SK81099A3 - Aminoalkylphosphonic acid drivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use - Google Patents
Aminoalkylphosphonic acid drivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK81099A3 SK81099A3 SK810-99A SK81099A SK81099A3 SK 81099 A3 SK81099 A3 SK 81099A3 SK 81099 A SK81099 A SK 81099A SK 81099 A3 SK81099 A3 SK 81099A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hydroxy
- aminomethylphosphonate
- dimethylpyridyl
- methoxy
- diethyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 16
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 5
- 239000002253 acid Substances 0.000 title description 2
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 claims abstract 2
- -1 nitro, hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 110
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 62
- MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N (aminomethyl)phosphonic acid Chemical compound NCP(O)(O)=O MGRVRXRGTBOSHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 31
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 27
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 23
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 21
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 19
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 17
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 9
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 7
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims description 6
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims description 6
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 5
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 241000790917 Dioxys <bee> Species 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000004849 alkoxymethyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 3
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004939 6-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC=C1* 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 34
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 20
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 15
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 11
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WISXXOGOMDYNSN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=N1 WISXXOGOMDYNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 8
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 6
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 6
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- MGJSDNCLGHCTIL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O MGJSDNCLGHCTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 5
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- NVLTWXMZECWWPC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(O)=C1OC NVLTWXMZECWWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1Cl MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKODEFQLUSYTTG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=N1 NKODEFQLUSYTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGXJTFCHIBNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O UQGXJTFCHIBNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTXBASHJPWWES-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OC JLTXBASHJPWWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOKRVXGCWSNFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C=C(C=O)C=C1O XDOKRVXGCWSNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=NC=C1 FKNQCJSGGFJEIZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 2
- KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N Boron trifluoride etherate Chemical compound FB(F)F.CCOCC KZMGYPLQYOPHEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- USMKJYMQWPHROS-UHFFFAOYSA-N aminomethylphosphonic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.NCP(O)(O)=O USMKJYMQWPHROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical class OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloro-3-nitropyridine Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(Cl)N=C1Cl SHCWQWRTKPNTEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=N1 PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- 206010022562 Intermittent claudication Diseases 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005764 Peripheral Arterial Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030831 Peripheral arterial occlusive disease Diseases 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000000871 hypocholesterolemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 208000021156 intermittent vascular claudication Diseases 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N methyl hypochlorite Chemical compound COCl UCFFGYASXIPWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000011837 pasties Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013558 reference substance Substances 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid Chemical class NS(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl dihydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Aminofosfonátové deriváty, spôsob ich výroby, farmaceutický prípravok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka aminofosfonátových derivátov, spôsobu ich výroby, farmaceutického prípravku s ich obsahom a ich použitia v terapii, najmä na znižovanie hladiny lipoproteínu(a) v plazme a tkanivách.
Doterajší stav techniky
Lipoproteín(a) Lp(a) je lipoproteín podobný LDL, kde jeho hlavný lipoproteín apoB-100 je kovalentne naviazaný na zvláštny glykoproteín, apoproteín(a). Kvôli jeho štrukturálnej podobnosti s plazminogénom, apo(a) interferuje s normálnym fyziologickým procesom trombóza-hemostáza. Štrukturálny znak Lp(a), kde LDL lipoproteín je naviazaný na apo(a), sa považuje za zodpovedný za aterogénne a trombolytické účinky.
Zvýšené hladiny Lp(a) súvisia s rozvojom aterosklerózy, koronárnej choroby srdca, infarktom myokardu, mozgovým infarktom, restenózou po balónovej angioplastike a mŕtvicou. Posledná epidemiologická štúdia poskytuje klinický dôkaz o pozitívnej korelácii medzi plazmatickými koncentráciami Lp(a) a výskytom srdcového ochorenia (pozri napr. Zvýšené hladiny lipoproteínu(a) v plazme a ochorenie srdca u mužov vo veku 55 rokov a mladších; A. G. Bostom, L. A. Cupples, J. L. Jenner, J. M. Ordovas, L. J. Seman, P. W. F. Wilson, E. J. Schaefer a W. P. Castelii: Journal of Američan Medical Association, 1996, 276, s. 544 až 548).
U pacientov, ktorí majú hladiny Lp(a) vyššie ako 20 až 30 mg/dl, tieto znamenajú významne zvýšené riziko srdcových záchvatov a mŕtvice. Účinná liečba znižujúca Lp(a) v súčasnosti neexistuje, keďže silné látky s hypocholesterolemickým účinkom, ako napr. inhibítory HMGCoA reduktázy, neovplyvňujú Lp(a). Donedávna jedinou zlúčeninou vykazujúcou zníženie Lp(a) bol niacín. Avšak vysoké dávky, ktoré sú nevyhnutné, aby bol účinný, sprevádzajú neprijateľné vedľajšie účinky. Preto jestvuje nevyhnutná potreba látok, ktoré by účinne znižovali hladiny Lp(a).
-2Medzinárodná prihláška W097/02037 (Symphar, S. A.; SmithKline Beecham plc., publikovaná 23. januára 1997) publikovaná po prioritnom termíne predkladanej žiadosti, opisuje skupinu aminofosfonátov alfa substituovaných fenolovými skupinami vzorca (A):
o
(A) kde kde Xa je H, C(i.8)alkyl, hydroxy alebo C(i.8)alkoxy; Xb je C(1.8)alkyl alebo C^alkoxy; Xc je C(i-4)alkyl alebo X3O a jeden z dvoch ďalších substituentov Xa alebo Xb môžu vytvárať alkylidéndioxykruh s 1 až 4 atómami uhlíka; Ra a Rb, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H alebo C(i-6)alkyl; B je CH2CH2, CH=CH alebo CH2; n je 0 alebo 1; Z je H alebo C(i.8)alkylová skupina; m je 0 alebo celé číslo od 1 do 5; Xd je H alebo C(i_8)alkyl, C(i.8)alkoxy alebo halogén; a pyridylový kruh je pripojený kruhovým uhlíkom a- alebo β- k dusíku (2- alebo 3-pyridyl). Tieto zlúčeniny majú účinok znižujúci Lp(a). Zlúčeniny vzorca (A) spadajú pod generický vynález EP-A-0 559 079. Tento je orientovaný na aminofosfonáty alfa substituované fenolovými skupinami, ktoré sú určené na použitie pri znižovaní hladín cholesterolu v plazme a hladín peroxidov v krvi. Zlúčeniny vzorca (A) sú charakterizované alebo žiadnym substituentom (Xd je H) alebo jednoduchým substituentom na pyridylovom kruhu. Teraz sa zistilo, že ďalšia substitúcia na pyridylovom kruhu poskytuje zlúčeniny s lepším biologicým profilom.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu sú aminosulfonátové deriváty všeobecného vzorca I
kde
X1 a X2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, jednoduchá alebo rozvetvená C(i-8)alkylová alebo C(i_8)alkoxyskupina alebo nitroskupina;
X3 je H, C(i_4)alkylová skupina, X3O a jeden z ďalších dvoch substituentov X1 alebo X2 môže vytvárať C(i_4)alkylidéndioxykruh;
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, jednoduchá alebo rozvetvená C(i-6)alkylová skupina;
B je CH2, CH2CH2 alebo CH=CH;
n je 0 alebo 1;
Zje H alebo lineárna alebo rozvetvená C^alkylová skupina;
m je 0 alebo celé číslo od 1 do 5; a
Y1, Y2, Y3 a Y4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, lineárna alebo rozvetvená C(i-e)alkylová alebo C(1.8)alkoxyskupina, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxy, hydroxymetyl, C^alkoxymetyl, amino, C^alkylamino, C(i.4)dialkylaminoskupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I) alebo akékoľvek priľahlé Y1, Y2, Y3 a Y4 môžu vytvárať voliteľne substituovaný C^alkylidénový alebo C(1.4)alkylidéndioxykruh, za podmienky, že najmenej dve z Y1, Y2, Y3 a Y4 skupín nie sú H;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
Výhodne X1 je H, hydroxy, C^alkyl alebo C^alkoxy, výhodne C(i.3)alkylová skupina alebo C(i.3)alkoxy, výhodnejšie vodík, hydroxy, metyl, metoxy alebo etoxy.
Výhodne je X2 C^alkyl alebo C^alkoxy, výhodne C(1.3)alkylová alebo C(i.3)alkoxy, výhodnejšie metyl, metoxy alebo etoxy.
-4Výhodne X1 a X2 sú každé C(i_4)alkyl, výhodne C^alkylová skupina alebo C(i-4)alkoxy; alebo jeden z X1 a X2 je C(1.4)alkyl a druhý je C(1.4)alkoxy alebo C(i_3)alkyl; alebo X1 je hydroxy a X2 je C(1_4)alkyl alebo C(i.4)alkoxy.
Medzi výhodné kombinácie X1 a X2 patria metoxy a metoxy, metoxy a metyl, etoxy a metyl, metyl alebo terc-butyl a metyl, etoxy a etoxy, hydroxy a metyl a hydroxy a metoxy.
Výhodne je X3 vodík alebo metyl.
Výhodnejšou fenylovou skupinou je 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl.
Výhodne je (B)n priama väzba.
Výhodne je m 0.
Výhodne sú R1 a R2 každý C^alkylová skupina, výhodnejšie C2- alebo C3alkylová skupina, najmä, ak R1 a R2 je etyl alebo izopropyl.
Zje výhodne vodík.
