DE69111311T2 - 2-Tetrahydrofuran-Enantiomerderivate, Zwischenprodukte davon und ihre Herstellung. - Google Patents

2-Tetrahydrofuran-Enantiomerderivate, Zwischenprodukte davon und ihre Herstellung.

Info

Publication number
DE69111311T2
DE69111311T2 DE69111311T DE69111311T DE69111311T2 DE 69111311 T2 DE69111311 T2 DE 69111311T2 DE 69111311 T DE69111311 T DE 69111311T DE 69111311 T DE69111311 T DE 69111311T DE 69111311 T2 DE69111311 T2 DE 69111311T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
compound
formula
enantiomer
tetrahydrofuran
mixture
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
DE69111311T
Other languages
English (en)
Other versions
DE69111311D1 (de
Inventor
Heinrich Ch-4123 Allschwil Estermann
William Joseph Mountain Lakes N.J. 07046 Houlihan
Prasad Koteswara Parsippany N.J. 07054 Kapa
Russell Lee Randolph N.J. 07869 Underwood
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Original Assignee
Sandoz AG
Sandoz Patent GmbH
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sandoz AG, Sandoz Patent GmbH filed Critical Sandoz AG
Publication of DE69111311D1 publication Critical patent/DE69111311D1/de
Application granted granted Critical
Publication of DE69111311T2 publication Critical patent/DE69111311T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
    • C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Catalysts (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

  • Die Erfindung betrifft Enantiomere von 2-Tetrahydrofuranderivaten, ihre Herstellung und Zwischenprodukte und deren Herstellung.
  • Sie betrifft gemäß einem Aspekt die Verbindung der Formel I
  • nämlich das innere Salz (R)-2-[(2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminiumhydroxid-4-oxid oder das Enantiomer mit der (S)-Konfiguration.
  • Das Racemat der Verbindung der Formel I ist bekannt. Es ist Z.B. in US-PS 4 673 672 als Beispiel 5 in den Spalten 23 bis 24 offenbart und in der korrespondierenden Europäischen Anmeldung EP-A 213 082; in US-PS ist offenbart, daß die Verbindungen als Antitumormittel geeignet sind.
  • Es wurde nun gefunden, daß das spezifische optische (R)- Isomer der Formel I und das Enantiomer davon, die nirgendwo spezif isch vor dem Prioritätstag der vorliegenden Erfindung offenbart wurden, überraschende und nützliche pharmakologische Eigenschaften haben und daß es erhalten werden kann ausgehend von dem (R)-2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranmonobutyrat der Formel II
  • in geschützter Form.
  • Somit betrifft gemäß einem weiteren Aspekt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und des Etantiomers davon umfassend, daß man die Verbindung der Formel II octadecyliert und phosphorylcholiniert, wobei je nach Bedarf bei dem Zwischenprodukt Schutzgruppen eingeführt und abgespalten werden können.
  • Beispiele für die Verbindung der Formel II in geschützter Form sind Verbindungen, bei denen die Hydroxygruppe mit einer hydrolytisch abspaltbaren Gruppe geschützt ist, Z.B. die Verbindung der Formel IIA
  • und die Verbindung der Formel IIb
  • Die Verbindung der Formel II in freier oder geschützter Form ist an sich neu. Gemäß einem weiteren Aspekt betrifft die Erfindung die Verbindung der Formel II in freier Form oder in geschützter Form und die Herstellung mit einem Verfahren, das umfaßt, daß man enantiospezifisch das 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandibutyrat der Formel III
  • monohydrolysiert und gegebenenfalls die entstehende Verbindung der Formel II in freier Form schützt.
  • Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung betrifft diese auch die Verwendung der Verbindung der Formel II als Zwischenprodukt, z.B. als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindung der Formel I oder des Enantiomers davon.
  • Viele pharmakologisch aktive Verbindungen sind als Mischung von optischen Isomeren vorhanden. Trotz der Tatsache, daß die gewünschte pharmakologische Aktivität gewöhnlich nur ein Isomer aufweist, werden Mischungen von optischen Isomeren angewendet, da die notwendigen Kosten zur Auftrennung der Isomeren den möglichen Nutzen einer möglichen Aktivitätserhöhung überschreiten. Jedoch ist es offensichtlich, daß viele Pharmakologen zunehmend andere Auswirkungen feststellen bei der Verabreichung von Mischungen von optischen Isomeren, bei denen ein oder mehrere Isomere als Verunreinigungen betrachtet werden müssen, die nicht nur nicht die gewünschte therapeutische Wirkung haben, sondern unerwünschte physiologische Wirkungen beitragen, einschließlich einer Toxizität.
