定される値、−1日目の用量前からの%変化)の範囲で、アポBを低下し、−10%〜−22%の範囲で、LDLコレステロールを低下し、そして−10%〜−25%の範囲で、総血漿コレステロールを低下した。
(発明の分野)
本発明は、置換アミノエチルホスホネート組成物およびその治療的使用に関する。より具体的には、本発明は、新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体、それらの調製についての工程、それらを含む薬学的組成物、ならびにアポ(a)およびアポ(a)結合リポタンパク質(リポタンパク質(a)または「Lp(a)」)の血漿レベルの低下、アポBおよびアポB結合リポタンパク質(低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質)の血漿レベルの低下、ならびに総コレステロールの血漿レベルの低下についての治療におけるそれらの使用に関する。
【0002】
(発明の背景)
Lp(a)は、LDL様リポタンパク質であり、ここで、主要なリポタンパク質であるアポB−100は、異例の糖タンパク質であるアポタンパク質(a)に共有結合される。Lp(a)を形成するアポ(a)とアポBとの間の共有結合は、二次事象であり、これは、アポBの血漿濃度とは関係ない。プラスミノーゲンとのその構造類似性に起因して、アポ(a)は、血栓崩壊(すなわち、凝塊溶解)の妨害による正常な生理学的血栓症−止血プロセスを妨げる(例えば、Biemond B J、Circulation 1997、96(5)1612〜1615を参照のこと)。Lp(a)の構造特徴(ここで、LDLリポタンパク質は、アポ(a)に結合される)は、そのアテローム発生活性およびトロンボゲン活性の原因であると考えられる。
【0003】
上昇したレベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症、冠状動脈性心臓疾患、心筋梗塞、大脳梗塞、バルーン血管形成後の再狭窄および脳卒中の発生に関連している。最近の疫学研究は、血漿のLp(a)濃度と心臓病の発生率との間の明確な相関の臨床的証拠を提供した(A.G.Bostomら、Journal of American Medical Association 1996、276、544〜548頁)
20〜30mg/dlより多いレベルのLp(a)を有する患者は、有意に増大した心臓発作および脳卒中の危険を冒す。Lp(a)の低下についての有効な治療は、現在存在しない。なぜなら、コレステロール低下因子(例えば、HMGCoA還元酵素インヒビター)は、Lp(a)の血漿濃度を低下しないからである。Lp(a)を低下する唯一の化合物は、ナイアシンであるが、活性に必要とされる高用量は、許容不可能な副作用を伴う。従って、上昇したレベルのLp(a)を有効に減少する因子についての満たされていない治療的必要性が存在する。
【0004】
国際出願WO97/20307、WO98/28310、WO98/28311およびWO98/28312(Symphar、SmithKline Beecham)は、一連のαアミノホスホネートを記載し、これは、Lp(a)低下活性を有する。しかし、Lp(a)低下活性を有するさらなる化合物の同定の必要性が残存する。
【0005】
(発明の要旨)
本発明は、第一の局面において、以下の式(I)の化合物:
【0006】
【化2】
またはその薬学的に受容可能な塩を提供し、ここで:X1、X2、X3、X4およびX5が、独立して、水素、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、C1〜C2アルコキシメチル、直鎖もしくは分枝のC1〜C8アルキル基、直鎖もしくは分枝のC1〜C8アルコキシ基であるか;あるいは
X2が、X3と結合され得るか、もしくはX4が、X5と結合され得て、必要に応じて、C1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成するか;またはX4が、X5と結合され得て、必要に応じて、C1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデン環を形成し;
R1およびR2が、独立して、H、1〜6の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基であり;
Bが、CH2、CH2−CH2またはCH=CHであり;
nが、0または1であり;
Z0が、H、1〜4の炭素原子を有する直鎖または分枝したアルキル基、アシル基R3−COであり、ここで、R3が、1〜4の炭素原子由来のアルキル基、1〜4の炭素原子由来のペルフルオロアルキル基であり;
Z1、Z2が、独立して、H、Cl、Br、F、1〜4の炭素原子由来の直鎖または分枝したアルキル基であり;
mが、0〜4であり、
Hetが、必要に応じて、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリール基で置換される。
【0007】
本発明の化合物は、以下:
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;および
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、を含む。
【0008】
本発明の1つの局面は、式(I)の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む薬学的組成物を提供する。
【0009】
本発明はまた、式(I)の化合物の治療的使用を提供する。1つの局面において、本発明は、アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少の方法、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少における方法ならびに血漿総コレステロールの減少における方法を提供する。本発明はまた、以下を含むさらなる方法を提供する:アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少を介した血栓崩壊の増大による血栓症の処置および/または予防の方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少による血管形成後の再狭窄の処置の方法;アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少、またはアポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法;高コレステロール血症の予防および/または処置の方法;スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下によるアテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法;ならびにコレステロール合成を減少するスタチンのような化合物と共同した、アテローム性動脈硬化症の予防および/または処置の方法。
【0010】
(発明の詳細な説明)
本発明は、式(I)の化合物、ならびにアポ(a)、Lp(a)、アポB、アポB結合リポタンパク質(低密度リポタンパク質および超低密度リポタンパク質)の血漿レベルの低下、および総コレステロールの血漿レベルの低下についてのその使用に関する。
【0011】
式(I)の化合物に関して、好ましい実施形態において、X1が、水素またはメチルであり;X2が、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、X3が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルまたはエチルであり、;X4が、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてX5が、水素である。好ましくは、n=0であり、その結果、(B)nが、直接結合(direct bond)で置換されるか、または、nが1であり、そしてBがCH2である。他の好ましい実施形態において、R1およびR2が、独立して、C1〜C3アルキル基であり、そしてより好ましくは、C2またはC3基(特に、エチル基またはイソプロピル基)である。さらなる好ましい実施形態において、mが0であり、Z0が水素であり、そしてZ1およびZ2が各々水素である。
【0012】
本明細書中で使用される場合、用語「ヘテロアリール」は、別段の規定がない限り、各々の環に4つまでのヘテロ原子を含む1つの環または縮合した環をいい、この環の各々は、酸素、窒素および硫黄から選択され、この環は、置換されないかもしれないし、または例えば、4つまでの置換基によって置換されるかもしれない。各々の環は、適切には、4〜7、好ましくは、5〜6の環原子を有する。縮合環構造は、炭素環式環を含み得、そしてただ1つのヘテロアリール環を含む必要があり得る。
【0013】
Hetの代表的な例としては、ピリジル、ピリミジル、ピラジルおよびトリアジニルが挙げられ、これらは、置換されないかもしれないし、または(ピリジルについて)4つまでの置換基、(ピリミジル、ピラジルについて)3つまでの置換基、もしくは(トリアジニルについて)2つまでの置換基によって置換されるかもしれず、これらは、同じかもしれないし、または異なるかもしれず、そして直鎖もしくは分枝のC1〜C4アルキルもしくはアルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシメチル、ハロゲン(F、Cl、Br、I)、または必要に応じてC1〜C4アルキルで置換されるアミノ基から選択される。好ましくは、Hetは、ピリジル、ピリミジル、ピラジルであり、これは、置換されないかもしれないし、またはメチル、メトキシ、ジメトキシもしくはジメチルによって置換されるかもしれない。Hetの好ましい例は、3−ピリジルまたは3−(2,6−ジメチルピリジル)である。
【0014】
本発明における使用についての薬学的に受容可能な塩は、Berge、BighleyおよびMonkhouse、J.Pharm.Sci.、1977、66、1〜19によって記載されるような塩を含む。このような塩は、無機酸および有機酸から形成され得る。その代表的な例としては、マレイン酸、フマル酸、安息香酸、アスコルビン酸、パモイン酸(pamoic acid)、コハク酸、ビスメチレンサリチル酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、酢酸、プロピオン酸、酒石酸、サリチル酸、クエン酸、グルコン酸、アスパラギン酸、ステアリン酸、パルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、p−アミノ安息香酸、グルタミン酸、ベンゼンスルホン酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、シクロヘキシルスルファミン酸、リン酸および硝酸が挙げられる。
【0015】
