CS185191A3 - Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof - Google Patents
Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof Download PDFInfo
- Publication number
- CS185191A3 CS185191A3 CS911851A CS185191A CS185191A3 CS 185191 A3 CS185191 A3 CS 185191A3 CS 911851 A CS911851 A CS 911851A CS 185191 A CS185191 A CS 185191A CS 185191 A3 CS185191 A3 CS 185191A3
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- compound
- formula
- enantiomer
- tetrahydrofuran
- grade
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 164
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 title abstract description 8
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 4
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 17
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 33
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 31
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 19
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 17
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 17
- -1 2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran-2-yl-ethoxy Chemical group 0.000 claims description 12
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 3
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N phosphorylcholine chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCOP(O)(O)=O PYJNAPOPMIJKJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 26
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 5
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 3
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- IXZHWGJCHBDVLV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C(CCC)(=O)O.OCC1(OCCC1)CO Chemical compound C(CCC)(=O)O.C(CCC)(=O)O.OCC1(OCCC1)CO IXZHWGJCHBDVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 40
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 27
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 12
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 12
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 8
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 7
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 7
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 7
- 208000034189 Sclerosis Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 208000033068 episodic angioedema with eosinophilia Diseases 0.000 description 7
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 7
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 7
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 7
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 7
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 6
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 4
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 210000005170 neoplastic cell Anatomy 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical class [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 3
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 3
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 3
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCO1 DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 3
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 3
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 3
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical compound [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctane Chemical compound CCCCCCCCBr VMKOFRJSULQZRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 2
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 2
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000309466 calf Species 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 2
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 2
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 2
- 229940113088 dimethylacetamide Drugs 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 2
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- STEMEWFHEJMFAU-WJOKGBTCSA-N (2r)-2-(octadecoxymethyl)-2-(phenylmethoxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCO1 STEMEWFHEJMFAU-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- NKGHEFFUXBGBRT-WBCKFURZSA-N (2s)-2-(octadecoxymethyl)-2-(trityloxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@]1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCO1 NKGHEFFUXBGBRT-WBCKFURZSA-N 0.000 description 1
- OPZURGNJJBQSCY-HKBQPEDESA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)-2-(trityloxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCO1 OPZURGNJJBQSCY-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-1,3,2$l^{5}-dioxaphospholane 2-oxide Chemical compound ClP1(=O)OCCO1 SBMUNILHNJLMBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 4-Nitrophenyl Phosphate Chemical compound OP(O)(=O)OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GCNKIXRIBTYZHT-UHFFFAOYSA-N NC(N)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC Chemical compound NC(N)=O.CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC GCNKIXRIBTYZHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- 206010042953 Systemic sclerosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 229920004890 Triton X-100 Polymers 0.000 description 1
- 239000013504 Triton X-100 Substances 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-XMMPIXPASA-N [(2r)-2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@]1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- RVFZIJJIFJXYRX-CYBMUJFWSA-N [(2r)-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(CO)CCCO1 RVFZIJJIFJXYRX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-DEOSSOPVSA-N [(2s)-2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@]1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ITTWDLWURYHNPB-DEOSSOPVSA-N [(2s)-2-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@]1(CO)CCCO1 ITTWDLWURYHNPB-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 241000179532 [Candida] cylindracea Species 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003973 alkyl amines Chemical group 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003849 aromatic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 1
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229940050906 magnesium chloride hexahydrate Drugs 0.000 description 1
- DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L magnesium dichloride hexahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.[Mg+2].[Cl-].[Cl-] DHRRIBDTHFBPNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-NJFSPNSNSA-N octadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCC[14CH3] RZJRJXONCZWCBN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 210000003200 peritoneal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M toluene-4-sulfonate Chemical compound CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 125000005270 trialkylamine group Chemical group 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Immunology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Enantiomery 2-tetrahydrofuranových derivátů, meziproduktytěchto sloučenin a způsoby jejich výroby
Oblast techniky
Tento vynález se týká enantiomerů 2-tetrah.ydrofura·nových derivátů, meziproduktů těchto sloučenin, jakož i způ-sobu výroby jak enantiomerů 2-tetrahydrofuranových derivátů,tak meziproduktů. Z jednoho hlediska se tento vynález týká sloučeniny
vzorce I (-) 0. (R) ch2-op(=o)o-:h2ch2-n(ch3)3 (i), ch2-oci8h37 tedy vnitřní soli 4-oxidu (R)-2-[(2-oktadecyloxymethyltetra-hydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyfosfinyloxy]-N,N,N-trimethyl-ethanaminiumhydroxidu a jejího enantiomerů s (5) konfigurací.
Dosavadní stav techniky
Racemát sloučeniny vzorce I je známá sloučenina aje popsán například v 13 patentu č. 4 673 672 v příkladě 5,který je vytištěn ve sloupcích 23 a 24.U sloučenin uvedenýchv tomto US patentu je zmíněno, že jsou vhodné jako látky pů-sobící proti nádorům (novotvarům). 2
Podstata vynálezu
Nyní bylo nalezeno, že zvláštní (R) optický isomersloučeniny vzorce I a její enantiomer, které nikde nebylyzvlášt uvedeny před prioritním datem přihlášení tohoto vyná-lezu, mají překvapující a prospěšné farmakologické vlastnostia že se mohou vyrobit, pokud se vychází z (R)-2,2-bis(hydro-xymethyl)tetrahydrofuran-monobutyrátu vzorce II
(II) v chráněné formě.
Další znak tohoto vynálezu se týká způsobu výrobysloučeniny vzorce I a jeho enantiomeru a spočívá v oktadecy-laci a fosforylcholirnci sloučeniny vzorce II, přičemž podlepotřeby je zařazen stupeň zavedení chránící skupiny do mezi-produktu a stupeň odstranění této chránící skupiny. Příkladem sloučeniny vzorce II v chráněné formějsou sloučeniny, ve kterých hydroxyskupina je chráněna hydro-lyticky odštěpitelnou skupinou, jako sloučenina obecného vzor-ce Ha - 3 - - CÍK-O-COC.H- í (S) 2 37 CH2-OSi(Phe)2 c(ch3)3 a sloučenina obecného vzorce lib
- ch9-o-coc7h7
:(R) J CH2-OC(Phe)3 (Ha) (Hb) v kterýchžto vzorcích
Phe znamená fenylovou skupinu.
Sloučenina vzorce II ve volné i v chráněné formě jejako taková nová. Další znak tohoto vynálezu se týká slouče-niny obecného vzorce II ve volné formě nebo ve formě chráně-né a způsobu výroby této sloučeniny, který spočívá v enan-tiospecifické monohydrolýze 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahyd-rofuran-dibutyrátu vzorce III
a v případném převedení výsledné sloučeniny obecného vzorceII ve volné formě na chráněnou sloučeninu.
Další znak tohoto vynálezu se týká použití slouče-niny vzorce II jako meziproduktu, například jako meziproduk-tu pro výrobu sloučeniny vzorce I nebo jejího enantiomeru. Řada farmakologicky účinných sloučenin se vyskytu-je ve formě směsi optických isomerů. Navzdory této skutečnos-ti má požadovaný farmakologický účinek obvykle jeden isomera směsi optických isomerů se používají vzhledem k tomu, ženáklady na oddělování isomerů překračují potenciální výhodumožného zvýšení účinku. Avšak je zcela zřejmé, že mnozí far-makologové si stále více uvědomují další důsledky podávánísměsí optických isomerů, ve kterých jeden nebo větší početisomerů je pokládán za nečistotu, která může nejen postrádatpožadovaný terapeutický účinek , ale může přispívat k nežádou-cím fyziologickým účinkům včetně toxicity. Řada výzkumných prací byla zaměřena na způsoby vý-roby zvláštních optických isomerů farmakologicky účinnýchsloučenin a takové způsoby jsou velmi dobře dokumentované.Zvláštní postavení mezi těmito způsoby má použití enzymů kvyvolání stereospecifické transformace. Například v ChemistryLetters 1717-1720 /1988/ je popsána enzymem katalyzovanáasymetrizace cis-2,5-bis(hydroxymethyl).tetrahydrofuranů. Ten-to článek v časopise zvláště popisuje asymetrickou hydrolýzu - 5 - různých diesterů cis-2,5-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranukatalyzovanou esterázou z jater prasete, lipázou ze slinivkybřišní prasete nebo lipázou Candida cylindracea. Jak můžebýt z dosažených výsledků zřejmé, výtěžky jsou poměrně nízkés výjimkou jediného zvláštního případu, uvedeného jako polož-ka 1 v tabulce 1, kdy je dosaženo výtěžku 86 %. V souvislosti s tímto vynálezen je žádoucí dosáh-nout opticky čistých derivátů odvozených od 2,2-bis(hyd- roxymethyl)tetrahydrofuranu. Pokud jde o enzymatické způso-by, obecně jsou zapotřebí specifické substráty k vyvinutívhodného metodického postupu k asymetrizaci 2,2-disubstituo-vaných derivátů tetrahydrofuranu. V protikladu k 2,5-systé-mu, opticky čisté monoacetáty odvozené od 2,2-systému majísklon k racemizaci intramolekulárním přenosem acylové skupi-ny. Z tohoto hlediska část způsobu podle tohoto vynálezuvedoucí ke sloučenině vzorce II a jejímu enantiomeru před-stavuje jednoduchý a hospodárný způsob výroby zvláštníhooptického isomeru s dobrými výtěžky za použití relativně ma-lých množství enzymu a mírných reakčních podmínek. Stupeňoptické čistoty dosažený při tomto způsobu je nad 96 %, na-příklad okolo 99 i°· Chemická čistota je rovna nebo vyšší než99 1°.
