JP2709330B2 - ２−テトラヒドロフラン誘導体の鏡像異性体、その中間体およびそれらの製造方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明は、２−テトラヒドロフラン誘導体
の鏡像異性体、それらの製造、並びにそれらの中間体お
よびそれらの製造に関する。

【０００２】これは、１つの面において、式Ｉ

【０００３】

【化５】

【０００４】の化合物、即ち（Ｒ）−水酸化２−［（２
−オクタデシルオキシメチルテトラヒドロフラン−２−
イルメトキシ）ヒドロキシホスフィニルオキシ］−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム分子内塩−４−オキ
サイドおよび（Ｓ）配置を有するその鏡像異性体に関す
る。

【０００５】式Ｉの化合物のラセミ化合物は公知であ
る。これは、例えば米国特許番号4,673,672のコラム２
３〜２４の実施例５に記載されており、この米国特許の
化合物は抗腫瘍剤として有益であると記述されている。

【０００６】本発明の優先日に先立ってどこにも明確に
は記述されていなかった式Ｉの特定の（Ｒ）光学異性体
およびその鏡像異性体は、驚くべきそして有益な薬学的
特性を有することをここに見い出し、そしてそれらが、
保護された形態の式ＩＩ

【０００７】

【化６】

【０００８】の（Ｒ）−モノ酪酸２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）テトラヒドロフランを出発物質として得ら
れることを見い出した。

【０００９】従って、更にもう１つの面において、本発
明はまた、式ＩＩの化合物を、適宜中間体の保護および
脱保護段階を用いて、オクタデシル化およびホスホリル
コリン化することを含む、式Ｉの化合物およびその鏡像
異性体の製造方法に関する。

【００１０】保護された形態の式ＩＩの化合物の例は、
加水分解的に開裂可能な基によってヒドロキシ基が保護
されている化合物、例えば式ＩＩａ

【００１１】

【化７】

【００１２】の化合物および式ＩＩｂ

【００１３】

【化８】

【００１４】の化合物である。

【００１５】遊離したか或は保護された形態の式ＩＩの
化合物は、それ自身新規である。更にもう１つの面にお
いて、本発明は、遊離した形態または保護された形態の
式ＩＩの化合物に関し、そして式ＩＩＩ

【００１６】

【化９】

【００１７】のジ酪酸２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロフランを鏡像特異的にモノ加水分解
し、そして任意に、得られる遊離した形態の式ＩＩの化
合物を保護することを含む方法によるその製造に関す
る。

【００１８】従って、更にもう１つの面において、本発
明はまた、中間体、例えば式Ｉの化合物またはそれらの
鏡像異性体の製造における中間体としての、式ＩＩの化
合物の使用に関する。

【００１９】数多くの薬理学的活性化合物が光学異性体
の混合物として存在している。所望される薬学的活性
は、通常、１つの異性体中に存在しているという事実に
も拘らず、光学異性体の混合物が用いられている、何故
ならば、これらの異性体を分離するための著しく高いコ
ストが、活性を上昇させる潜在的な利点を越えるからで
ある。しかしながら、１種以上の異性体を、所望の治療
学的効果を有していないばかりでなく、毒性を含む望ま
れない生理学的効果を有する不純物と見なす必要がある
とするころの、光学異性体の混合物の投与に関する他の
密接な関係を、多くの薬理学者が次第に気付づき始めて
いることは極めて明らかである。

【００２０】数多くの研究の試みが、薬理学的活性化合
物の特定の光学異性体を製造するための方法に向けら
れ、そしてこのような方法がよく記載されている。これ
らの方法の中で目立ったものは、立体特異性変移を誘発
させる酵素の使用である。例えば、Chemistry Letters
(1988) 1717-1720には、シス−２，５−ビス（ヒドロキ
シメチル）−テトラヒドロフラン類の酵素触媒不斉化が
記載されている。更に詳細には、この文献には、ブタの
肝臓のエステラーゼ、ブタのすい臓のリパーゼまたはカ
ンジダ属のシリンドラセア（cylindracea）リパーゼが
触媒として働くところの、シス−２，５−ビス（ヒドロ
キシメチル）−テトラヒドロフランの種々のジエステル
類の不斉加水分解が記述されている。得られた結果から
明らかなように、収率は１つの特別な場合（８６％の収
率が得られた表１の記載１）を除いてかなり低い。

【００２１】本発明に関連して、２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）−テトラヒドロフランから誘導される光学
的に純粋な中間体を得ることが望まれていた。酵素的方
法は、一般に、基質に特異的であるため、２，２−ジ置
換されたテトラヒドロフラン誘導体の不斉化のための適
切な方法を開発する必要があった。２，５−系とは反対
に、２，２−系から誘導される光学的に純粋なモノアセ
テート類は、分子内アシル移動を通してラセミ化する傾
向がある。最終的に、式ＩＩの化合物およびその鏡像異
性体を生じさせる本発明の方法の一部は、比較的少量の
酵素および穏やかな反応条件を用い、良好な収率で、特
定の光学異性体を生じさせる簡潔で経済的な方法を表し
ている。従って、得られる光学的純度は９６％以上、例
えば約９９％である。化学的純度は９９％と同等である
かそれ以上である。

【００２２】式ＩＩの異性体は、式Ｉの化合物およびそ
の鏡像異性体に加えて、光学的に活性な形態の更に一層
の化合物製造のために用いられる得る；このように、遊
離した形態および保護された形態の式ＩＩの化合物は、
光学的に活性な形態の特定な薬理学的活性化合物の製造
における価値ある中間体である。

【００２３】式Ｉの化合物およびその鏡像異性体の製造
のための本発明の方法は、通常の技術および反応段階を
用いて行われる。

【００２４】従って、式Ｉの化合物は、例えば下記の反
応順序： 保護された形態のＩＩ

【００２５】

【化１０】

【００２６】

【化１１】

【００２７】に従って得ることができる。

【００２８】段階１は、好適には、有機塩基、例えばト
リエチルアミンまたはピリジン、或は無機塩基、例えば
炭酸ナトリウムまたはカリウムの存在下、例えばメタノ
ールによるアルコール系加水分解によって行われる。こ
の反応は、約０℃〜約３０℃の温度で行われる。保護基
として適切なものは、特に加水分解的開裂可能な基、例
えばシリル基、例えば第三ブチルジフェニルシリル、或
はかさ高いアラルキル基、例えばトリフェニルメチル
（トリチル）である。好適なものは、式ＩＩａおよびＩ
Ｉｂの化合物である。

【００２９】段階２は、式ＩＶの化合物と、例えば好適
には水素化ナトリウムの存在下で水添分解開裂可能な保
護基Ｂｚとしてベンジルを導入するための臭化ベンジル
の如き、適当な反応性を示す誘導体と、の反応に関す
る。この反応は、不活性な有機溶媒、例えば環状エーテ
ル、例えばテトラヒドロフラン中、約０℃〜約６０℃の
温度、或は該溶媒の還流温度で好都合に行われる。この
保護基Ｒがトリチルのとき、水素化ナトリウム（例え
ば、６０％分散液）にヨウ化テトラブチルアンモニウム
が優位に補足される。基Ｂｚとしてベンジルを用いそし
て基Ｒとして第三ブチルジフェニルシリルを用いる場
合、式Ｖの化合物は（Ｓ）配置にある。