式(I)の化合物は、この化合物が、少なくとも1つのキラル中心を有し、このキラル中心が、ホスホネート基に対してβ位の炭素原子であるように、ラセミ化合物である。従って、式(I)の化合物は、2つのエナンチオマー形態に存在する。このラセミ混合物(各々のエナンチオマーの約50%)、このエナンチオマーの他の混合物および純粋なエナンチオマーが、本出願の範囲に含まれる。同様に、Z1およびZ2が、等しくない場合の式(I)の化合物が、ジアステレオ異性体の混合物として存在し得る。この混合物および個々の異性体がまた、本発明によって包含される。別段の指摘がない限り、式(I)の化合物について与えられる物理定数および生物学的データは、ラセミ化合物、およびジアステレオ異性体の混合物をいう。
【0016】
本発明の化合物(特に、式(I)の化合物)が、薬学的組成物における使用について意図されるので、これらが、実質的に純粋な形態(例えば、少なくとも50%純粋な、より適切には、少なくとも75%純粋な、そして好ましくは、少なくとも95%純粋な形態(%は、wt/wt基準に基づく))において各々提供されることが理解される。式(I)の化合物の不純な調製物は、薬学的組成物において使用されるより純粋な形態の調製について使用され得る。本発明の中間化合物の純度は、さほど重大ではないが、実質的に純粋な形態が、式(I)の化合物に関して好ましいことが容易に理解される。好ましくは、可能であればいつでも、本発明の化合物は、結晶性形態において得られる。
【0017】
本発明の化合物のいくつかが、有機溶媒から結晶するか、または再結晶される場合、結晶化の溶媒は、結晶性生成物に存在し得る。本発明は、その範囲内に、このような溶媒和物を含む。同様に、本発明の化合物のいくつかは、水を含む溶媒から結晶または再結晶され得る。このような場合、水和水が形成され得る。本発明は、その範囲内に、化学量論的水和物、ならびに凍結乾燥のようなプロセスによって産生され得る可変量の水を含む化合物を含む。さらに、異なる結晶化条件は、異なる多形の結晶性生成物の形成を導き得る。本発明は、その範囲内に、式(I)の化合物のすべての多形形態を含む。
【0018】
本発明はさらに、式(I)の化合物が、インビトロでのアポ(a)産生の減少、およびカニクイザルにおけるインビボでのLp(a)産生の減少に有効であるという予期しない発見に関する。この種は、そのLp(a)が、ヒトLp(a)と免疫学的性質が類似し、そしてほぼ同一の度数分布の血漿濃度で生じるために、動物モデルとして選択されている。例えば、N.Azrolanら;J.Biol.Chem.、266、13866〜13872(1991)を参照のこと。インビトロアッセイにおいて、式(I)の化合物は、アポ(a)の分泌を減少することが示されており、これは、カニクイザルの肝細胞の初代培養物から、遊離形態で分泌される。これらの結果は、式(I)の化合物によるLp(a)の強力な減少を示す同じ動物種に対して行われるインビボ研究によって裏付けられる。従って、本発明の化合物は、人間におけるアポ(a)およびLp(a)の減少に有用であり、従って、治療的利益を提供する。
【0019】
従って、さらなる局面において、本発明は、特に、Lp(a)低下因子としての治療における使用について、式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を提供する。上昇した血漿および組織レベルのLp(a)は、アテローム性動脈硬化症の促進、平滑筋細胞の異常な増殖、および凝塊発生の増大に関連し、そして例えば、以下のような疾患状態において発現される:冠状心臓疾患、末梢動脈疾患、間欠性跛行、血栓症、血管形成後の再狭窄、頭蓋外頸動脈アテローム性動脈硬化症、脳卒中、および心臓移植後に生じるアテローム性動脈硬化症。
【0020】
さらに、本発明の化合物は、強力なコレステロール低下性質を有することが見出されている。従って、カニクイザルにおいて行われる研究は、本発明の化合物が、総血漿コレステロール(特に、LDL(低密度リポタンパク質)コレステロール)を減少することを示した。高レベルのLDLコレステロールが、アテローム性動脈硬化症疾患の主要な危険因子であることが現在良好に確立される。さらに、本発明の化合物はまた、カニクイザルにおける同じ研究において、アポタンパク質B(アポB)のレベルを減少することを示し、これは、LDLの主要なタンパク質であり、そしてまた、LDLレセプターの主要なリガンドである。アポBおよびアポB結合LDLにおけるこの減少の機構は、コレステロール合成の阻害を伴わず、これは、スタチンについて実証される機構である。従って、本発明の化合物は、スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下に有用であり、そして逆にまた、スタチンを用いた処置に応答するような患者において、コレステロールの低下についての相乗効果を有する。
【0021】
従って、本発明の化合物は、コレステロール低下因子としての治療に有益である。さらに、血漿Lp(a)および血漿コレステロールの低下におけるその二重特徴のために、式(I)の化合物は、急性および慢性局面のアテローム性動脈硬化症の両方の予防および/または処置に対する治療に有益である。
【0022】
本発明の化合物はまた、抗高脂血症因子、抗アテローム性動脈硬化症因子、抗糖尿病因子、抗狭心症因子、抗炎症因子または抗高血圧因子と組み合わせた、上記の疾患状態の予防および/または処置に有益であり得る。上記の例としては、コレステロール合成インヒビター(例えば、スタチン(例えば、アトルバスタチン(atorvastatin)、シンバスタチン、プラバスタチン、セリバスタチン(cerivastatin)、フルバスタチン(fluvastatin)、ロバスタチンおよびZD4522(また、S−4522ともいわれる、Astra Zeneca)))、抗酸化剤(例えば、プロブコール、インスリン感作物質(例えば、PPARγアクチベータ(例えば、G1262570(Glaxo Wellcome))およびグリタゾンクラスの化合物(例えば、ロシグリタゾン(rosiglitazone)(Avandia、SmithKline Beecham)、トログリタゾンおよびピオグリタゾン)、カルシウムチャネルアンタゴニスト)、ならびに抗炎症薬物(例えば、NSAID)が挙げられる。
【0023】
治療的使用について、本発明の化合物は、一般的に、標準的な薬学的組成物において投与される。従って、さらなる局面において、本発明は、式(I)の化合物、および薬学的に受容可能な賦形剤またはキャリアを含む薬学的組成物を提供する。適切な賦形剤およびキャリアは、当該分野で周知であり、そして投与の意図される経路および標準的な薬学的実施に関して選択される。例えば、この組成物は、デンプンもしくはラクトースのような賦形剤を含む錠剤の形態、または単独もしくは賦形剤と混合した、カプセル、小卵(ovule)もしくはロゼンジにおいて、あるいは香味剤もしくは着色剤を含む、エリキシルもしくは懸濁剤の形態で経口投与され得る。これらは、非経口投与(例えば、静脈内投与、筋肉内投与または皮下投与)され得る。非経口投与について、これらは、滅菌水溶液の形態で最良に使用され、この溶液は、他の物質(例えば、血液と等張の溶液を作製するに十分な塩またはグルコース)を含み得る。投与形態ならびに有効な投薬量の選択は、とりわけ、処置される状態に依存して変化する。投与様式および投薬量の選択は、当該分野の技術の範囲内である。
【0024】
式(I)の化合物およびその薬学的に受容可能な塩(これらは、経口で与えられる場合に活性である)は、液体として(例えば、シロップ、懸濁剤または乳剤として)、あるいは固体として(例えば、錠剤、カプセルおよびロゼンジとして)処方され得る。液体処方物は、一般的に、適切な液体キャリア(例えば、エタノール、グリセリン、非水性溶媒(例えば、ポリエチレングリコール)、油、あるいは懸濁剤を含む水、防腐剤、香味剤または着色剤)における、化合物または薬学的に受容可能な塩の懸濁液または溶液からなる。錠剤の形態における組成物は、固体処方物の調製に慣用的に使用される任意の適切な薬学的キャリアを用いて調製され得る。このようなキャリアの例は、ステアリン酸マグネシウム、デンプン、ラクトース、スクロースおよびセルロースを含む。カプセルの形態における組成物は、慣用的なカプセル化手順を用いて調製され得る。例えば、活性成分を含む小丸剤が、標準的なキャリアを用いて調製され得、次いで、堅いゼラチンカプセルに満たされ得る;あるいは、分散液または懸濁液が、任意の適切な薬学的キャリア(例えば、水性ゴム、セルロース、ケイ酸塩または油)を用いて調製され得、次いで、この分散液または懸濁液が、ソフトゼラチンカプセルに満たされ得る。代表的な非経口組成物は、滅菌水性キャリアまたは非経口に受容可能な油(例えば、ポリエチレングリコール、ポリビニルピロリドン、レシチン、ラッカセイ油またはゴマ油)における化合物または薬学的に受容可能な塩の溶液または懸濁液からなる。あるいは、この溶液は、凍結乾燥され得、次いで、投与の直前に、適切な溶媒を用いて再構成され得る。代表的な坐剤処方物は、このようにして投与される場合に活性な式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を、結合剤および/または潤滑剤(例えば、高分子グリコール、ゼラチンまたはカカオバター、あるいは他の低融解木蝋もしくは植物脂肪または合成蝋もしくは合成脂肪)とともに含む。好ましくは、この組成物は、単位用量形態(例えば、錠剤またはカプセル)である。
【0025】
経口投与についての各々の投薬単位は、好ましくは、遊離塩基として計算される、1〜250mg(そして、非経口投与については、好ましくは、0.1〜25mgを含む)の式(I)の化合物またはその薬学的に受容可能な塩を含む。
【0026】
本発明の薬学的に受容可能な化合物は、標準的に、毎日の投薬レジメンにおいて、被験体に投与される。成人患者については、これは、例えば、遊離塩基として計算される、1mgと500mgとの間、好ましくは、1mgと250mgとの間の式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の経口用量、あるいは0.1mgと100mgとの間、好ましくは、0.1mgと25mgとの間の式(I)の化合物もしくはその薬学的に受容可能な塩の静脈内用量、皮下用量または筋肉内用量であり得、この化合物は、1日当たり1〜4回投与される。
【0027】
本発明はまた、式(I)の新規のβ置換されるβ−アミノエチルホスホネート誘導体の調製についての工程に関し、これは、以下に記載される。
【0028】
Z0が水素である式(I)の化合物が、以下の式(II)のイミン:
【0029】
【化3】
(ここで、Het、X1、X2、X3、X4、X5、B、nおよびmが、以前に規定される通りである)を、以下の式(III)の置換ジアルキルメチルホスホネート:
【0030】
【化4】
(ここで、Z1、Z2、R1およびR2が、以前に規定される通りである)の陰イオンを用いて処理する工程を包含する工程によって調製され得、これは、適切な強塩基(例えば、n−ブチルリチウムまたはリチウムジイソプロピルアミド)を用いた化合物(III)の処理によってインサイチュで形成される。
【0031】