  • Zahlreiche Forschungsbemühungen wurden auf Verfahren gerichtet, um spezifische optische Isomere von pharmakologisch aktiven Verbindungen herzustellen, und solche Verfahren sind gut dokumentiert. Hervorragend unter diesen Verfahren ist die Verwendung von Enzymen, um eine stereospezifische Umwandlung zu induzieren. Z.B. wird in Chemistry Letters (1988) 1717-1720 die enzymkatalysierte Asymmetrisierung von cis-2,5-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranen beschrieben. Genauer betrifft diese Literaturstelle die asymmetrische Hydrolyse verschiedener Diester von cis- 2,5-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran, die durch Schweineleberesterase, Schweinepankreaslipase oder Lipase aus Candida cylindracea katalysiert wird. Wie die erhaltenen Ergebnisse zeigen, sind die Ausbeuten ziemlich gering mit Ausnahme eines speziellen Falles, nämlich Substanz 1 in Tabelle 1, wo eine Ausbeute von 86% erreicht wurde.
  • Im Zusammenhang mit der vorliegenden Erfindung war es erwünscht, optisch reine Zwischenprodukte zu erhalten, die sich von 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran ableiten. Da enzymatische Verfahren allgemein substratspezifisch sind, bestand ein Bedarf, eine geeignete Methodik für die Asymmetrisierung von 2,2-di- substituierten Tetrahydrofuranderivaten zu entwickeln. Im Gegensatz zu dem 2,5-System sind die optisch reinen Monoacetate, die sich von dem 2,2-System ableiten, empfindlich gegenüber einer Racemisierung über einen intramolekularen Acyltransfer. Daher zeigt der Verfahrensteil der vorliegenden Erfindung, der zu der Verbindung der Formel II und ihrem Enantiomer führt, ein einfaches und ökonomisches Verfahren zur Herstellung eines spezifischen optischen Isomers in guter Ausbeute unter Verwendung von relativ geringen Mengen Enzym und milden Reaktionsbedingungen. So ist der erreichte Grad der optischen Reinheit größer als 96%, z.B. etwa 99%. Die chemische Reinheit ist gleich oder größer 99%.
  • Das Isomer der Formel II kann zur Herstellung weiterer Verbindungen in optisch aktiver Form außer der Verbindung der Formel I und ihrem Enantiomer verwendet werden; die Verbindungen der Formel II in freier Form und geschützter Form sind daher wertvolle Zwischenprodukte zur Herstellung spezifischer pharmakologisch aktiver Verbindungen in optisch aktiver Form.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I und ihres Enantiomers wird bewirkt unter Verwendung üblicher Techniken und Reaktionsstufen.
  • So kann die Verbindung der Formel I z.B. gemäß der folgenden Reaktionsfolge erhalten werden:
  • II in geschützter Form Stufe (R = eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe) (Bz = eine hydrogenolytische abspaltbare Schutzgruppe) Stufe
  • Stufe 1 wird vorzugsweise bewirkt durch alkoholische Hydrolyse z.B. mit Methanol in Gegenwart einer organischen Base, z.B. Triethylamin oder Pyridin, oder einer anorganischen Base, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat. Die Reaktion wird bei einer Temperatur von etwa 0 bis etwa 30ºC durchgeführt. Als Schutzgruppen geeignet sind insbesondere hydrolytisch abspaltbare Gruppen, wie Silylgruppen, z.B. die tert.-Butyldiphenylsilylgruppe oder sperrige Aralkylgruppen, wie Triphenylmethylgruppen (Tritylgruppen). Bevorzugt sind die Verbindungen der Formeln IIa und IIb.
  • Stufe 2 betrifft die Reaktion der Verbindung der Formel IV mit einem geeigneten reaktiven Derivat, wie Benzylbromid, zur Einführung eines Benzylrestes als hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe Bz, vorzugsweise in Gegenwart von Natriumhydrid. Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem cyclischen Ether wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 60ºC oder der Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt. Wenn die Schutzgruppe R ein Tritylrest ist, wird das Natriumhydrid (z.B. eine 60%ige Dispersion) vorteilhafterweise mit Tetrabutylammoniumiodid ergänzt. Mit dem Benzylrest als Gruppe Bz und dem tert.-Butyldiphenylsilylrest als Gruppe R ist die Verbindung der Formel V in der (S)-Konfiguration.