Isomer· vzorce II se může použít pro výro- bu dalších sloučenin v opticky aktivní formě kromě sloučeninyvzorce I a jejího enantiomeru. Sloučenina vzorce II ve vol-né formě i ve formě chráněné jsou hodnotné meziprodukty provýrobu zvláštních farmakologicky účinných sloučenin v optickyaktivní formě.
Způsob podle tohoto vynálezu pro výrobu sloučeninyvzorce I a jejího enantiomeru se provádí obvyklým technickýmpostupem za použití běžných reakčních stupňů. - 6 -
Sloučenina vzorce I se může vyrobit například sžitím tohoto reakčního sledu: vyu
Sloučenina vzorce II v chráněné formě stupen 1 O-
CH2-O-H (IV) ch2-or ve kterém představuje hydrolyticky odštěpitelnou chránícískupinu stupen 2 0· CH2-0-Bz (V) ch2-or ve kterém
R ma vyznám uvedený výše a - 7 -
Bz znamená hydrogenolyticky odštěpitelnouskupinu chránící ve kterém
Bz stupen 3 CK2-0-Bz (VI) ch2-ok má význam uvedený výše stupen 4 CH2-O-Bz (VII) ch2-oci8h^7 ve kterém
Bz má význam uvedený výše stupen 5 - 8 -
CH2-0C18Hj7 (VIII) stupeň 6
’ (R) CH2"0Η2-0σι8Η37 /° 0P=0 \ o (IX)
stupeň 7V
sloučenina vzorce I
Stupeň 1 se s výhodou provádí alkoholickou hydro-lýzou, například působením methanolu, v přítomnosti ogranickébáze, jako je triethylamin nebo pyridin, nebo anorganické bá-ze, jako je uhličitan sodný nebo uhličitan draselný. Reakcese s výhodou provádí za teploty zhruba od 0 do 30 °0. Vhod-né chránící skupiny jsou zvláště skupiny hydrolyticky odště-pitelné, jako jsou silylové skupiny, například terc.-butyl-difenylsilylová skupina nebo objemné aralkylové skupiny, ja-ko je trifenylmethylová skupina (tritylová skupina). Výhodnéjsou sloučeniny obecného vzorce Ha a lib. - 9 -
Stupeň 2 spočívá v reakci sloučeniny obecného vzor-ce IV s vhodným reaktivním derivátem, jako je benzylbromid,k . zavedení benzylové skupiny jako hydrogenolyticky odštěpi-telné chránící skupiny Bz, s výhodou v přítomnosti natrium-hydridu. Reakce se obvykle provádí v inertním organickém roz-pouštědle, například cyklickém etheru, jako je tetrahydro-furan, za teploty přibližně od 0 do 60 0C nebo za teplotyvaru rozpouštědla pod zpětným chladičem. Pokud je chránící skupinou R tritylová skupina, natriumhydrid (například ve formě60% disperze) se výhodně doplňuje tetrabutylamoniumjodidem. S benzylovou skupinou jako skupinou Bz a terč.-butyldifeny-lovou skupinou jako skupinou R má sloučenina obecného vzorce V (S) konfigurac i.
Stupeň 3 zahrnuje reakci výhodně s tetrabutylamoni-umfluoridem. Tato reakce se obvykle provádí v přítomnostiinertního organického rozpouštědla, například cyklického ethe-ru, jako je tetrahydrofuran, nebo nižšího alkylnitrilu, jakoje acetonitril. Teplota je přibližně od 0 do 30 °G. S benzy-lovou skupinou jako skupinou Bz má sloučenina obecného vzorce VI (R) konfiguraci. Jinak se reakce může provést ve vodnémroztoku kyseliny trifluoroctové, obvykle v přítomnosti inert-ního organického rozpouštědla, například halogenovaného uh-lovodíku, jako methylenchloridu. Teplota je s výhodou zhru-ba od 0 do 40 °C.
Stupeň 4 zahrnuje alkylaci příslušným derivátem ok-tadekanu, jako 1-halogenoktadekanu, například 1-bromokta-dekanem, nebo odpovídajícím C^g-para-toluensulfonátem, vpřítomnosti báze, jako je hydroxid sodný. Reakce se obvykleprovádí v inertním organickém rozpouštědle, například dialkyl- amidu, jako je dimethylformamid nebo dimethylacetamid, v aro-matickém uhlovodíku, jako je toluen, , benzen, xylen nebo vesměsi dialkylamidu a aromatického uhlovodíku.
Podle jiného provedení se jako inertního organického rozpouš- 10 tědla může použít dimethylsulfoxidu, cyklického etheru, jakoje tetrahydrofuran nebo jejich směsi. Teplota je přibližně od15 do 50 °C. S benzylovou skupinou jako skupinou Bz má slou-čenina obecného vzorce VII (R) konfiguraci. Podle jiné formyprovedení se alkylace může provádět například s 1-bromokta-dekanem v přítomnosti natriumhydridu (60$ disperze) a tetra-butylamoniumjodidu. Reakce se obvykle provádí v přítomnostiinertního organického rozpouštědla, například cyklickéhoetheru, jako je tetrahydrofuran, za teploty přibližně od O°C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem.
Stupen 5 zahrnuje hydrogenolytické odstranění chrá-nící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce VIT, s výhodou po-kud Bz znamená benzylovou skupinu, rozpuštěním v nižším al—kanolu, jako methanolu nebo ethanolu nebo směsi nižších alka-nolů a vody (až asi do 15 $) přidání palladia na uhlí,pokud je to žádoucí, se stopovým množstvím kyseliny octové stím, že se výsledná směs vystaví působení plynného vodíku zateploty přibližně od 20 do 50 °C.
Ve stupni 6 se sloučenina VIII po rozpuštění v inertním organickém rozpouštědle, například halogenovaném uhlovo-díku, jako je iaethylenchlorid nebo chloroform, nebo v aro-matickém rozpouštědle, jako je benzen nebo toluen, nechá rea-govat výhodně s 2-chlor-2-oxo-l,3,2-dioxafosfolanem v pří-tomnosti terciárního aminu, například trialkylaminu s 1 až 4v každé alkylové části, jako triethylaminu, a popřípadě ka-talyzátoru, například katalytického množství 4-dimethylamino-pyridinu. Reakce se obvykle provádí za teploty přibližně od20 do 40 °0. Výhodně se stupeň 7 provádí reakcí s terciárnímalkylaminem, jako je trimethylamin. Reakce se účelně provádív inertním organickém rozpouštědle, například nižším alkano-lu, jako je methanol nebo ethanol, v aromatickém uhlovodíku, 11 ci i jako toluenu nebo benzenu, AKalkylamidu, jako je dimethyl-formamid nebo acetonitrilu. Třebaže reakční teplota není roz-hodující, reakce se obvykle provádí za teploty přibližně od 50do 70 °C.
Stupně 6 a 7 se s výhodou mohou nahradit stupněm 6',který v první části zahrnuje reakci sloučeniny vzorce VIII soxychloridem fosforečným v přítomnosti aminové báze, jako jepyridin nebo triethylamin. Reakce se obvykle provádí v pří-tomnosti inertního organického rozpouštědla, například halo-genovaného uhlovodíku, jako je methylenchlorid. Teplota jepřibližně od 0 do 40 °C. Druhá část stupně ó' zahrnuje reakcřlátky vyrobené v první části s Cholinovým činidlem (to zna-mená 2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-4-methylbenzensulfonátem«thanamonia) v přítomnosti aminové báze, jako je pyridin nebotriethylamin, a katalytického množství 4-dimethylaminopyri-dinu. Reakce se obvykle provádí za teploty přibližně od 10do 40 °C.