Medzi predstaviteľov Y1 až Y4 patria alkyl, napr. metyl alebo terc-butyl, metoxy, chlór, hydroxy, hydroxymetyl alebo dva priľahlé substituenty tvoria voliteľne substituovaný alkylidénový alebo alkylidéndioxy kruh s 1 až 6 atómami uhlíka.
Výhodne je Y1 a Y2 každý metyl, výhodne ako 2,6-substituenty pyridylového kruhu a Y3 a Y4 sú každý vodík.
Výhodne je pyridylový kruh pripojený kruhovým atómom uhlíka β- na dusík (3/5-pyridyl). Zvlášť výhodným pyridylovým kruhom je (2,6-dimetyl)pyrid-3-yl.
Farmaceutický prijateľné soli sú dobre známe a patria sem anorganické a organické soli, napr. soli s HCI, H2SO4, kyselinou šťavelovou, kyelinou maleínovou, kyselinou sulfónovou, atď.
Výhodné zlúčeniny vzorca I zahŕňajú:
Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-aminometylfosfonát a dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát a farmaceutický prijateľné soli; najmä (+)-diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylosfonát a ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochloridy.
-5Zlúčeniny vzorca I sa ukázali ako účinné pri znižovaní tvorby Lp(a) u primárnych kultúr hepatocytov opíc Cynomolgus. Lp(a) týchto primátov je podobný z hľadiska imunologických vlastností s humánnym Lp(a) a vyskytuje sa v takmer v identickom frekvenčnom rozdelení koncentrácií v plazme (pozri „Koncentrácia Lipoproteínu (a) v plazme je regulovaná veľkosťou proteínu apolipoproteínu (a) a nadbytkom hepatálnej Apo(a) mRNA na modeli opíc Cynomolgus“, N. Azrolan et al., J. Biol. Chem., 266, 13866 až 13872, 1991). Zlúčeniny vzorca I sú preto potenciálne vhodné pre znižovanie Lp(a) u človeka, čo je terapeutickým prínosom. Podľa ďalšieho uskutočnenia, predkladaný vynález poskytuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ na použitie v terapii, najmä ako látky znižujúcej Lp(a). Zvýšené hladiny lipoproteínu(a) v plazme a v tkanivách súvisia s aterosklerózou, abnormálnou proliferáciou buniek hladkého svalstva so zvýšenou trombogenézou a sú exprimované pri takých chorobných stavoch, ako sú napr.: koronárna choroba srdca, periférne arteriálne ochorenie: intermitentná klaudikácia, trombóza, restenóza po angioplastike, extrakraniálna karotídna ateroskleróza, mŕtvica a ateroskleróza vyskytujúca sa po transplantácii srdca. Zlúčeniny vzorca I môžu byť tiež vhodné pri liečbe zápalových ochorení a zhoršenom hojení rán.
Na takéto terapeutické použitie budú zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu podávané v štandardných farmaceutických prípravkoch. Podľa ďalšieho uskutočnenia vynálezu sa poskytuje farmaceutický prípravok, obsahujúci zlúčeninu vzorca I a farmaceutický prijateľnú pomocnú látku alebo nosič. Vhodnými pomocnými látkami a nosičmi sú dobre známe látky v tejto oblasti a budú vybrané podľa spôsobu podávania a na základe štandardnej farmaceutickej praxe. Napr. prípravky možno podávať perorálne vo forme tabliet obsahujúcich pomocné látky, ako sú škrob alebo laktóza, alebo v kapsulách, ovulách alebo lozengoch samostatne alebo spolu s pomocnými látkami, v podobe nálevov alebo suspenzií obsahujúcich ochucovadlá alebo farbiace látky. Prípravky možno podávať injekčneparenterálne, napr. intravenózne, intramuskulárne alebo subkutánne. Pri parenterálnom podávaní je najvhodnejšie ich podávanie vo forme sterilného vodného roztoku, ktorý môže obsahovať ďalšie látky, napr. soli alebo glukózu, aby bol roztok izotonický s krvou. Výber formy pre podávanie, ako aj účinné dávky sú
-6rôzne, okrem iného závisia od ochorenia, ktoré je predmetom liečby. Výber spôsobu podávania a dávkovania závisí od odborníkov v oblasti.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli pre perorálne podávanie môžu byť v tekutej forme, napr. ako sirupy, suspenzie alebo emulzie alebo v tuhej forme, ako napr. tablety, kapsuly a lozengy. Tekutý prípravok bude v zásade obsahovať suspenziu alebo roztok zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli vo vhodnom tekutom nosiči-nosičoch, ako sú napr. etanol, glycerín, bezvodé rozpúšťadlo, ako napr, polyetylénglykol, oleje alebo vo vode so suspendačným činidlom, konzervačnú látku, ochucovadlo a farbiace zložky. Prípravok vo forme tablety možno vyrobiť za použitia vhodného farmaceutického nosiča alebo nosičov spôsobom rutinným na výrobu tuhých liekových foriem. Príklady takýchto nosičov zahŕňajú stearan horečnatý, škrob, laktózu, cukrózu a celulózu. Prípravok vo forme kapsle možno vyrobiť rutinnými enkapsulačnými technikami. Napr. pelety s obsahom účinnej zložky možno vyrobiť za použitia štandardných nosičov a potom naplniť do tvrdej želatínovej kapsle; alternatívne možno vyrobiť disperziu alebo suspenziu za použitia akéhokoľvek vhodného farmaceutického nosiča-nosičov, napr. vo vode rozpustných želatín, celulóz, silikátov, olejov a disperzia alebo suspenzia je potom naplnená do mäkkej želatínovej kapsle. Bežné parenterálne prípravky pozostávajú z roztoku alebo suspenzie zlúčeniny alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v sterilnom nosiči rozpustenom vo vode alebo v parenterálne prijateľnom oleji, napríklad v polyetylénglykole, polyvinylpyrolidóne, lecitíne, arachidónovom oleji alebo sezamovom oleji. Alternatívne možno roztok lyofilizovať a potom ho znovu vytvoriť pomocou vhodného rozpúšťadla tesne pred podávaním. Bežný prípravok vo forme čapíkov obsahuje zlúčeninu vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, ktorá je účinná pri tomto spôsobe podávania, s väzobným a lubrikačným činidlom, ako sú polymerizované glykoly, želatíny alebo kakaové maslo alebo iné vosky a tuky rastlinného alebo syntetického pôvodu s nízkou teplotou topenia.
Výhodne je prípravok v jednodávkovej forme, ako je tableta alebo kapsula. Každá dávková jednotka na perorálne podávanie obsahuje výhodne 1 až 250 mg (a pri parenterálnom podávaní obsahuje výhodne 0,1 až 25 mg) zlúčeniny štruktúry I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli v prepočte na voľnú bázu.
-7Zlúčeniny podľa vynálezu budú za normálnych okolností podávané pacientovi v dennom dávkovacom režime. Pre dospelého pacienta to má byť napr. perorálna dávka medzi 1 mg a 500 mg, výhodne medzi 1 mg a 250 mg, alebo intravenózna, subkutánna alebo intramuskulárna dávka medzi 0,1 mg a 100 mg, výhodne medzi 0,1 mg a 25 mg, zlúčeniny vzorca I alebo jej farmaceutický prijateľnej soli prepočítanej ako voľná báza, zlúčenina má byť podávaná 1 až 4x denne.
Zlúčeniny vzorca I možno vyrobiť spôsobmi dobre známymi v oblasti, napr. takými, ako sú opísané vo W097/02037.
Napríklad zlúčeniny vzorca I, u ktorých Zje vodík, možno vyrobiť spôsobom, v ktorom sa na imín vzorca II
(H) kde X1, X2, X3, B, n, m, Y1, Y2, Y3 a Y4 už boli definované;
pôsobí dialkylfosfitom vzorca III
H-PO(OR1)(OR2) (III) kde R1 a R2 už boli definované;
alebo jeho trialkylsilylderivátom, výhodne trimetylsilylfosfitom, alebo jeho kovovou, napríklad sodnou soľou, vytvorenou in situ opracovaním zlúčeniny vzorca III vhodnou bázou, napr. hydridom sodným, etoxidom alebo metoxidom.
Reakciu možno uskutočniť v prítomnosti alebo v neprítomnosti katalyzátora. Medzi vhodné katalyzátory patria amíny, napr. dietylamín alebo trietylamin. Reakciu možno uskutočniť v prítomnosti alebo neprítomnosti rozpúšťadla. Vhodnými rozpúšťadlami sú petroléter, benzén, toluén, dietyléter, tetrahydrofuran, 1,2-dimetoxyetán. Vhodné reakčné teploty sú v rozmedzí od 30 do 140 °C.
Imínovú zlúčeninu vzorca II možno získať kondenzáciou aldehydovej zlúčeniny vzorca IV
) ___CHO ' n (IV) kde X1, X2, X3, B a n už boli definované; s primárnym amínom vzorca V
(V) kde Z, m, Y1, Y2, Y3 a Y4 už boli definované;
za podmienok tvorby imínu.
Vhodne možno kondenzáciu uskutočniť s použitím alebo nepoužitím katalyzátora v rozpúšťadle, ako je napríklad éter, tetrahydrofurán, benzén, toluén alebo etanol. Medzi vhodné katalyzátory patria molekulové sitá, kyselina, ako napr. ľadová kyselina octová, kyselina p-toluénsulfónová, tionylchlorid, tetrachlorid titaničitý, eterát bórtrifluoridu, alebo báza, ako napr. uhličitan draselný. Reakcia sa vhodne uskutočňuje v rozmedzí teplôt od 0 °C až po teplotu varu použitého rozpúšťadla. U menej reaktívnych amínov a aldehydov možno reakciu uskutočniť aj Dean-Starkovom prístroji.