  • Die Stufe 3 betrifft die Reaktion mit vorzugsweise Tetrabutylammoniumfluorid. Diese Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten anorganischen Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Ethers wie Tetrahydrofuran oder eines Niedrigalkylnitrils, wie Acetonitril durchgeführt. Die Temperatur ist etwa 0 bis etwa 30ºC. Mit dem Benzylrest als Gruppe Bz hat die Verbindung der Formel VI die (R)-Konfiguration. Alternativ kann die Reaktion mit einer wäßrigen Lösung von Trifluoressigsäure durchgeführt werden, geeigneterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchiorid. Die Temperatur liegt vorzugsweise zwischen etwa 0 und etwa 40ºC.
  • Die Stufe 4 betrifft die Alkylierung eines geeigneten Octadecanderivats, wie 1-Halogenoctadecan, z.B. 1-Bromoctadecan, oder des entsprechenden C&sub1;&sub8;-para-Toluolsulfonats, in Gegenwart einer Base, wie Natriuinhydroxid. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Dialkylamids wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, eines aromatischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol, Benzol oder Xylol, oder einer Mischung von Dialkylamid und aromatischem Kohlenwasserstoff durchgeführt. Alternativ kann das angewendete inerte organische Lösungsmittel Dimethylsulfoxid, ein cyclischer Ether, wie Tetrahydrofuran, oder eine Mischung davon sein. Die Temperatur ist etwa 15 bis etwa 50ºC. Mit dem Benzylrest als Gruppe Bz hat die Verbindung der Formel VII die (R)-Konfiguration. Alternativ kann die Alkylierung z.B. mit 1-Bromoctadecan in Gegenwart von Natriumhydrid (60% Dispersion) und Tetrabutylammoniumiodid durchgeführt werden. Die Reaktion wird üblicherweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines cyclischen Ethers wie Tetrahydrofuran, bei einer Temperatur von etwa 0ºC bis zur Rückflußtemperatur des Lösungsmittels durchgeführt.
  • Die Stufe 5 betrifft die hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppe bei der Verbindung der Formel VII, vorzugsweise, z.B. wenn Bz ein Benzylrest ist, durch Lösung in einem niedrigen Alkanol wie Methanol oder Ethanol oder einer Mischung eines niedrigen Alkanols mit Wasser (bis zu etwa 15%) und Zugabe von Palladium auf Kohlenstoff, falls erwünscht mit einer Spur Essigsäure, und den Kontakt der entstehenden Mischung mit Wasserstoffgas und Druck bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 50ºC.
  • In Stufe 6 wird die Verbindung der Formel VIII nach Auflösen in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem halogenierten Kohlenwasserstoff wie Methylenchlorid oder Chloroform, oder einem aromatischen Kohlenwasserstoff, wie Benzol oder Toluol, vorzugsweise mit 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan in Gegenwart einer tertiären Aminverbindung, Z.B. einem C&sub1;-C&sub4;-Trialkylamin wie Triethylamin, und gegebenenfalls einem Katalysator, z.B. einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin, umgesetzt. Die Reaktion wird typischerweise bei einer Temperatur von etwa 20 bis etwa 40ºC durchgeführt.
  • Stufe 7 wird vorzugsweise durchgeführt durch Reaktion mit einem tertiären Alkylamin wie Trimethylamin. Die Reaktion wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines Niedrigalkanols, wie Methanol oder Ethanol, eines aromaischen Kohlenwasserstoffs, wie Toluol oder Benzol, eines Dialkylamids, wie Dimethylformamid, oder Acetonitril durchge- fuuhrt. Obwohl die Reaktionstemperatur nicht kritisch ist, wird die Reaktion typischerweise bei einer Temperatur von etwa 50 bis etwa 70ºC durchgeführt.
  • Die Stufen 6 und 7 können vorteilhafterweise durch Stufe 6' ersetzt werden, die im ersten Teil die Reaktion der Verbindung der Formel VIII mit Phosphoroxychlorid in Gegenwart einer Aminbase wie Pyridin oder Triethylamin betrifft. Die Reaktion wird geeigneterweise in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels, z.B. eines halogenierten Kohlenwasserstoffs wie Methylenchlorid durchgeführt. Die Temperatur ist etwa 0 bis etwa 40ºC. Der zweite Teil von Stufe 6' betrifft die Reaktion des im ersten Teil erzeugten Produkts mit einem Cholin-Reagenz (d.h. Ethanaminium-2-hydroxy-N,N,N-trimethyl-4-methylbenzolsulfonat) in Gegenwart einer Aminbase, wie Pyridin oder Triethylamin und einer katalytischen Menge 4-Dimethylaminopyridin. Die Reaktion wird geeigneterweise bei einer Temperatur von etwa 10 bis etwa 40ºC durchgeführt.