Pokud jde o výrobu enantiomeru sloučeniny vzorce I,ta se provádí podle stejného výrobního způsobu a za podobnýchpodmínek, přičemž se opět vychází ze sloučeniny vzorce IIv chráněné formě. Avšak vzhledem k tomu, že konfigurace naasymetricky substituovaném atomu uhlíku se má obrátit, sledsubstituce, stupně zavedení chránící skupiny a stupně odstra-nění chránící skupiny je odlišný. Jednotlivé reakce seprovádějí například v tomto sledu: stupeň 1 (zde dále označovaný jako stupeň A), stu-pen 4 (dále označovaný jako stupeň B), stupeň 3 (dále označo-vaný jako stupeň C), stupeň β (dále označovaný jako stupeň D)a stupen 7 (dále označovaný jako stupeň E), přičemž stupně6 a 7 popsané svrchu nejsou zapotřebí a stupně 6 a 7 semohou, jak je uvedeno svrchu, s výhodou nahradit stupněm 6*(dále označovaným jako stupeň d'). Přitom stupně 2 a 5 uvede-né svrchu nejsou zapotřebí. - 12 - Výroba enantiomeru sloučeniny vzorce Ishrnout tímto reakčním sledem: sloučenina vzorce II v chráněné formě stupeň A(= stupeň 1)
sloučenina obecného vzorce IV stupeň B(= stupeň 4) se může
0 : CH2“°“C18H37 (X) ch2-or ve kterém R představuje hydrolyticky odštěpitelnou skupinu chránící stupeň C( = stupeň 3) - 13 -
CH2~O—C-^gH 2<y (XI) stupeň D(= stupen 6)
— Cíi 2~0-C^gH Ζ~Ί (XII) CHo-0P=0 \ o stupeň E(= stupeň 7)
1 (+) X CH2-OP( =0) O-CH2CH2-N( CH’3) 3
CH2-0C 18H37
enantiomer sloučeniny vzorce I - 14 -
Stupně A, B, C, D a E se provádějí analogickým způ-sobem jako stupně 1, 4» 3» 6 a 7 popsané svrchu. Stupen i/se provádí obdobně jako svrchu uvedený stupeň 6'. Sloučeninaobecného vzorce X, ve kterém S představuje terc.-butyldife-nylsilylovou skupinu (neboli tritylovou skupinu) má (S) kon-figuraci.
Nový způsob podle vynálezu pro výrobu sloučeninyvzorce II se provádí přidáním vhodného enzymu k pufrovanévodné suspenzi sloučeniny vzorce III. Množství přidávanéhoenzymu s výhodou činí asi 1 až 40 mg na mmol sloučeninyvzorce III.
Vhodným enzymem je například lipáza se slinivky břiš-ní prasete nebo mikrobiální lipáza vybraná z lipáz Candidalipolytica, Mucor javanicus a Pseudomonas fluorescens. Všech-ny zmíněné enzymy jsou známé a dostupné na trhu. Výhodnýmenzymem je lipáza ze slinivky břišní prasete, lipáza Mucorjavanicus a lipáza Pseudomonas fluorescens. Enzym se s výho-dou přidává k pufrované vodné suspenzi dibutylesteru slou-čeniny vzorce III, s hodnotou pH upravenou na 7 (přídavkembud kyseliny octové nebo zředěného hydroxidu sodného). S výhodou se enzym přidává k pufrované suspenzi dibutyleste-ru ve směsi spolurozpouštědel, kterážto směs zahrnuje vodua normální alifatický uhlovodík s 5 až 7 atomy uhlíku v mo-lekule, to znamená pentan, hexan nebo heptan, v poměru 1:1,s hodnotou pH suspenze upravenou na 7 před přidáním enzymu. Při jiném provedení se dibutylester sloučeninyvzorce III přidá k pufrované vodné suspenzi enzymu, jejížhodnota byla upravena na 7 (například buď přídavkem kyselinyoctové nebo zředěného roztoku hydroxidu sodného). S výhodouse dibutyrester přidává k pufrované suspenzi enzymu ve smě-si spolurozpouštědel, která obsahuje vodu a normální alifatic-ký uhlovodík s 5 až 7 atomy uhlíku, to je pentan, hexan nebo - 15 - heptan, v poměru 1:1, s hodnotou pH suspenze, která bylaupravena na 7 před přidáním dibutylesteru.
Teplota s výhodou činí přibližně od 0 do 30 °0.
Vzhledem k omezené stabilitě sloučeniny vzorce Hve volné formě je výhodné, aby se sloučenina vzorce II ve vol·né formě převedla na stabilnější formu, ve které je hydroxy-skupina chráněná. Výhodné chránící skupiny jsou skupiny sily-lové, jako je terc.-butyldifenylsilylová skupina nebo objemnéaralkylové skupiny, jako je trifenylmethylová skupina (trity-lová skupina). K silylaci se volná sloučenina vzorce II s výhodounechá reagovat například v surové formě s vhodným silylačnímčinidlem, jako je terč.-butylchlordifenylsilan v přítomnosti2 ekvivalentů imidazolu za vzniku odpovídající chráněné slou-čeniny, například (S) isomeru obecného vzorce Ila. Silylácese obvykle provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, na-příklad dialkylamidu, jako je dimethylformamid nebo dimethyl-acetamid, nebo v nižším alkylnitrilu, jako je acetorjitril,za teploty přibližně od 0 do 30 °C. K ochraně objemnou aralkylovou skupinou se volnásloučenina vzorce II s výhodou nechá reagovat s příslušnýmreaktivním aralkylovým derivátem, jako se používá pro tri-tylaci, trifenylchlormethanem, v přítomnosti organické báze,jako triethylaminu nebo pyridinu, aby se získala odpoví-dající chráněná sloučenina, například (S)isomer obecného vzorce lib. Reakce se obvykle provádí v inertním organickém roz-pouštědle, například chlorovaném alifatickém uhlovodíku, ja-ko je methylenchlorid, za teploty zhruba od -30 do 30 °C.
Je třeba vzít v úvahu, že kromě použití pro výrobu 16 - sloučeniny vzorce I a jejího (S) enantimeru, jak je zdepopsáno» se sloučenina vzorce II a její chráněné formy mohoupoužívat pro výrobu dalších farmakologicky účinných slouče-nin, které mají asymetricky substituovaný atom uhlíku při-pojený k atomu kyslíku v tetrahydrofuranovém kruhu, napří-klad optických isomerů určitých protinádorově účinných slou-čenin, které jsou popsány v US patentu č. 4 673 672, pokud.,je žádoucí výroba takových sloučenin v opticky čisté formě.
Sloučenina vzorce I a její enantiomer, stejně jakosloučenina vzorce II ve volné formě nebo v chráněné formě semůže izolovat z příslušných reakčních směsí a čistit obvyk-lými technickými postupy, jako sloupcovou chromatografií,preparativní chromatografií na tenké vrstvě nebo frakční des-tilací.
Sloučenina vzorce III, použitá jako výchozí látka,se může vyrobit způsoby popsanými v literatuře, napříkladreakcí 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranu s butyrylchlo-ridem. Příklady provedení vynálezu.- Dále uvedené příklady ilustrují vynález. Všechnyteploty se uvádějí ve stupních Celsia. Příklad 1
Způsob výroby vnitřní soli 4-oxidu (R)-2-[(2-okta-d ecyloxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy) hydro x.yfosf inyloxy] --N,N,N-trimethylethanaminiumhydroxidu (Vyrábí se sloučenina vzorce I) (Způsob spočívá v oktadecylaci a fosforylcholinacisloučeniny vzorce II s dočasným zavedením a odstraněním chrá-nící skupiny) - 17 - a) Stupeň 1 48,82 g sloučeniny obecného vzorce lib (viz pří-klad 5), 3,2 g uhličitanu draselného a 500 ml methanolu semíchá za teploty místnosti přes noc a potom se reakční směszředí 400 ml ethylacetátu a promyje nasyceným roztokem chlo-ridu amonného. Vodná vrstva se potom oddělí a extrahuje tři-krát ethylacetátem. Ethylacetátové vrstvy se spojí a dvakrátpromyjí nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší síranemsodným a filtruje. Rozpouštědlo se potom odpaří a surový pro-dukt se chromatografuje na silikagelu, přičemž nejprve sepoužívá směs .ethylacetátu a hexanu v poměru 1:3 a potom eluč-ní směs ethylacetátu a hexanu v poměru 1:1. Získá se (S)-2--hydroxymethyl-2-trityloxymethyltetrahydrofuran (sloučeninaobecného vzorce IV, ve kterém R představuje tritylovou skupi-nu). Teplota tání činí 75,2 až 77,6 °C, _ -3,85 ° (v methanolu). b) Stupeň 2
Směs 9,857 g natriumhydridu (60% disperze), 6,961g tetrabutylamoniumjodidu a 205 ml tetrahydrofuranu se ochla-dí na teplotu 5 °C. K studené směsi se poté přidá roztok54,284 g sloučeniny vyrobené ve stupni 1, jak uvedeno svrchu,ve 205 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se zahřeje nateplotu místnosti a míchá po dobu 15 minut. K reakční směsise přidá roztok 20,7 ml benzylbromidu ve 245 ml tetrahydro-furanu a reakční směs se zahřívá pod zpětným chladičem a tep-lota varu pod zpětným chladičem se za míchání udržuje po dobu 2,5 hodiny. Reakční směs se potom ochladí na teplotu 10 °Ca vnese se 45 ml isopropylalkoholu. Poté se přidá 900 ml na-syceného roztoku chloridu amonného, organická vrstva se od-dělí a promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysušísíranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se potomchromatografuje na silikagelu za použití eluční směsi hexanua ethylacetátu v poměru 95:5. Získá se sloučenina obecného vzor- - 18 - ce V, ve kterém R představuje tritylovou skupinu a Bz znamená benzylovou skupinu, tj. (S)-2-benzyloxymethyl-2-trityloxymethyl-tetrahydrofuran. c) Stupeň 3 K míchanému roztoku 64,719 g sloučeniny vyrobenéve stupni 2, jak uvedeno svrchu, a 1600 ml methylenchloriduse přidá předem ochlazený roztok 240 ml kyseliny tri-fluoroctové v 750 ml vody a výsledný roztok se míchá za tep-loty místnosti přes noc. Organická vrstva se oddělí, dvakrátpromyje nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, dva-krát promyje nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší sí-ranem sodným, filtruje a odpaří. Surová látka se potom chro-matografuje na silikagelu, nejprve za použití eluční směsiethylacetátu a hexanu v poměru 1:2 a potom za použití elučnísměsi ethylacetátu a hexanu v poměru 3:2. Získá se (R)-2--benzyloxymethyl-2-hydroxymethyltetrahydrofuran (sloučeninaobecného vzorce VI, ve kterém Bz znamená benzylovou skupinu). d) Stupeň 4
Směs 6,764 g natriumhydridu (60$ disperze), 4,775 g tetrabutylamoniurajodidu a 130 ml tetrahydrofuranuse ochladí na teplotu 5 °G pod dusíkovou atmosférou. Ke stu-dené směsi se potom přidá roztok 22,11 g sloučeniny vyrobenéve stupni 3, jak popsáno svrchu, ve 130 ml tetrahydrofuranu,výsledná směs ee ohřeje na teplotu místnosti a míchá po dobu20 minut. K reakční směsi se přidá roztok 39,79 g 1-brom-oktadekanu ve 155 ml tetrahydrofuranu a vše se vaří pod zpět-ným chladičem a míchá přes noc. Reakční směs se ochladí nateplotu 5 °C a přidá se 50 ml isopropanolu. Poté se k reakčnísměsi přidá 500 ml nasyceného roztoku chloridu amonného.Organická vrstva se potom oddělí a dvakrát promyje nasycenýmroztokem chloridu sodného, vysuší síranem sodným, filtruje aodpaří k odstranění rozpouštědla. Surová látka se potom - 19 - chromátografuje na silikagelu za použití hexanu jako elučníhočinidla a potom za použití elučního činidla tvořeného směsíethylacetátu a hexanu v poměru 1:6. Získá se (R)-2-benzyl-oxymethyl-2-oktadecyloxymethyltetrahydrofuran (sloučeninaobecného vzorce VII, ve kterém Bz předsfavuje benzylovouskupinu). e) Stupeň 5 11,5 g 10% palladia na uhlí se přidá v Parrově pří-stroji k roztoku 22,523 g sloučeniny vyrobené ve stupni 4,jak je popsáno svrchu, ve 250 ml 95% směsi ethanolu s vodou.