Zlúčeniny vzorca I možno vyrobiť aj postupom, ktorý zahŕňa opracovanie ekvimolárnych množstiev aldehydu vzorca IV, amínu vzorca V, kde Z, m, Y1, Y2, Y3 a Y4 už boli definované; a dialkylfosfitu vzorca III, vhodne v prítomnosti kyseliny ptoluénsulfónovej ako katalyzátora, v uhľovodíkovom rozpúšťadle, ako je petroléter, benzén, toluén alebo xylén, pri teplote medzi izbovou teplotou a teplotou varu použitého rozpúšťadla a súčasnom vylúčení vody, napr. za použitia Dean-Starkovho prístroja.
Zlúčeniny vzorca I, v ktorých m nie je nula možno tiež vyrobiť postupom, ktorý zahŕňa opracovanie zlúčeniny vzorca VI
-9(VI)
kde X1, X2, X3, B a n už boli definované; s aldehydom vzorca VII
(VII) kde m je celé číslo od 1 do 5 a Y1, Y2, Y3 a Y4 už boli definované; za podmienok redukčnej aminácie.
Za vhodné podmienky na uskutočnenie reakcie sa považuje uskutočnenie reakcie v prítomnosti kyanoborhydridu sodného v alkoholovom rozpúšťadle, výhodne v metanole, pri pH medzi 3 až 6 a pri teplote medzi 0 °C až 25 °C.
Zlúčeninu vzorca VI možno získať postupom už opísaným pre zlúčeninu I z aldehydu vzorca IV pôsobením amínu vzorca VIII
A-NH2 (VIII) kde A je ochranná skupina, ktorú je možné odstrániť hydrogenolýzou, napr. asusbstituovaným benzylom alebo benzyloxykarbonylom a fosfitom štruktúry III. Takto vznikne medziprodukt, ktorý sa potom podrobí hydrogenolýze podľa štandardných podmienok, aby sa získala zlúčenina vzorca VI.
Uvíta sa, aby aminofosfátový ester vzorca I mal bázické centrum, bol schopný vytvárať soli, napr. s anorganickými kyselinami ako je HCI, H2SO4 a s organickými kyselinami, ako sú kyselina šťavelová, kyselina maleínová, sulfónové kyseliny, atď.
-10Všetky soli sú súčasťou tohto vynálezu.
Zlúčeniny štruktúry I sú racemátmi, keďže majú najmenej jedno chirálne centrum, ktorým je atóm uhlíka v pozícii alfa voči fosfonátovej skupine. Zlúčeniny vzorca I preto jestvujú v dvoch enantiomémych podobách. Racemické zmesi (50 % každého enantioméru), čisté enantioméry a ich iné zmesi tiež spadajú pod predkladaný vynález. Zmesi enantiomérov, vrátane racemátov, môžu byť konvertované do ich konštitučných enantiomérov spôsobmi dobre známymi, napr. chirálnou chromatografiou. Pokiaľ nie je označené inak, fýzikálne konštanty a biologické dáta, ktoré sú uvedené pri zlúčeninách štruktúry I, patria racemátom.
Štruktúra zlúčenín vzorca I opísaná v nasledujúcich príkladoch bola stanovená pomocou ich infračervených (IR), hmotnostných (MS) spektier a spektier nukleárnej magnetickej rezonancie (NMR). Čistota zlúčenín bola testovaná na tenkých vrstvách, plynovo-kvapalinovou chromatografiou alebo vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou (HPLC).
Vynález je ďalej opísaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré sú určené na ilustráciu vynálezu, bez limitovania jeho záberu.
Skratky použité v tejto žiadosti sú nasledovné:
V tabuľkách n je normálny, i je izo, s je sekundárny a t je terciárny. V opise NMR spektier je s singlet, d duplet, d,d' dvojitý duplet, t je triplet a m je multiplet. TsOH je monohydrát kyseliny p-toluénsulfónovej. Teploty boli zaznamenané v stupňoch Celzia a teploty topenia nie sú korigované.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Dietyl a-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát
- 11 Zmes 1,11 g (7,4 mmolu) 4-hydroxy-3,5-dimetylbenzaldehydu, 0,9 g (7,4 mmolu) 3-amino-2,6-dimetylpyridínu, 3,05 g (22 mmolov) dietylfosfitu a približne 5 mg TsOH rozpusteného v 20 ml toluénu v nádobe pripojenej na Dean-Starkov prístroj refluktovala 7 h. Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili, aby sa získal žltý olej, ktorý bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCI3/MeOH), aby sa získalo 0,38 g (21 %) oleja, ktorý pomaly tuhol.
MS (m/e) = 392 : M+, 255 (100%): M+ -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 7,0 (d, J = 2Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 6,73 a 6,61 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 5,3 (1H): OH; 4,55 (dd, J = 7 a 22 Hz, 1H):CH-PO3Et2; 4,49 (m, 1H): N-H; 4,18 až 3,65 (m, 4H): P-O-CH2-CH3; 2,49 a 2,36 (2s, 6H celkovo): Py-CH3; 2,2 (1s, 6H): Ph-CH3; 1,29 a 1,15: (2t, = 7 Hz, 6H celkovo): P-O- CH2-CH3.
Príklad 2
Dietyl a-(3-terc-butyl-4-hydroxy-5-dimety!fenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát
Zmes 1,42 g (7,4 mmolu) 3-terc-butyl-4-hydroxy-5-dimetylbenzaldehydu, 0,9 g (7,4 mmolu) 3-amino-2,6-dimetylpyridínu, 3,05 g (22 mmolov) dietylfosfitu a približne 5 mg TsOH rozpusteného v 20 ml toluénu v nádobe pripojenej na DeanStarkov prístroj refluktovala 7 h. Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCI3/MeOH), aby sa získalo 0,89 g (21%) tuhej látky, 1.1. = 139 až 141 °C.
MS (m/e) = 434 : M+, 297 (100%): M+ -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 7,15 a 7,02 (2m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 6,74 a 6,62 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 5,15 (1H): OH; 4,59 (dd, J = 7 a 23 Hz, 1H): CH-PO3Et2; 4,47 (m, 1H): N-H; 4,18 až 3,65 (m, 4H): P-O-CH2-CH3; 2,49 a
-122,36 (2s, 6H celkovo): Py-CH3; 2,18 (1s, 6H): Ph-CH3; 1,39 (s, 9H): t-bu; 1,29 a 1,13: (2t, = 7 Hz, 6H celkovo): P-O- CH2-CH3.
Príklad 3
Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(216-dimetylpyridyl)]aminometyl-fosfonát
Zmes 4,0 g (24 mmolov) 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu a 2,94 g (24 mmolov) 3-amino-2,6-dimetylpyridínu rozpusteného v 40 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (približne 5 mg) v nádobe pripojenej na Dean-Starkov prístroj refluktovala 7 h. Roztok bol odparený do sucha, aby sa získalo 6,5 g 100 %) oleja oranžovej farby, ktorý bol priamo použitý v nasledujúcom kroku.
K 3,8 g (14 mmolov) surového imínu rozpusteného v 40 ml toluénu sa pridal diizopropylfosfit (5,84 g, 35 mmolov) a zmes refluktovala 7 h. Pridalo sa ďalšie množstvo diizopropylfosfitu (2,34 g, 14 mmolov) a zmes refluktovala ďalšie dve hodiny (celkový reakčný čas: 9 h). Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCI3/MeOH) a rekryštalizáciou (petroléter/CH2CH2), aby sa získalo 1,48 g (24 %) žltohnedej tuhej látky, t. t. = 138 až 139 °C. Ďalšou rekryštalizáciou zo zmesi t-butylmetyléter/CH2CH2 sa získala svetložltá tuhá látka analytickej čistoty, 1.1. = 159 až 160 °C. Elementárna analýza: C22H33N2O5P % vypočítané C 60,54 H 7,62 N 6,47 P 7,27 % zistené C 60,45 H 7,76 N 6,35 P 7,09
MS (m/e) = 436 : M+, 271 (100 %): M+ - PO3iPr2
NMR (CDCI3): δ = 6,80 a 6,73 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 6,6 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; OH; 4,65 a 4,47 (m, 2H): P-O-CH-Me2; 4,5 (2
- 13prekryté m, 2H: Py-CH3; 2,22 (1s, 3H): Ph-CH3; 1,32, 1,29, 1,23 a 1,01 (4d, J = 7 Hz, 12 H celkovo): P-O-CH-(CH3)2.
Táto zlúčenina sa môže tiež vyrobiť v 1,2-dimetoxyetáne (DME). Imín (8,1 g, 0,03 molu) bol rozpustený v 10 ml DME a pridal sa diizopropylfosfit 7,5 g, 0,045 molu) a výsledná zmes refluktovala cez noc. DME bol vo vákuu odparený, aby sa získala látka, ktorá bola čistená stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCI3/MeOH); zo spojených frakcií sa po triturácii v petroléteri a po dvoch rekryštalizáciách v CH2CI2/MTBE získalo 6,9 g (52 %) čistej hlavnej zlúčeniny, 1.1. = 159 až 160 °C.