  • Was die Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel I betrifft, wird diese mit dem gleichen Verfahren und in ähnlicher Weise durchgeführt, wobei wiederum von der Verbindung der Formel II in geschützter Form ausgegangen wird. Da jedoch die Konfiguration an dem asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom umgekehrt werden muß, ist die Reihenfolge der Stufen der Substitution, des Einführens von Schutzgruppen und des Abspaltens von Schutzgruppen verschieden. So werden die einzelnen Reaktionen z.B. in der folgenden Reihenfolge durchgeführt: Stufe 1 (im folgenden als Stufe A bezeichnet); Stufe 4 (im folgenden Stufe B); Stufe 3 (im folgenden Stufe C); Stufe 6 (im folgenden Stufe D) und Stufe 7 (im folgenden Stufe E), wobei die obigen Stufen 2 und 5 nicht erforderlich sind und die Stufen 6 und 7, wie oben beschrieben, vorteilhafterweise durch Stufe 6' (im folgenden als Stufe D' bezeichnet) ersetzt werden.
  • Die Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel I kann mit der folgenden Reaktionsreihenfolge zusammengefaßt werden:
  • II in geschützter Form Stufe (= Stufe ) (R = eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe) Enantiomer der Verbindung der Formel I
  • Die Stufen A, B, C, D und E werden analog zu den Stufen 1, 4, 3, 6 bzw. 7 oben durchgeführt; Stufe D' wird analog zu Stufe 6' oben durchgeführt. Die Verbindung der Formel X, worin R ein tert.-Butyldiphenylsilyl- oder Tritylrest ist, hat die (S)- Konfiguration.
  • Das neue erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel II erfolgt, indem ein geeignetes Enzym zu einer gepufferten wäßrigen Suspension der Verbindung der Formel III zugegeben wird. Die zugegebene Enzymmenge liegt vorzugsweise zwischen etwa 1 mg und etwa 40 mg/mmol Verbindung der Formel III.
  • Ein geeignetes Enzym ist z.B. die Schweinepankreaslipase oder eine mikrobielle Lipase ausgewählt aus der Lipase von Candida lipolytica, der Lipase von Mucor javanicus und der Lipase von Pseudomonas fluorescens, die alle bekannt und im Handel erhältlich sind. Bevorzugte Enzyme sind Schweinepankreaslipase, Lipase aus Mucor javanicus und Pseudomonas fluorescens. Das Enzym wird vorzugsweise zu einer gepufferten wäßrigen Suspension des Dibuttersäureesters der Formel III zugegeben, deren pH auf 7 eingestellt wurde (entweder mit Essigsäure oder verdünntem Natriumhydroxid). Vorzugsweise wird das Enzym zu einer gepufferten Suspension des Dibuttersäureesters in einer Colösungsmittelmischung zugegeben, wobei die Mischung Wasser und einen aliphatischen n-C&sub5;- C&sub7;-Kohlenwasserstoff, d.h. Pentan, Hexan oder Heptan, in einem Verhältnis von 1:1 umfaßt, wobei der pH der Suspension vor der Zugabe des Enzyms auf 7 eingestellt wurde.
  • Alternativ wird der Dibuttersäureester der Formel III zu einer gepufferten wäßrigen Suspension des Enzyms zugegeben, deren pH auf 7 eingestellt wurde (z.B. entweder mit Essigsäure oder verdünntem Natriumhydroxid). Vorzugsweise wird der Dibuttersäureester zu einer gepufferten Suspension des Enzyms in einer Colösungsmittelmischung zugegeben, wobei die Mischung Wasser und einen aliphatischen n-C&sub5;-C&sub7;-Kohlenwasserstoff, d.h. Pentan, Hexan oder Heptan, in einem Verhältnis von 1:1 umfaßt, wobei der pH der Suspension vor der Zugabe des Dibuttersäureesters auf 7 eingestel)t wurde.
  • Die Temperatur ist vorzugsweise etwa 0 bis etwa 30ºC.