【００３０】段階３は、好適にはフッ化テトラブチルア
ンモニウムとの反応を含む。この反応は、不活性な有機
溶媒、例えば環状エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、或は低級アルキルニトリル、例えばアセトニトリル
の存在下、好都合に行われる。温度は約０℃〜約３０℃
である。基Ｂｚとしてベンジルを用いる場合、式ＶＩの
化合物は（Ｒ）立体配置を有する。二者択一的に、この
反応は、不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水
素、例えば塩化メチレンの存在下、好都合にトリフルオ
ロ酢酸の水溶液を用いて行ってもよい。温度は、好適に
は、約０℃〜約４０℃である。

【００３１】段階４は、水酸化ナトリウムの如き塩基の
存在下、適当なオクタデカン誘導体、例えば１−ハロオ
クタデカン、例えば１−ブロモオクタデカン、或は相当
するＣ₁₈−パラ−トルエンスルホン酸塩を用いたアルキ
ル化を含む。この反応は、不活性有機溶媒、例えばジア
ルキルアミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジメ
チルアセトアミド、芳香族炭化水素、例えばトルエン、
ベンゼンまたはキシレン、或はジアルキルアミドと芳香
族炭化水素との混合物の存在下、好都合に行われる。二
者択一的に、用いる不活性な有機溶媒は、ジメチルスル
ホキサイド、環状エーテル、例えばテトラヒドロフラ
ン、或はそれらの混合物であってもよい。温度は約１５
℃〜約５０℃である。基Ｂｚとしてベンジルを用いる場
合、式ＶＩＩの化合物は（Ｒ）立体配置を有する。二者
択一的に、アルキル化は、水素化ナトリウム（６０％分
散液）およびヨウ化テトラブチルアンモニウムの存在
下、例えば１−ブロモオクタデカンを用いて行われても
よい。この反応は、不活性な有機溶媒、例えば環状エー
テル、例えばテトラヒドロフランの存在下、約０℃〜該
溶媒の還流温度で、好都合に行われる。

【００３２】段階５は、好適には、例えばＢｚがベンジ
ルのとき、望まれるならば、痕跡量の酢酸を用いて、低
級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、
或は低級アルカノールと水（約１５％以下）との混合物
中に溶解し、そして炭素上のパラジウムを添加し、そし
てこの得られる混合物を、約２０℃〜約５０℃の温度で
加圧下の水素ガス中に置くことによる、式ＶＩＩの化合
物の水添分解的脱保護を含む。

【００３３】段階６において、式ＶＩＩＩの化合物を、
不活性な有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば
塩化メチレンまたはクロロホルム、或は芳香族炭化水
素、例えばベンゼンまたはトルエンに溶解した後、第三
級アミン化合物、例えばＣ_1-4−トリアルキルアミン、
例えばトリエチルアミン、および任意に触媒、例えば触
媒的量の４−ジメチルアミノピリジンの存在下、好適に
は２−クロロ−２−オキソ−１，３，２−ジオキサホス
ホランと反応させる。この反応は、典型的には、約２０
℃〜約４０℃の温度で行われる。

【００３４】段階７は、好適には、第三級アルキルアミ
ン化合物、例えばトリエチルアミンとの反応で行われ
る。この反応は、好適には、不活性有機溶媒、例えば低
級アルカノール、例えばメタノールまたはエタノール、
芳香族炭化水素、例えばトルエンまたはベンゼン、ジア
ルキルアミド、例えばジメチルホルムアミド、或はアセ
トニトリルの存在下行われる。反応温度は重要ではない
が、この反応は、典型的に、約５０℃〜約７０℃の温度
で行われる。

【００３５】段階６および７は、優位に、アミン塩基、
例えばピリジンまたはトリエチルアミンの存在下、式Ｖ
ＩＩＩの化合物とオキシ塩化燐との初期段階の反応を含
む段階６’に置き換えてもよい。この反応は、不活性な
有機溶媒、例えばハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチ
レンの存在下、好都合に行われる。温度は約０℃〜約４
０℃である。段階６’の２番目の段階は、初期段階で製
造した生成物と、コリン試薬（即ち、エタナミニウム、
２−ヒドロキシ，Ｎ，Ｎ，Ｎ−トリメチル−４−メチル
−ベンゼンスルホネート）との、アミン塩基、例えばピ
リジンまたはトリエチルアミンおよび触媒量の４−ジメ
チルアミノピリジンの存在下での反応を含む。この反応
は、約１０℃〜約４０℃の温度で、好都合に行われる。

【００３６】式Ｉの化合物の鏡像異性体製造に関して、
これは、保護された形態の式ＩＩの化合物を再び出発物
質として、同じ方法に従いそして同様な手順で行われ
る。しかしながら、不斉置換された炭素原子における立
体配置を逆さにする必要があるため、置換、保護および
脱保護段階の順序が異なる。従って、個々の反応は、例
えば下記の順序に従って行う：段階１（以後段階Ａと呼
ぶ）；段階４（以後段階Ｂ）；段階３（以後段階Ｃ）；
段階６（以後段階Ｄ）；および段階７（以後段階Ｅ）；
ここでは、上記段階２と５は必要でなく、そして段階６
および７は、上述したように、段階６’（以後段階Ｄ’
と呼ぶ）に優位に置き換えてもよい。

【００３７】式Ｉの化合物の鏡像異性体は、下記の反応
順序に要約され得る： 保護された形態のＩＩ

【００３８】

【化１２】

【００３９】

【化１３】

【００４０】式Ｉの化合物の鏡像異性体。

【００４１】段階Ａ、Ｂ、Ｃ、ＤおよびＥは、それぞれ
上述した段階１、４、３、６および７と同様な様式で行
い；段階Ｄ’は上述した段階６’と同様に行う。Ｒが第
三ブチルジフェニルシリル或はトリチルである式Ｘの化
合物は、（Ｓ）立体配置を有する。

【００４２】式ＩＩの化合物の製造に関する本発明の新
規な方法は、式ＩＩＩの化合物の緩衝させた水系懸濁液
に適当な酵素を加えることによって行われる。添加する
酵素の量は、好適には、式ＩＩＩの化合物１ミリモル当
たり約１ｍｇ〜約４０ｍｇである。

【００４３】適切な酵素は、例えばブタのすい臓リパー
ゼ、或はカンジダ・リポリチカ（Candida lipolytica）
リパーゼ、ムコル・ジャバニカス（Mucor javanicus）
リパーゼおよびシュードモナス・フルオレセンス（Pseu
domonas fluorescens）リパーゼ（これらは全て公知で
ありそして商業的に入手可能である）から選択される微
生物のリパーゼである。好適な酵素は、ブタのすい臓、
ムコル・ジャバニカスおよびシュードモナス・フルオレ
センスのリパーゼである。この酵素を、好適には、ｐＨ
が７に調整してある（酢酸か、或は希水酸化ナトリウム
溶液を用いて）式ＩＩＩのジ酪酸エステルの緩衝させた
水分散液に加える。好適には、この酵素を、１：１の比
率の水とｎ−Ｃ_5-7−脂肪族炭化水素、即ちペンタン、
ヘキサンまたはヘプタンから成る共溶媒混合物中の、ジ
酪酸エステルの緩衝させた懸濁液（該酵素の添加に先立
ってこの懸濁液のｐＨを７に調整しておく）に加える。