Poté se vnese 10 kapek kyseliny octové a směs se hydrogenujeza teploty místnosti a vnějšího tlaku, dokud pohlcování vodíku není úplné. Katalyzátor se potom odfiltruje a filtrát se od-paří za sníženého tlaku. Odparek se potom chromatografuje nasilikagelu za použití eluční směsi ethylacetátu a hexanu vpoměru 1:3· Zíeteá se (S)-2-hydroxymethyl-2-oktadecyloxymethyl-tetrahydrofuran (sloučenina vzorce VIII). f) Stupeň 6'
Do čtyřhrdlé baňky s kulatým dnem o objemu 500 mlse vnese 10,042 g sloučeniny vyrobené ve stupni 5» jak {jepopsáno svrchu, a 200 ml methylenchloridu. Výsledný roztok seochladí na teplotu 3 °0 pod dusíkovou atmosférou. Ke stude-nému roztoku se přidá 2,57 ml oxychloridu fosforečného a po-té se přikape 4,57 ml triethylaminu, přičemž teplota se udr-žuje pod 5 °C. Výsledná směs se potom míchá za teploty míst-nosti po dobu 20 hodin a ochladí na teplotu 5 °C. Ke stude-nému roztoku se potom přidá 22,8 ml pyridinu, 0,296 g 4-dime-thylaminopyridinu a 13,897 g Cholinova činidla.Reakční směsse potom míchá za teploty místnosti po dobu 72 hodin, pevnélátky se odfiltrují a směs se odpaří, aby se odstranila roz-pouštědla. Výsledný odparek se potom rozpustí ve směsi 205 20 ml tetrahydrofuranu, 48 ml vody a 25 ml pyridinu a výslednýroztok se vaří pod zpětným chladičem a udržuje na teplotězpětného toku po dobu 5 hodin. Roztok se potom ochladí na tep-lotu místnosti, filtruje přes 685 g iontoměničové pryskyřice(Amberlite MB-3) a eluuje směsí 10 % vody v tetrahydrofuranu.Frakce obsahující požadovaný produkt se zachytí, spojí a od-paří. Výsledný odparek se ochladí na teplotu 0 °C, přidá sek němu 170 ml acetonu po kapkách a výsledná suspenze se mícháza teploty 0 °C po dobu 30 minut. Potom se odfiltruje žlutápevná látka voskovitého charakteru. Tato pevná látka se chro-matografuje na silikagelu, přičemž nejprve se použije eluč-ní směsi tvořené methydenchloridem, methanolem a vodou v po-měru 79:19:2 a potom se eluuje eluční směsí sestávající zmethylenchloridu, methanolu a vody v poměru 10:5:1. Přísluš-né frakce se potom spojí, odpaří na objem 40 ml a ochladí nateplotu 5 °C. Poté se přikape 160 ml acetonu a vytvoří se bí-lá pěna. Směs se potom míchá za teploty 5 °C po dobu 30 minut,pevná látka se zachytí filtrací a potom rozpustí v 250 mlabsolutního ethanolu. Potom se odpaří 200 ml rozpouštědla ake zbytku se přikape 260 ml acetonu. K reakční směsi se potépřidá 1,2 ml vody a směs se ochladí na teplotu 5 °C a za tétoteploty udržuje přes noc. Výsledná pevná látka se odfiltruje,promyje studeným acetonem a vysuší pomocí vysokovakuové vývě-vy za teploty místnosti. Získá se sloučenina pojmenovaná vnázvu příkladu, která má teplotu tání 193 C a [c<]p = + 1,9 0 (v ethanolu). Příklad 2
Způsob výroby vnitřní soli 4-oxidu (5)-2-[(2-oktadecyloxy-methyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyfosf inyloxy]-N,N,N--trimethylethanaminiumhydroxidu (Vyrábí se enantiomer sloučeniny vzorce I) 21 - (Způsob je analogický jako v příkladě 1)
a) Stupeň A
Viz příklad 1, stupeň 1.
b) Stupeň B
Postupuje se analogicky jako v příkladě 1, stupeň4 s tím rozdílem, ze se použije sloučeniny ze stupně A uve-deného svrchu, místo sloučeniny ze stupně 3. Získá se (S)--2-oktadecyloxymethyl-2-trityloxymethyltetrahydrofuran (slou-čenina obecného vzorce X, ve kterém R představuje tritylovouskupinu).
c) Stupeň C
Postupuje se analogicky jako v příkladě 1, stupeň3 s tím rozdílem, že se použije sloučeniny ze stupně B místosloučeniny ze stupně 2. Získá se sloučenina vzorce XI, tedy(R)-2-hydroxymethyl-2-oktadecyloxymethyltetrahydrofuran. d) Stupeň D*
Postupuje se analogicky jako v příkladě 1, stupeň6' s tím rozdílem, že se použije sloučeniny ze stupně C místosloučeniny ze stupně 5. Tím se získá sloučenina pojmenovanáv nadpise, která má teplotu tání 188 °C a [<^]^ = -1,9 ° (v ethanolu). Příklad 3
Způsob výroby (R)-2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-mono-butyrátu (Vyrábí se sloučenina vzorce II) 22 (Způsob spočívá v enantiospecifické monohydrolýze)
a) Použití PPL 1,36 g (5 mmol) 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydro-furan-dibutyrátu (sloučenina vzorce III) se suspenduje v puf-rované směsi sestávající z 50 ml vody a 50 ml hexanu a hod-nota pH výsledné suspenze se upraví na 7 přídavkem kyselinyoctové a/nebo 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. K výs-ledné pufrované suspenzi se za míchání přidá 100 pig lipázyze slinivky břišné prasete (PPL) (-výrobek firmy Sigma Chem.Corp.; 42 jedn./mg), co způsobí okamžitou reakci. Reakce senechá probíhat za nepřetržité úpravy hodnoty pH na 7 přidá-váním 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. Poté co reakceodezní (asi za 45 minut) se fáze oddělí a vodná fáze se ex-trahuje třikrát ethylacetátem. Organické fáze se potom spojí,vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří za sníženéhotlaku. Dostane se surový produkt, který se podrobí velmi rychlé chromatografii na silikagelu za použití směsi hexanu aethylacetátu v poměru 1:1 jako elučního činidla a poté sedestiluje z límcové baňky na sloučeninu pojmenovanou v nad-pise, kterou tvoří olej. Výtěžek činí 69 % teorie, chemickáčistota produktu je 99 %. = +19,5 ° (v toluenu).
