CN1240451A - 药用氨基膦酸衍生物 - Google Patents

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Abstract

具有脂蛋白(a)降低活性的式(Ⅰ)所示的苯酚基团α取代的氨基膦酸酯类化合物。

Description

药用氨基膦酸衍生物
本发明涉及新的氨基膦酸酯衍生物，其制备方法，含有氨基膦酸酯衍生物的药物组合物和其在治疗上的应用，特别是在降低血浆和组织中脂蛋白(a)方面的应用。
脂蛋白(a)[Lp(a)]是类似于LDL的脂蛋白，其主要脂蛋白apoB100与非正常的糖蛋白，脱辅蛋白(a)共价连接。由于它与纤溶酶原结构的类似性，apo(a)影响正常生理血栓形成—止血过程。Lp(a)的结构特征(其中LDL脂蛋白与apo(a)连接)被认为与其致动脉粥样硬化和溶血栓活性有关。
Lp(a)水平的提高与动脉粥样硬化、冠心病、心肌炎、小脑栓塞、气囊血管成形术后的再狭窄和中风的发展有关。近期的流行病学研究已经提供临床证据，表明了血浆Lp(a)浓度和心脏病发生之间有正性相关性(参见例如“Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary HeartDisease in Men Aged 55 Years and Younger”；A.G.Bostom，L.A.Cupples，J.L.Jenner，J.M.Ordovas，L.J.Seman，P.W.F.Wilson，E.J.Schaefer and W.P.Castelli；Journal of American Medical Association 1996，276，p.544-548)。
Lp(a)水平高于20-30mg/dl的患者患心脏病和中风的风险明显增加。可降低Lp(a)水平的有效的治疗方法现在还不存在，象潜在的降胆固醇剂如HMGCoA还原酶抑制剂并不影响Lp(a)的水平。直到最近，唯一表现出可降低Lp(a)水平的化合物是烟酸。为了获得必要活性所需的高剂量将导致不能被接受的副作用。因此，还存在着对有效降低高水平Lp(a)的制剂的未满足的需要。
国际专利申请WO97/02037(Symphar SA；SmithKline Beecham plc，1997年1月23日出版)，在本申请的优先权日之后公开，描述了一组下式(A)的被苯酚基团α取代的氨基膦酸酯：其中Xa表示H，C(1-8)烷基，羟基或C(1-8)烷氧基；Xb表示C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基；Xc表示H，C(1-4)烷基，或X3O和两个其它取代基Xa或Xb中的一个可形成1-4个碳原子的亚烷二氧基环；Ra和Rb可相同或不同，表示H或C(1-6)烷基；B表示CH2CH2，CH＝CH，或CH2；n是0或1；Z表示H或C(1-8)烷基；m是0或1-5的整数；Xd表示H，或C(1-8)烷基，C(1-8)烷氧基或卤素；和吡啶基环通过环碳α-或β-与氮连接(2-或3-吡啶基)。这些具有Lp(a)降低活性。式(A)化合物落入EP-A-0559079公开的一般范围内。这里涉及据称可降低血浆胆固醇和血液过氧化物水平的被苯酚基团α取代的氨基膦酸酯。式(A)化合物的特点是没有取代基(Xd表示H)或在吡啶环具有单一的取代基。已经发现在吡啶环上进一步取代可获得改进生物活性的化合物。
因此，本发明提供式(I)化合物或其可药用盐：其中X1和X2相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，羟基或硝基；X3表示氢，C(1-4)烷基，或X3O和两个其它取代基X1或X2中的一个可形成C(1-4)亚烷二氧基环；R1和R2可相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-6)烷基；B表示CH2，CH2CH2，CH＝CH；n是0或1；Z表示氢或直链或支链C(1-8)烷基；m是0或1-5的整数；和Y1，Y2，Y3和Y4相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，羟基甲基，C(1-4)烷氧基甲基，氨基，C(1-4)烷基氨基，C(1-4)二烷基氨基，卤素(F，Cl，Br，I)，或任何两个相邻的Y1，Y2，Y3和Y4形成任意取代的C(1-6)亚烷基或C(1-4)亚烷二氧基环，条件是Y1，Y2，Y3和Y4中至少两个不是氢。
优选的X1表示氢，羟基，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，优选表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更优选表示氢，羟基，甲基，甲氧基或乙氧基。
优选的X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基，优选表示C(1-3)烷基或C(1-3)烷氧基，更优选表示甲基，甲氧基或乙氧基。
优选的X1和X2各自表示C(1-4)烷基，优选C(1-3)烷基，或C(1-4)烷氧基；或X1和X2中的一个表示C(1-4)烷基和另一个表示C(1-4)烷氧基或C(1-3)烷基；或X1表示羟基和X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
X1和X2的优选组合包括分别表示：甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，乙氧基和甲基，甲基或叔丁基和甲基，乙氧基和乙氧基，羟基和甲基，和羟基和甲氧基。
优选的X3表示氢或甲基。
特别优选的苯基为4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基。
优选的(B)n表示直连键。
优选的m表示0。
优选的R1和R2各自表示C(1-3)烷基，更优选表示C2或C3烷基，特别是R1和R2表示乙基或异丙基。
优选的Z表示氢。
Y1-Y4代表性的值包括烷基例如甲基或叔丁基，甲氧基，氯，羟基，羟基甲基或两个相邻的取代基形成任意取代的具有1-6个碳原子的亚烷二氧基环。
优选的Y1和Y2各自表示甲基，优选是作为吡啶基环的2，6-取代基，和Y3和Y4各自表示氢。
优选的吡啶基环通过环碳原子β-与氮原子相连(3/5-吡啶基)。特别优选的吡啶环是(2，6-二甲基)吡啶-3-基。
可药用盐是本领域公知的包括无机盐和有机盐，例如与盐酸，硫酸，草酸，马来酸，磺酸等形成的盐。
优选的式(I)化合物包括：α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯及其可药用盐；和α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯及其可药用盐；
特别是：α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸(+)-二异丙基酯及其可药用盐，特别是盐酸盐。