【００４４】二者択一的に、式ＩＩＩのジ酪酸エステル
を、ｐＨを７に調整（例えば酢酸か、或は希水酸化ナト
リウム溶液を用いて）してある酵素の緩衝させた水分散
液に加える。好適には、このジ酪酸エステルを、１：１
の比率の水とｎ−Ｃ_5-7−脂肪族炭化水素、即ちペンタ
ン、ヘキサンまたはヘプタンから成る共溶媒混合物中
の、酵素の緩衝させた懸濁液（該ジ酪酸エステルの添加
に先立ってこの懸濁液のｐＨを７に調整しておく）に加
える。

【００４５】温度は、好適には約０℃〜約３０℃であ
る。

【００４６】その制限された安定性のため、遊離した形
態の式ＩＩの化合物を、ヒドロキシ基が保護されてい
る、より安定な形態に変換することが好適である。好適
な保護基は、シリル基、例えば第三ブチルジフェニルシ
リルおよびかさ高いアラルキル基、例えばトリフェニル
メチル（トリチル）である。

【００４７】シリル化のため、式ＩＩの遊離化合物を、
好適には、例えば粗生成物の形で、適当なシリル誘導
体、例えばｔ−ブチルクロロジフェニルシランと、２当
量のイミダゾールの存在下反応させて、相当する保護さ
れた化合物、例えば式ＩＩａの（Ｓ）−異性体を生じさ
せる。シリル化は、極性の非プロトン性溶媒、例えばジ
アルキルアミド、例えばジメチルホルムアミドまたはジ
メチルアセトアミド、或は低級アルキルニトリル、例え
ばアセトニトリル中、約０℃〜約３０℃の温度で、好都
合に行われる。

【００４８】かさ高いアラルキル基を用いた保護に関し
ては、式ＩＩの遊離化合物を、好適には、適当な反応性
を示すアラルキル誘導体、例えばトリチル化のためのト
リフェニルクロロメタンと、有機塩基、例えばトリエチ
ルアミンまたはピリジンの存在下反応させて、相当する
保護された化合物、例えば式ＩＩｂの（Ｒ）−異性体を
生じさせる。この反応は、不活性な有機溶媒、例えばク
ロロ化脂肪族炭化水素、例えば塩化メチレン中、約−３
０℃〜約３０℃の温度で、好都合に行われる。

【００４９】式ＩＩの化合物およびその保護された形態
は、本文中に記述したように、式Ｉの化合物およびその
（Ｓ）−鏡像異性体製造のためのその使用に加えて、更
に、テトラヒドロフラン環中の酸素原子に隣接した不斉
置換炭素原子を有する薬理学的活性化合物、例えば米国
特許番号4,673,672中に記載されている特定の抗腫瘍化
合物の光学異性体（このような化合物が光学的に純粋な
形で得られることが望まれる場合）を製造するために使
用できる。

【００５０】式Ｉの化合物およびその鏡像異性体、並び
に遊離した形態或は保護された形態の式ＩＩの化合物
は、それらの個々の反応混合物から単離され、そして通
常の技術、例えばカラムクロマトグラフィー、予備薄膜
クロマトグラフィーまたは分別蒸留によって精製されて
もよい。

【００５１】出発材料として用いる式ＩＩＩの化合物
は、例えば２，２−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒ
ドロフランと塩化ブチリルとの反応による文献中に記載
されている方法によって製造されてもよい。

【００５２】下記の実施例は本発明を説明するものであ
る。全ての温度はセッ氏である。

【００５３】

【実施例】実施例１：（Ｒ）−水酸化２−［（２−オク
タデシルオキシメチルテトラヒドロフラン−２−イルメ
トキシ）ヒドロキシホスフィニルオキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ
−トリメチルエタナミニウム分子内塩−４−オキサイド ［式Ｉの化合物］ ［方法：中間的保護および脱保護を用いた式ＩＩの化合
物のオクタデシル化およびホスホリルコリン化］ ａ）段階１： ４８．８２ｇの式ＩＩｂの化合物（実施
例５参照）、３．２ｇの炭酸カリウムおよび５００ｍＬ
のメタノールを室温で一晩撹拌し、その後、この反応混
合物を４００ｍＬの酢酸エチルで希釈した後、飽和塩化
アンモニウム溶液で洗浄する。次に、水層を分離した
後、酢酸エチルで３回抽出する。この酢酸エチル層を一
緒にして、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸
ナトリウム上で乾燥した後、濾過する。その後、溶媒を
除去し、そして粗生成物をシリカゲル上のクロマトグラ
フィーにかけるが、最初に酢酸エチルとヘキサンの１：
３の溶離剤混合物を用い、そして次に、酢酸エチルとヘ
キサンの１：１の溶離剤混合物を用いる。

【００５４】（Ｓ）−２−ヒドロキシメチル−２−トリ
チルオキシメチルテトラヒドロフラン（Ｒがトリチルの
式ＩＶの化合物）が得られる（融点７５．２〜７７．６
℃；［α］_D ²⁵＝−３．８５度（メタノール中））。

【００５５】ｂ）段階２： ９．８５７ｇの水素化ナト
リウム（６０％の分散液）、６．９６１ｇのヨウ化テト
ラブチルアンモニウムおよび２０５ｍＬのテトラヒドロ
フランから成る混合物を５℃に冷却する。次に、この冷
却した混合物に、２０５ｍＬのテトラヒドロフラン中
の、上の段階１で製造した化合物５４．２８４ｇの溶液
を加え、そして得られる混合物を室温に温めた後、１５
分間撹拌する。次に、２４５ｍＬのテトラヒドロフラン
中の２０．７ｍＬの臭化ベンジル溶液を加えた後、この
反応混合物を還流に加熱し、そして撹拌しながら２．５
時間この温度に保持する。次に、この反応混合物を１０
℃に冷却した後、４５ｍＬのイソプロピルアルコールを
用いて急冷する。その後、９００ｍＬの飽和塩化アンモ
ニウム溶液を加え、そして有機層を分離した後、飽和塩
化ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥
し、濾過した後、濃縮する。次に、この粗生成物を、ヘ
キサンと酢酸エチルとの９５：５の溶離剤混合物を用い
たシリカゲル上のクロマトグラフィーにかける。（Ｓ）
−２−ベンジルオキシメチル−２−トリチルオキシメチ
ル−テトラヒドロフラン（ＲがトリチルでありＢｚがベ
ンジルである式Ｖの化合物）が得られる。

【００５６】ｃ）段階３： 上の段階２で製造した化合
物６４．７１９ｇおよび塩化メチレン１６００ｍＬから
成る溶液に、撹拌しながら、予め冷却した７５０ｍＬの
水中の２４０ｍＬのトリフルオロ酢酸溶液を加え、そし
てこの得られる溶液を室温で一晩撹拌する。次に、この
有機層を分離し、飽和重炭酸ナトリウム溶液で２回洗浄
し、飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥し、濾過した後、濃縮する。その後、最初
に酢酸エチルとヘキサンとの１：２の溶離剤混合物を用
い、そして次に、酢酸エチルとヘキサンとの３：２の溶
離剤混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ、（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−２−ヒド
ロキシメチル−テトラヒドロフラン（Ｂｚがベンジルの
式ＶＩの化合物）を生じさせる。