Alternatívne možno reakciu uskutočniť priamo (bez rozpúšťadla) vo fosfitovom činidle. K surovému imínu (8,1 g, 0,03 ml) sa pridal diizopropylfosfit (7,5 g, 0,045 molu) a homogénna hnedá zmes sa 12 h zohrievala pri 120 °C. Olejovitá reakčná zmes sa zriedila v chloroforme a bola extrahovaná nasýteným bikarbonátovým roztokom. Vysušená organická fáza sa skoncentrovala a bola triturovaná petroléterom, aby sa odstránil nadbytok HPO3iPr2; získala sa pastovitá tuhá látka. Stĺpcovou chromatografiou (SiCb, 95/5 CHCI3/MeOH) a rekryštalizáciou sa získalo 6,5 g (50 %) hlavnej zlúčeniny, 11. = 159 až 160 °C.
Príklad 4
Dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-aminometylfosfonát
Ako bolo opísané v príklade 3, imín (3,8 g, 14 mmolov) získaný kondenzáciou
4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu s 3-amino-2,6-dimetylpyridínom reagoval s dietylfosfitom (5,82 g, 42 mmolov) v 40 ml toluénu pri refluxnej teplote 9 h, aby sa získalo 1,38 g (24 %) hlavnej zlúčeniny ako bielej tuhej látky, 1.1. = 145 až 147 °C. MS (m/e) = 408 : M+, 271 (100 %) : M+ - PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 6,82 a 6,76 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 6,6 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 5,7 (1H): OH; 4,62 a 4,47 (m, 2H): CH-PO3Et2 a N-H; 4,14 až 3,7 (m, 4H: P-O-CH2CH3; 3,86 (s, 3H): 2,52 a 2,39 (2s, 6H celkovo); Ph-CH3; 1,31 a 1,19 (2t, J = 7 Hz, 6 H celkovo): P-O-CH2-CH3.
Príklad 5
Enantioméry diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetyl-pyri-
| dyl)]aminometylfosfonátu | ||
| MeO X____k | PO3 iPr, i | |
| (+) / (-) | Ho_/y | 1 —C-H I |
| NH-- | ||
| Me | Me^N^Me |
Enantioméry racemickej zmesi boli separované simulovanou chromatografiou na pohyblivej vrstve za použitia ôsmych stĺpcov naplnených 30 g Chiralpak AD a zmesou hexán/etanol ako eluentu. Spracovalo sa 42 g racemickej zmesi, aby sa po triturácii s dietyléterom získalo alebo 16,1 g rýchlejšie eluujúceho enantioméru [a]D25 + 14,0° (c = 1,0 EtOH), 1.1. = 123 až 124 °C, optická čistota = 98,5 %) a 15,2 g pomalšie eluujúceho enantioméru [a]D25 + 13,1° (c = 1,0 EtOH), t. t. = 120 až 122°C, optická čistota = 97,5 %).
Štruktúry obidvoch enantiomérov sa potvrdili pomocou NMR, IR a MS spektroskopie a elementárnej analýzy.
Elementárna analýza:
Elementárna analýza: C22H33N20sP
| % vypočítané | C 60,54 | H 7,62 | N 6,47 |
| (+) enantiomér | C 60,57 | H 7,98 | N 6,40 |
| (-) enantiomér | C 60,45 | H 7,94 | N 6,32 |
Príklad 6
Hydrochloridová soľ (+)diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]amino-metylfosfonátu
(+)Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]amino-metylfosfonát (1,5 g) sa rozpustil v 30 ml EtOH a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Pridal sa roztok HCI v Et2O (1M, 3,45 ml), po miešaní 10 min. sa zmes skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok kryštalizoval z etylacetátu, aby sa získalo 1,25 g bielej tuhej látky [a]D25 + 45,6° (c = 0,535 EtOH), optická čistota 99,9 %.
Príklad 7
Hydrochloridová soľ (-)diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6dimetylpyridyl)]-amino-metylfosfonátu
(-)Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy -5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]amino-metylfosfonát (1,11 g) sa rozpustil v 25 ml EtOH a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Pridal sa roztok HCI v Et2O (1M, 2,54 ml), po miešaní 10 min sa zmes skoncentrovala za zníženého tlaku. Zvyšok kryštalizoval z etylacetátu, aby sa získalo 0,98 g bielej tuhej látky [a]D25 - 39,3° (c = 0,595 EtOH), optická čistota 94,0 %.
Príklad 8
Dietyl a-(3,4-dimetoxy -5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-amino-metylfosfonát
Metyljodid (50 ml, 113,8 g, 0,8 molu) sa pridal k zmesi, obsahujúcej 16,6 g (0,1 molu) 4-hydroxy-3-metoxy-5-metyl-benzaldehydu, 55,2 g, (0,4 molu) uhličitanu draselného v 90 ml metyletylketónu a výsledná zmes refluktovala 5 h. Rozpúšťadlo sa odparilo v rotačnom odparovači a zvyšok sa rozdelil medzi 100 ml H2O a 100 ml CH2CI2. Vodná fáza bola ďalej extrahovaná tromi 100 ml dávkami CH2CI2, spojené organické fázy sa vysušili pomocou MgSO4 a odparili sa, aby sa získal oranžový olej s hmotnosťou 18 g (100 %).
NMR (CDCI3): NMR (CDCI3): a = 9,83 (1H, CHO), 7,3 (2H, aromatický H), 3,92 a
3,90 (6H, Ome) a 2,33 (3H, Me).
Zmes 1,62 g (9 mmolov) 3,4-dimetoxy-5-metylbenzaldehydu získaná, ako už bolo uvedené a 1,1 g (9 mmolov) 3-amino-2,6-dimetylpyridínu rozpusteného v 25 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (približne 1 mg) v nádobe pripojenej na Dean-Starkov prístroj refluktovala 8 h. Roztok bol odparený do sucha, aby sa získalo 2,56 g (100 %) oranžového oleja, ktorý bol priamo použitý v nasledujúcom kroku.
Dietylfosfit (3,73 g, 27 mmolov) sa pridal k 2,56 g (9 mmolov) surového imínu rozpusteného v 25 ml toluénu a zmes refluktovala 8 h. Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCh/MeOH), aby sa získalo 2,7g (71%) žltého oleja.
MS (m/e) = 423 : M+1, 286 (100%): M+ + 1 -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 6,83 (2m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 6,75 a 6,60 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 4,62 - 4,47 (2 prekryté m, 2H): CH-PO3Et2 a NH; 4,18 až 3,7 (m, 4H): P-O-CH2-CH3; 3,83 a 3,78 (2s, 6H): OCH3; 2,51 a 2,39 (2s, 6H celkovo) Py-CH3; 2,24 (1s, 3H): Ph-CH3; 1,30 a 1,16 (2t, J= 7 Hz, 6H celkovo): P-O- CH2-CH3.
-17Príklad 9
Diizopropyl a-(3,4-dimetoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát
Ako bolo opísané v príklade 8, ímín (2,56 g, 9 mmolov) získaný kondenzáciou
3,4-dimetoxy-5-metylbenzaldehydu s 3-amino-2,6-dimetylpyridínom reagoval s diizopropylfosfitom (4,49 g, 27 mmolov) v 25 ml toluénu pri refluxnej teplote 9 h, aby sa získalo 2,4 g (59 %) hlavnej zlúčeniny ako žltý olej, po čistení stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CH2CI2/MeOH).
MS (m/e) = 451 : M+1, 286 (100%): M+ + 1 -PO3iPr2
NMR (CDCI3): δ = 6,81 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 6,75 a 6,65 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 4,65 - 4,50 (m, 2H): P-O-CH-Me2; 4,5 (2 prekryté m, 2H): CH-PO3iPr2 a N-H; 3,82 a 3,76 (2s, 6H): OCH3; 2,50 a 2,38 (2s, 6H celkovo): PyCH3; 2,23 (1s, 3H) Ph-CH3; 1,32, 1,29, 1,23 a 1,01 (4d, J= 7 Hz, 12H celkovo): P-O- CH2-(CH3)2.
Príklad 10
Dietyl a-(3-hydroxy-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-amino-metylfosfonát
Bezvodý chlorid hlinitý (5,3 g, 40 mmolov) bol suspendovaný pod dusíkom v roztoku 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu (6 g, 36 mmolov) v 40 ml
-18dichlórmetánu. Po kvapkách sa pridal pyridín (12,8 ml, 160 mmolov) za miešania a chladenia tak, aby sa udržala teplota medzi 30 a 35 °C a vzniknutý oranžový roztok sa v refluxe zohrieval 24 h. Po ochladení reakčná zmes hydrolyzovala s 10 % roztokom HCI po hodnotu pH 1-2. Vzniknuté dve fázy sa separovali, dichlórmetánová fáza sa oddelila a vodná fáza bola extrahovaná tromi 40 ml dávkami dietyléteru. Odparením suchej éterovej fázy sa získalo 5,5 g (100%) béžovej tuhej látky, ktorá bola identifikovaná ako 3,4-dihydroxy-5-metylbenzaldehyd.