通过Cynomolgus猴肝细胞的首次培养物发现式(I)化合物对减少Lp(a)生成是有效的。这些灵长类的Lp(a)在免疫性质方面与人类Lp(a)是类似的而且二者的血浆浓度分布频率几乎相同(参见“PlasmaLipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) ProteinSize and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRNA in a CynomolgusMonkey Model”，N.Azrolan et al，J.Biol.Chem.266，13866-13872，1991)。式(I)化合物可用于降低人类Lp(a)水平从而提供医疗好处。
因此，本发明进一步提供了式(I)化合物及其可药用盐在治疗中的用途，特别是作为Lp(a)降低剂的用途。血浆和组织中脂蛋白(a)水平的提高与动脉粥样硬化，平滑肌细胞的不正常增生和增加血栓形成和疾病状态的表达有关，疾病状态如冠心病，周边动脉疾病：间歇性跛行、血栓形成、气囊血管成形术后的再狭窄、颅外颈动脉粥样硬化、心脏移植后出现的中风和动脉粥样硬化。式(I)化合物可用于治疗炎性的疾病和外伤的愈合。
对于上述治疗用途，本发明化合物通常按标准的药物组合物施用。因此，另一方面本发明提供了含有式(I)化合物和可药用辅剂或载体的药物组合物。合适的辅剂和载体是本领域公知的并可根据施用的途径和标准的药物领域实践经验进行选择。例如，组合物可以含有这种赋形剂例如淀粉或乳糖的片剂形式、或以单独的或与赋形剂混合的胶囊，小囊或锭剂的形式，或以含有调味剂或着色剂的酏剂或悬浮液的形式口服。组合物可以经非肠道注射，例如静脉内、肌内或皮下注射。对非肠道施用，组合物最好采用无菌水溶液形式，其中可以含有其它物质，例如足够的盐或葡萄糖以使溶液与血液等渗。施用形式及有效剂量的选择特别取决于欲治疗的疾病。施用模式和剂量的选择是本领域的公知常识。
口服活性的式(I)化合物及其可药用盐可以制剂成为液体形式，例如糖浆、悬浮液或乳液，或固体形式如片剂、胶囊和锭剂。液体制剂通常包括悬浮液或溶液，即式(I)化合物或其可药用盐(悬浮或溶)于合适的液体载体中，这些载体如乙醇、甘油，非水溶剂如聚乙二醇，油，或水与悬浮剂，防腐剂，调味剂或着色剂。片剂组合物可采用制备固体制剂的常规使用的任何合适的可药用载体制备。这些载体的实例包括硬脂酸镁、淀粉、乳糖蔗糖和纤维素。胶囊组合物可采用常规的制作胶囊的方法制备。例如含有活性成分的小丸可以采用标准的载体和随后填充到硬明胶胶囊中制备；或者，对分散液或悬浮液可采用合适的可药用载体如含水树胶、纤维素、硅酸盐或油，然后将分散液或悬浮液填充到软明胶胶囊中。典型的非肠道施用组合物包括溶液或悬浮液，即式(I)化合物或其可药用盐于合适的含水载体或非肠道适用的油中，例如聚乙二醇、聚乙烯基吡咯烷酮、卵磷脂、花生油或芝麻油。或者可冻干溶液，在使用前再重配。典型的栓剂包括在这种方式施用时为活性的式(I)化合物或其可药用盐，以及结合剂和/或润滑剂如聚乙二醇、明胶或椰子油或其它低熔点植物或合成石蜡或脂。
优选的组合物是单位剂量形式如片剂或胶囊。口服的剂量单位优选各自含有1-250mg(和对非肠道施用优选含有0.1-25mg)的结构(I)化合物或其可药用盐，上述用量是以游离碱计。
按照日剂量方案给患者施用本发明化合物。对一名成年患者，该方案可以是，例如口服剂量在1mg-500mg范围内，优选1mg和250mg之间，或者静脉内、皮下或肌内剂量在0.1mg-100mg范围内，优选在0.1mg-25mg范围内的式(I)化合物或其可药用盐，上述剂量是以游离碱计，每天服用所述化合物1-4次。
式(I)化合物可以采用本领域公知的方法制备，例如在WO97/02037中所述的方法。
这样，其中Z是氢的式(I)化合物可通过下述方法制备，该方法包括采用式(III)亚磷酸二烷基酯或其三烷基甲硅烷基衍生物(优选三甲基甲硅烷基亚磷酸酯)或其金属盐例如钠盐(该盐是用合适的碱如氢化钠、乙醇钠或甲醇钠处理式(III)化合物就地生成的)，
            H-PO(OR1)(OR2)            (III)其中R1和R2的定义如上所述处理式(II)亚胺：
Figure A9718072400121
其中X1，X2，X3，B，n，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定义如上所述。
反应可在有或没有催化剂的情况下进行。合适的催化剂包括胺如二乙胺或三乙胺。反应可在有或没有溶剂的情况下进行。合适的溶剂包括石油醚、苯、甲苯、乙醚、四氢呋喃、1，2-二甲氧基乙烷。合适的反应温度在30-140℃范围内。
式(II)亚胺化合物可通过在亚胺生成条件下，使式(IV)醛化合物：
Figure A9718072400122
其中X1，X2，X3，B和n的定义如上所述，与式(V)伯胺缩合而制备得到，其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定义如上所述。
合适的，缩合反应可在有或没有催化剂存在下在溶剂如乙醚、四氢呋喃、苯、甲苯或乙醇中进行。合适的催化剂包括分子筛、酸如冰乙酸、对甲苯磺酸、亚硫酰氯、四氯化钛、三氟化硼醚合物，或碱如碳酸钾。反应合适在0℃-所用溶剂的沸点的范围内进行。对活性较低的胺或醛，反应在Dean-Stark仪器中进行是有益的。
式(I)化合物还可通过下述方法制备，该方法包括合适地在对甲苯磺酸催化剂存在下，在烃溶剂如石油醚、苯、甲苯或二甲苯中，在室温至所用溶剂沸点的温度范围内，处理等摩尔量的式(IV)醛、式(V)胺(其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定义如上所述)以及式(III)亚磷酸二烷基酯，随之除去水，例如可通过Dean-Stark仪器进行。
其中m不是0的式(I)化合物可通过下述方法制备，该方法包括在还原胺化条件下采用式(VII)醛化合物：其中m是1-5的整数和Y1，Y2，Y3和Y4的定义如上所述，处理式(VI)化合物：
Figure A9718072400132
其中X1，X2，X3，B，n的定义如上所述。
合适的上述反应条件包括在硼氢化钠存在下，在醇溶剂(优选甲醇)中，在pH3-6和在0℃-25℃温度下进行反应。
式(VI)化合物可以根据前面所述的式(I)化合物的制备方法从式(IV)醛和式(VIII)胺化合物
          A-NH2                (VIII)其中A表示可通过水解除去的保护基，例如是α取代的苄基或苄氧羰基，以及结构(III)的亚磷酸酯化合物获得。如此生成了随后按照标准条件进行氢解的中间体，得到式(VI)化合物。
应当理解式(I)氨基膦酸酯具有一个碱性中心和可以生成盐，例如与无机酸如盐酸、硫酸和有机酸如草酸、马来酸、磺酸等形成的盐。所有的这些盐均为本发明整体的一部分。
式(I)化合物为外消旋物，因为它具有至少一个手性中心，即位于相对膦酸酯基团的α位的碳原子。因此式(I)化合物存在两种对映异构体形式。外消旋混合物(两种异构体各50％)，纯的对映异构体及其混合物均形成本发明的一部分。对映异构体的混合物，包括外消旋物，可根据本领域公知的方法拆分为其组成的对映体，这些方法包括例如手性色谱。除非另外说明，所给出的式(I)化合物的物理常数和生物数据是指外消旋物。
在下述实施例中式(I)化合物的结构是通过红外(IR)，质谱(MS)和核磁共振谱(NMR)建立的。化合物的纯度是通过薄层、气液或高效液相色谱检查的。
本发明进一步提供了下面的实施例对本发明进行说明而非限制本发明的范围。