【００５７】ｄ）段階４： 窒素雰囲気下、６．７６４
ｇの水素化ナトリウム（６０％分散液）、４．７７５ｇ
のヨウ化テトラブチルアンモニウムおよび１３０ｍＬの
テトラヒドロフランから成る混合物を５℃に冷却する。
その後、この冷却した混合物に、１３０ｍＬのテトラヒ
ドロフラン中の、上の段階３で製造した化合物２２．１
１ｇの溶液を加え、そして得られる混合物を室温に温め
た後、２０分間撹拌する。１５５ｍＬのテトラヒドロフ
ラン中の３９．７９ｇの１−ブロモオクタデカン溶液を
加えた後、この反応混合物を還流温度に加熱し、一晩撹
拌する。次に、この反応混合物を５℃に冷却した後、５
０ｍＬのイソプロパノールで急冷し、そして５００ｍＬ
の飽和塩化アンモニウム溶液を加える。次に、有機層を
分離し、そして飽和塩化ナトリウム溶液で２回洗浄し、
硫酸ナトリウム上で乾燥し、濾過した後、濃縮して溶媒
を除去する。その後、最初にヘキサンを溶離剤として用
い、そして次に、酢酸エチルとヘキサンとの１：６の溶
離剤混合物を用いたシリカゲル上のクロマトグラフィー
にかけ、（Ｒ）−２−ベンジルオキシメチル−２−オク
タデシルオキシメチルテトラヒドロフラン（Ｂｚがベン
ジルの式ＶＩＩの化合物）を生じさせる。

【００５８】ｅ）段階５： Parrボトル中、９５％のエ
タノール／水混合物２５０ｍＬ中の、上の段階４で調製
した化合物２２．５２３ｇの溶液に、炭素上の１０％パ
ラジウム１１．５ｇを加える。次に、１０滴の酢酸を加
えた後、この混合物を、吸収が完結するまで加圧下室温
で水素添加する。その後、触媒を濾別し、そして濾液を
真空中で濃縮する。次に、残留物を、酢酸エチルとヘキ
サンとの１：３の溶離剤混合物を用いたシリカゲル上の
クロマトグラフィーにかけ、（Ｓ）−２−ヒドロキシメ
チル−２−オクタデシルオキシメチルテトラヒドロフラ
ン（式ＶＩＩＩの化合物）を生じさせる。

【００５９】ｆ）段階６’： ５００ｍＬの４つ口丸底
フラスコに、２００ｍＬの塩化メチレン中の、上の段階
５で調製した化合物１０．０４２ｇを加えた後、この得
られる溶液を窒素雰囲気下３℃に冷却する。この冷却し
た溶液に、２．５７ｍＬのオキシ塩化燐、そして４．５
７ｍＬのトリエチルアミンを、温度を５℃以下に保持し
ながら滴下する。次に、得られる混合物を室温で２０時
間撹拌した後、５℃に冷却する。その後、この冷却した
混合物に２２．８ｍＬのピリジン、０．２９６ｇの４−
ジメチルアミノピリジンおよび１３．８９７ｇのコリン
試薬を加える。そして、この反応混合物を室温で７２時
間撹拌し、固体状物を濾過で除き、そしてこの混合物を
濃縮して、溶媒を除去する。次に、この得られる残留物
を、２０５ｍＬのテトラヒドロフラン、４８ｍＬの水お
よび２５ｍＬのピリジンから成る混合物に溶解した後、
この得られる溶液を還流温度に加熱し、そしてその温度
で５時間保持する。次に、この溶液を室温に冷却し、６
８５ｇのAmberlite MB-3イオン交換樹脂の入っているカ
ラムを通して濾過し、そしてテトラヒドロフラン中の１
０％の水混合物で溶離させる。その後、所望の生成物を
含有している画分を集め、一緒にして濃縮した後、得ら
れる残留物を０℃に冷却する。次に、１７０ｍＬのアセ
トンを滴下し、そして得られる懸濁液を０℃で３０分撹
拌し、その後、濾過により黄色のワックス状固体を集め
る。次に、この固体を、最初に塩化メチレン、メタノー
ルおよび水から成る７９：１９：２の溶離剤混合物を用
い、次に塩化メチレン、メタノールおよび水から成る１
０：５：１の溶離剤混合物を用いたシリカゲル上のクロ
マトグラフィーにかける。その後、画分を一緒にし濃縮
して、４０ｍＬの容積とした後、５℃に冷却する。次
に、１６０ｍＬのアセトンを滴下して、白色の沈澱を生
じさせる。その後、この混合物を５℃で３０分間撹拌
し、濾過で固体状物を集めた後、２５０ｍＬの無水エタ
ノールに溶解する。２００ｍＬの溶媒を除去した後、残
留物を２６０ｍＬのアセトンに滴下する。そして１．２
ｍＬの水を加えた後、この混合物を５℃に冷却し、この
温度で一晩保持する。生じる固体を濾過で集め、冷アセ
トンで洗浄した後、高真空ポンプを用いて室温で乾燥し
て、標題の化合物（融点１９３℃；［α］_D ²⁵＝＋１．
９度（エタノール中））が得られる。

【００６０】実施例２： （Ｓ）−水酸化２−［（２−
オクタデシルオキシメチルテトラヒドロフラン−２−イ
ルメトキシ）ヒドロキシホスフィニルオキシ］−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム分子内塩−４−オキ
サイド ［式Ｉの化合物の鏡像異性体］ ［方法：実施例１と同様］ ａ）段階Ａ： 実施例１の段階１を参照。

【００６１】ｂ）段階Ｂ： 段階３の化合物の代わりに
上の段階Ａの化合物を用いる以外は実施例１の段階４と
同様にして、（Ｓ）−２−オクタデシルオキシメチル−
２−トリチルオキシメチルテトラヒドロフラン（Ｒがト
リチルの式Ｘの化合物）が得られる。

【００６２】ｃ）段階Ｃ： 段階２の化合物の代わりに
上の段階Ｂの化合物を用いる以外は実施例１の段階３と
同様にして、（Ｒ）−２−ヒドロキシメチル−２−オク
タデシルオキシメチルテトラヒドロフラン（式ＸＩの化
合物）が得られる。

【００６３】ｄ）段階Ｄ’： 段階５の化合物の代わり
に上の段階Ｃの化合物を用いる以外は実施例１の段階
６’と同様にして、標題の化合物が得られる（融点１８
８℃；［α］_D ²⁵＝−１．９度（エタノール中））。