K zmesi 3,4-dihydroxy-5-metylbenzaldehydu (5,5 g, 36 mmolov) a lítium karbonátu (6,68 g, 90 mmolov) v N,N-dimetylformamide (90 ml) sa pridal metyljodid (5,6 ml, 12,83 g, 90 ml) a vzniknutá zmes sa zohrievala na 55 °C 15 h. Pridala sa ďalšia dávka metyljodidu (2 ml) a zmes sa udržiavala na 55 °C ďalšie 4 h. Reakčná zmes sa vliala do zmesi 450 ml vody a 10 ml 37 % HCI, vodné fázy boli extrahované tromi dávkami 150 ml dietyléteru. Rozpúšťadlo bolo odparené a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou, aby vzniklo 2,8 g (47 %) oleja identifikovaného ako 3-hydroxy-4-metoxy-5-metylbenzaldehyd.
MS (m/e) = 166 (100%): M+ - Me; NMR (CDCI3): δ = 9,85 (1H, CHO), 7,32 - 7,28 (2H, aromatický H), 5,95 (1H, OH), 3,88 (3H, Ome) a 2,38 (3H, Me).
Zmes 2,0 g (12 mmolov) 3-hydroxy-4-metoxy-5-metylbenzaldehydu získaného postupom uvedeným vyššie a 1,47 g (12 mmolov) 3-amino-2,6-dimetylpyridínu rozpusteného v 25 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (približne 1 mg) v nádobe pripojenej na Dean-Starkov prístroj refluktovala 4 h. Roztok bol odparený do sucha, aby sa získalo 3,25 g (100 %) hnedej tuhej látky, ktorá bola priamo použitá v nasledujúcom kroku.
Dietylfosfit (2,48 g, 18 mmolov) sa pridal k 1,63 g (6 mmolov) surového imínu rozpusteného v 25 ml toluénu a zmes refluktovala 16 h. Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 95/5 CH2CI2 /MeOH), aby sa získalo 0,9 g (37 %) bielej tuhej látky, 1.1. = 141 až 142 °C po triturácii v t-butylmetyléteri.
MS (m/e) = 409 :M+1,272 (100%): M+ + 1 -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 8 (široký vrchol, 1H): OH; 6,82 a 6,74 (2m, 2H): aromatický, substituovaný fenyl, 6,75 a 6,58 (2m, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 4,56 (dd, J = 7 a 24 Hz, 1H); CH-PO3Et2; 4,43 (dd, J = 7 a 10 Hz, 1 H): N-H; 4,16 až 3,71 (m,
-194Η): P-O-CH2-CH3; 3,80 (s, 3H): OCH3; 2,39 (1s, 3H); Ph-CH3; 2,28 (1s, 6H celkovo): Py- CH3; 1,29 a 1,16: (2t, J = 7Hz, 6H celkovo): P-O-CH2-CH3.
Príklad 11
Diizopropyl a-(3-hydroxy-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometyl-fosfonát
Diizopropylfosfit (2,48 g, 18 mmolov) sa pridal k 1,63 g (6 mmolov) surového imínu rozpusteného v 25 ml toluénu a zmes refluktovala 16 h. Rozpúšťadlo a nadbytok diizopropylfosfitu sa odparili a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CH2CI2 /MeOH), aby sa získalo 1,1 g (42 %) bielej tuhej látky, 1.1. = 168 až 169 °C po triturácii v t-butylmetyléteri.
MS (m/e) = 436 :M+1, 286 (100%): M+ + 1 -PO3iPr2
NMR (CDCI3): δ = 7,9 (široký vrchol, 1H): OH; 6,83 a 6,74 (2m, 2H): aromatický, substituovaný fenyl, 6,74 a 6,58 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 4,66 a 4,47 (2m, 2H); P-O-CH-Me2; 4,54 - 4,45 (2 prekryté m, 2H) CH-PO3iPr2 a N-H; 3,79 (s, 3H): OCH3; 2,38 (1s, 3H); Ph-CH3; 2,29 a 2,27 (1s, 6H celkovo): Py- CH3; 1,31, 1,29, 1,22 a 1,01: (4d, J = 7Hz, 12H celkovo): P-O-CH-(CH3)2
Príklad 12
Dietyl a-(4,5-dimetoxy-3-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometyl-fosfonát
•N zxMe
Me
-20Zmes 1,5 g (8 mmolov) 4,5-dimetoxy-3-hydroxybenzaldehydu a 0,98 g (8 mmolov) 3-amino-2,6-dimetylpyridinu rozpusteného v 25 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (približne 1 mg) v nádobe pripojenej na DeanStarkov prístroj refluktovala 16 h. Roztok bol odparený do sucha, aby vzniklo 2,2 g (100%) oleja, ktorý bol priamo použitý ďalšom kroku.
Diizopropylfosfit (1,66 g, 12 mmolov) sa pridal k 1,15 g (4 mmoly) surového imínu rozpusteného v 25 ml toluénu a zmes refluktovala 16 h. Rozpúšťadlo a nadbytok diizopropylfosfitu sa odparili a zvyšok bol purifikovaný stĺpcovou chromatografiou (S1O2, 95/5 CH2CI2 /MeOH), aby sa získalo 0,52 g (30%) bielej tuhej látky, 1.1. = 134 až 136 °C.
MS (m/e) = 425 :M+ 1,288 (100%) : M+ + 1 -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 7,2 (široký vrchol, 1H): OH; 6,76 a 6,60 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,64 a 6,57 (m, 2H): aromatický substituovaný fenyl; 4,57 (dd, J = 7 a 24 Hz): CH-PO3Et2; 4,47 (dd, 1H): N-H; 4,18 a6 3,76 (m, 4H): P-O-CH2CH3; 3,87 a 3,84 (2s, 6H celkovo): OCH3; 2,39 a 2,38 (2s, 6H celkovo): Py-CH3; 1,30 a 1,19 (2t, J = 7Hz, 6H celkovo): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 13
Diizopropyl a-(4,5-dimetoxy-3-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát
Ako bolo opísané v príklade 12, imín (1,15 g, 4 mmoly) získaný kondenzáciou
4,5-dimetoxy-3-hydroxybenzaldehydu s 3-amino-2,6-dimetylpyridínom reagoval s diizopropylfosfitom (2,0 g, 12 mmolov) v 25 ml toluénu pri refluxnej teplote 16 h, aby sa získalo 0,5 g (28 %) hlavnej zlúčeniny ako tuhá látka, t. t. = 157 až 159 °C, po čistení stĺpcovou chromatografiou (95/5 C^Ch/MeOH).
MS (m/e) = 452 :M+1, 287 (100%): M+ + 1 -PO3iPr2
-21 NMR (CDCI3): δ = 6,9 (široký vrchol, 1H): OH; 6,76 a 6,59 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl, 6,64 a 6,57 (m, 2H): aromatický H; substituovaný fenyl; 4,69 a 4,51 (m, 2H): P-O-CH-Me2; 4,5 (2 prekryté m, 2H): CH-PO3iPr2 a N-H; 3,86 a
3,85 (2s, 6H celkovo): OCH3; 2,41 a 2,38 (2s, 6H celkovo): Py-CH3; 1,33 a 1,29 a 1,04 (4d, J = 7Hz, 12H celkovo): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 14
Dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dichlórpyridyl)]-amino-metylfosfonát
3-amino-2,6-dichlórpyridín (t. t. = 118 až 120 °C) sa v kvantitatívnom výťažku získal reakciou 3-nitro-2,6-dichlórpyridínu so zmesou redukovaného železa vo vodnom roztoku kyseliny octovej.
Zmes 1,66 g (10 mmolov) 4-hydroxy-3-metoxy-5-metylbenzaldehydu a 1,63 g (10 mmolov) 3-amino-2,6-dichlórpyridínu rozpusteného v 40 ml toluénu a katalytické množstvo kyseliny p-toluénsulfónovej (približne 1 mg) v nádobe pripojenej na DeanStarkov prístroj refluktovala 16 h.
K surovému imínu rozpustenému v toluéne sa pridal dietylfosfit (3,45 g, 25 mmolov) a zmes refluktovala 7 h. Rozpúšťadlo a nadbytok dietylfosfitu sa odparili a zvyšok bol čistený stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CH2CI2/MeOH), aby sa získalo 0,52 g (30 %) žltej tuhej látky.
MS (m/e) = 448 : M+ (35CI), 311 (100%): M+ + (35CI) -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 6,98 a 6,72 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 6,77 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,71(1H): OH, 5,36 (dd, J = 7 a 10 Hz, 1H); N-H; 4,53 (dd, J = 7 a 24 Hz, 1H): CH-PO3Et2; 4,18 až 3,73 (m, 4H): P-O-CH2-CH3;
3,86 (s, 3H): OCH3; 2,23 (1s, 3H); Ph-CH3; 1,31 a 1,20: (2t, J = 7Ηζ, 6H celkovo): P-O-CH2-CH3.
Príklad 15
Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dichlórpyridyl)]aminometyl-fosfonát
Postup opísaný v príklade 14 pokračoval použitím diizopropylfosfitu ako činidla, aby vznikla hlavná zlúčenina ako biela tuhá látka, 1.1. = 124 až 125 °C. MS (m/e) = 448 :M+(35CI), 311 (100%): M+ + (35CI) -PO3iPr2
NMR (CDCI3): δ = 6,98 a 6,72 (2d, 1H každý): aromatický H, 3-pyridyl; 6,77 (m, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl, 5,71(1 H): OH, 5,36 (dd, J = 7 a 10 Hz, 1 H); N-H; 4,67 až 4,50 (2m, 2H celkovo): P-O-CH-Me2; 4,5 (prekryté m, 1H): CHPO3iPr2; 3,86 (s, 3H): OCH3; 2,23 (1s, 3H); Ph-CH3; 1,34, 1,31, 1,23 a 1,06: (4d, J = 7Hz, 12H celkovo): P-O-CH-(CH3)2.