この反応は、溶媒において行われ得る。適切な溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン(THF)、1,2−ジメトキシエタンが挙げられ;好ましい溶媒は、THFである。適切な反応温度は、−78℃〜25℃の範囲であり、好ましい反応温度は、−78℃と−20℃との間である。適切な反応時間は、30分と6時間との間であり、好ましい反応時間は、1時間と3時間との間であり、その結果、この反応は、加水分解によって停止され、そして有機合成における標準的な方法に従って引き起こされる。
【0032】
このような式(II)のイミン化合物は、以下の式(IV)のアルデヒド化合物:
【0033】
【化5】
(ここで、X1、X2、X3、X4、X5、Bおよびnが、以前に規定される通りである)の、以下の式(V)の第一アミン:
【0034】
【化6】
(ここで、Het、Z0およびmは、以前に規定される通りである)との、イミン形成条件下での縮合によって得られ得る。適切には、この縮合は、溶媒(例えば、エーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエンまたはエタノール)における触媒を用いて、または用いずに達成され得る。適切な触媒としては、モラキュラーシーブ、硫酸マグネシウム、トリアルキルオルトギ酸、酸(例えば、氷酢酸、p−トルエンスルホン酸、塩化チオニル、四塩化チタン、三フッ化ホウ素エーテラート)、または塩基(例えば、炭酸カリウム)が挙げられる。この反応は、適切には、0℃から使用されている溶媒の沸点までの範囲において行われる。反応性のより低いアミンまたはアルデヒドについて、この反応は、加熱によって有用に行われて、等モル量の式(IV)のアルデヒドおよび式(V)のアミンのトルエン混合物を、Dean−Stark装置において、水の共存除去を用いて還流され得る。
【0035】
式(II)のイミンが、利用される強アルカリ性反応条件下において反応し得、そして面倒な副反応を引き起こし得る置換基を含む場合、すなわち、置換基X1、X2、X3、X4、X5のいずれかが、ヒドロキシ基である場合、次いで、このような置換基は、保護される必要がある。OH基の保護の特に有効な様式は、このOH基を、アルキルシリルエーテル(例えば、トリメチルシリルエーテル(Me3Siエーテル、もしくはTmsエーテル)またはt−ブチルジメチルシリルエーテル(tBuMe2SiエーテルもしくはTbsエーテル)に転換することである。本発明の構成部分は、ヒドロキシ基を含む式(II)のイミンの対応するTbsエーテルへの転換である。適切な保護反応条件は、ジメチルホルムアミドにおけるイミダゾールの存在下での、t−ブチルジメチルシリルクロリドの使用である。次いで、このようなTbs保護イミンは、強アルカリ性条件下で、式(III)のジアルキルメチルホスホネートの選択的付加を受けて、Tbs保護性のβ置換されるβアミノホスホネートを形成する。次いで、このTbs保護基が、当該分野で良好に確立されるフッ化物試薬によって開裂され得る。適切な脱保護反応条件は、氷酢酸におけるテトラブチルアンモニウムフルオリドとのTbs保護化合物の反応を含む。このTbs保護イミンは、以下の2つの選択肢によって調製され得る:(1)上記の従来方法によって調製されるイミンのOH置換基の保護;または(2)イミンの形成前のアルデヒドのOH置換基の保護。
【0036】
本発明は、さらに、以下の実施例において記載され、この実施例は、本発明の範囲を限定することなく、本発明を例示することが意図される。本出願において使用される略語は、以下である:表において、nは正常であり、iは異性体(iso)であり、sは第二であり、そしてtは第三である;NMRスペクトルの説明において、それぞれ、sは一重項であり、dは二重項であり、tは三重項であり、qは四重項であり、そしてmは多重項である;そしてTsOHは、p−トルエンスルホン酸一水和物である。
【0037】
温度は、摂氏温度で記録され、そして融点は補正されない。以下の実施例において調製される化合物の同一性は、それらの赤外(IR)スペクトル、質量(MS)スペクトル、および核磁気共鳴(NMR)スペクトルによって確立された。この化合物の純度は、薄層クロマトグラフィー、気−液クロマトグラフィーまたは高速液体クロマトグラフィーによって確認された。
【0038】
(本発明の実施例)
(実施例1 ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0039】
【化7】
イミダゾール(14.8g、217.6ミリモル)を、80mlのN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)において、シリンガアルデヒド(syringaldehyde)(12.0g、65.83ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(14.9g、98.9ミリモル)の十分に撹拌された混合物に取分けて添加し、そして撹拌を、室温で3時間継続した。この混合物を、0℃に保たれた水に注ぎ、これに、pH7に達するまで、25% 水酸化アンモニウム溶液を添加した。この水相を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、MgSO4上で乾燥させた。溶媒の蒸発は、油を与え、これを、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、溶離剤:CH2Cl2)によって精製した。この純粋な画分は、16.4g(84%)の固体(mp=74〜76℃)を与えた。
【0040】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる80mlのトルエンに溶解される、10.6g(35.8ミリモル)の4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,5−ジメトキシベンズアルデヒド、3.36g(35.8ミリモル)の3−アミノピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約5mg)の混合物を、4時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、12.5g(94%)の粗製イミンを与えた。
【0041】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の36.9ml、59.14ミリモル)を、−78℃に保たれる100mlの乾燥THFに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(9.0g、59.14ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、15mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3,5−ジメトキシベンズアルジミン(11.0g、29.57ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。反応サンプルのGLC確認は、イミンが、完全に反応したことを示した;この反応温度を、−30℃に達したままにし、次いで、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、MgSO4上で乾燥し、濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、褐色油として、11.6g(75%)のジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3,5−ジメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネートを与えた。
【0042】
以前の化合物(11.6g、22.18ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(27.94g、88.7ミリモル)を、80mlのTHFに配置し、これに、15.97g(266.1ミリモル)の氷酢酸を滴下によって添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥させた。蒸発抽出物の残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製した。この純粋な画分を、石油エーテル/CH2Cl2の混合物から再結晶して、白色固体として、2.85g(31%)の表題化合物(mp=164〜166℃)を与えた。
MS(m/e)=410:M+、316(100%):M+−C5H4N−NH2、259:M+−CH2PO3Et2、94:C5H4N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.01、7.94、6.98および6.74(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.62(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.3(s、1H):OH
5.27(d、1H、J=3Hz):N−H
4.57〜4.51(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.13〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.85(s、6H):Ph−OCH 3
2.25(dxd、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.29および1.28(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例2 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0043】
【化8】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる150mlのトルエンに溶解される、35.0g(0.21モル)の4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(mp=98〜100℃)、19.8g(0.21ミリモル)の3−アミノピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約10mg)の混合物を、6時間還流した。シッフ塩基の定量形成を、等量の水の形成によって示した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、51g(100%)の粗製イミンを与えた。この物質およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(47.6g、0.32モル)のDMF溶液(300ml)に、イミダゾール(28.7g、0.42モル)を三つに分けて添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして一定重量までDMFの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このTbs保護イミンを、褐色油(75g、99%)として得て、そして次の工程に直接使用した。