【００６４】実施例３：（Ｒ）−モノ酪酸２，２−ビス
（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン ［式ＩＩの化合物］ ［方法：鏡像特異的モノ加水分解］ ａ）ＰＰＬ使用： ５０ｍＬの水と５０ｍＬのヘキサン
から成る緩衝させた混合物中に１．３６ｇ（５ミリモ
ル）のジ酪酸２，２−ビス（ヒドロキシメチル）テトラ
ヒドロフラン（式ＩＩＩの化合物）を懸濁させ、そして
酢酸および／または２Ｎの水酸化ナトリウムを加えるこ
とによって、得られる懸濁液のｐＨを７に調整する。得
られる緩衝させた懸濁液に、撹拌しながら、１００ｍｇ
のブタのすい臓リパーゼ（ＰＰＬ）（Sigma Chem. Cor
p.から；４２Ｕ／ｍｇ）を加えて、即座に反応を生じさ
せる。２Ｎの水酸化ナトリウムを加えることによって、
ｐＨを常に７に調整しながら、反応を進行させる。反応
がゆっくりになってきた後（約４５分）、相を分離し、
そして水相を酢酸エチルで３回抽出する。その後、この
有機相を一緒にし、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
した後、真空中で濃縮して、粗生成物を得る。溶離剤と
してヘキサンと酢酸エチルとの１：１の混合物を用いた
シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィーにかけ
た後、Kugelrohr蒸留を行い、標題の化合物（油状物；
収率８９％；化学純度９９％；［α］_D ²⁵＝＋１９．５
度（トルエン中））が得られる。

【００６５】ｂ）ＰＰＬ使用： 撹拌機、ｐＨメーター
プローブおよび自動ビュレットの備わっている３リット
ルのフラスコ中に、１リットルのｐＨ７緩衝液、１リッ
トルのヘキサンおよび２．２ｇのリパーゼＰＰＬを入
れ、そしてこの得られる懸濁液のｐＨを、酢酸添加によ
って７に調整する。この得られる懸濁液に、撹拌しなが
ら、２７．２ｇのジ酪酸２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロフラン（最小量のヘキサンで希釈）を
加える。２Ｎの水酸化ナトリウムを加えることによって
ｐＨを常に７に調整しながら、反応を進行させる。反応
が約９８％完結した後、この反応混合物を、１リットル
の酢酸エチルに注ぎ、そして抽出する。有機層を分離
し、硫酸ナトリウム上で乾燥し、シリカゲルを通して濾
過した後、蒸発させて、粗生成物としての標題化合物
（油状物；化学純度＞９９％；［α］_D ²⁵＝＋１９．５
度（トルエン中）；沸点、０．５ｍｍＨｇで１２５℃
（バルブからバルブへの蒸留））が得られる。

【００６６】ｃ）ＬＭＪ使用： ＰＰＬの代わりに微生
物のリパーゼであるムコル・ジャバニカス（ＬＭＪ）
（Fluka Chemical Co.から；５Ｕ／ｇ）１９ｍｇを用
い、そして反応を４５分ではなく５．５時間進行させる
以外は上のａ）と同様にして、標題の化合物が得られる
（油状物；収率６４％；［α］_D ²⁵＝＋１４．３度（ト
ルエン中））。

【００６７】出発材料は下記のようにして得られる：８
００ｍＬのジクロロメタン中の１０１．６ｇの２，２−
ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフランが入って
いる２口丸底フラスコ（添加漏斗、還流凝縮管およびＨ
Ｃｌトラップへの出口の備わっている）中に、４０分間
かけて、１７６ｍＬの塩化ブチリルを加える（若干発
熱）。この得られる溶液（塩化水素ガスを捕捉）を２１
時間撹拌した後、３０分間かけて、１２００ｍＬの重炭
酸ナトリウム水溶液を添加する。相分離した後、水相を
ジクロロメタンで３回抽出する。有機相を一緒にして、
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した後、真空中濃縮
する。得られる黄色の残留物を蒸留して、ジ酪酸２，２
−ビス（ヒドロキシメチル）テトラヒドロフラン（無色
の液体；沸点、０．４ｍｍＨｇで１２７〜１２８℃）が
得られる。

【００６８】実施例４：（Ｓ）−酪酸２−ジフェニルシ
リルオキシメチル−２−ヒドロキシメチルテトラヒドロ
フラン ［式ＩＩａの化合物］ ［方法：式ＩＩの化合物の保護］粗生成物の形の実施例
３ａ）の化合物６．０６ｇを７５ｍＬのジメチルホルム
アミドに溶解した後、この溶液に４．０８ｇのイミダゾ
ールおよび１２．３８ｇのｔ−ブチルクロロジフェニル
シランを加える。次に、この得られる溶液を、出発材料
が検出されなくなるまで（約３〜１２時間）、室温で撹
拌する。その後、７５ｍＬの水を加え、そして得られる
混合物をジエチルエーテルで４回抽出する。次に、有機
相を一緒にして、１００ｍＬの水で洗浄し、硫酸マグネ
シウム上で乾燥し、濾過した後、真空中濃縮する。溶離
剤としてヘキサンと酢酸エチルとの９：１の混合物を用
いたシリカゲル上の中圧液体クロマトグラフィーにか
け、標題の化合物（油状物）が得られる。

【００６９】実施例５：（Ｒ）−酪酸２−ヒドロキシメ
チル−２−トリフェニルメトキシメチルテトラヒドロフ
ラン ［式ＩＩｂの化合物］ ［方法：式ＩＩの化合物の保護］上の実施例３ｂ）で製
造した化合物２１．５ｇを、４００ｍＬの塩化メチレン
に溶解した後、この得られる溶液を−３０℃に冷却す
る。この冷却した溶液に、温度を−３０℃に保持しなが
ら、１０．５１ｍＬのピリジンそして１００ｍＬの塩化
メチレン中の３３．４５４ｇのトリフェニルクロロメタ
ン溶液を加える。その後、この反応混合物を一晩かけて
ゆっくりと室温に温めた後、それを４００ｍＬの酢酸エ
チルで希釈し、２Ｎの塩酸で２回洗浄しそして飽和塩化
ナトリウム溶液で２回洗浄する。その後、有機層を硫酸
ナトリウム上で乾燥し、濾過し、そして溶媒を除去し
て、粗生成物の形状で標題の化合物を得る。

【００７０】更に、式Ｉの化合物およびその鏡像異性体
は驚くべきそして有利な薬理学的特性を有することが見
いだされた。

【００７１】上に示したように、相当するラセミ化合物
は、抗腫瘍剤として、例えば米国特許番号4,673,672の
実施例５から公知である。この抗腫瘍特性は本質的に該
（Ｓ）−異性体中に存在しており、（Ｒ）−異性体、即
ち式Ｉの化合物は、その指示に関しては有効でないこと
がここに見いだされた。

【００７２】更に驚くべきことに、式Ｉの化合物、即ち
（Ｒ）−異性体に関しては、他方、多発性硬化症におけ
る使用の示唆が見いだされた。この新規な活性は、本質
的に、（Ｒ）−異性体に存在しており、一方、（Ｓ）−
異性体は有効でない。この使用に関するこのような活性
は、ラセミ化合物に関して、本発明の優先日においてど
こにも記載されていなかった。

【００７３】従って、本発明は、各々が他方の異性体と
分け合うことのない有益な薬理学的活性を有していると
ころの、２つの鏡像異性化合物に関するものである。こ
のような発見は、一般的な言葉を用いて上で言及したと
ころの、純粋な形態の両方の異性体を提供することの望
ましさおよび有益性を強調するものである。