Príklad 16
Dietyl a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetoxypyridyl)]-amino-metylfosfQnát
Imín (0,60 g, 2 mmolu) získaný kondenzáciou 3,5-dimetoxy-4-hydroxybenzaldehydu s 3-amino-2,6-dimetoxypyridínom reagoval s dietylfosfitom (0,52 g, 4 mmoly) v 25 ml toluénu pri refluxnej teplote 5 h, aby sa získalo 0,34 g (40 %)
-23hlavnej zlúčeniny ako hnedý olej, po čistení stĺpcovou chromatografiou (98/2 CHCh/MeOH).
MS (m/e) = 456 :M+, 319 : M+ -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 6,68 (d, J = 2Hz, 2H): aromatický H, substituovaný fenyl; 6,56 a 6,07 (2d, J = 8 Hz, 2H ): aromatický H, 3-pyridyl; 4,53 (d, J = 23 Hz, 1H): CHPO3Et2; cca 4,0 (prekryté m): N-H; 4,18 až 3,73 (m, 4H): P-O-CH2-CH3; 3,98 a 3,81 (2s, 3H každý): pyridyl-OCH3; 3,86 (1s, 6H): fenyl-OCH3; 1,29 a 1,19: (2t, = 7 Hz, 6H celkovo): P-O- CH2-CH3.
Príklad 17
Dietyl a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[4-(2,6-di-terc-butylpyridyl)]aminometylfosfonát
2,6-di-terc-butylpyridín-4-karboxaldehyd sa získal oxidáciou 2,6-di-terc-butyl-
4-metylpyridínu s nadbytkom dioxidu selénu v kyseline octovej pri refluxnej teplote. Dietyl a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-amino-metylfosfonát (1,67 g, 4,5 mmolu) a
2,6-di-terc-butylpyridín-4-karboxaldehyd (1,8 g, 8,2 mmolu) v 25 ml MeOH reagovali s NaBH3CN (0,85 g, 13 mmolov) 4 hodiny. Po neutralizácii zriedenou kyselinou chlorovodíkovou bola reakčná zmes extrahovaná CH2CI2 a bola čistená stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (95/5 CH2CI2/MeOH), aby sa získalo 1,1 g (43 %) hlavnej zlúčeniny, 1.1. = 132 až 137 °C. MS (m/e) = 573 :M+, 436 : M+ -PO3Et2
NMR (CDCI3): δ = 7,19 (d, J = 2Hz, 2H): aromatický H, fenyl; 7,01 (s, 2H): aromatický H, 4-pikolyl; 4,15-3,77 (niekoľko m, 5H): P-O-CH2-CH3 a NH-CH2-Py 1,44 a 1,33 (2s, 3H každý): fenyl-terc-butyl a pyridyl-terc-butyl; 1,29 a 1,10: (2t, = 7 Hz, 6H celkovo): P-O- CH2-CH3.
-24Príklad 18
Hydrochloridová soľ diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonátu
Diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]amino-metylfosfonát (4,2 g, 9,6 mmolu) suspendoval v 20 ml dietyléteru a ochladil sa na ľadovom kúpeli. Pridal sa roztok HCI v Et2O (1M, 17,5 ml), po miešaní 45 min. sa zmes za zníženého tlaku odparila do konštantnej hmotnosti. Získalo sa 4,1 g (90 %) žltej tuhej látky.
Elementárna analýza: C22H34 CIN2O5P % vypočítané C 55,87 H 7,25 CI7.50 N 5,92 P 6,55 % zistené C 54,01 H 7,42 Cl 7,54 N 5,73 P 6,22
Príklad 19
Enantioméry dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]amino-metylfosfonátu
Racemická zlúčenina (príklad 4) bola rozdelená na svoje dva enantioméry chirálnou chromatografiou, za nasledovných podmienok:
Stĺpec: Chiralpak AD, 250 mm x 20 mm i.d
Mobilná fáza: 85/15 hexán/etanol v/v
Prietoková rýchlosť: 10 ml/min.
-25Detekcia: UV pri 215 nm
Koncentrácia vzorky: 50 mg rozpustených v 10 ml 50/50 hexán/etanol v/v Objem injikovania: 500 μΙ
Za týchto podmienok prvý eluujúci enantiomér eluoval v 14,7 minúte a druhý eluačný vrchol eluoval v 18,6 minúte Dva vrcholy boli rozlíšené na základe vzdialenosti. Dva vrcholy sa zozbierali ako oddelené frakcie z množstva injikovaní. Malá vzorka každej enantiomérovej frakcie sa odobrala na hodnotenie chirálnou analýzou, aby sa stanovila enantiomérna čistota každej frakcie. HPLC podmienky použité pri tejto chirálnej analýze boli nasledovné:
Stĺpec: Chiralpak AD, 250 mm x 4,6 mm i.d Mobilná fáza: 85/15 hexán/etanol v/v Prietoková rýchlosť : 10 ml/min.
Detekcia: UV pri 215 nm
Objem injikovania: 20 μΙ
Koncentrácia vzorky: neznáma - bola použitá vzorka z vrcholu nevysušenej frakcie
Za týchto podmienok hlavný vrchol prvej eluujúcej frakcie eluoval v 6,95 minúte. Pri tejto frakcii sa kvôli minoritnému množstvu enantioméru nezistil žiadny vrchol. Hlavný vrchol eluujúcej frakcie druhého enantioméru eluoval v 6,85 minúte s malým vrcholom spôsobeným enantiomérom eluujúcim v 7,1 minúte predstavujúcim 0,3 % celkovej oblasti vrcholu celkového enantioméru.
Zvyšok každej enantiomérovej frakcie sa vysušil v rotačnom odpaľovači. Každá frakcia bola resuspendovaná v niekoľkých ml etanolu a bola prenesená do malej predváženej ampulky. Vzorky boli pred meraním ich hmotnostného spektra a optickej otáčavosti vysušené pod dusíkom.
M+H pre každý enantiomér = 409,1
Prvý eluujúci enantiomér: [a]D pri 25 °C = +7,93° (c = 1,19 % EtOH) Druhý eluujúci enantiomér:: [a]D pri 25 °C = - 8,29° (c = 1,09 EtOH)
Príklad 20
Dimetyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát
-26Dimetylfosfit (0,4 g, 3,7 mmolu) sa pridal k 0,5 g (1,85 mmolu) surového imínu (získaného, ako je opísané v príklade 3) a zmes sa 2 h zohrievala na 120 °C. Olejová reakčná zmes sa zriedila v chloroforme a bola extrahovaná nasýteným roztokom bikarbonátu. Vysušená organická fáza bola skoncentrovaná a triturovaná v petroéteri, aby sa odstránil nadbytok dimetylfosfitu. Ďalším čistením stĺpcovou chromatografiou (SiO2, 95/5 CHCh/MeOH) a rekryštalizáciou (petroléter/CH2CI2) sa získalo 0,25 g (34 %) tuhej látky, 11. = 166 až 168 °C. IR (KBr) = 3300 cm'1 : NH, 2140: P = O, 1030: P-O-C.
Ďalšie zlúčeniny vzorca I boli vyrobené nasledujúcimi postupmi analogickými s tými, ktoré boli opísané v predchádzajúcich príkladoch. Ľavý stĺpec sa skôr ako čísla príkladu týka „zlúčeniny“, tie isté čísla zlúčenín sú potom použité v časti o biologických údajoch.
Tabuľka 1
Amimofosfonáty vzorca I (kde n je 0 a R1, R2 sú rovnaké)
| Zlúčenina | Príkl. | X1 | X2 | X3 | Z | R1. R2 | 1.1. (°C) | |
| 1 | OMe | Ome | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 152 -154 | |
| 2 | 4 | OMe | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 145-147 |
| 3 | 3 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 159-160 |
| 4 | 1 | Me | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | tuhá |
| 5 | 2 | TBu | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 139-141 |
| 6 | Oet | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 125-127 | |
| 7 | OEt | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | iPr | 145-146 | ||
| 8 | 17 | tBu | tBu | H | H | Et | 132-137 | |
| (f 1 -Bu^N^t.su |
| 9 | tBu | tBu | H | H | ^CH, •/x.. | Et | 139-145 | |
| 10 | tBu | tBu | H | H | 0 /Me r V-Me 0 | Et | 78-80 | |
| 11 | tBu | tBu | H | H | Un -OH, ( \ 1 OH | Et | 172-176 | |
| 12 | 8 | Ome | Me | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | Olej |
| 13 | 9 | Ome | Me | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | Olej |
| 14 | 10 | OH | Me | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 141 - 142 |
| 15 | 11 | OH | Me | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 168-169 |
| 16 | 12 | OH | Ome | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | 134-136 |
| 17 | 13 | OH | Ome | Me | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 157-159 |
| 18 | 14 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | tuhá látka |
| 19 | 15 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 124-125 |
| 20 | OMe | OMe | OMe | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | olej |
| 21* | 5 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 123-124 |
| 22* | 5 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | IPr | 120-122 |
| 23* | 19 | Ome | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | ? |
| 24* | 19 | OMe | Me | H | H | 3-(2,6-dimetyl)pyridyl | Et | ? |
zlúčenina 21-(+) enantiomér zlúčeniny 3; zlúčenina 22- (-) enantiomér zlúčeniny 3;
zlúčenina 23 (+) enantiomér zlúčeniny 2; zlúčenina 24- (-) enantiomér zlúčeniny 2
Biologické údaje
Zlúčeniny vzorca I boli testované na znižovanie tvorby Lp(a) na primárnych kultúrach hepatocytov opíc Cynomolgus.