【0044】
2Lの二口フラスコに配置される800mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の263ml、0.42モル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(64.0g、0.42モル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−(3−ピリジル)4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(75.0g、0.21モル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。反応サンプルのGLC確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、122gの褐色油を与えた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、90.5g(86%)の淡褐色油を与えた。
【0045】
氷酢酸(130ml)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート(90.5g、0.18モル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(224.5g、0.71モル)の混合物を含む500mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、53gの純粋な画分を与えた。石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶は、白色固体として、27g(39%)の表題化合物(mp=156〜158℃)を与えた。
MS(m/e)=394:M+、300:M+−C5H4N−NH2、243:M+−CH2PO3Et2、94(100%):C5H4N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.00、7.92、6.97および6.76(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.75(m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.75(ブロード、1H):OH
5.21(d、1H、J=3Hz):N−H
4.57〜4.49(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.12〜4.0(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−O−CH 3
2.24(dxd、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.22(s、3H):Ph−CH 3
1.28(dxt、J=1および7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例3 ジメチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0046】
【化9】
Dean Stark装置に接続される150mlのトルエンに溶解される、4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(15.0g、90.4ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(11.0g、90.36ミリモル)および5mgのTsOHの混合物を、7時間還流した。トルエンを、乾燥するまで蒸発させて、24.4g(100%)の橙色油を与え、これを、次の工程について直接使用した。この物質(24.4g、90.4ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(20.4g、135.6ミリモル)のDMF溶液(150ml)に、イミダゾール(12.3g、180.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(28g、81%)を与えた。
【0047】
120mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の39ml、62.5ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジメチルメチルホスホネート(7.75g、62.5ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(12.0g、31.3ミリモル)を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行い、そしてこのクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出した。このエーテル抽出物のカラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)は、5.5g(35%)の淡褐色油を与えた。
氷酢酸(7.8g)を、ジメチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(5.5g、10.83ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(13.6g、43.31ミリモル)の混合物を含む40mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、黄色固体として、2.9g(24%)の表題化合物を与えた。MS(m/e)=394:M+、272:M++1−C7H8N−NH2、259:M+−CH2PO3Me2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.49(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.65(ブロード s、1H):OH
5.03(m、1H、J=2Hz):N−H
4.56〜4.48(m、1H):CH−CH2−PO3Me2
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
3.72および3.69(2d、J=6.5Hz、4H):P−O−CH 3
2.54および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.32〜2.24(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.23(1s、sH):Ph−CH3
(実施例4 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0048】
【化10】
2lの二口フラスコに配置される800mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の283ml、0.45モル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(68.9g、0.45モル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(87.0g、0.23モル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。イミンが、完全に反応したことの確認後(GLC分析)、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、102.8g(85%)の淡褐色油を与えた。
氷酢酸(138g、2.3モル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(102.8g、0.19モル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(241.6g、0.77モル)の混合物を含む500mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、GLC試験は、このTbs保護化合物が、完全に反応したことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、31g(45%)の表題化合物(mp=89〜91℃)を与えた。
MS(m/e)=422:M+、300:M+−C7H8N−NH2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.48(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.68(ブロード、1H):OH
5.10(d、1H、J=2Hz):N−H
4.55〜4.47(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.54および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.30〜2.23(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.28および1.27(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例5 ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0049】
【化11】
N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(10.0g、26.0モル)を、n−ブチルリチウム(1.6Mヘキサン溶液の32.6ml、52.1ミリモル)およびジイソプロピルメチルホスホネート(9.4g、52.1ミリモル)とともに反応させ、そして得られる化合物、ジイソプロピルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル−ピリジル)−アミノ)]−エチルホスホネート(5.5g、9.8ミリモル)を、実施例4に記載されるように、厳密に、テトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(12.3g、39ミリモル)および酢酸(7.0g、117ミリモル)との反応によって脱保護して、2.25gの表題化合物(mp=81〜83℃)(石油エーテル/CH2Cl2)を与えた。
MS(m/e)=450:M+、328:M+−C7H8N−NH2、122:C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.73(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.68および6.46(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.65(ブロード、1H):OH
5.22(m、1H、J=2Hz):N−H