【００７４】下記の試験方法を用いて、多発性硬化症治
療における式Ｉの化合物の活性を示すことができる： １． ラットにおける実験的アレルギー性脳脊髄炎（Ｅ
ＡＥ試験）；予防処置：［Levine他、Am. J. Path. 47
(1965)61; McFarlin他、J. Immunol. 113(1974) 712; B
orel、 Transplant. & Clin. Immunol. 13 (1981) 3］：
ウシの脊髄およびフロイト完全アジュバントから成る混
合物０．１ｍＬを、オスのWistarラットの後ろ足に注射
する。感作の日に開始して２週間継続して、週５日間、
試験化合物を５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．の用量で
投与する。薬物を全く受けていない対照群のＥＡＥの徴
候は、一般に、感作後９〜１５日で始まり、そして後ろ
足および尾中の麻痺症状によって特徴づけられる。試験
動物は、この病気の症状に関して毎日検査され、そして
そのひどさに応じて、発病を記録する。全体的麻痺は、
後ろ足と尾両方の完全な麻痺を意味している。この試験
動物を、全体として５０日間観察下に置く。

【００７５】上に示した用量で式Ｉの化合物を投与した
とき、試験期間に渡って、偽薬を与えた対照群中の発病
に比較して、本質的に減少した臨床的徴候の発現が観察
される。

【００７６】２． ラットにおける実験的アレルギー性
脳脊髄炎（ＥＡＥ試験）；治療処置： 毎日か或は１日置きに１週間続けて、５〜５０ｍｇ／ｋ
ｇ／日ｐ．ｏ．の用量で、感作７日後に試験化合物の投
与を開始（即ち、病気の徴候が現れる直前）する以外
は、上に記述したのと同様に試験を行う。試験期間中、
病気の症状に関して毎日検査し、そして前述の試験方法
と同様に記録する。

【００７７】上に示した用量で式Ｉの化合物を投与した
とき、試験期間に渡って、偽薬を与えた対照群中の発病
に比較して、本質的に減少したＥＡＥ症状の発現が観察
される。

【００７８】下記の結果が、ラセミ化合物、即ち米国特
許番号4,673,672の実施例５の化合物、並びに式Ｉの化
合物およびその鏡像異性体を２５ｍｇ／ｋｇ／日で投与
したとき得られた。

【００７９】

【表１】 ＥＡＥ試験 ─────────────────────────┬───────── 化合物 予防処置 │ 治療処置 (全体的麻痺を有する動物)│(EAEを示す動物) 数／全体¹⁾ ％ │数／全体¹⁾ ％ ─────────────────────────┼───────── 対照区 33/40 83 │ 40/40 100 米国特許番号4,673,672 │ の実施例5 3/7 43 │ 2/7 29 式Iの化合物 5/14 36 │ 式Iの化合物の鏡像異性体 12/14 86 │ ¹⁾処理したラットの全体数当たり、全体的麻痺を有する動物の数、或は個 々に、病気の症状の数。

【００８０】上の結果から見られるように、上の方法で
２５ｍｇ／ｋｇ／日の投与を行ったとき、式Ｉの化合物
の鏡像異性体は、明らかに、多発性硬化症の治療に関し
て有効性を有していない。更に、式Ｉの化合物は、多発
性硬化症治療において、明白に、ラセミ混合物、即ち米
国特許番号4,673,672の実施例５の化合物よりも有効で
あることが分かる。

【００８１】３． ラットにおける慢性再発性実験的ア
レルギー性脳脊髄炎（ＣＲ−ＥＡＥ試験）；治療処置： 抗原性混合物が、ヒト結核菌を富裕化させたフロイトア
ジュバント中に乳化させたモルモットの脊髄から成る以
外は、上に記述したのと同様にして試験を行う。１６日
後（これは第一自然緩解の開始に相当する）開始して１
６日間、５〜５０ｍｇ／ｋｇ／日ｐ．ｏ．の用量で試験
化合物を投与する。試験期間中、病気の症状に関して毎
日動物を検査し、そして前述したように記録する。

【００８２】処置期間を通して、中程度からひどい臨床
的症状の発現の阻止において、式Ｉの化合物および米国
特許番号4,673,672の実施例５の化合物の両方共有効で
ある。しかしながら、３２日後に薬を止めたとき、より
顕著に、処置した動物においては一層悪化する再発性は
みられない：該薬物の投与を打ち切っても処置によっ
て、より一層の再発が防止される、即ちラットが治癒す
る。処置中およびその後の薬の打ち切りの両方におい
て、式Ｉの化合物が完全に全ての動物を保護する効果を
有していることも明らかである。式Ｉの化合物の鏡像異
性体は、処置中より低い保護効果を示している、何故な
らば、数匹の動物がＥＡＥの兆候を示すからである。処
置期間中、対照群は激しい再発性を示し、そして３５日
後、数匹のラットは、第三段階の長引いた再発性段階に
入る。

【００８３】４． マウスにおける遅発型過敏症（ＤＴ
Ｈ試験）： クローン化ヘルパーＴ細胞を介在させたＤＴＨの抑制
を、後ろ足の１つの足裏の肉に、関係する抗原、即ちヒ
ツジの赤血球と一緒にクローン化ヘルパーＴ細胞を皮下
注射し、そして対照区として、もう１つの足裏の肉に、
同様のクローン体と一緒に無関係の抗原を皮下注射した
マウスを用いて試験する。該薬剤を２回、即ち細胞注射
１日前および再び注射時に、経口投与する。２４時間
後、足裏の肉の増大を観察する。足裏の肉の膨張を、対
照群（偽薬）との比較におけるパーセントで示す。

【００８４】下記の結果が得られた：

【００８５】

【表２】 ＤＴＨ試験 ────────────────────────────────── 化合物 下記の用量でのＤＴＨの抑制（％） 2×40 mg/kg 2×80 mg/kg ────────────────────────────────── 対照区 0 0 米国特許番号4,673,672の実施例5 31 88 式Iの化合物 73 88 式Iの化合物の鏡像異性体 16 40 ────────────────────────────────── 式Ｉの化合物および米国特許番号4,673,672の実施例５
の化合物の両方で、ＤＴＨ反応の抑制が観察される。反
対に、式Ｉの化合物の鏡像異性体は、両方の投与量で、
比較的非常に弱い抑止効果を示す。

【００８６】多発性硬化症の治療で用いる式Ｉの化合物
の正確な用量は、宿主、治療すべき病状の性質およびひ
どさおよび投与の様式を含む種々の要因に依存してい
る。しかしながら、一般に、該化合物を毎日、体重ｋｇ
当たり約０．５ｍｇ〜約３０ｍｇ、好適には約１ｍｇ〜
約２０ｍｇの用量で経口投与したとき、多発性硬化症の
症状に関して満足できる抑制が達成される。毎日の全体
的用量は、通常、約１００ｍｇ〜約６００ｍｇである。
好適な毎日の全体的用量は１００ｍｇ〜３００ｍｇであ
る。

【００８７】式Ｉの化合物は、１種以上の薬学的に許容
される担体および任意に１種以上の通常の薬学的アジュ
バントと一緒にでき、そして錠剤、分散可能粉剤、粒
剤、カプセル、エリキシル、懸濁液などの形態で経口投
与されてもよい。この組成物は通常の手段で製造でき
る。