在本申请中采用下述缩写：在表中，n表示正，i表示异，s表示仲，和t表示叔。在NMR谱的描述中，‘s’表示单峰，‘d’表示双重峰，‘dd’表示双双重峰，‘t’表示三重峰，‘m’表示多重峰。TsOH表示对甲苯磺酸一水合物。温度以摄氏度表示，熔点未经校正。
实施例
实施例1  α-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
将1.11g(7.4mmol)4-羟基-3，5-二甲基苯甲醛，0.9g(7.4mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶，3.05g(22mmol)亚磷酸二乙基酯和约5mg对甲苯磺酸的混合物溶于置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中的20ml甲苯中后回流7小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙酯得到黄色油状物，通过硅胶柱色谱纯化(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)得到0.38g(21％)油状物，它可缓慢固化。MS(m/e)＝392：M+，255(100％)：M+-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝7.0(d，J＝2Hz，2H)：芳香H，取代的苯基；6.73和6.61(2m，各1H)；芳香H，3-吡啶基；5.3(1H)：OH：4.55(dd，J＝7和22Hz，1H)：CH-PO3Et2；4.49(m，1H)：N-H：4.18至3.65(m，4H)：P-O-CH2-CH3；2.49和2.36(2s，共6H)：Py-CH3；2.2(1s，6H)：Ph-CH3；1.29和1.15：(2t，J＝7Hz，共6H)：P-O-CH2-CH3
实施例2  α-(3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400151
将1.42g(7.4mmol)3-叔丁基-4-羟基-5-甲基苯甲醛，0.9g(7.4mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶，3.05g(22mmol)亚磷酸二乙基酯和约5mg对甲苯磺酸的混合物溶于置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中的20ml甲苯中后回流7小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)并重结晶，得到0.89g(21％)固体，mp＝139-141℃。MS(m/e)＝434：M+，297(100％)：M+-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝7.15和7.02(2m，2H)：芳香H，取代的苯基；6.74和6.62(2m，各1H)；芳香H，3-吡啶基；5.15(1H)：OH：4.59(dd，J＝7和23Hz，1H)：CH-PO3Et2；4.47(m，1H)：N-H；4.18至3.65(m，4H)：P-O-CH2-CH3；2.49和2.36(2s，共6H)：Py-CH3；2.18(1s，3H)：Ph-CH3；1.39(s，9H)：t-Bu；1.29和1.13：(2t，J＝7Hz，共6H)：P-O-CH2-CH3
实施例3  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯
Figure A9718072400161
将溶于40ml甲苯的4.0g(24mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和2.94g(24mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的对甲苯磺酸(约5mg)置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中回流7小时。蒸发溶液至干得到6.5g(100％)橙色油状物，该油状物直接用于下一个步骤。
亚磷酸二异丙基酯(5.84g，35mmol)加到溶于40ml甲苯的3.8g(14mmol)亚胺粗品中并搅拌7小时。加入另外的亚磷酸二异丙基酯(2.34g，14mmol)并再回流所得的混合物2小时(反应时间共9小时)。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二异丙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)并重结晶(石油醚/乙醚/二氯甲烷)得到1.48g(24％)褐色固体，熔点138-139℃。采用叔丁基甲基醚/二氯甲烷混合物进一步重结晶得到黄色分析纯固体，
元素分析：C22H33N2O5P
％计算值C60.54  H7.62  N6.47  P7.27
％理论值C60.45  H7.76  N6.35  P7.09MS(m/e)＝436：M+，271(100％)：M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)：δ＝6.80和6.73(2m，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.6(m，2H)：芳香H，取代的苯基；5.7(1H)：OH：4.65和4.47(m，2H)：P-O-CH-Me2；4.5(2个重叠的m，2H)：CH-PO3iPr2和N-H；3.85(s，3H)：OCH3；2.50和2.37(2s，共6H)：Py-CH3；2.22(1s，3H)：Ph-CH3；1.32，1.29，1.23和1.01：(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
该化合物也可在1，2-二甲氧基乙烷(DME)中制备。将亚胺(8.1g，0.03mol)溶于10ml DME中并加入亚磷酸二异丙基酯(7.5g，0.045mmol)，回流所得的混合物过夜。真空除去DME，得到的物质通过柱色谱纯化(95/5 CHCl3/MeOH)；收集的馏份经过在石油醚中研制和在二氯甲烷/MTBE6.9g(52％)两次重结晶后得到纯标题化合物，熔点159-160℃。
或者反应可在净相(无溶剂)在亚磷酸酯反应物中进行。向亚胺粗品(8.1g，0.03mol)中加入亚磷酸二异丙基酯(7.5g，0.045mol)并在120℃加热所得的均匀的棕色混合物2小时。在氯仿中稀释油状反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液提取。浓缩干燥的有机相并在石油醚中研制除去过量的HPO3iPr2：得到膏状固体。通过柱色谱纯化残留物(95/5 CHCl3/MeOH)得到6.5g(50％)标题化合物，熔点159-160℃。
实施例4  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400171