4.75〜4.65(m、2H):P−O−CH−(CH3)2
4.50〜4.42(m、1H):CH−CH2−PO3iPr2
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.56および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.25〜2.17(m、2H):CH−CH 2−PO3iPr2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.32、1.30、1.26および1.19(合計4d、J=7Hz、12H):P−O−CH−(CH 3)2
(実施例6 ジエチルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0050】
【化12】
50mlのトルエンにおける3,4,5−トリメトキシベンズアルデヒド(10.2g、52ミリモル)、3−アミノピリジン(4.9g、52ミリモル)および触媒量のTsOHの混合物を、Dean−Starkトラップに接続されるフラスコにおいて、16時間還流した。トルエンの蒸発は、14g(99%)の対応するイミン(mp=69〜71℃)を与え、これを、次の工程に直接使用した。
【0051】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の32ml、51.5ミリモル)を、−78℃に保たれる80mlの乾燥THFに滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(7.80g、51.5ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、10mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)3,4,5−トリメトキシベンズアルジミン(7.0g、25.7ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を、(MgSO4)上で乾燥し、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、6.2g(57%)の表題化合物(mp=104〜106℃)を与えた。
MS(m/e)=424:M+、331(100%):M+−C5H4N−NH
NMR(CDCl3):
δ=7.99、7.94、7.0および6.76(各々4m、1H):芳香族H、3−ピリジル
6.61(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.30(m、1H):N−H
4.60〜4.53(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.14〜4.03(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.83および3.82(合計3s、9H):Ph−OCH 3
2.26(ひずんだd×d、J=7および17Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.29および1.28(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例7 ジエチルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0052】
【化13】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、150mlのトルエンに溶解される4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(9.6g、52.9ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(6.45g、52.9ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、16時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、15.1g(100%)の固体を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(15.1g、52.9ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(11.93g、79ミリモル)のDMF溶液(85ml)に、イミダゾール(7.2g、105.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(21.2g、100%)を与えた。
二口フラスコに配置される90mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の31ml、50ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(7.6g、50ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4,5−ジメトキシベンズアルジミン(10.0g、25ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、14.5g(103%)の粗製物質を与えた。氷酢酸(19g、315ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4,5−ジメトキシフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(14.5g、26.3ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(33.1g、105ミリモル)の混合物を含む70mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(3.2g、29%)(mp=121〜123℃)を与えた。
MS(m/e)=438:M+、317:M+−C7H8N−NH、287:M+−CH2PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=7.4(ブロードピーク、1H):OH
6.70および6.44(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
6.61および6.46(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.11(m、1H):N−H
4.55〜4.46(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.12〜4.01(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.88および3.83(合計2s、6H):Ph−OCH 3
2.41および2.37(合計2s、9H):Py−CH 3
2.31〜2.24(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.27(合計t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例8 ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0053】
【化14】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、160mlのトルエンに溶解される3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルベンズアルデヒド(12g、72.3ミリモル)、3−アミノ−2,6−ジメチルピリジン(8.82g、72.3ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、12時間還流した。トルエンを蒸発させて、19.5g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(19.5g、72.3ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(16.3g、108.4ミリモル)のDMF溶液(85ml)に、イミダゾール(9.8g、144.6ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(27.8g、100%)を与えた。
二口フラスコに配置される120mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の42ml、72.4ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(11g、72.4ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]3−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−4−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(13.9g、36.2ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)に供して、18.0g(93%)の褐色油を与えた。氷酢酸(24g、403ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−エチルホスホネート(18g、33.6ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(42g、134ミリモル)の混合物を含む90mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(3.6g、24%)(mp=128〜130℃)を与えた。
MS(m/e)=422:M+、301:M+−C7H8N−NH、271:M+−CH2PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=8.0(ブロードピーク、1H):OH
6.77および6.62(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.69および6.44(2d、J=8.5Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.09(d、1H、J=3Hz):N−H
4.55〜4.47(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.10〜3.95(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、3H):Ph−OCH 3
2.36および2.28(合計3s、9H):Py−CH 3およびPh−CH 3