b) Použití PPL
Do tříhrdlé baňky vybavené míchadlem, pH-metrem asamoodměřovací byretou se vnese 1 litr pufru o hodnota pH 7, 1 litr hexanu a 2,2 g lipázy ze slinivky břišní prasete (PPL)a potom se hodnota pH výsledné suspenze upraví na 7 přídavkemkyseliny octové. K výsledné suspenzi se přidá za míchání 27,2 g 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrah.ydrofuran-dibutyrátu, kte-rý je zředěn minimálním množstvím hexanu. Reakce se necháprobíhat při nepřetržitém upravování hodnoty pH na 7 přidá-váním 2-normálního roztoku hydroxidu sodného. Poté co reakce - 23 - proběhla přibližně z 98 %, reakční směs se vylije na 1 litrethylacetátu a extrahuje. Organická vrstva se oddělí, vysušísíranem sodným, filtruje přes vrstvu silikagelu a odpaří. Vsurové formě áe dostane sloučenina pojmenovaná v nadpise pří-kladu, tvořená olejem, o chemické čistotě vyšší než 99 %· _ +19,5 0 (v toluenu), teplota varu 125 °C za tlaku67 Pa, za použití destilačního postupu označovaného "bxilb tobulb distillation".
c) Použití LMJ
Postupuje se obdobně jsko je uvedeno pod a) výše stím rozdílem, že se použije 19 mg mikrobiální lipázy Mucorjavanicus (LMJ) (výrobek firmy Fluka Chemical Co.; 5 jedn./g)na místo PPL a reakce se nechá probíhat po dobu 5,5 hodin mís-to 45 minut. Získá se sloučenina pojmenovaná v nadpise, kteroutvoří olej. Výtěžek činí 64 % teorie. = +14,3 ° (v toluenu). Výchozí látky se získají takto:
Do dvouhrdlé baňky s kulatým dnem, vybavené přika-pávací nálevkou, zpětným chladičem a vývodem k zachycování chlorovodíku, obsahující 101,6 g 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydro-furanu v 800 ml dichlormethanu se během 40 minut přidá 176ml butyrylchloridu, přičemž dojde k slabě exotermní reakci.Výsledný roztok (plynný chlorovodík se rychle zchlazuje) semíchá po dobu 21 hodiny a poté se během 30 minut přidá 1200ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Fáze se oddělía vodná fáze se extrahuje třikrát dichlormethanem. Orga-nické fáze se^iojí, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a od-paří za sníženého tlaku. Výsledný žlutý odparek se destiluje.Získá se 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-dibutyrát, kte-rý tvoří bezbarvá kapalina o teplotě varu 127 až 128 °C zatlaku 53 Pa. 24 Příklad 4
Způsob výroby (S)-2-difenylsilyloxymethyl-2-hydroxymethyl-t etrahydrofuran-butyrátu (Vyrábí se sloučenina obecného vzorce Ha) (Způsob spočívá v zavedení chránící skupiny dosloučeniny vzorce II) 6,06 g sloučeniny z příkladu 3a) v surové formě serozpustí v 75 ml dimethylformamidu a k roztoku se přidá 4,08g imidazolu a 12,3θ g terč.-but.ylchlordif enylsilanu. Výsled-ný roztok se potom míchá za teploty místnosti dokud se v němdá zjistit výchozí látka (asi 3 až 12 hodin). K reakční směsise přidá 75 ml vody a výsledná směs se čtyřikrát extrahujediethyletherem. Organické fáze se potom spojí, promyjí 100 mlvody, vysuší síranem hořečnatým, filtrují a odpaří za snížené-ho tlaku. Sloučenina pojmenovaná v nadpise ve formě oleje sedostane středo-tlakou kapalinovou chromatografií na silikage-lu za použití směsi hexanu a ethylacetátu v poměru 9:1 jakoelučního činidla. Příklad 5
Způsob výroby (R)-2-hydroxymethyl-2-trifenylmethoxymethyl-tetrahydrofuran-butyrátu (Vyrábí se sloučenina obecného vzorce lib) (Způsob spočívá v zavedení chránící skupiny do slou-čeniny vzorce II) 21,5 g sloučeniny vyrobené v příkladě 3b) svrchu serozpustí ve 400 ml methylenchloridu a výsledný roztok se ochla- - 25 - dí na teplotu -30 °C. K studenému roztoku se přidá 10,51 mlpyridinu a roztok 33»454 g trifenylchlormethanu ve 100 mlmethylenchloridu, přičemž se udržuje teplota -30 °C. Reakčnísměs se potom nechá pomalu zahřát na teplotu místnosti přesnoc, poté se zředí 400 ml ethylacetátu, dvakrát promyje 2-nor-mální kyselinou chlorovodíkovou a dvakrát promyje nasycenýmroztokem chloridu sodného. Organická Vrstva se potom vysušísíranem sodným, filtruje a rozpouštědla se odstraní destilací.V surové formě se dostane sloučenina, která je pojmenována vnadpise.
Využitelnost Dále bylo zjištěno, že sloučenina vzorce I a jejíenantiomer mají překvapující a výhodné farmakologické vlast-nosti.
Jak již bylo uvedeno výše, odpovídající racemát jeznám například z US patentu č. 4 673 672, příklad 5» jakoprotinádorově účinná látka. Nyní bylo nalezeno, že protiná-dorové vlastnosti má v podstatě (S) isomer. (R) isomer, toznamená sloučenina vzorce I je při uvedeném způsobu léčeníneúčinná.
Rovněž s překvapením bylo zjištěno, že naproti to-mu sloučenina vzorce I, to znamená (R) isomer, je vhodná propoužití při léčení rozptýlené sklerózy. Tento nový účinek pro-jevuje v podstatě pouze (R) isomer, zatímco (S) isomer jeneúčinný. Takový účinek nebyl nikde popsán pro racemát předdnem priority, který má tento vynález.
Tento vynález tak zahrnuje dvě enantiomerní slou-čeniny, z nichž každá má příznivé farmakologické vlastnosti,na kterých se druhý isomer nepodílí. Toto zjištění zdůraz-ňuje naléhavost a užitečnost získání obou isomerů v čisté 26 - formě, jak bylo poukázáno výše z obecného hlediska. Účinek sloučeniny vzorce I při ošetřování rozptý-lené sklerózy je doložen za použití testovacích metod, kteréjsou uvedeny dále.
1. Experimentální alergická encefalomyelitida (EAE test) u krys, preventivní ošetřování (Viz Levine a kol., Am. J. Path. 47, 61 /1965/,McFarlin a kol., J. Immunol. 113, 712 /1974/ a Borel, Trans-plant. and Clin. Immunol. 13» 3 /1981/).
Samcům krysy kmene Wistar se injekčně zavede dozadních tlapek 0,1 ml směsi látek získaných z hovězí míchy akompletního Freundova adjuvants. Testovaná sloučenina se podá-vá v dávce od 5 do 50 mg/kg za den perorálně 5 dnů v týdnu,počínaje ode dne sensitizace a pokračuje se v podávání po do-bu 2 týdnů. Počátek EAE u kontrolních skupin, které neobdr-žely žádné léčivo, obvykle nastává mezi 9 a 16 dnem po sen-sitizaci a projevuje se příznaky paralýzy zadních okončetina ocasu. Testovaná zvířata se zkoušejí denně na příznaky cho-roby a choroba,.pokud propukne, se hodnotí podle obtížnosti.Celková paralýza znamená znamená úplné zasažení obou zadníchokončetin a ocasu. Testovaná zvířata se pozorují po celkovéobdobí 50 dnů. odávání sloučeniny vzorce I v dávce uvedenésvrchu vede k podstatnému snížení výskytu klinických příznakůpozorovaných během testovaného období, v porovnání s výskytemu kontrolních skupin, které obdržely pouze placebo.
2· Experimentální alergická encefalomyelitida (EEA test) u krys, terapeutické ošetřování - 27 -
Testování se provádí analogicky jako je popsánovýše s tím rozdílem, že se s podáváním testované sloučeninyzačne v den 7 po sensitizaci (to znamená bezprostředně předpropuknutím chorobných příznaků) v dávce 5 až 50 mg/kg za > den perořálně, buď denně nebo každý druhý den a v podávání se pokračuje jeden týden. Během testovacího období se zvířata ' zkoušejí denně na příznaky choroby a jejich vyhodnocení se provádí jako při předcházející testovací metodě. Při podávání sloučeniny vzorce I ve svrchu uvedenýchdávkách se pozoruje podstatné snížení výskytu příznaků EAEchoroby během testovaného období v porovnání s výskytem u kon-trolních skupin, které obdržely pouze placebo. Dále uvedené výsledky se získaly, pokud se podávalracemát, to znamená sloučenina z příkladu 5» který je popsánv US patentu č. 4 673 672, sloučenina vzorce I a její enan-tioner v dávce 25 mg/kg za den. EAE test
Sloučenina Preventivní ošetření Terapeutické ošetření
Zvířata s celkovou Zvířata s EAE paralýzou počet/celkenA^ /o počet/celkem^) Λ 1° kontrolní stanovení 33/40 83 40/40 100 příklad 5 z US patentuč. 4 673 672 3/7 43 2/7 29 sloučenina vzorce I 5/14 36 enantiomer sloučeninyvzorce I 12/14 86 1) Počet zvířat s celkovou paralýzou nebo příznaky cho- roby na celkový počet ošetřených krys - 28 -
Jak může být zřejmé z výsledků uvedených svrchu,enantiomer sloučeniny vzorce I se neprojevuje jako vhodný proošetřování rozptýlené sklerózy při podání dávky 25 mg/kg zaden při použití metody popsané výše. Kromě toho ipůže býtzřejmé, že sloučenina vzorce I je zřetelně účinnější při ošet-řování rozptýlené sklerózy než racemická směs, to znamená slou-čenina z příkladu 5 z US patentu č. 4 673 672. 3. Chronické zhoršení zdravotního stavu při experimen- tální alergické encefalomyelitidě (CR-EAE test) v krys, tera-peutické ošetřování
Testování se provádí analogicky jako je popsánosvrchu s tím rozdílem, že antigenní směs sestává z látek zís-kaných z míchy morčete emulgovaných ve Freundově adjuvants aje obohacena mikroorganizmem Mycobaeterium tuberculosis. Testo-vaná sloučenina se podává v dávkách od 5 do 50 mg/kg za denperorálně 16 dnů, počínaje dnem 16, co odpovídá začátku prvníspontánn^řemise. Během testovacího období se zvířata zkouše-jí denně na příznaky choroby a její hodnocení se provádí jakbylo popsáno svrchu.