如实施例3所述，将通过4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶缩合得到的亚胺(3.8g，14mmol)与溶于40ml甲苯的亚磷酸二乙基酯(5.82g，42mmol)在回流温度下反应9小时，得到1.38g(24％)的标题化合物，为白色固体，熔点145-147℃。MS(m/e)＝408：M+，271(100％)：M+-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝6.82和6.76(2m，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.6(m，2H)：芳香H，取代的苯基；5.7(1H)：OH；4.62-4.47(2个重叠的m，2H)：CH-PO3Et2和N-H；4.18至3.7(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.86(s，3H)：OCH3；2.52和2.39(2s，共6H)；Py-CH3；2.24(1s，3H)：Ph-CH3；1.31和1.19：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例5  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯的对映异构体
Figure A9718072400181
采用填充了30g Chiralpak AD的8根柱通过模拟移动床层析，以己烷/乙醇(9/1)进行洗脱，分离外消旋物的对映异构体。分离42g外消旋混合物，用乙醚研制后得到16.1g首先被洗脱的对映体([α]D 25+14.0°(c＝1.0乙醇)，熔点123-124℃，光学纯度98.5％)和15.2g后被洗脱的对映体([α]D 25-13.1°(c＝1.0乙醇)，熔点120-122℃，光学纯度97.5％)。
两种对映体的结构通过NMR，IR和MS质谱和元素分析证实。
元素分析：C22H33N2O5P
％计算值   C60.54  H7.62    N6.47
(+)对映体  C60.57  H7.98    N6.40
(-)对映体  C60.45  H7.94    N6.32
实施例6  (+)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯的盐酸盐
Figure A9718072400182
将(+)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯(1.5g)溶于30ml乙醇中并在冰浴中冷却，加入HCl/乙醚(1M，3.45ml)的溶液，搅拌10分钟后减压浓缩混合物。用乙酸乙酯重结晶残留物得到1.25g白色固体，[α]D 25+45.6°(c＝0.535乙醇)，光学纯度99.9％。
实施例7  (-)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯的盐酸盐
Figure A9718072400191
将(-)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯(1.11g)溶于25ml乙醇中并在冰浴中冷却，加入HCl/乙醚(1M，2.54ml)的溶液，搅拌10分钟后减压浓缩混合物。用乙酸乙酯重结晶残留物得到0.98g白色固体，[α]D 25-39.3°(c＝0.595乙醇)，光学纯度94.0％。
实施例8  α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400192
将碘甲烷(50ml，113.8g，0.8mol)加到含有16.6g(0.1mol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛，55.2g(0.4mol)碳酸钾的90ml甲基乙基酮的混合物中，并回流所得的混合物5小时。在旋转蒸发器上除去溶剂并使残留物在100ml水和100ml二氯甲烷之间分配。用3×100ml二氯甲烷进一步提取水相，和用硫酸镁干燥合并的有机相并蒸发得到橙色油状物，重18g(100％)。NMR(CDCl3)：α＝9.83(1H，CHO)，7.3(2H，芳香H)，3.92和3.90(6H，OMe)和2.33(3H，Me)。
将溶于25ml甲苯的1.62g(9mmol)如上所述得到的3，4-二甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.1g(9mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的对甲苯磺酸(约1mg)置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中回流8小时。蒸发溶液至干得到2.56g(100％)橙色油状物，该油状物直接用于下一个步骤。
亚磷酸二乙基酯(3.73g，27mmol)加到溶于25ml甲苯的2.56g(9mmol)亚胺粗品中并搅拌8小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CHCl3/MeOH)，得到2.7g(71％)黄色油状物。MS(m/e)＝423：M++1，286(100％)：M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝6.83(m，2H)：芳香H，取代的苯基；6.75和6.60(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；4.62-4.47(2个重叠的m，2H)：CH-PO3Et2和N-H；4.18至3.7(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.83t 3.78(2s，6H)：OCH3；2.51和2.39(2s，共6H)：Py-CH3；2.24(1s，3H)：Ph-CH3；1.30和1.16：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例9  α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]-氨基甲基膦酸二异丙基酯
Figure A9718072400201
如实施例8所述，将通过3，4二甲氧基-5-甲基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶缩合得到的亚胺(2.56g，9mmol)与溶于25ml甲苯的亚磷酸二异丙基酯(4.49g，27mmol)在回流温度下反应9小时，通过硅胶柱色谱进一步纯化(95/5 CH2Cl2/MeOH)得到2.4g(59％)的标题化合物，为黄色油状物。MS(m/e)＝451：M++1，286(100％)：M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)：δ＝6.81(m，2H)：芳香H，取代的苯基；6.75和6.65(2m，各1H)：芳香H，3-吡啶基；4.65和4.50(m，2H)：P-O-CH-Me2；4.5(2个重叠的m，2H)：CH-PO3iPr2和N-H；3.82和3.76(2s，6H)：OCH3；2.50和2.38(2s，共6H)；Py-CH3；2.23(1s，3H)：Ph-CH3；1.32，1.29，1.23和1.01：(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