2.30〜2.23(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.24(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例9 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート)
【0054】
【化15】
二口フラスコに配置される50mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の19.5ml、31.3ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルエチルホスホネート(5.2g、31.3ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(6.0g、15.6ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。この反応混合物をクエンチし(NH4Cl)、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、3.9g(46%)の淡褐色油を与えた。
【0055】
氷酢酸(5.2g、86ミリモル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート(3.9g、7ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(9.0g、29ミリモル)の混合物を含む20mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、リグロイン/エタノールの混合物からの再結晶後に、白色固体として、1.6g(24%)の表題化合物(mp=194〜196℃)を与えた。
MS(m/e)=436:M+、314:M+−C7H8N−NH2、271:M+−CH(CH3)PO3Et2、122(100%):C7H8N−NH2
NMR(CDCl3):
δ=6.66(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.65および6.37(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
5.68(ブロード、1H):OH
4.97(ブロード、1H):N−H
4.64〜4.57(m、1H):CH−CH(Me)−PO3Et2
4.15〜4.0(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、3H):Ph−OCH 3
2.56および2.37(合計2s、6H):Py−CH 3
2.36〜2.24(m、1H):CH−CH(Me)−PO3Et2
2.23(1s、3H):Ph−CH 3
1.29および1.26(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
1.15(2d、J=7.5および17.5Hz、3H):CH−CH(Me)−PO3Et2
(実施例10 ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート)
【0056】
【化16】
反応全体を通じて、温度を−78℃に保った。あらかじめ−78℃に冷却した150mlの乾燥THFに、順序通り、各々の添加の間に15分の撹拌時間を用いて添加し、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の25ml、40ミリモル)、ジイソプロピルアミン(5.6ml、40ミリモル)、テトラメチルエチレンジアミン(6.0ml、40ミリモル)、ジエチルジフルオロメチルホスホネート(5g、27ミリモル)および最終的に、N−[3−(2,6−ジメチルピリジル)]4−(t−ブチルジメチルシリルオキシ)−3−メトキシ−5−メチルベンズアルジミン(5.1g、13ミリモル)およびこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。GLC分析後、このイミン化合物が、完全に反応したことが示され、この反応混合物をクエンチし(NH4Cl)、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)による精製は、5.5g(73%)の淡褐色油を与えた。
【0057】
氷酢酸(7.0g、116ミリモル)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−[(3−(2,6−ジメチルピリジル))]−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート(5.5g、9.7ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(12.2g、39ミリモル)の混合物を含む30mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)は、褐色油として、0.32g(7%)の表題化合物を与えた。
MS(m/e)=458:M+、271(100%):M+−CF2−PO3Et2
NMR(CDCl3):
δ=6.80(m、2H):芳香族H、置換フェニル
6.74および6.60(2d、J=8Hz、2H):芳香族H、3−ピリジル
4.97(d、J=2Hz、1H):N−H
4.83〜4.73(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.3〜4.1(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.85(s、3H):Ph−OCH 3
2.54および2.38(合計2s、6H):Py−CH 3
2.24(1s、3H):Ph−CH 3
1.31および1.27(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例11 ジエチルβ−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート)
【0058】
【化17】
50mlのトルエンにおける、3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンズアルデヒド(4.5g、18.3ミリモル)、3−アミノピリジン(1.8g、19.5ミリモル)および触媒量のTsOHを、Dean−Starkトラップに接続されるフラスコにおいて、12時間還流した。トルエンの蒸発は、5.8g(98%)の対応するイミンを与え、これを、次の工程に直接使用した。
【0059】
N−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の11.5ml、18.3ミリモル)を、−78℃に保たれる30mlの乾燥THFに、滴下によって添加した。ジエチルメチルホスホネート(2.8g、18.3ミリモル)を添加し、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、5mlの乾燥THFにおけるN−(3−ピリジル)3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシベンズアルジミン(3.0g、9.2ミリモル)の溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で1時間撹拌した。飽和NH4Cl溶液を用いてクエンチされるこの反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、このエーテル抽出物を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして蒸発させた。この残留物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、95/5 CH2Cl2/MeOH)によって精製して、油として、2.1g(48%)の表題化合物を与えた。
IR:cm−1:1290:P=O、1050および1022:P−O−C。
【0060】
(実施例12:ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0061】
【化18】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、30mlのトルエンに溶解される2,4−ジメチル−3−ヒドロキシベンズアルデヒド(3g、20.3ミリモル)、5−アミノ−2−メチルピリジン(2.1g、19.4ミリモル)、および5mgのTsOHの混合物を、4時間還流した。トルエンを蒸発させて、4.8g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。この物質(4.8g、20ミリモル)およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.5g、30.1ミリモル)のDMF溶液(20ml)に、イミダゾール(2.72g、40ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で6時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製のTbs保護イミン(6.1g、87%)を与えた。二口フラスコに配置される60mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の21ml、34.5ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(5.2g、34.6ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、Tbs保護イミン(6.13g、17.3ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物を、カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)に供して、8.6g(98%)の褐色油を与えた。氷酢酸(12g、204ミリモル)を、ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−t−ブチルジメチルシリルオキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(8.6g、17ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(21.4g、68ミリモル)の混合物を含む40mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、淡黄色油として、表題化合物(0.7g、10%)を与えた。MS(m/e)=392:M+、284:M+−C5H6N−NH
NMR(CDCl3):
δ=8.0(ブロードピーク、1H):OH
7.75、6.82(2d、2H)および6.65(d、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.95および6.90(2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.04(d、1H):N−H