Jak sloučenina vzorce I, tak sloucenina z příkladu5 US patentu č. 4 673 672 jsou účinné při zamezení výskytustředně těžkých klinických příznaků v období ošetřování.
Avšak rovněž je nápadné, že . odejmutí léčiva v den 32 nenínásledováno obnoveným zhoršením zdravotního stavu u ošetře-ných zvířat. Ošetření zabrání opětovnému výskytu dalších re-lapsů po přerušeném podávání léčiva, tj. krysy jsou vyléčené.Je také zřejmé, že sloučenina vzorce I je účinná pro plnouochranu všech zvířat jak během ošetřování, tak po přerušenémpodávání této sloučeniny. Enantiomer sloučeniny vzorce Iprojevuje mnohem menší ochranný účinek projevující se běhemošetřování, protože u některých zvířat se objevují příznakyEAE. U kontrolní skupiny nastane silné zhoršení zdravotního - 29 - stavu během období ošetřování a po dni 35 u některých krysnastává třetí a dlouhodobá fáze zhoršeného zdravotníhostavu. 4. Zpožděný typ hypersensitivity (DTH test) u myší
Suprese DTH sprostředkovaná klonovanými pomocnýmiT buňkami se testuje na myších , které obdržely subkutánníinjekci klonovaných pomocných T buněk společně s příslušnýmantigenem a to erytrocyty ovcí, do zadní tlapky a dále stejnéklonované buňky s nimi nesouvisející antigen ke kontrolnímustanovení do ostatních tlapek. Léčivo se podává perorálnědvakrát, jednou jeden den před injekcí buněk a podruhé současně s injekcí buněk. Po 24 hodinách se změří tlouštka tlapek.Naběhnutí tlapky je ukazatelem účinku, v porovnání s kontrol-ním stanovením (placebo).
Dosáhlo se těchto výsledků: DTH test
Sloučenina Potlačení DTH (%) při dávee 2 x 40 mg/kg 2 x 80 mg/kg kontrolní stanovení 0 0 příklad 5 z US patentu č. 4 673 672 31 88 sloučenina vzorce I 73 88 enantiomer sloučeniny vzorce I 16 40
Potlačení DTH reakce se pozoruje jak u sloučeninyvzorce I, tak u sloučeniny z příkladu 5 z US patentu č. 4-673 672. Naopak enantiomer sloučeniny vzorce I projevuje poměrně velmi slabý inhibiční účinek při obou dávkách. - 30 - Přesná dávka sloučeniny vzorce I určené k ošetřovánírozptýlené sklerózy závisí na řadě okolností a zahrnuje pa-cienta, povahu a obtížnost stavu, který se ošetřuje a způsobpodání. Obecně však uspokojivého potlačení příznaků rozptýlenésklerózy je možné dosáhnout, pokud se sloučenina podává per-orálně v denní dávce asi od 0,5 do 30 mg/kg, s výhodou přib-ližně od 1 do .20 mg/kg. Celková denní dávka je obvykleasi od 100 do 600 mg. Výhodná celková denní dávka činí od 100do 300 mg.·
Sloučenina vzorce I se může kombinovat s alespoň jed-ním nosičem přijatelným z farmaceutického hlediska a popřípa-dě jedním nebo větším počtem obvyklých farmaceutických pomoc-ných látek a podávat perorálně ve formě tablet, dispergovatel-ných prášků, granulí, kapslí, elixírů, suspenzí a podobně.Prostředky se mohou vyrábět obvyklým způsobem. účinek enantiomeru sloučeniny vzorce I při ošetřo-vání novotvarů se může předvést za použití těchto testovacíchmetod í 1. Cytotoxický test (TCC test) pro nádorové buňky
Na mikrotitrační desky s plochým dnem (Nunc Roskie-iae, Dánsko) se umístí novotvarové buňky Abelson 8.1 lymphoma,YAG-1, L1210 nebo P815 v Eagleově prostředí modifikovanémpodle Dulbecco (DMEM) s 10 telecího fetálního sera a deskyobsahující novotvarové buňky se inkubují s 1, 3 a 5^ttg testova-né sloučeniny po dobu 6 až 72 hodin. Počet přežívajícíchnovotvarových buněk při zkoušce Abelson 8.1, YAC-1, L1210 a P815 se stanový^měřeníra alkalické fosfatázy tímto způsobem:
Desky s novotvarovými buňkami se odstřeďují (500x g) po dobu 10 minut a supernatant se odtáhne. Bez dalšíhopromývání se k supernatantu přidá 100 ul pufru, který obsahuje - 31 - 20 2*1 diethanolaminu, 2 ^mol hexahydrátu chloridu horečnatého, 2,5 ^.mol p-nitrofenylfosfátu a 10 mg Tritonu X-100. Vzorkyse inkubují po dobu 60 minut za teploty místnosti a enzyma-tická reakce se ukončí přidáním 100jaL 0,5-ňormálního roztokuhydroxidu sodného. Při 405 nm se změří absorbance za použitízařízení Titertek Multiskan. Při dosažení inkubace 72 hodin se dostanou tyto výsledky: TCO test
Sloučenina Koncentrace (pg/ml) Inhibice s buňkami ($)Abelson 8.1 YAO-l L1210 ' P8l5 příklad 5 z US patentu / 1 68 19 0 40 č. 4 673 672 3 97 74 80 87 5 98 91 91 95 enantiomer sloučeniny 1 91 40 45 84 vzorce I 3 98 78 92 93 5 98 91 97 97 sloučenina vzorce I 1 29 8 16 32 3 93 86 76 80 5 95 96 87 97
Jak může být z výše uvedených výsledků zřejmé, (S)enantiomer sloučeniny vzorce I je zřetelně účinnější při ošet-řování novotvarů než racemická směs, to znamená sloučeninaz příkladu 5 US patentu č. 4 673 672 a sloučenina vzorce I.Zvláště (S) isomer je účinnější při potlačování různých typůnovotvarů než buď racemická směs nebo (R) isomer, zejména přinižších koncentracích. 32 2. Test vlivu na cytotoxicitu ET-18-OCH^ (IC-ET test)
Makrofagové buňky kostní dřeni (10^/jamka) získanéz myší [BALB/CX57/BLg]Pl se inkubují s 10(-)-l-oktadecyl--2-methoxy-2-fosforylcholinu (ET-l8-0CH^) po dobu 24 hodinv mikrotitračních deskách s plochým dnem (Nunc Roskieide,Dánsko), poté se odstředí a jednou promyjí. K deskám se potompřidají novotvarové buňky Abelson 8.1 lymphoma, YAC-1, L1210nebo P8l5 v Eaglerově prostředí modifikovaném podle Dulbecco(DMEM) s 10 7» telecího fetálního sera a 1, 3 a 5 testovanésloučeniny. S cytotoxicitou ΕΤ-Ιδ-ΟΟΗ^ (lO^ug), hodnocenoujako 100 %, se stanoví inhibice nebe?- zvýšení cytotoxického účin-ku, které se stanoví zkouškou alkalické fosfatázy. Pro testo-vané látky se zaznamenají hodnoty po 72 hodinách.