实施例10  α-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400211
在氮气气氛中将无水氯化铝(5.3g，40mmol)悬浮于4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛(6g，36mmol)的40ml二氯甲烷溶液中，在搅拌并保持温度在30-35℃情况下滴加入吡啶(12.8ml，160mmol)并加热回流所得的橙色溶液24小时。冷却后用10％盐酸水解反应混合物直到pH1-2，分离所得的两相，弃去二氯甲烷相并用3×40ml乙醚提取水相。蒸发干燥的乙醚相得到5.5g(100％)米色固体，确定是3，4-二羟基-5-甲基苯甲醛。
将碘甲烷(5.6ml，12.83g，90mmol)加到3，4-二羟基-5-甲基苯甲醛(5.5g，36mmol)和碳酸锂(6.68g，90mmol)混合物的N，N-二甲基甲酰胺(90ml)溶液中并在55℃加热所得的混合物15小时。加入其余的碘甲烷(2ml)并使混合物在55℃继续保持4小时。将反应混合物倾入到450ml水和10ml 37％盐酸的混合物中，用3×150ml乙醚提取水相，蒸发溶剂并通过柱色谱纯化残留物得到2.8g(47％)油状物，确定是3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛。MS(m/e)＝166(100％)：M+，151，M+-Me；NMR(CDCl3)：δ＝9.85(1H，CHO)，7.32-7.28(2H，芳香H)，5.95(1H，OH)，3，88(3HOMe)和2.38(3H，Me)。
将溶于25ml甲苯的2.0g(12mmol)如上所述得到的3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.47g(12mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的对甲苯磺酸(约1mg)置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中回流4小时。蒸发溶液至干得到3.25g(100％)橙色油状物，该油状物直接用于下一个步骤。
亚磷酸二乙基酯(2.48g，18mmol)加到溶于25ml甲苯的1.63g(6mmol)亚胺粗品中并搅拌16小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)，在叔丁基甲基醚中研制后得到0.9g(37％)白色固体，熔点141-142℃。MS(m/e)＝409：M++1，272(100％)：M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝8.0(宽峰，1H)OH；6.82和6.74(2m，2H)：芳香H，取代的苯基；6.75和6.58(2m，各1H)：芳香H，3-吡啶基；4.56(dd，J＝7和24Hz，1H)CH-PO3Et2；4.43(dd，J＝7和10Hz，1H)；N-H；4.16至3.71(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.8(s，3H)：OCH3；2.39(1s，3H)；Ph-CH3；2.28(1s，共6H)：Py-CH3；1.29和1.16：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例11  α-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯
Figure A9718072400221
亚磷酸二异丙基酯(2.48g，18mmol)加到溶于25ml甲苯的1.63g(6mmol)亚胺粗品中并搅拌16小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)，在叔丁基甲基醚中研制后得到1.1g(42％)白色固体，熔点168-169℃。MS(m/e)＝436：M+，271(100％)：M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)：δ＝7.9(宽峰，1H)：OH；6.83和6.74(m，2H)：芳香H，取代的苯基；6.74和6.58(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；4.66和4.47(2m，2H)：P-O-CH-Me2；4.54-4.45(2个重叠的m，2H)：CH-PO3iPr2和N-H；3.79(s，3H)：OCH3；2.38(1s，3H)；Ph-CH3；2.29和2.27(2s，共6H)：Py-CH3；1.31，1.29，1.22和1.01：(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
实施例12  α-(4，5-二甲氧基-3-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400231
将溶于25ml甲苯的1.5g(8mmol)如上所述得到的4，5-二甲氧基-3-羟基苯甲醛和0.98g(8mmol)3-氨基-2，6-二甲基吡啶的混合物和催化量的对甲苯磺酸(约1mg)置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中回流16小时。蒸发溶液至干得到2.2g(100％)油状物，该油状物直接用于下一个步骤。
亚磷酸二乙基酯(1.66g，12mmol)加到溶于25ml甲苯的1.15g(4mmol)亚胺粗品中并搅拌16小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.52g(30％)白色固体，熔点134-136℃。MS(m/e)＝425：M++1，288(100％)：M++1-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝7.2(宽峰，1H)：OH；6.76和6.60(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.64和6.57(m，2H)：芳香H，取代的苯基；4.57(dd，J＝7和24Hz，1H)：CH-PO3Et2；4.47(dd，1H)；N-H；4.18至3.76(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.87和3.84(2s，共6H)：OCH3；2.39和2.38(2s，共6H)：Py-CH3；1.30和1.19：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例13  α-(4，5-二甲氧基-3-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯
如实施例12所述，将通过4，5-二甲氧基-3-羟基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲基吡啶缩合得到的亚胺(1.15g，4mmol)与溶于25ml甲苯的亚磷酸二异丙基酯(2.0g，12mmol)在回流温度下反应16小时，通过硅胶柱色谱进一步纯化(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.5g(28％)的标题化合物，为固体，熔点157-159℃。MS(m/e)＝452：M+，287(100％)：M+-PO3iPr2NMR(CDCl3)：δ＝6.9(宽峰，1H)：OH；6.76和6.59(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.64和6.57(m，2H)：芳香H，取代的苯基；4.69和4.51(m，2H)：P-O-CH-Me2；4.5(2个重叠的m，2H)：CH-PO3iPr2和N-H；3.86和3.85(2s，共6H)：OCH3；2.41和2.38(2s，共6H)；Py-CH3；1.33，1.29，1.23和1.04：(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
实施例14  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400241
使3-硝基-2，6-二氯吡啶与亚铁在含水乙酸中的混合物进行反应，定量得到3-氨基-2，6-二氯吡啶(熔点118-120℃)。
将溶于40ml甲苯的1.66g(10mmol)4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯甲醛和1.63g(10mmol)3-氨基-2，6-二氯吡啶的混合物和催化量的对甲苯磺酸(约1mg)置于烧瓶(该烧瓶与Dean-Stark仪器相连)中回流16小时。
亚磷酸二乙基酯(3.45g，25mmol)加到亚胺粗品的甲苯溶液中并回流7小时。蒸发除去溶剂和过量的亚磷酸二乙基酯，通过硅胶柱色谱纯化残留物(SiO2，95/5 CH2Cl2/MeOH)得到0.52g(30％)黄色固体。MS(m/e)＝448：M+(35Cl)，311(100％)：M+(35Cl)-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝6.98和6.72(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.77(m，2H)：芳香H，取代的苯基；5.71(1H)：OH；5.36(dd，J＝7和10Hz，1H)：N-H；4.53(dd，J＝7和24Hz，1H)：CH-PO3Et2；4.18至3.73(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.86(1s，3H)：OCH3；2.23(1s，3H)：Ph-CH3；1.31和1.20：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例15  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯
Figure A9718072400251
采用亚磷酸二异丙基酯作为反应物，根据实施例14所述方法得到标题化合物，为白色固体，熔点124-125℃。MS(m/e)＝476：M+(35Cl)，311(100％)：M+(35Cl)-PO3iPr2NMR(CDCl3)：δ＝6.98和6.72(2d，各1H)：芳香H，3-吡啶基；6.77(m，2H)：芳香H，取代的苯基；5.71(1H)：OH；5.36(dd，J＝7和10Hz，1H)：N-H；4.67和4.50(2m，共2H)；P-O-CH-Me2；4.5(重叠的m，1H)：CH-PO3iPr2；3.86(s，3H)：OCH3；2.23(1s，3H)；Ph-CH3；1.34，1.31，1.23和1.06：(4d，J＝7Hz，共12H)，P-O-CH-(CH3)2
实施例16  α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲氧基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
Figure A9718072400252
将通过3，5-二甲氧基-4-羟基苯甲醛和3-氨基-2，6-二甲氧基吡啶缩合得到的亚胺(0.60g，2mmol)与溶于25ml甲苯的亚磷酸二乙基酯(0.52g，4mmol)在回流温度下反应5小时，通过柱色谱进一步纯化(98/2 CHCl3/MeOH)得到0.34g(40％)的标题化合物，为棕色油状物。MS(m/e)＝456：M+，319：M+-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝6.68(d，J＝2Hz，2H)：芳香H，取代的苯基；6.56和6.07(2d，J＝8Hz，2H)：芳香H，3-吡啶基；4.53(d，J＝23Hz，1H)：CH-PO3Et2；约4.0(重叠的m)：NH；4.18至3.73(m，4H)：P-O-CH2-CH3；3.98和3.81(2s，各3H)：吡啶基-OCH3；3.86(1s，6H)：苯基-OCH3；1.29和1.19：(2t，J＝7Hz，共6H)，P-O-CH2-CH3
实施例17  α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-[4-(2，6-二叔丁基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯
在乙酸中回流温度下采用过量二氧化硒氧化2，6-二叔丁基-4-甲基吡啶得到2，6-二叔丁基吡啶-4-甲醛。
使α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-氨基甲基膦酸二乙基酯(1.67g，4.5mmol)和2，6-二叔丁基吡啶-4-甲醛(1.8g，8.2mmol)的25ml甲醇溶液与NaBH3CN(0.85g，13mmol)反应4小时。用稀盐酸中和后用二氯甲烷提取反应混合物，并通过硅胶柱色谱纯化(CH2Cl2/MeOH)得到1.1g(43％)标题化合物，熔点132-137℃。MS(m/e)＝573：M+，436：M+-PO3Et2NMR(CDCl3)：δ＝7.19(d，J＝2Hz，2H)：芳香H，苯基；7.01(s，2H)：芳香H，4-皮考基；5.2(s，1H)：OH；4.15-3.77(数个m，5H)：P-O-CH2-CH3和CH-PO3Et2；3.75和3.54(2d，J＝14Hz)：NH-CH2-Py 1.44和1.33(2s，各9H)：苯基叔丁基和吡啶基叔丁基；1.29和1.10：(2t，J＝7Hz，6H)，P-O-CH2-CH3
实施例18  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯盐酸盐
Figure A9718072400262
将α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯(4.2g，9.6mmol)悬浮于20ml乙醚中并在冰浴中冷却。加入HCl的乙醚溶液(1M，17.5ml)，搅拌混合物45分钟后减压蒸发混合物直到恒重，得到4.1g(90％)的黄色固体。C22H34ClN2O5P的元素分析％计算值    C55.87  H7.25  Cl7.50  N5.92  P6.55％实测值    C54.01  H7.42  Cl7.54  N5.73  P6.22