【００８８】腫瘍の治療に関する式Ｉの化合物の鏡像異
性体の活性は、下記の試験方法を用いて明らかに示すこ
とができる。

【００８９】１．腫瘍細胞毒性試験（ＴＣＣ試験）： 平らな底のミクロタイタープレート（Nunc Roskieide、
Denmark）中に、Dulbecco修飾Eagleの媒体（ＤＭＥＭ)
＋１０％のウシの胎児の血清中のAbelson８．１リンパ
腫、ＹＡＣ−１、Ｌ１２１０またはＰ８１５腫瘍細胞を
入れ、そしてこの腫瘍細胞含有プレートを、６〜７２時
間、１、３および５μｇの試験化合物と一緒に培養す
る。Abelson8.1、ＹＡＣ−１、Ｌ１２１０およびＰ８１
５定量中に存在している生きた腫瘍細胞の数を、下記の
方法で、アルカリ性ホスファターゼを計量することによ
って測定する：該腫瘍細胞のプレートを１０分間遠心分
離（５００ｘｇ）した後、上澄み液を取り除く。それ以
上の洗浄を行うことなしに、２０μｌのジエタノールア
ミン、２μＭのＭｇＣｌ₂・６Ｈ₂Ｏ、２．５μＭのｐ−
ニトロフェニルホスフェートおよび１０ｍｇのTriton X
-100を含有している１００μｌの緩衝液を加える。この
サンプルを室温で６０分間培養した後、１００μｌの
０．５Ｎ ＮａＯＨを添加することによって、酸素反応
を停止させる。その後、Titertek Multiskan装置を用い
て４０５ｎＭの吸収を測定する。

【００９０】７２時間の培養で、下記の結果が得られ
た：

【００９１】

【表３】 ＴＣＣ試験 ────────────────────────────────── 化合物 濃度 腫瘍細胞に対する抑制(％) (μg/ml) Abelson 8.1 YAC-1 L1210 P815 ────────────────────────────────── 米国特許番号4,673,672 1 68 19 0 40 の実施例5 3 97 74 80 87 5 98 91 91 95 式Iの化合物の鏡像異性体 1 91 40 45 84 3 98 78 92 93 5 98 91 97 97 式Iの化合物 1 29 8 16 32 3 93 86 76 80 5 95 96 87 97 ────────────────────────────────── 上の結果から見られるように、式Ｉの化合物の（Ｓ）−
鏡像異性体は、明らかに、ラセミ混合物、即ち米国特許
番号4,673,672の実施例５の化合物、および式Ｉの化合
物よりも、腫瘍の治療に関して有効である。より詳細に
は、特に低い濃度で、ラセミ混合物または（Ｒ）−異性
体のどちらかよりも、（Ｓ）−異性体は、異なる種類の
腫瘍の防止において有効である。

【００９２】２． ＥＴ−１８−ＯＣＨ₃試験の細胞毒
性に対する影響（ＩＣ−ＥＴ試験） ［BALB/CX57/BL₆]F1マウスから得られる骨髄の細胞マク
ロファージ（１０⁵／ウエル）を、平らな底のミクロタ
イタープレート（Nunc Roskieide、 Denmark）中、２４
時間、１０μｇの（±）−１−オクタデシル−２−メト
キシ−３−ホスホリルコリン（ＥＴ−１８−ＯＣＨ₃）
と一緒に培養した後、それらを遠心分離しそして１回洗
浄する。その後、ＤＭＥＭ＋１０％のウシの胎児の血清
中のAbelson８．１リンパ腫、ＹＡＣ−１、Ｌ１２１０
またはＰ８１５腫瘍細胞および１μｇ、３μｇおよび５
μｇの試験化合物を、そのプレートに加える。１００％
に設定したＥＴ−１８−ＯＣＨ₃（１０μｇ）単独の細
胞毒性と一緒に、アルカリ性ホスファターゼ定量法で計
量するところの、細胞毒性効果の抑制または増大を測定
し、そして値を、試験物質に対して７２時間後記録す
る。

【００９３】下記の結果が得られた：

【００９４】

【表４】 ＩＣ−ＥＴ試験 ─────────────────────────────────── 化合物 濃度 腫瘍細胞に対する抑制(％) (μg/ml) Abelson 8.1 YAC-1 L1210 P815 ─────────────────────────────────── 米国特許番号4,673,672 1 99.6 84 90.6 96.6 の実施例5 3 99.8 97.5 98.4 99.3 5 99.9 98.8 99.1 99.4 式Iの化合物の鏡像異性体 1 99.5 89 96.6 97.6 3 99.7 97.7 99.4 98.9 5 99.8 99.1 99.8 99.7 式Iの化合物 1 99.2 89 94.7 96.9 3 99.7 98.4 98.6 98.2 5 99.6 99.1 98.9 98.7 ────────────────────────────────── 上の結果から見られるように、式Ｉの化合物の鏡像異性
体は、ラセミ混合物、即ち米国特許番号4,673,672の実
施例５の化合物、および式Ｉの化合物よりも、異なる種
類の腫瘍におけるＥＴ−１８−ＯＣＨ₃の細胞毒性効果
を増大させる効果を示す。

【００９５】３． マウスにおけるインビボMeth A 線
維肉腫試験： Old他（Ann. N.Y. Acad. Sci. 101 [1962] 80）の操作
に従い、メチルコラントレンを投与することによって、
ＢＡＬＢ／ＣマウスにMeth A線維肉腫細胞を誘発させ
る。メチルコラントレン投与１０〜１２日後、腹膜こう
から、これらの腫瘍細胞を採取する。１０〜１２週の１
０匹のＣＢＦ₁マウスに、各々、７．３ｘ１０⁶個のMeth
A肉腫細胞を移植して、対照区とする。１０匹のＣＢＦ
₁マウスから成る第二の群に、各々、７．３ｘ１０⁶個の
Meth A肉腫細胞を移植し、そして移植１日後、全体で２
０または２７日間、各々のマウスを１日当たり５μｇ〜
５０μｇの試験化合物でｐ．ｏ．処理する。腫瘍を移植
してから７、１４、２１および２８日後、腫瘍の成長お
よび生存を評価する。

【００９６】下記の結果が得られた。

【００９７】

【表５】 マウスにおけるインビボMeth Ａ線維肉腫試験 ─────────────────────────────────── 化合物 濃度 腫瘍の容積(対照区の%) 生存数 (μg/マウス) 7日 14日 21日 28日 (腫瘍なし) ─────────────────────────────────── 米国特許番号4,673,672 5 82 47 20 32 3/10 の実施例5 50 76 38 14 21 6/10 式Iの化合物の鏡像異性体 5 66 19 6 11 8/10 50 70 28 8 13 8/10 式Iの化合物 5 90 52 21 37 2/10 50 85 53 21 32 3/10 ─────────────────────────────────── 上の結果から見られるように、式Ｉの化合物の鏡像異性
体は、ラセミ混合物、即ち米国特許番号4,673,672の実
施例５の化合物、或は式Ｉの（Ｒ）化合物よりも、特に
低い用量で、腫瘍の治療に関して非常に有効である。更
に、対照群の動物は全く生存していないが、５μｇの
（Ｓ）−異性体を投与した１０匹の動物中８匹が生存し
ていた。