  • Wegen der begrenzten Stabilität ist es bevorzugt, die Verbindung der Formel II in freier Form in eine stabilere Form umzuwandeln, bei der die Hydroxygruppe geschützt ist. Bevorzugte Schutzgruppen sind Silylgruppen, wie tert. -Butyldiphenylsilylgruppen und sperrige Aralkylgruppen, wie die Triphenylmethylgruppe (Tritylgruppe).
  • Zur Silylierung wird die freie Verbindung der Formel II vorzugsweise, Z.B. in roher Form, mit einem geeigneten Silylderivat, wie t-Butylchlordiphenylsilan, in Gegenwart von 2 Aquivalenten Imidazol umgesetzt, was die entsprechende geschützte Verbindung liefert, z.B. das (S)-Isomer der Formel IIa. Die Silylierung wird geeigneterweise in einem polaren aprotischen Lösungsmittel, z.B. einem Dialkylamid wie Dimethylformamid oder Dimethylacetamid, oder einem Niedrigalkylnitril, wie Acetonitril, bei einer Temperatur zwischen etwa 0 und etwa 30ºC durchgeführt.
  • Für den Schutz mit einer sperrigen Aralkylgruppe wird die freie Verbindung der Formel II vorzugsweise mit einem geeigneten reaktiven Aralkylderivat umgesetzt, z.B. zur Tritylierung mit Triphenylchlormethan in Gegenwart einer organischen Base wie Triethylamin oder Pyridin, was die entsprechende geschützte Verbindung, z.B. das (R)-Isomer der Formel IIb liefert. Die Reaktion wird geeigneterweise in einem inerten organischen Lösungsmittel, z.B. einem chlorierten aliphatischen Kohlenwasserstoff, wie Methylenchlorid, bei einer Temperatur von etwa -30 bis etwa 30ºC durchgeführt.
  • Es versteht sich, daß außer der Verwendung zur Herstellung der Verbindung der Formel I und des (S)-Enantiomers davon, wie hier beschrieben, die Verbindung der Formel II und die geschützten Formen zur Herstellung weiterer pharmakologisch aktiver Verbindungen mit einem asymmetrisch substituierten Kohlenstoffatom benachbart zu dem Sauerstoffatom in einem Tetrahydrofuranring verwendet werden können, z.B. zur Herstellung der optischen Isomeren bestimmter Antitumorverbindungen, die in US-PS 4 673 672 offenbart werden, wenn es erwünscht ist, solche Verbindungen in optisch reiner Form herzustellen.
  • Die Verbindung der Formel I und das Enantiomer davon und die Verbindung der Formel II in freier oder geschützter Form können aus den entsprechenden Reaktionsmischungen isoliert und gereinigt werden mit üblichen Techniken wie Säulenchromatographie, präparativer Dünnschichtchromatographie oder fraktionierter Destillation.
  • Die als Ausgangsmaterial verwendete Verbindung der Formel III kann mit in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden, z.B. durch Reaktion von 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran mit Butyrylchlorid.
  • Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung. Alle Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben.
    • Beispiel 1 Inneres Salz (R)-2-[(2-Octadecyloxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyphosphinyloxy)-N,N,N-trimethylethanaminiumhydroxid- 4-oxid [Verbindung der Formel I]
  • [Verfahren: Octadecylierung und Phosphorylcholinierung der Verbindung der Formel II, wobei bei dem Zwischenprodukt Schutzgruppen eingeführt und abgespalten werden]
    • a) Stufe 1:
  • 48,82 g der Verbindung der Formel IIb (siehe Beispiel 5), 3,2 g Kaliumcarbonat und 500 ml Methanol werden bei Raumtemperatur über Nacht gerührt, wonach die Reaktionsmischung mit 400 ml Ethylacetat verdünnt und mit gesättigter Ammoniumchloridlösung gewaschen wird. Die wäßrige Phase wird dann abgetrennt und dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die Ethylacetatphasen werden vereinigt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und filtriert. Das Lösungsmittel wird dann entfernt und das rohe Produkt auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst eine Eluensmischung von Ethylacetat und Hexan 1:3 und dann eine Eluensmischung von Ethylacetat und Hexan 1:1 verwendet wird.
    • (S)-2-Hydroxymethyl-2-trityloxymethyltetrahydrofuran
  • (Verbindung der Formel IV, worin R ein Tritylrest ist) wird erhalten Schmelzpunkt 75,2-77,6º; [(α]25D = - 3,85º in Methanol).