实施例19  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯的对映体
通过手性色谱，采用下述条件将外消旋化合物(实施例4)拆分为它的两个对映体。柱：Chiralpak AD，250mm×20mm i.d流动相：85/15己烷/乙醇v/v流速：10ml/分钟检测：在UV，在215nm样品浓度：将50mg溶于10ml 50/50己烷/乙醇v/v中注射体积：500μl。
在这些条件下，首先洗脱的对映体峰在14.7分钟出现和第二个洗脱的对映体峰在18.6分钟出现。这两个峰只是基线拆分。多次注射样品作为独立级分收集两峰馏分。各个对映体级分样品的一小部分用于手性分析以确定各对映体的纯度。手性分析所采用的条件如下所述：柱：Chiralpak AD，250mm×4.6mm i.d流动相：85/15己烷/乙醇v/v流速：1ml/分钟检测：UV，在215nm注射体积：20μl样品浓度：未知-采用未干燥峰级分作为样品。
在这些条件下，首先洗脱的对映体级分峰的主要成分峰是在6.95分钟出现。在上述级分中没有发现微量对映体的峰。其次洗脱的对映体级分峰的主要成分峰是在6.85分钟出现，并伴有一个微量成分的小峰，其在7.1分钟洗脱，并代表总对映体峰面积的0.3％。
剩余的各个对映体级分在旋转蒸发器上蒸发。然后将各级分悬浮于数毫升乙醇中并转移到一个小的事先称重的小瓶中。在氮气中将样品吹干后进行其质谱和旋光的测量。各个对映体的M+H＝409.1首先洗脱的对映体：[α]D于25℃＝+7.93°(c＝1.19％EtOH)其次洗脱的对映体：[α]D于25℃＝-8.29°(c＝1.09％EtOH)。
实施例20  α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二甲基酯
将亚磷酸二甲基酯(0.4g，3.7mmol)加到0.5g(1.85mmol)的亚胺粗品(如实施例3所述得到)中并在120℃加热混合物2小时。在氯仿中稀释油状反应混合物并用饱和碳酸氢钠溶液提取。浓缩有机相并在石油醚中研制除去过量的亚磷酸二甲基酯。通过柱色谱进一步纯化(SiO2，95/5CHCl3/MeOH)并重结晶(石油醚/二氯甲烷)，得到0.25g(34％)固体，熔点166-168℃。
IR(KBr)＝3300cm-1；NH，1240：P＝O，1030：P-O-C。
其它式(I)化合物可根据与前述实施例所述的类似的方法制备，这些化合物以及前面实施例的化合物包括在表1中。左栏指‘化合物’而不是实施例的编号，在生物数据部分采用同样的化合物编号。
表1：式(I)氨基膦酸酯(其中n是0和R1，R2是相同的)
Figure A9718072400291
*化合物21-化合物3的(+)对映体；化合物22-化合物3的(-)对映体；化合物23-化合物2的(+)对映体；化合物24-化合物2的(-)对映体。
生物数据
在Cynomolgus猴肝细胞的首次培养物中测定式(I)化合物降低Lp(a)生成的活性。
试验
根据C.Guguen-Guillouzo和A.Guillouzo“Methods for prepara-tion of adult and fetal hepatocytes”p.1-12在“Isolated and CulturedHepatocytes”，les editions Inserm Paris和John Libbey Eurotext London(1986)所述的两步胶原酶灌注法，从成年Cynomolgus猴的肝脏中分离肝细胞。
通过Trypan蓝色染色测定细胞的活力。在含有10％胎牛血清的Williams E组织培养基中在组织培养板上，按每平方厘米0.7.105至1.105活细胞的密度接种细胞。在20μM试验化合物的乙醇溶液存在下，在CO2培养器(5％CO2)中在37℃培养细胞4-6小时和24小时。每个化合物采用4-6孔。采用烟酸和类固醇激素作为对照来验证试验体系，因为这些物质已知可降低人体的Lp(a)。对照细胞在仅有乙醇存在的条件下培养。
结果
(a)Lp(a)浓度
采用市售的试剂盒通过ELISA直接测定在培养基中Lp(a)的分泌量。如A.L.White等，Journal of Lipid Research Vol 34，P.509-517，(1993)所述洗涤和溶解细胞，并如上所述测定Lp(a)细胞的含量。
在培养基中Lp(a)浓度的变化以测定对照平板24小时后的百分比表示。
所有的化合物在20μM进行试验。化合物1、2、3、4、5、6、7、15、16、21和22可降低Lp(a)分泌的20％-50％。化合物12、13、14、17、18和19可降低Lp(a)分泌的13-20％。
(b)体内结果
研究方案—给体重为3-7千克的雄性Cynomolgus猴分组，每组3-4只。在处理前跟踪它们的血浆Lp(a)水平两个月时间以确保得到稳定的基线值。在第7天和第1天测量的Lp(a)值大小相当并且作为预剂量值。按25mg/kg/天的剂量口服试验化合物的明胶胶囊4周并每周测量Lp(a)(在第7、14、21和28天)。在服用该剂量的结束阶段，不给动物服药保持4周，此时它们的血浆Lp(a)水平回到预处理前的水平。这种对照提供证据表明所测得的Lp(a)水平的降低是由于试验化合物的药理活性引起的。
结果—在第-7、-1、7、14、21和28天，在禁食过夜后，在EDTA上收集血液样品并通过高度灵敏和特异性的ELISA试验进行测定。结果(各组平均3-4个数值)以预剂量的百分比表示。在试验条件下测定所选择的式(I)化合物以确定其体内药理活性。
化合物2、3和6按25mg/kg/天试验28天，其降低血浆Lp(a)的水平在15％-27％范围内(该数值是在第28天测定的，％是指相对预剂量的变化百分比)。化合物21和22按50mg/kg/天试验10天，其降低血浆Lp(a)的水平在13％-39％的范围内(该数值是在第10天测定的，％是指相对预剂量的变化百分比)。

Claims (23)

1.式(I)化合物或其可药用盐：
Figure A9718072400021
其中X1和X2相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，羟基或硝基；X3表示氢，C(1-4)烷基，X3O和两个其它取代基X1或X2中的一个可形成C(1-4)亚烷二氧基环；R1和R2可相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-6)烷基；B表示CH2，CH2CH2，CH＝CH；n是0或1；Z表示氢或直链或支链C(1-8)烷基；m是0或1-5的整数；和Y1，Y2，Y3和Y4相同或不同，表示氢，直链或支链C(1-8)烷基或C(1-8)烷氧基，氰基，三氟甲基，硝基，羟基，羟基甲基，C(1-4)烷氧基甲基，氨基，C(1-4)烷基氨基，C(1-4)二烷基氨基，卤素(F，Cl，Br，I)，或任何两个相邻的Y1，Y2，Y3和Y4可形成任意取代的C(1-6)亚烷基或C(1-4)亚烷二氧基环，条件是Y1，Y2，Y3和Y4中至少两个不是氢。
2.根据权利要求1的化合物，其中X1表示氢，羟基，C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
3.根据权利要求1或2的化合物，其中X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