4.85〜4.75(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.05(m、4H):P−O−CH 2−CH3
2.47(s、3H):Py−CH 3
2.30および2.20(2s、6H):Ph−CH3
2.25〜2.04(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.28および1.27:(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例13:ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0062】
【化19】
Dean Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、70mlのトルエンに溶解される、3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルベンズアルデヒド(3.5g、21.1ミリモル)、5−アミノ−2−メチルピリジン(2.21g、20.5ミリモル)および5mgのTsOHを、6時間還流した。この溶液を、乾燥するまで蒸発させて、5.4g(100%)の油を与え、これを、次の工程に直接使用した。20mlのDMFに溶解されるこの化合物(5.4g、21ミリモル)を、50mlのDMFにおけるt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.76g、32ミリモル)の溶液に添加し、その後、イミダゾール(2.9g、42ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この乾燥溶媒の蒸発は、褐色油として、粗製Tbs保護イミン(7.8g、100%)を与えた。二口フラスコに配置される80mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の26ml、42ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(6.4g、42ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、Tbs保護イミン(7.8g、21ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。このクエンチされる反応混合物(NH4Cl溶液)を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして蒸発させて、褐色油として、11g(100%)の粗製物質を与えた。氷酢酸(15g、253ミリモル)を、ジエチルβ−(3−t−ブチルジメチルシリルオキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート(11g、21ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(26.6g、84ミリモル)の混合物を含む60mlのTHF溶液に添加した。20℃で3時間の撹拌後、この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を洗浄し(NaHCO3)、乾燥し(MgSO4)、そして蒸発させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、石油エーテル/CH2Cl2の混合物からの再結晶後に、淡黄色固体として、表題化合物(1.6g、19%)(mp=138〜140℃)を与えた。
MS(m/e)=408:M+、301:M+−C6H5N−NH、257:M+−CH2PO3Et2(100%)
NMR(CDCl3):
δ=約9.5(ブロードピーク、1H):OH
7.8、6.80(2d、2H)および6.64(d、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.56および6.38(合計2m、2H):芳香族H、置換フェニル
5.11(d、1H):N−H
4.54〜4.46(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.10〜3.95(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.82(s、3H):Ph−OCH 3
2.35(s、3H):Py−CH 3
2.31〜2.18(m、2H):CH−CH 2−PO3Et2
2.08(s、3H):Ph−CH 3
1.26および1.24(合計2t、J=7Hz、6H):P−O−CH2−CH 3
(実施例14:ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート)
【0063】
【化20】
Dean−Stark装置に接続されるフラスコに含まれる、70mlのトルエンに溶解される、3.5g(17.9ミリモル)の3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルベンズアルデヒド(mp=118〜120℃)、1.87g(17.3ミリモル)の5−アミノ−2−メチルピリジンおよび触媒量のp−トルエンスルホン酸(約10mg)の混合物を、4時間還流した。このトルエン溶液を、乾燥するまで蒸発させて、5.1g(100%)の粗製イミンを与えた。この物質およびt−ブチルジメチルシリルクロリド(4.03g、26.75ミリモル)のDMF溶液(50ml)に、イミダゾール(2.43g、35.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる混合物を、室温で16時間撹拌した。この混合物を、氷水に注ぎ、25%のアンモニア水溶液によって中和し、そして最終的に、CH2Cl2を用いて抽出した。この有機相を乾燥し(MgSO4)、濾過し、そして一定重量までDMFの最後の痕跡を除去する真空下で蒸発させた。このTbs保護イミンを、褐色油(7.1g、99%)として得て、そして次の工程に直接使用した。500mlの二口フラスコに配置される150mlの乾燥THFに、n−ブチルリチウム(ヘキサンにおける1.6M溶液の22.3ml、35.7ミリモル)を添加し、そしてこの得られる溶液を、−78℃で15分間撹拌した。ジエチルメチルホスホネート(5.4g、35.7ミリモル)の添加後、この混合物を、−78℃で15分間撹拌し、次いで、N−(5−(2−メチルピリジル))4−(t−ブチルジメチルシリルオキシメチル)−3,5−ジメトキシベンズアルジミン(7.1g、17.9ミリモル)のTHF溶液を、滴下によって添加し、そしてこの得られる混合物を、−78℃で90分間撹拌した。反応サンプルのGLC確認後、イミンが、完全に反応したことを示し、加水分解を、飽和塩化アンモニウム溶液を用いて行った。このクエンチされる反応混合物を、ジエチルエーテルを用いて抽出し、この乾燥エーテル抽出物(MgSO4)を濾過し、そして乾燥するまで蒸発させて、9.8g(101%)の淡褐色油を与えた。
【0064】
氷酢酸(13ml)を、ジエチルβ−(4−t−ブチルジメチルシリルオキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート(9.8g、18ミリモル)およびテトラブチルアンモニウムフルオリド三水和物(TBAF)(22.4g、71ミリモル)の混合物を含む50mlのTHF溶液に添加した。20℃で16時間の撹拌後、GLC試験は、Tbs保護化合物が、完全に反応しなかったことを示した。この反応混合物を、ジクロロメタンを用いて抽出し、この有機相を、飽和炭酸水素塩溶液を用いて洗浄し、MgSO4上で乾燥し、そして蒸発させた。次いで、この残留物を、エタノールにおける2mlのトリフルオロ酢酸および70mlの1% HCl溶液の混合物において、4時間撹拌した。この反応混合物は、重炭酸ナトリウム溶液とジクロロメタンとの間に分配され、この有機相を分離し、そしてMgSO4上で乾燥させた。カラムクロマトグラフィー(シリカゲル、9/1 CH2Cl2/MeOH)による精製は、油として、1.6g(21%)の表題化合物を与え、これは、徐々に凝固した。
MS(m/e)=438:M+、287:M+−CH2PO3Et2、
NMR(CDCl3):
δ=7.90、6.84(各々2d、1H)および6.68(dd、1H):芳香族H、5−ピリジル
6.6(s、2H):芳香族H、置換フェニル
5.18(d、1H、J=3Hz):N−H
4.72(s、2H):HO−CH 2−Ph
4.57〜4.52(m、1H):CH−CH2−PO3Et2
4.15〜4.05(m、4H):P−O−CH 2−CH3
3.81(s、6H):Ph−OCH 3
2.24(d×d、J=7および15Hz、2H):CH−CH 2−PO3Et2
1.31および1.30(2t、J=7Hz):P−O−CH2−CH 3
(実施例15:合成化合物の要約)
表1は、式(I)のアミノホスホネートを要約し、ここで、X5=H、m=0、n=0およびZ0=Hであり、本明細書中で以下の式(Ia)と示されるアミノホスホネートを、上記の工程に従って調製した:
【0065】
【化21】
。
【0066】
(表1)
【0067】
【表1】
(実施例16:生物学的データ)
(A.リポタンパク質(a)低下活性)
(1.インビトロデータ)
式(I)の化合物を、カニクイザル肝細胞の初代培養物において、アポ(a)の産生の低下についてアッセイした。
【0068】
プロトコル:肝細胞を、C.Guguen−GuillouzoおよびA.Guillouzo「Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes」1〜12頁、「Isolated and Cultured Hepatocytes」、Inserm ParisおよびJohn Libbey Eurotext London(1986)版に従って、2段階コラゲナーゼ灌流方法によって、雄性成体カニクイザルの肝臓から単離した。
【0069】
細胞の生存能力を、トリパンブルー染色によって決定した。次いで、この細胞を、1ウェル当たり500μlの、10% ウシ胎仔血清を含むWilliams E組織培養培地の容量で、24ウェル組織培養プレートにおいて、2cm2当たり1.5〜2.105の生存細胞の密度で播種した。細胞を、エタノールに溶解される20μMの試験化合物の存在下において、CO2インキュベータ(5% CO2)において37℃で6〜24時間インキュベートした。4つのウェルを、各々の化合物について使用した。ニコチン酸およびステロイドホルモンを、参照として用いて、アッセイ系を確認した。なぜなら、これらは、人間において、Lp(a)を減少することが公知であるからである。コントロール細胞を、エタノールのみの存在下においてインキュベートした。
【0070】
培養培地に分泌されるLp(a)の量を、市販のキットを用いて、ELISAによって直接アッセイした。細胞を、A.L.Whiteら、Journal of Lipid Research 第34巻、509〜517頁(1993)によって記載されるように、洗浄および溶解し、そしてLp(a)の細胞含量を、上記のようにアッセイした。培養培地におけるLp(a)濃度の変化を、コントロールプレートについて測定される値の割合として与えた。