    • b) Stufe 2:
  • Eine Mischung von 9,857 g Natriumhydrid (60% Dispersion), 6,961 g Tetrabutylammoniumiodid und 205 ml Tetrahydrofuran wird auf 5º gekühlt. Zu der gekühlten Mischung werden dann eine Lösung von 54,284 g der in Stufe 1 oben hergestellten Verbindung und 205 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die entstehende Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 20,7 ml Benzylbromid in 245 ml Tetrahydrofuran wird dann zugegeben und die Reaktionsmischung am Rückfluß erwärmt und 2,5 Stunden unter Rühren auf dieser Temperatur gehalten. Die Reaktionsmischung wird dann auf 10º gekühlt und mit 45 ml Isopropylalkohol abgeschreckt. 900 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung werden dann zugegeben und die organische Phase abgetrennt und mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird dann auf Silicagel chromatographiert unter Anwendung einer Eluensmischung aus Hexan und Ethylacetat 95:5. (S)-2-Benzyloxymethyl-2- trityloxymethyltetrahydrofuran (Verbindung der Formel V, worin R ein Tritylrest ist und Bz ein Benzylrest ist) wird erhalten.
    • c) Stufe 3:
  • Zu einer gerührten Lösung von 64,719 g der in Stufe 2 oben hergestellten Verbindung und 1600 ml Methylenchlorid wird eine vorgekühlte Lösung von 240 ml Trifluoressigsäure in 750 ml Wasser zugegeben und die entstehende Lösung wird bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Die organische Phase wird dann abgetrennt, zweimal mit gesättigter Natriumbicarbonatlösung gewaschen, zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt. Das rohe Produkt wird dann auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst eine Eluensmischung aus Ethylacetat und Hexan 1:2 und dann eine Eluensmischung aus Ethylacetat und Hexan 3:2 angewendet wird, was (R)-2-Benzyloxymethyl-2-hydroxymethyltetrahydrofuran liefert (Verbindung der Formel VI, worin Bz ein Benzylrest ist).
    • d Stufe 4:
  • Eine Mischung von 6,764 g Natriumhydrid (60% Dispersion), 4,775 g Tetrabutylammoniumiodid und 130 ml Tetrahydrofuran wird unter Stickstoffatmosphäre auf 5º gekühlt. Zu der gekühlten Mischung wird dann eine Lösung von 22,11 g der in Stufe 3 oben hergestellten Verbindung in 130 ml Tetrahydrofuran zugegeben und die entstehende Mischung wird auf Raumtemperatur erwärmt und 20 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 39,79 g 1-Bromoctadecan in 155 ml Tetrahydrofuran wird zugegeben und die Reaktionsmischung auf Rückflußtemperatur erhitzt und über Nacht gerührt. Die Reaktionsmischung wird dann auf 5º gekühlt und mit 50 ml Isopropanol abgeschreckt, dann werden 500 ml gesättigte Ammoniumchloridlösung zugegeben. Die organische Phase wird dann abgetrennt und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und eingeengt, um das Lösungsmittel zu entfernen. Das rohe Produkt wird dann auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst Hexan als Eluens angewendet wird und dann eine Eluensmischung von Ethylacetat und Hexan 1:6 angewendet wird, was (R)-2-Benzyloxymethyl-2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran liefert (Verbindung der Formel VII, worin Bz ein Benzylrest ist).
    • e) Stufe 5:
  • 11,5 g 10% Palladium auf Kohlenstoff werden in einer Parr-Flasche zu einer Lösung von 22,523 g der in Stufe 4 oben hergestellten Verbindung in 250 ml einer 95% Ethanol/Wassermischung zugegeben. 10 Tropfen Essigsäure werden dann zugegeben und die Mischung wird bei Raumtemperatur unter Druck hydriert, bis die Aufnahme vollständig ist. Der Katalysator wird dann abfiltriert und das Filtrat im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird dann über Silicagel chromatographiert, wobei eine Eluensmischung von Ethylacetat und Hexan 1:3 angewendet wird, was (S)-2-Hydroxymethyl-2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran liefert. (Verbindung der Formel VIII).