Dosáhnou se tyto výsledky: IC-ET test
Sloučenina Koncentrace Zvýšení účinku na buňkách ($) (J4g/n?l) Abelson 8.1 YAC-1 LI 210 P815 příklad 5 z US paten- 1 . 99,6 84 90,6 96,6 tu č. 4 673 672 3 99,8 97,5 98,4 99 »3 5 99,9 98,8 99,1 99,4 enantiomer sloučeniny 1 99,5 89 96,6 97,6 vzorce I 3 99,7 97,7 99,4 98,9 5 99,8 99,1 99,8 99,7 sloučenina vzorce I 1 99,2 89 94,7 96,9 3 99,7 98,4 98,6 98,2 5 99,6 99,1 98,9 98,7
Jak může být zřejmé ze svrchu uvedených výsledků, 33 - enantiomer sloučeniny vzorce I je účinnější při zvyšovánícytotoxiókého účinku ET-18-OCH^ u různých typů novotvarů nežje racemická směs, to znamená sloučenina z příkladu 5 US pa-tentu č. 4 673 672 a sloučenina vzorce I. 3. Test Meth A fibrosarkomu u myši in vivo
Buňky Meth A fihrosarkomu se vyvolají u myši kme-ne BALB/C podáním methylcholanthrenu způsobem, který popsalOld a kol. (Ann. N. Y. Sci. 101, 80 /1962/). Tyto novotvarovébuňky se získají z peritoneální dutiny 10 až 12 dní po podánímethylcholanthrenu. Každé z deseti myší kmene GBF·^ starých 10 až 12týdnů se implantuje 7,3 x 1θ^ buněk Meth A sarkomu a tyto my-ši slouží ke kontrolnímu stanovení. Druhé skupina deseti myšíkmene CBP^ je rovněž ve všech případech implantováno 7,3 x 10^buněk Meth A sarkomu a v den 1 po implantaci je každá myšperorálně ošetřena 5 až 50 ^ug testované sloučeniny za den.Ošetřování trvá celkem 20 nebo 27 dnů.Růst novotvaru a přeži-tí se zjištuje v dnech 7, 14, 21 a 28 po implantaci nádoru.
Dosáhnou se tyto výsledky:
Test ipíVivo Meta A fibrosarkomu u myší
Sloučenina
Koncentrace (/Ug/myš)
Objem novotvaru £% Přežitíz kontrolního sta- (volnýnovení) ve dnech: novotvar) 7 14 21 28 příklad 5 z US pa- 5 82 47 20 32 3/10 tentu č. 4 673 672 50 76 38 14 21 6/10 enantiomer sloučeni- 5 66 19 6 11 8/10 ny vzorce I 50 70 28 8 13 8/10 sloučenina vzorce I 5 90 52 21 37 2/10 50 8? 5ú 21 32 3/10 34 -
Jak může být zřejmé z výsledků uvedených výše,enantiomer sloučeniny vzorce I je mnohem účinnější při ošet-řování novotvarů než racemická směs, to znamená sloučeninaz příkladu 5 US patentu č. 4 673 672 nebo sloučenina vzorceI - (R) isomer, zvláště při nižších dávkách. Kromě toho zatím-co z kontrolní skupiny žádné zvíře nepřežije, při podání (S)isomeru v dávce 5 přežívá 8 z 10 zvířat. S ohledem na skutečnost, že enantiomer sloučeninyvzorce I je účinnější při ošetřování novotvarů než racemickásměs, to jest sloučenina z příkladu 5 US patentu č. 4 673 672,může se usuzovat, že farmaceutické prostředky obsahujícíenantiomer sloučeniny vzorce I jako účinnou látku, přináše-jí terapeutické výhody ve srovnání s farmaceutickými prostřed-ky, které obsahují racemickou směs.
Pokud jde o sloučeninu vzorce I použitou proti roz-ptýlené skleróze, přesná dávka enantiomeru sloučeniny vzorceI určeného k použití při potlačování novotvarů, napříkladrůzných lymfom, sarkomů, myelomů a leukémií, závisí na něko-lika okolnostech včetně pacienta, povaze a obtížnosti stavu,který má být ošetřen, způsobu podání a zvláště použité slou-čenině. Avšak obecně vyhovující potlačení novotvaru se dosa-huje, pokud se sloučenina podává enterálně, s výhodou per-orálně, nebo parenterálně, například intravenózně, v dennídávce přibližně od 1 do 100 mg/kg, s výhodou přibližně od 2do 50 mg/kg tělesné hmotnosti. Celková denní dávka je obvyklezhruba od 50 do 1000 mg, s výhodou asi od 100 do 700 mg. Běžná perorální denní dávka činí 400 mg nebo 10 mg/kg intra-venozně za 24 hodiny. Běžná jednotková dávka pro perorálnípodání dvakrát až čtyřikrát za den k potlačení novotvarů můžeobsahovat přibližně od 75 do 300 mg sloučeniny. Výhodně per-orální . jednotkové dávky k potlačení novotvarů obsahujípřibližně od 75 do 250 mg, zvláště zhruba od 100 do 250 mgsloučeniny. Enantiomer sloučeniny vzorce I se může kombinovat - 35 - s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem a podá-vat perorálně ve formě tablet, dispergovatelných prášků, gra-nulí, kapslí, elixírů a suspenzí.
Sloučenina vzorce I a jeji enatiomer se mohou zpra-covat na farmaceutické prostředky obsahující opticky aktivnísloučeninu v množství, které je účinné při ošetřování rozptý-lené sklerózy nebo novotvarů, přičemž prostředky jsou ve for-mě jednotkových dávek a obsahují pevný farmaceuticky přijatelný nosič.
Tablety a kapsle, které obsahují složky uvedené vtabulce dále, se mohou vyrobit běžným technickým postupem ajsou vhodné pro ošetřování rozptýlené sklerózy nebo potlačenínovotvarů.
Tabulka
Složka Tableta hmotnost Kapsle v mg sloučenina vzorce I nebo je- jí enantiomer 150 150 tragant 10 - laktóza (sušená rozstři- kováním) 197,5 250 kukuřičný škrob 25 - mastek 15 - stearát hořečnatý 2,5 - celkem 400 400 Výhodné farmaceutické prostředky z hlediska výro-by a snadnosti podání jsou pevné přípravky, zvláště kapalinynebo tvrdé plněné kapsle a tablety, které obsahují přibližněod 100 do 300 mg sloučeniny vzorce I nebo přibližně od 100 do200 mg jejího enantiomeru. - 36 -
Vynález dále zahrnuje farmaceutické prostředky,které obsahují sloučeninu vzorce I nebo její enatiomer, dohro-mady s alespoň jedním farmaceuticky přijatelným nosičem neboředidlem.
Vynález dále zahrnuje způsob výroby farmaceutické-ho prostředku, který spočívá v smíchání sloučeniny vzorce Inebo jejího enantiomeru s alespoň jedním farmaceuticky přija-leným nosičem nebo ředidlem.
Vynálezem je dále sloučenina vzorce I nebo jejíenantiomer, které jsou určeny k použití jako farmaceutickýprostředek a to k prevenci nebo terapeutickému ošetřovánírozptýlené sklerózy sloučeninou vzorce I a jako protinádoro-vý prostředek, pokud jde o enantiomer sloučeniny vzorce I.
Claims (10)
- > 1 CH2-0R (V) - 39 - ve kterém má význam uvedený výše a Bz znamená hydrogenolyticky odštěpitelnou chránícískupinu stupen 3 0-- CH2-O-Bz (VI) ch2-oh ve kterém Bz má význam uvedeny vyse stupen 4 0. CH2-0-Bz (VII) CH2-0C1QH^7 - 40 ve kterém Bz má význam uvedený výše stupeň 5 V(VIII) • (S) 0Η2-Ο01θΗ^γ stupeň 6 Ό--CH9-0P=0 (s) 2 \ bH2-0Ci8H37 stupeň 7 V sloučenina vzorce I. (IX) - 41 -
- 2. Sloučenina vzorce I podle nároku 1.
- 3. Enantiomer sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
- 4. Způsob výroby sloučeniny vzorce I podle nároku 1a jejího enantiomeru vyznačující se tím,že se podrobí oktadecylaci a fosforylcholinaci (R)-2,2--bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-monobutyrát vzorce IIoh2-o-coc3h7 gh2-oh (II) - 38 přičemž podle potřeby, se zařadí stupeň zavedení chránícískupiny a stupeň odstranění chránící skupiny.
- 5. Způsob podle nároku 4» pro výrobu sloučeniny vzor- ce I, vyznačující se tím, že se postupujepodle tohoto reakčního sledu: sloučenina vzorce II v chráněné formě stupeň 1GH2-0-H (IV) * ÓH2-0R ve kterém R představuje hydrolyticky odštěpitelnou chránící skupinu stupeň 2
- 6, Způsob podle nároku 4, pro výrobu enantiomeru sloučeniny vzorce I, vyznačující se tím,že se postupuje podle tohoto reakčního sledu: sloučenina vzorce II v chráněné formě stupeň A(= stupeň 1) ’/ sloučenina obecného vzorce IV stupeň B(= stupeň 4) V0-;-CH2~0-C1QH37 ! » ch2-or (X) ve kterém představuje hydrolyticky odštěpitelnou chránícískupinu stupeň C(= stupeň 3) V 42(XI) CH2-0H stupeň D(= stupeň 6) ť (S) CHo-0~C,OH 18 37 (XII) Z 3=c \ ch2-op=o stupeň E( = stupeň 7)(-) (+) CH2-0P(=0)0-CH2CH2-N(CH3)3 , to je CH2-OC 18H37 - 43 - enantiomer sloučeniny vzorce I.
- 7- Farmaceutický prostředek, vyznačuj ící * se t í m , že obsahuje sloučeninu vzorce I vymezenou ? V v • v nároku 1 nebo její enantiomer dohromady s alespoň jednímfarmaceuticky přijatelným nosičem nebo ředidlem.