-28Test
Hepatocyty boli izolované z pečení dospelých opíc Cynomolgus dvojstupňovou kolagenázovou perfúznou metódou podľa C. Guguen-Giullouzo a A. Guillouzo: „Spôsoby prípravy dospelých a fetálnych hepatocytov“, str. 1 až 12 v „Izolované a kultivované hepatocyty“, edície Inserm Paríž a John Libbey Eurotext Londýn (1986).
Životaschopnosť buniek bola stanovená farbením trypanovou modrou. Potom boli bunky naočkované pri hustote od 0,7.105 do 1.105 živých buniek na cm2 na platne tkanivových kultúr s Williams E tkanivovým kultivačným médiom s obsahom 10 % fetálneho teľacieho séra. Bunky boli inkubované 4 až 6 hodín a 24 hodín pri 37 °C v CO2 inkubátore (5 % CO2) v prítomnosti 20 μΜ testovaných zlúčenín rozpustených v etanole. Pre každú zlúčeninu sa použilo 4 až 6 jamiek. Ako referenčné látky sa použili kyselina nikotínová a steroidné hormóny, kvôli validácii testovacieho systému, keďže je známe, že znižujú Lp(a) u človeka. Kontrolné bunky boli inkubované iba v prítomnosti etanolu.
Výsledky (a) koncentrácia Lp(a)
Množstvo Lp(a) vylúčené do kultivačného média bolo priamo testované metódou ELISA, za použitia komerčne dostupnej súpravy. Bunky sa premyli a boli lyzované, ako to opísal A. L. White et al., Journal of Lipid Research, vol. 34, s. 509 až 517, (1993) a celulárny obsah Lp(a) sa testoval, ako je uvedené vyššie.
Zmeny v Lp(a) koncentrácii v kultivačnom médiu sú uvedené v percentách hodnôt meraných na kontrolných platniach po 24 hodinách.
Všetky zlúčeniny boli testované pri 20 μΜ. Zlúčeniny č. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15,
16, 21 a 22 sa prejavili znížením sekrécie Lp(a) o 20 až 50%. Zlúčeniny 12, 13, 14,
17, 18 a 19 znižovali sekréciu Lp (a) o 13 až 20 %.
(b) Výsledky in vivo
Protokol štúdie - Samci opíc Cynomolgus s hmotnosťou medzi 3 až kg sa rozdelili do skupín po 3 až 4 zvieratách. Pred liečbou boli ich hladiny plazmatického
-29Lp(a) sledované dlhšie ako 2 mesiace, aby sa zabezpečila konštantná základná hodnota. Lp(a) hodnoty merané na -7. a -1. deň boli porovnateľné a slúžili ako pred-dávkové hodnoty. Testované zlúčeniny sa podávali perorálne v želatínových kapsliach žalúdočnou sondou v dávke 25 mg/kg počas 4 týždňov a Lp(a) sa meral v týždňových intervaloch (7., 14., 21. a 28. deň). Na konci dávkovacieho obdobia boli zvieratá udržiavané bez liečby 4 týždne, počas ktorých sa ich hodnoty plazmatického Lp(a) vrátili na hladiny pred liečbou. Táto kontrola bola dôkazom, že zníženie meraného Lp(a) bolo prejavom farmakologickej aktivity testovaných zlúčenín.
Výsledky
V dňoch -7, -1, 7, 14, 21, a 28 po hladovaní cez noc sa krvné vzorky zozbierali do EDTA a Lp(a) sa meral citlivou a špecifickou ELISA metódou. Výsledky (priemerne 3 až 4 hodnoty pre každú skupinu) boli vyjadrené ako % preddávkových hodnôt. Vybrané zlúčeniny vzorca I boli testované v experimentálnych podmienkach, aby sa sledovala ich farmakologická aktivita in vivo.
Zlúčeniny č. 2, 3 a 6 boli testované pri dávke 25 mg/kg/deň 28 dní a znižovali hladinu plazmatického Lp(a) v rozmedzí 15% až 27% (hodnoty namerané na 28. deň, % zmena od pred-dávkových hodnôt). Zlúčeniny 21 a 22 boli testované pri dávke 50 mg/kg/deň po dobu 10 dní a znížili plazmatický Lp(a) v rozmedzí od 13 do 39% (hodnoty namerané na 10. deň, % zmena v porovnaní s pred-dávkovanými hodnotami).
Claims (23)
1. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I kde
X1 a X2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, lineárna alebo rozvetvená C(1.8)alkylová alebo C^alkoxyskupina alebo nitroskupina;
X3 je H, C(i.4)alkylová skupina, X3O a jeden z ďalších dvoch substituentov X1 alebo X2 môže vytvárať C^alkylidéndioxykruh;
R1 a R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, lineárna alebo rozvetvená C(i-6)alkylová skupina;
B je CH2. CH2CH2 alebo CH=CH;
n je 0 alebo 1;
Z je H alebo lineárna alebo rozvetvená Cd-ejalkylová skupina;
m je 0 alebo celé číslo od 1 do 5; a
Y1, Y2, Y3 a Y4, ktoré môžu byť rovnaké alebo rozdielne, sú H, jednoduchá alebo rozvetvená C(i-8)alkylová alebo C(i.8)alkoxyskupina, kyano, trifluórmetyl, nitro, hydroxy, hydroxymetyl, C(M)alkoxymetyl, amino, C^alkylamino, C(M)dialkylaminoskupina, atóm halogénu (F, Cl, Br, I) alebo akékoľvek priľahlé Y1, Y2, Y3 a Y4 môžu vytvárať voliteľne substituovaný C^alkylidénový alebo C(i_4)alkylidéndioxykruh, za podmienky, že najmenej dve z Y1, Y2, Y3 a Y4 skupín nie sú H;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
2. Aminofosfonátové deriváty podľa nároku 1, kde X1 je H, hydroxy, C(i.4)alkyl alebo C(i-4)alkoxy.
3. Aminofosfonátové deriváty podľa nároku 1 alebo 2, kde X2 je C(i_4)alkyl alebo C(1.4)alkoxy.
4. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, kde X1 a X2 sú každé C^alkyl alebo Cp^alkoxy; alebo jeden z X1 a X2 je C(i.4)alkyl a druhý je C(i.4)alkoxy alebo C(i_3)alkyl; alebo X1 je hydroxy a X2 je C(1.4)alkyl alebo C(1.4)alkoxy.
5. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, kde X1 a X2 sú metoxy a metoxy, metoxy a metyl, etoxy a metyl, metyl alebo t-butyl a metyl, etoxy a etoxy, hydroxy a metyl a hydroxy a metoxy.
6. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5, kde X3 je vodík alebo metyl.
7. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, kde (B)n je priama väzba.
8. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 7, kde Zje vodík.
9. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 8, kde Y1 a Y2 sú každý metyl a Y3 a Y4 sú každý vodík.
10. Aminofosfonátové deriváty podľa nároku 9, kde Y1 a Y2 sú 2,6-substituentmi pyridylového kruhu.
11. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde pyridylový kruh je pripojený kruhovým uhlíkom β- k dusíku (3/5 pyridyl).
12. Aminofosfonátové deriváty podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 10, kde m je 0.
13. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktoré sú vybrané zo skupiny:
dietyl a-(4-hydroxy-3,5-dimetoxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(4-hydroxy-3,5-dimetylfenyl)-N-[3-(216-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(3-terc-butyl-4-hydroxy-3-metylfenyl)-N-[3-(216-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(3-etoxy-4-hydroxy-5-metylfenyl)-N-[3-(216-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
diizopropyl a-(3-etoxy-4-hydroxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[4-(2,6-di-terc-butylpikolyl)]-aminometylfosfonát;
dietyl a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[4-(3-hydroxy-5-hydroxymetyl-2-metylpikolyl)]-amino-metylfosfonát;
dietyl a-(3,5-di-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[5-(3,4-O-izopropylidén-3-hydroxy-5hydroxymetyl-2-metylpikolyl)]-amino-metylfosfonát;
dietyl a-(3,5-terc-butyl-4-hydroxyfenyl)-N-[5-(3-hydroxy-4-hydroxymetyl-2-metylpikolyl)]-amino-metylfosfonát;
dietyl a-(3,4-dimetoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
diizopropyl a-(3,4-dimetoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(3-hydroxy-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
diizopropyl a-(3-hydroxy-4-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-aminometylfosfonát;
dietyl a-(4,5-dimetoxy-3-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát; diizopropyl a-(4I5-dimetoxy-3-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dichlórpyridyl)]aminometylfosfonát;
diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dichlórpyridyl)]-aminometylfosfonát; a
-33dietyl a-(3,5-dimetoxy-4-hydroxyfenyl)-N-[3-(2,6-dimetoxypyridyl)]aminometylfosfonát;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli.
14. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:
diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-aminometylfosfonát;
(+)diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]-aminometylfosfonát;
(-)diizopropyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochloridy.
15. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vybrané zo skupiny:
dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
(+)dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
(-)dietyl a-(4-hydroxy-3-metoxy-5-metylfenyl)-N-[3-(2,6-dimetylpyridyl)]aminometylfosfonát;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli, najmä hydrochloridy.