4.根据权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其中X1和X2各自表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基；或X1和X2中的一个表示C(1-4)烷基而另一个表示C(1-4)烷氧基或C(1-3)烷基；或X1表示羟基而X2表示C(1-4)烷基或C(1-4)烷氧基。
5.根据权利要求1-4中任意一项所述的化合物，其中X1和X2分别表示：甲氧基和甲氧基，甲氧基和甲基，乙氧基和甲基，甲基或叔丁基和甲基，乙氧基和乙氧基，羟基和甲基，和羟基和甲氧基。
6.根据权利要求1-5中任意一项所述的化合物，其中X3表示氢或甲基。
7.根据权利要求1-6中任意一项所述的化合物，其中(B)n表示直连键。
8.根据权利要求1-7中任意一项所述的化合物，其中Z表示氢。
9.根据权利要求1-8中任意一项所述的化合物，其中Y1和Y2各自表示甲基，和Y3和Y4各自表示氢。
10.根据权利要求9所述的化合物，其中Y1和Y2表示吡啶环的2，6-取代基。
11.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中吡啶基环通过环碳β-与氮原子相连(3/5-吡啶基)。
12.根据权利要求1-10中任意一项所述的化合物，其中m是0。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，选自：
α-(4-羟基-3，5-二甲氧基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(4-羟基-3，5-二甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3-叔丁基-4-羟基-3-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3-乙氧基-4-羟基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-[4-(2，6-二叔丁基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-[4-(3-羟基-5-羟基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-[5-(3，4-O-异亚丙基-3-羟基-4-羟基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3，5-二叔丁基-4-羟基苯基)-N-[5-(3-羟基-4-羟基甲基-2-甲基皮考基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3，4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
α-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(3-羟基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
α-(4，5-二甲氧基-3-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(4，5-二甲氧基-3-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二氯吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；和
α-(3，5-二甲氧基-4-羟基苯基)-N-[3-(2，6-二甲氧基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；或它们的可药用盐。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，选自：
α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
(+)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；
(-)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；或它们的可药用盐，特别是盐酸盐。
15.根据权利要求1的式(I)化合物，选自：
α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；
(+)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二乙基酯；和
(-)α-(4-羟基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2，6-二甲基吡啶基)]氨基甲基膦酸二异丙基酯；或它们的可药用盐，特别是盐酸盐。
16.含有权利要求1定义的式(I)化合物和可药用载体的药物组合物。
17.权利要求1定义的化合物或其可药用盐，用于治疗中。
18.权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐在制备降低血浆和组织中脂蛋白(a)水平的药物中的应用。
19.权利要求18定义的式(I)化合物的应用，所述药物是通过降低血浆脂蛋白(a)水平而治疗血栓的药物。
20.权利要求18定义的式(I)化合物的应用，所述药物是通过降低血浆脂蛋白(a)水平而治疗血管成形术后的再狭窄的药物。
21.权利要求18定义的式(I)化合物的应用，所述药物是通过降低血浆脂蛋白(a)水平而治疗动脉粥样硬化的药物。
22.治疗与提高血浆和组织中脂蛋白(a)水平有关的疾病的方法，该方法包括给需要这种治疗的患者施用治疗有效量的权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐。
23.权利要求1定义的式(I)化合物或其可药用盐的制备方法，该方法包括：
(a)对于其中Z是氢的式(I)化合物，采用式(III)亚磷酸二烷基酯或其三烷基甲硅烷基或其金属衍生物，
           H-PO(OR1)(OR2)               (III)其中R1和R2的定义如权利要求1所述处理式(II)亚胺：其中X1，X2，X3，B，n，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定义如权利要求1所述；
(b)使等摩尔量的式(IV)醛化合物：
Figure A9718072400061
其中X1，X2，X3，B，n的定义如权利要求1所述，与式(V)伯胺，其中Z，m，Y1，Y2，Y3和Y4的定义如权利要求1所述，以及式(III)亚磷酸二烷基酯一起反应；或者
(c)对于其中m不是0的式(I)化合物，在还原胺化条件下采用式(VII)醛化合物：其中m是1-5的整数和Y1，Y2，Y3和Y4的定义如权利要求1所述，处理式(VI)化合物：
Figure A9718072400064
其中X1，X2，X3，B，n的定义如权利要求1所述。
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