【００９８】腫瘍の治療に関して、式Ｉの化合物の鏡像
異性体が、ラセミ混合物、即ち米国特許番号4,673,672
の実施例５よりも有効である事実から、活性材料として
の式Ｉの化合物の鏡像異性体を含む薬学的組成物は、ラ
セミ混合物を含む薬学的組成物よりも治療学的優位性を
示すと結論づけることができる。

【００９９】式Ｉの化合物に関する多発性硬化症への使
用に関して、腫瘍、例えば種々のリンパ腫、肉腫、骨髄
腫および白血病を抑制するために用いられる式Ｉの化合
物の鏡像異性体の正確な用量は、宿主、治療すべき病状
の性質およびひどさ、投与の様式および用いる特別な化
合物を含む種々の要因に依存している。しかしながら、
一般に、該化合物を毎日、体重ｋｇ当たり約１ｍｇ〜約
１００ｍｇ、好適には約２ｍｇ〜約５０ｍｇの用量で腸
内、好適には経口、或は非経口、例えば静脈内注射で投
与したとき、満足できる腫瘍の抑制が達成される。毎日
の全体的用量は、通常、約５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、
好適には約１００ｍｇ〜約７００ｍｇである。典型的な
毎日の経口用量は、２４時間で、４００ｍｇであるか、
或は静脈注射では１０ｍｇ／ｋｇである。腫瘍の抑制に
おける１日２〜４回の経口投与に関する典型的な用量単
位は、約７５ｍｇ〜約３００ｍｇの該化合物を含有して
いてもよい。腫瘍の抑制のためのの好適な経口用量単位
は約７５ｍｇ〜約２５０ｍｇ、特に約１００ｍｇ〜約２
００ｍｇの該化合物を含有している。式Ｉの化合物の鏡
像異性体は、１種以上の薬学的に許容される担体と一緒
にでき、そして錠剤、分散可能粉剤、粒剤、カプセル、
エリキシルおよび懸濁液の形態で経口投与されてもよ
い。

【０１００】式Ｉの化合物およびその鏡像異性体を個々
に、多発性硬化症または個々の腫瘍の治療における有効
量の上記光学的活性化合物を含有している上記薬学的組
成物中に、調合してもよく、上記組成物は単位用量形態
でもよく、そして薬学的に許容される固体状の担体を含
んでいてもよい。

【０１０１】以下に示す材料を含有している錠剤および
カプセルは、通常の技術で製造でき、そして多発性硬化
症の治療、或は個々の腫瘍の抑制において有益である。

【０１０２】

【表６】 ─────────────────────────────── 材料 錠剤 カプセル 重量(mg) ─────────────────────────────── 式Iの化合物またはその鏡像異性体 150 150 トラガカント 10 - ラクトース(スプレー・ドライ) 197.5 250 コーン・スターチ 25 - タルク 15 - ステアリン酸マグネシウム 2.5 - ─── ─── 全量: 400 400 ─────────────────────────────── 製造および投与の容易さの観点から好適な薬学的組成物
は、固体状の組成物、特に、約１００ｍｇ〜約３００ｍ
ｇの式Ｉの化合物、或は個々に、約１００ｍｇ〜約２０
０ｍｇのその鏡像異性体を含有している液体もしくは堅
く充填されたカプセルおよび錠剤である。

【０１０３】従って、本発明は更に、少なくとも１種の
薬学的に許容される担体もしくは希釈剤と一緒に、式Ｉ
の化合物、或はその鏡像異性体を個々に含む薬学的組成
物を包含している。

【０１０４】これは更に、式Ｉの化合物またはその鏡像
異性体を、少なくとも１種の薬学的に許容される担体も
しくは希釈剤と一緒に混合することからなる、薬学的組
成物の製造方法を包含している。

【０１０５】これは更に、薬剤として、即ち式Ｉの化合
物に関しては、多発性硬化症の予防もしくは治療処置に
おける薬剤として、そしてその鏡像異性体に関しては、
抗腫瘍剤としての使用のための、式Ｉの化合物およびそ
の鏡像異性体が包含される。

【０１０６】本発明の特徴および態様は以下のとおりで
ある。

【０１０７】１． 式Ｉ

【０１０８】

【化１４】

【０１０９】の化合物、即ち（Ｒ）−水酸化２−［（２
−オクタデシルオキシメチルテトラヒドロフラン−２−
イルメトキシ）ヒドロキシホスフィニルオキシ］−Ｎ，
Ｎ，Ｎ−トリメチルエタナミニウム分子内塩−４−オキ
サイドおよびその鏡像異性体。

【０１１０】２． 第１項で定義した式Ｉの化合物。

【０１１１】３． 第１項で定義した式Ｉの化合物の鏡
像異性体。

【０１１２】４． 式ＩＩ

【０１１３】

【化１５】

【０１１４】の（Ｒ）−モノ酪酸２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）テトラヒドロフランを、適宜中間体の保護
および脱保護段階を用いて、オクタデシル化およびホス
ホリルコリン化することを含む、第１項で定義した式Ｉ
の化合物およびその鏡像異性体の製造方法。

【０１１５】５． 下記の反応順序： 保護された形態のＩＩ

【０１１６】

【化１６】

【０１１７】

【化１７】

【０１１８】に従う、式Ｉの化合物の製造に関する第４
項の記載の方法。

【０１１９】６． 下記の反応順序： 保護された形態のＩＩ

【０１２０】

【化１８】

【０１２１】

【化１９】

【０１２２】式Ｉの化合物の鏡像異性体に従う、式Ｉの
化合物の鏡像異性体の製造に関する第４項記載の方法。

【０１２３】７． 少なくとも１種の薬学的に許容され
る担体もしくは希釈剤と一緒に第１項で定義した式Ｉの
化合物またはその鏡像異性体を含む薬学的組成物。

【０１２４】８． 遊離した形態または保護された形態
の式ＩＩ

【０１２５】

【化２０】

【０１２６】の（Ｒ）−モノ酪酸２，２−ビス（ヒドロ
キシメチル）テトラヒドロフラン。

【０１２７】９． 式ＩＩＩ

【０１２８】

【化２１】

【０１２９】のジ酪酸２，２−ビス（ヒドロキシメチ
ル）テトラヒドロフランを鏡像特異的にモノ加水分解
し、そして任意に、得られる遊離した形態の式ＩＩの化
合物を保護することを含む、第８項記載の化合物の製造
方法。

【０１３０】１０． 中間体としての第８項記載の化合
物の使用。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 プラサド・コテスワラ・カパ アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07054パーシパニイ・フアバーロード４ (72)発明者 ラツセル・リー・アンダーウツド アメリカ合衆国ニユージヤージイ州 07869ランドルフ・センターグローブロ ード44 (56)参考文献 特開 昭62−51692（ＪＰ，Ａ) 米国特許4673672（ＵＳ，Ａ)

Claims (1)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 少なくとも１種の薬学的に許容される担
   体もしくは希釈剤と一緒に式Ｉ： の化合物、即ち（Ｒ）−水酸化２−［（２−オクタデシ
   ルオキシメチルテトラヒドロフラン−２−イルメトキ
   シ）ヒドロキシホスフイニルオキシ］−Ｎ，Ｎ，Ｎ−ト
   リメチルエタナミニウム分子内塩−４−オキサイドまた
   はその鏡像異性体を含む多発性硬化症を処置するための
   薬学的組成物。