16. Spôsob výroby aminofosfonátových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1, v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahŕňa (a) pre aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I, u ktorých Zje vodík, opracovanie imínu vzorca II (II)
-34kde X1, X2, X3, B, n, m, Y1, Y2, Y3 a Y4 boli definované v nároku 1; dialkylfosfitom vzorca III
H-PO(OR1)(OR2) (III) kde R1 a R2 boli definované v nároku 1;
alebo jeho trialkyIsilylovým alebo kovovým derivátom;
(b) reakciu ekvimolárnych množstiev aldehydu vzorca IV (IV) kde X1, X2, X3, B a n sú definované v nároku 1; s amínom vzorca V kde Z, m, Y1, Y2, Y3 a Y4 sú definované v nároku 1;
a dialkylfosfitom vzorca III; alebo (c) pre aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I, kde m nie je 0, opracovanie zlúčeniny vzorca VI (VI)
-35kde
X1, X2, X3, B a n sú definované v nároku 1; s aldehydom vzorca VII (VII) kde m je celé číslo od 1 do 5 a Y1, Y2, Y3 a Y4 sú definované v nároku 1; za podmienok redukčnej aminácie.
17. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje aminofosfonátový derivát všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a farmaceutický prijateľnú pomocnú látku.
18. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľné soli na použitie na terapiu.
19. Aminofosfonátové deriváty všeobecného vzorca I podľa nároku 1 na použitie na liečbu ochorenia súvisiaceho so zvýšenými hladinami plazmatického a tkanivového ipoproteínu(a).
20. Použitie aminofosfonátových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 1 alebo ich farmaceutický prijateľných solí na výrobu liečiva na znižovanie plazmatických a tkanivových hladín lipoproteínu(a).
21. Použitie aminofosfonátových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 20 na výrobu liečiva na liečbu trombózy znižovaním hladín plazmatického lipoproteínu(a).
22. Použitie aminofosfonátových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 20 na výrobu liečiva na liečbu restenózy po angioplastike znižovaním hladín plazmatického lipoproteínu(a).
23. Použitie aminofosfonátových derivátov všeobecného vzorca I podľa nároku 20 na výrobu liečiva na liečbu aterosklerózy znižovaním hladín plazmatického lipoproteínu(a).
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9626615.0A GB9626615D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Novel compounds |
| PCT/EP1997/007161 WO1998028310A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-17 | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK81099A3 true SK81099A3 (en) | 1999-11-08 |
Family
ID=10804837
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK810-99A SK81099A3 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-17 | Aminoalkylphosphonic acid drivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing the same and their use |
Country Status (31)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6303784B1 (sk) |
| EP (1) | EP0946572B1 (sk) |
| JP (1) | JP2001506667A (sk) |
| KR (1) | KR20000069609A (sk) |
| CN (1) | CN1105117C (sk) |
| AP (1) | AP9901546A0 (sk) |
| AR (1) | AR008541A1 (sk) |
| AT (1) | ATE255117T1 (sk) |
| AU (1) | AU5858898A (sk) |
| BG (1) | BG103574A (sk) |
| BR (1) | BR9714650A (sk) |
| CA (1) | CA2275696A1 (sk) |
| CO (1) | CO4930276A1 (sk) |
| DE (1) | DE69726449T2 (sk) |
| DZ (1) | DZ2377A1 (sk) |
| EA (1) | EA199900580A1 (sk) |
| GB (1) | GB9626615D0 (sk) |
| HU (1) | HUP0002171A3 (sk) |
| ID (1) | ID22053A (sk) |
| IL (1) | IL130334A0 (sk) |
| MA (1) | MA24427A1 (sk) |
| NO (1) | NO993001L (sk) |
| NZ (1) | NZ335884A (sk) |
| OA (1) | OA11068A (sk) |
| PE (1) | PE46799A1 (sk) |
| PL (1) | PL334189A1 (sk) |
| SK (1) | SK81099A3 (sk) |
| TR (1) | TR199901423T2 (sk) |
| TW (1) | TW434221B (sk) |
| WO (1) | WO1998028310A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA9711431B (sk) |
Families Citing this family (21)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| ATE437862T1 (de) | 2000-02-16 | 2009-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Pyrimidin-5-onderivate als ldl-pla2 inhibitoren |
| EP1531157B1 (en) * | 2000-02-29 | 2008-03-19 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates |
| ES2240419T3 (es) * | 2000-02-29 | 2005-10-16 | Medicure International Inc. | Fosfonatos protectores del corazon. |
| US20030114421A1 (en) * | 2000-09-27 | 2003-06-19 | Phan Hieu Trung | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives |
| JP2004513891A (ja) * | 2000-09-27 | 2004-05-13 | アイレックス オンコロジー リサーチ エス．エイ． | α−置換β−アミノエチルホスホネート |
| GB0024808D0 (en) | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB0025849D0 (en) * | 2000-10-23 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| JP2005529071A (ja) * | 2002-02-11 | 2005-09-29 | アイレツクス・プロダクツ・インコーポレイテツド | α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体 |
| EP1482897A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-08 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
| JP4824968B2 (ja) * | 2005-08-18 | 2011-11-30 | 株式会社クレハ | ホスホン酸誘導体及びその酸付加塩、並びにそれを用いた農園芸用病害防除剤 |
| WO2012076435A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2 |
| TW201321382A (zh) | 2011-07-27 | 2013-06-01 | Glaxo Group Ltd | 化合物 |
| WO2013013503A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Glaxo Group Limited | 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors |
| EA027972B1 (ru) | 2011-09-01 | 2017-09-29 | Глэксо Груп Лимитед | Новая кристаллическая форма |
| EA025885B1 (ru) | 2013-01-25 | 2017-02-28 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | ЛИПОПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФОЛИПАЗЫ A(Lp-PLA) НА ОСНОВЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНОВ |
| KR20150108896A (ko) | 2013-01-25 | 2015-09-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물 |
| KR20150111356A (ko) | 2013-01-25 | 2015-10-05 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화합물 |
| WO2016012917A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
| WO2016012916A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
| US20230044787A1 (en) | 2019-11-09 | 2023-02-09 | Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd | Tricycle dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof |
| CN115304620A (zh) | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CH683996A5 (fr) | 1992-03-05 | 1994-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
| DE4433244A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-28 | Hoechst Ag | Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen |
| CH690264A5 (fr) | 1995-06-30 | 2000-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. |
| GB9626536D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Symphar Sa | Novel compounds |
-
1996
- 1996-12-20 GB GBGB9626615.0A patent/GB9626615D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-17 EP EP97954436A patent/EP0946572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 AP APAP/P/1999/001546A patent/AP9901546A0/en unknown
- 1997-12-17 EA EA199900580A patent/EA199900580A1/ru unknown
- 1997-12-17 DZ DZ970227A patent/DZ2377A1/xx active
- 1997-12-17 NZ NZ335884A patent/NZ335884A/xx unknown
- 1997-12-17 WO PCT/EP1997/007161 patent/WO1998028310A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 CN CN97180724A patent/CN1105117C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 HU HU0002171A patent/HUP0002171A3/hu unknown
- 1997-12-17 ID IDW990550A patent/ID22053A/id unknown
- 1997-12-17 DE DE69726449T patent/DE69726449T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 US US09/331,385 patent/US6303784B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 SK SK810-99A patent/SK81099A3/sk unknown
- 1997-12-17 KR KR1019997005605A patent/KR20000069609A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 TR TR1999/01423T patent/TR199901423T2/xx unknown
- 1997-12-17 CA CA002275696A patent/CA2275696A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-17 AU AU58588/98A patent/AU5858898A/en not_active Abandoned
- 1997-12-17 PL PL97334189A patent/PL334189A1/xx unknown
- 1997-12-17 AT AT97954436T patent/ATE255117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 IL IL13033497A patent/IL130334A0/xx unknown
- 1997-12-17 JP JP52836498A patent/JP2001506667A/ja active Pending
- 1997-12-17 BR BR9714650-1A patent/BR9714650A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 PE PE1997001130A patent/PE46799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 MA MA24903A patent/MA24427A1/fr unknown
- 1997-12-18 CO CO97073902A patent/CO4930276A1/es unknown
- 1997-12-18 AR ARP970105997A patent/AR008541A1/es unknown
- 1997-12-19 ZA ZA9711431A patent/ZA9711431B/xx unknown
- 1997-12-20 TW TW086119555A patent/TW434221B/zh active
-
1999
- 1999-06-18 NO NO993001A patent/NO993001L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 OA OA9900136A patent/OA11068A/en unknown
- 1999-07-13 BG BG103574A patent/BG103574A/bg unknown
-
2001
- 2001-09-04 US US09/946,737 patent/US20020082423A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6303784B1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
| US6660724B1 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
| MXPA98000189A (en) | Compounds and pharmaceutical compositions that contains them | |
| WO1998028311A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
| WO1998028312A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
| AU2001294792B2 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates | |
| AU2001294792A1 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates | |
| CZ219699A3 (cs) | Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové | |
| US20030114421A1 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives | |
| US6872711B2 (en) | β-substituted β-aminoethyl phosphonate derivatives | |
| JP2005529071A (ja) | α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体 | |
| JP2005517711A (ja) | α−置換アリールアルキルホスホン酸エステル誘導体 |