- 8. (R)-2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-mono- butyrát vzorce II(II) -- GHo-0-G0G.H7 ’ (R) 2 37 CH2-OH ve volné nebo chráněné formě.
- 9. Způsob výroby sloučeniny podle nároku 8, vy- značující se tím, že se enantiospecifickymonohydrolýzuj e 2,2-bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran-di-butyrát vzorce IIIch2-o-coc3h7 (III) CHg-OCOC^ a popřípadě se chrání výsledná sloučenina vzorce IIve volné formě. - 44 -
- 10. Použití sloučeniny podle nároku 8 jako mezipro- duktu. 4
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54043890A | 1990-06-19 | 1990-06-19 | |
| US64739691A | 1991-01-29 | 1991-01-29 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS185191A3 true CS185191A3 (en) | 1992-01-15 |
Family
ID=27066435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS911851A CS185191A3 (en) | 1990-06-19 | 1991-06-17 | Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462935B1 (cs) |
| JP (1) | JP2709330B2 (cs) |
| KR (1) | KR920000772A (cs) |
| AT (1) | ATE125261T1 (cs) |
| AU (2) | AU649681B2 (cs) |
| CA (1) | CA2044786A1 (cs) |
| CS (1) | CS185191A3 (cs) |
| DE (1) | DE69111311T2 (cs) |
| DK (1) | DK0462935T3 (cs) |
| ES (1) | ES2076502T3 (cs) |
| FI (1) | FI912964A7 (cs) |
| GR (1) | GR3017437T3 (cs) |
| HK (1) | HK111996A (cs) |
| HU (1) | HU210548B (cs) |
| IE (1) | IE68417B1 (cs) |
| IL (1) | IL98524A (cs) |
| MY (1) | MY107022A (cs) |
| NZ (1) | NZ238573A (cs) |
| PL (1) | PL164981B1 (cs) |
| PT (1) | PT97994B (cs) |
| TW (1) | TW255897B (cs) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208352A (en) * | 1992-04-02 | 1993-05-04 | Sandoz Ltd. | Process for preparing the R- and S-isomers of 2-hydroxy-methyl-2-octadecyloxymethyl-tetrahydrofuran and their use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds |
| EP0973181B1 (en) * | 1998-07-17 | 2002-10-09 | Fuji Photo Film Co., Ltd. | Photoelectric conversion device and photoelectrochemical cell |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0178261A3 (en) * | 1984-10-10 | 1986-12-30 | Sandoz Ag | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts |
| US4601987A (en) * | 1985-02-27 | 1986-07-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids |
| DE3666435D1 (en) * | 1985-08-30 | 1989-11-23 | Sandoz Ag | Substituted hydroxy-heterocyclyl-alkoxy phosphinyloxy trialkylaminium hydroxide inner salt oxides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US4673672A (en) | 1985-10-28 | 1987-06-16 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides |
| US4868319A (en) * | 1987-12-22 | 1989-09-19 | Sandoz Pharm. Corp. | Process for the preparation of monoalkylcarbamate group-containing compounds |
-
1991
- 1991-06-06 HU HU911882A patent/HU210548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044786A patent/CA2044786A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-17 PT PT97994A patent/PT97994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 AU AU78439/91A patent/AU649681B2/en not_active Ceased
- 1991-06-17 NZ NZ238573A patent/NZ238573A/en unknown
- 1991-06-17 IL IL9852491A patent/IL98524A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CS CS911851A patent/CS185191A3/cs unknown
- 1991-06-18 JP JP3173245A patent/JP2709330B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-18 FI FI912964A patent/FI912964A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-18 PL PL91290719A patent/PL164981B1/pl unknown
- 1991-06-18 IE IE208191A patent/IE68417B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 KR KR1019910010079A patent/KR920000772A/ko not_active Ceased
- 1991-06-18 MY MYPI91001089A patent/MY107022A/en unknown
- 1991-06-19 ES ES91810477T patent/ES2076502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 EP EP91810477A patent/EP0462935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 DK DK91810477.9T patent/DK0462935T3/da active
- 1991-06-19 DE DE69111311T patent/DE69111311T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 AT AT91810477T patent/ATE125261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 TW TW080105309A patent/TW255897B/zh active
-
1994
- 1994-08-23 AU AU71407/94A patent/AU677403B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402562T patent/GR3017437T3/el unknown
-
1996
- 1996-06-27 HK HK111996A patent/HK111996A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE912081A1 (en) | 1992-01-01 |
| IL98524A (en) | 1995-12-31 |
| AU7140794A (en) | 1994-11-03 |
| FI912964L (fi) | 1991-12-20 |
| IL98524A0 (en) | 1992-07-15 |
| CA2044786A1 (en) | 1991-12-20 |
| ATE125261T1 (de) | 1995-08-15 |
| JP2709330B2 (ja) | 1998-02-04 |
| HK111996A (en) | 1996-07-05 |
| GR3017437T3 (en) | 1995-12-31 |
| FI912964A0 (fi) | 1991-06-18 |
| AU677403B2 (en) | 1997-04-24 |
| PL164981B1 (pl) | 1994-10-31 |
| KR920000772A (ko) | 1992-01-29 |
| AU7843991A (en) | 1992-01-02 |
| MY107022A (en) | 1995-08-30 |
| HU911882D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58340A (en) | 1992-02-28 |
| AU649681B2 (en) | 1994-06-02 |
| FI912964A7 (fi) | 1991-12-20 |
| EP0462935A1 (en) | 1991-12-27 |
| TW255897B (cs) | 1995-09-01 |
| NZ238573A (en) | 1993-11-25 |
| ES2076502T3 (es) | 1995-11-01 |
| EP0462935B1 (en) | 1995-07-19 |
| DE69111311T2 (de) | 1996-03-14 |
| PL290719A1 (en) | 1992-07-27 |
| PT97994B (pt) | 1998-11-30 |
| HU210548B (en) | 1995-05-29 |
| DK0462935T3 (da) | 1995-11-06 |
| DE69111311D1 (de) | 1995-08-24 |
| IE68417B1 (en) | 1996-06-12 |
| JPH04270276A (ja) | 1992-09-25 |
| PT97994A (pt) | 1992-03-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP3347723B2 (ja) | 含リンプロドラッグ | |
| HUT74686A (en) | Rapamycin derivatives, their pharmaceutical use, process for producing them and pharmaceutical composition containing them as active agents | |
| KR20010006004A (ko) | 2-아미노프로판-1,3-디올 화합물, 이것의 의약으로서의 용도 및 합성 중간체 | |
| EP0559079B1 (en) | Substituted aminophosphonate derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH05507929A (ja) | エーテル脂質―ヌクレオシド共有結合体 | |
| EP1355887B1 (fr) | Derives d'acyclonucleosides pyrimidiniques, leur procede de preparation et leur utilisation | |
| EP0184905B1 (en) | 2-acetoacetylglycerol derivatives, their production and use | |
| KR20040027452A (ko) | (1-포스포노메톡시-2-알킬사이클로프로필)메틸뉴클레오사이드유도체의 (+)-트랜스 이성질체, 그의 입체이성질체의제조방법 및 항바이러스제로서의 용도 | |
| EP0609440A1 (en) | Phosphorus-substituted isoprenoid derivative | |
| JPH041759B2 (cs) | ||
| CA1052810A (en) | .omega.-(N-ACYLAMINO) ALKYLPHOSPHORYL ETHANOLAMINES, PROCESS FOR PREPARING THEM, PHARMACEUTICAL COMPOSITIONS CONTAINING THEM, AND THEIR USES | |
| CS185191A3 (en) | Enantiomers of 2-tetrahydrofuran derivatives, intermediates of said compounds and process for preparing thereof | |
| US4567169A (en) | Nitrosourea substituted phosphonates and pharmaceutical use | |
| FR2922551A1 (fr) | Prodrogues phosphoesters de la gemcitabine comme agents anticancereux | |
| US4673672A (en) | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides | |
| EP0754693A2 (fr) | Nouveaux dérivés d'acide aminophénylphosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| JP3479299B2 (ja) | セコ‐ヌクレオシドのリポヌクレオチド、その製法及びその抗ウィルス製剤としての使用 | |
| EP3096794A2 (en) | Compositions comprising noribogaine and an excipient to facilitate transport across the blood brain barrier | |
| US5229377A (en) | Process for the preparation of the (R) stereoisomer of the monobutyric ester of 2,2-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran, its use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds, and certain specific stereoisomers produced thereby | |
| US5338730A (en) | Use of the (R) isomer of 2-[(2-octa-decyloxymethyl-tetrahydro-2-furanylmethoxy)-hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminium hydroxide inner salt-4-oxide in treating multiple sclerosis | |
| LU87543A1 (fr) | Derives phosphoriques des mitomycines | |
| PT93675B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de acidos aminodicarboxilicos insaturados, contendo fosforo | |
| US5334593A (en) | Anxiolytic drugs | |
| CZ108393A3 (en) | Derivatives of phosphinylpropanamine internal salts | |
| FR2635526A1 (fr) | Derive nucleotidique |