【0071】
結果:20μMで試験される化合物番号1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29、30、31、32、33、34、35、36、37、38および39が、−10%と−35%との間の範囲において、アポ(a)分泌を低下することが見出された。
【0072】
(2.インビボデータ)
研究プロトコル:3kgと7kgとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々3〜4匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿Lp(a)レベルを、2ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、4週間、1日当たり25mg/kgの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてLp(a)を、28日目に測定した。投与期間の終わりに、動物を、4〜6週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらの血漿Lp(a)レベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるLp(a)の減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を与えた。−7日目および21日目または28日に、一晩の絶食後、血液サンプルをEDTAによって収集し、そしてLp(a)を、高感度かつ特異的なELISA試験によって測定した。結果(各々の群の3〜4の値の平均)を、投与前(−7日目)の%として表現した。
【0073】
結果:式(I)の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究する実験条件下で試験した。化合物番号14および9は、−22%〜−52%(21日目または28日目に測定される値、−7日目の投与前からの%変化)の範囲で、血漿Lp(a)を低下させた。
【0074】
(B.コレステロール低下活性)
研究プロトコル:3kgと7kgとの間の体重の雄性カニクイザルを、各々3〜4匹の動物の群に分けた。処置の前に、それらの血漿コレステロール、LDLコレステロールおよびアポBレベルを、1ヶ月間に渡って追跡して、一定のベースライン値を確認した。試験化合物を、4週間、1日当たり25mg/kgの用量で、経口の栄養補給によって与え、そしてアポB、LDLコレステロールおよび総血漿コレステロールを、7日目、14日目、21日目および28日目に測定した。用量期間の終わりに、動物を、4週間の処理を受けない期間維持し、その結果、それらのコレステロールレベルは、処理前レベルに戻った。このコントロールは、測定されるコレステロールの減少が、試験化合物の薬理学的活性によって引き起こされたという証拠を提供した。−1日目および7日目、14日目、21日目または28日に、一晩の絶食後、血液サンプルをEDTAに対して収集し、そしてアポBを、ELISA方法(Morwell診断法)によって測定し、LDLコレステロールを、免疫比濁方法(Boehringer)によって測定し、そして総血漿コレステロールを、酵素的方法(CHOD−PAP、Boehringer)によって測定した。結果(各々の群の3〜4の値の平均)を、用量前(−1日目)の%として表現した。
【0075】
結果:式(I)の選択化合物を、インビボでのそれらの薬理学的活性を研究するために記載される実験条件下で試験した。化合物番号14および9は、−16%〜−45%(21日目または28日目に測定される値、−1日目の用量前からの%変化)の範囲で、アポBを低下し、−10%〜−22%の範囲で、LDLコレステロールを低下し、そして−10%〜−25%の範囲で、総血漿コレステロールを低下した。
Claims (21)
- 以下の式(I)の化合物:
X2が、X3と結合され得るか、もしくはX4が、X5と結合され得て、必要に応じてC1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデンジオキシ環を形成するか;またはX4が、X5と結合され得て、必要に応じてC1〜C4アルキル基で置換される5員〜6員のアルキリデン環を形成し;
R1およびR2が、独立して、水素または直鎖もしくは分枝のC1〜C6アルキル基であり;
Bが、CH2、CH2−CH2またはCH=CHであり;
nが、0または1であり;
Z0が、H、直鎖または分枝したC1〜C4アルキル基、アシル基R3−COであり、ここで、R3が、1〜4の炭素原子由来のアルキル基、C1〜C4ペルフルオロアルキル基であり;
Z1、Z2が、独立して、水素、クロロ、ブロモ、フルオロ、直鎖または分枝したC1〜C4アルキル基であり;
mが、0〜4であり、
Hetが、必要に応じて、少なくとも1つの窒素原子を含むヘテロアリール基で置換される、化合物またはその薬学的に受容可能な塩。 - X1が、水素またはメチルであり;X2が、メトキシ、エトキシ、メチルまたはヒドロキシであり、X3が、水素、ヒドロキシ、メトキシ、ヒドロキシメチル、メトキシメチル、メチルまたはエチルであり、;X4が、水素、メトキシまたはメチルであり、そしてX5が、水素である、請求項1に記載の化合物。
- nが、0であるか、またはここで、nが、1であり、そしてBが、CH2である、請求項1または2に記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、C1〜C2アルキルである、請求項1〜3のいずれかに記載の化合物。
- R1およびR2が、独立して、エチルまたはイソプロピルである、請求項4に記載の化合物。
- mが0である、請求項1〜5のいずれかに記載の化合物。
- Z1およびZ2が、水素である、請求項1〜6のいずれかに記載の化合物。
- Z0が水素である、請求項1〜7のいずれかに記載の化合物。
- Hetが、必要に応じて、ピリジル、ピリミジルまたはピラジルで置換される、請求項1〜8のいずれかに記載の化合物。
- Hetが、3−ピリジルまたは3−(2,6−ジメチルピリジル)である、請求項9に記載の化合物。
- 請求項1に記載の化合物および薬学的に受容可能な賦形剤を含む、薬学的組成物。
- 疾患との闘いに対する薬剤の製造についての請求項1に規定されるような化合物の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少、アポBおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少ならびに血漿総コレステロールの減少における使用に対する薬剤の製造についての、請求項1に規定されるような化合物の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少を介した血栓崩壊の増大による血栓症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少による血管形成後の再狭窄の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- 高コレステロール血症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- アポ(a)およびリポタンパク質(a)の血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- アポタンパク質BおよびLDLコレステロールの血漿レベルの減少によるアテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- スタチンを用いた処置に耐性である患者において、コレステロールの低下によるアテローム性動脈硬化症の処置に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- コレステロール合成を減少するスタチンのような化合物と共同した、アテローム性動脈硬化症の処置または予防に対する薬剤の製造についての、請求項13に記載の使用。
- 以下:
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−5−(2−メトキシピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−5−(2−メチルピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジメチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,5−ジメチル−4−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3,4,5−トリメトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−エトキシ−4−ヒドロキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(4,5−ジメトキシ−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジイソプロピルβ−(3−ヒドロキシ−4−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α−メチル−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(4−ヒドロキシ−3−メトキシ−5−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチル)ピリジル)−アミノ]−α,α−ジフルオロ−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジ−tert−ブチル−4−メトキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(2,4−ジメチル−3−ヒドロキシフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3−ヒドロキシ−5−メトキシ−4−メチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−ピリジル)−アミノ]−エチルホスホネート;
ジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(5−(2−メチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート;およびジエチルβ−(3,5−ジメトキシ−4−ヒドロキシメチルフェニル)−β−[N−(3−(2,6−ジメチルピリジル))−アミノ]−エチルホスホネート、から選択される請求項1に記載の化合物。
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