    • f) Stufe 6':
  • In einen 500 ml Vierhalsrundkolben werden 10,042 g der in Stufe 5 oben hergestellten Verbindung und 200 ml Methylenchlorid gegeben und die entstehende Lösung wird unter Stickstoffatmosphäre auf 3º gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 2,57 ml Phosphoroxychlorid, dann 4,57 ml Triethylamin tropfenweise zugegeben, während die Temperatur unter 5º gehalten wird. Die entstehende Mischung wird dann bei Raumtemperatur 20 Stunden lang gerührt und auf 5º gekühlt. Zu der gekühlten Mischung werden dann 22,8 inl Pyridin, 0,296 g 4-Dimethylaminopyridin und 13,987 g Cholin-Reagenz zugegeben. Die Reaktionsmischung wird dann bei Raumtemperatur 72 Stunden lang gerührt, die Feststoffe werden durch Filtration entfernt und die Mischung wird eingeengt, um die Lösungsmittel zu entfernen. Der entstehende Rückstand wird in einer Mischung aus 205 ml Tetrahydrofuran, 48 ml Wasser und 25 ml Pyridin gelöst und die entstehende Lösung wird auf Rückflußtemperatur erwärmt und 5 Tage lang auf dieser Temperatur gehalten. Die Lösung wird dann auf Raumtemperatur gekühlt, durch eine Säule von 685 g Arnberlite MB-3 Ionenaustauschharz filtriert und mit einer Mischung von 10% Wasser in Tetrahydrofuran eluiert. Die Fraktionen, die das gewünschte Produkt enthalten, werden gesammelt, vereinigt und eingeengt und der entstehende Rückstand wird auf 0º gekühlt. 170 ml Aceton werden dann tropfenweise zugegeben und die entstehende Suspension bei 0º 30 Minuten lang gerührt, wonach ein gelber wachsartiger Feststoff durch Filtration gesammelt wird. Der Feststoff wird dann auf Silicagel chromatographiert, wobei zuerst eine Eluensmischung aus Methylenchlorid, Methanol und Wasser 79:19:2 und dann eine Eluensmischung aus Methylenchlorid, Methanol und Wasser 10:5:1 angewendet wird. Die Fraktionen werden dann vereinigt, auf ein Volumen von 40 ml eingeengt und auf 5º gekühlt. 160 ml Aceton werden dann tropfenweise zugegeben und es bildet sich ein weißer Niederschlag. Die Mischung wird dann 30 Minuten lang bei 5º gerührt und der Feststoff durch Filtration gesammelt und dann in 250 ml absolutem Ethanol gelöst. Nachdem 200 ml des Lösungsmittel s entfernt worden sind, wird der Rückstand tropfenweise zu 260 ml Aceton zugegeben. 1,2 ml Wasser werden dann zugegeben und die Mischung auf 50 gekühlt und auf dieser Temperatur über Nacht gehalten. Der entstehende Feststoff wird durch Filtration gesammelt, mit kaltem Aceton gewaschen und an einer Hochvakuumpumpe bei Raumtemperatur getrocknet, was die Titelverbindung liefert (Schmelzpunkt 193º; [α]25D = + 1,9º in Ethanol).
    • Beispiel 2 Inneres Salz (S)-2-{(2-Octadecyloxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminiumhydroxid- 4-oxid {Enantiomer der Verbindung der Formel I]
  • [Verfahren: wie für Beispiel 1]
    • a) Stufe A:
  • Siehe Beispiel 1, Stufe 1.
    • b) Stufe B:
  • Analog zu Beispiel 1, Stufe 4, wobei aber die Verbindung der Stufe A oben anstelle der Verbindung von Stufe 3 verwendet wird, (S)-2-Octadecyloxymethyl-2-tritylozymethyltetrahydrofuran (Verbindung der Formel X, worin R ein Tritylrest ist) wird erhalten.
    • c) Stufe C:
  • Analog zu Beispiel 1, Stufe 3, wobei aber die Verbindung der Stufe B oben anstelle der Verbindung der Stufe 2 verwendet wird, (R-2-Rydroxymethyl-2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran (Verbindung der Formel XI) wird erhalten.
    • d) Stufe D':
  • Analog zu Beispiel 1, Stufe 6', wobei aber die Verbindung der Stufe C oben anstelle der Verbindung von Stufe 5 verwendet wird, die Titelverbindung wird erhalten (Schmelzpunkt 188º; [α]25D = - 1,9º in Ethanol)
    • Beispiel 3 (R)-2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranmonobutyrat [Verbindung der Formel II]
  • [Verfahren: Enantiospezifische Monohydrolyse]
    • a) Verwendung von PPL:
  • 1,36 g (5 mmol) 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandibutyrat (Verbindung der Formel III) wird in einer gepufferten Mischung, die 50 ml Wasser und 50 ml Hexan umfaßt, suspendiert und der pH der entstehenden Suspension wird durch Zugabe von Essigsäure und/oder 2 n Natriumhydroxid auf 7 eingestellt. Zu der entstehenden gepufferten Suspension werden unter Rühren 100 mg Schweinepankreaslipase (PPL) (von Sigma Chem. Corp.; 42 U/mg) zugegeben, was zu einer sofortigen Reaktion führt. Die Reaktion wird fortschreiten gelassen, während der pH kontinuierlich durch Zugabe von 2 n Natriumhydroxid auf 7 eingestellt wird. Nachdem sich die Reaktion verlangsamt (etwa 45 Minuten), werden die Phasen getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Ethylacetat extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt, was das rohe Produkt liefert. Die Blitzchromatographie auf Silicagel unter Anwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat 1:1 als Elutionsmittel und die Kugelrohrdestillation liefert die Titelverbindung (Öl; Ausbeute 89%; chemische Reinheit 99%; [α]25D = + 19,5º in Toluol).
    • b) Verwendung von PPL:
  • In einen 3 l Kolben, der mit einem Rührer, einer pη-Meßsonde und einer Autobürette ausgestattet ist, werden 1 l Puffer mit pH 7, 1 l Hexan und 2,2 g Lipase PPL gegeben und dann wird der pH der entstehenden Suspension durch Zugabe von Essigsäure auf 7 eingestellt. Zu der entstehenden Suspension werden unter Rühren 27,2 g 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandibutyrat (verdünnt mit einer minimalen Menge Hexan) zugegeben. Die Reaktion wird fortschreiten gelassen, während der pH kontinuierlich durch Zugabe von 2 n Natriumhydroxid auf 7 eingestellt wird. Nachdem die Reaktion zu etwa 98% abgeschlossen ist, wird die Reaktionsmischung in 1 l Ethylacetat gegossen und extrahiert. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet, durch Silicagel filtriert und eingedampf t, was die Titelverblndung in roher Form liefert (Öl; chemische Reinheit > 99%; [α]25D = + 19,5º in Toluol; Siedepunkt 125º bei 0,5 mm Hg unter Anwendung einer Kolben-zu-Kolben-Destillation).
    • c) Verwendung von LMJ:
  • Analog zu a) oben, wobei aber 19 mg mikrobielle Lipase von Mucor javanicus (LMJ) (von Fluka Chemical Co.; 5 u/g) anstelle von PPL verwendet werden und die Reaktion 5,5 Stunden anstelle von 45 Minuten fort schreiten gelassen wird, die Titelverbindung wird erhalten (Öl; Ausbeute 64%; [α]25D = + 14,3º in Toluol).
  • Das Ausgangsmaterial wird wie folgt erhalten:
  • In einen Zweihalsrundkolben (ausgestattet mit einem Zugabetrichter, einem Rückflußkühler und einem Auslaß zu einer HCl- Falle), der 101,6 g 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuran in 800 ml Dichlormethan enthält, werden 176 ml Butyrylchlorid über einen Zeitraum von 40 Minuten (leicht exotherm) zugegeben. Die entstehende Lösung (Chlorwasserstoffgas wird abgeschreckt) wird 21 Stunden lang gerührt und anschließend werden über einen Zeitraum von 30 Minuten 1200 ml wäßrige Natriumbicarbonatlösung zugegeben. Die Phasen werden getrennt und die wäßrige Phase wird dreimal mit Dichlormethan extrahiert. Die organischen Phasen werden vereinigt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt. Der entstehende gelbe Rückstand wird destilliert, was 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandibutyrat liefert (farblose Flüssigkeit, Siedepunkt 127-128º bei 0,4 mm Hg).
    • Beispiel 4 (S)-2-Diphenylsilyloxymethyl-2-hydroxymethyltetrahydrofuran butyrat [Verbindung der Formel IIa]
  • [Verfahren: Einführung von Schutzgruppen bei der Verbindung der Formel II]
  • 6,06 g der rohen Form der Verbindung von Beispiel 3a werden in 75 ml Dimethylformamid gelöst und zu der Lösung werden 4,08 g Imidazol und 12,38 g t-Butylchlordiphenylsilan zugegeben. Die entstehende Lösung wird dann bei Raumtemperatur gerührt, bis kein Ausgangsmaterial mehr nachweisbar ist (etwa 3 bis 12 Stunden). 75 ml Wasser werden dann zugegeben und die entstehende Mischung viermal mit Diethylether extrahiert. Die organischen Phasen werden dann vereinigt, mit 100 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und im Vakkuum eingeengt. Mitteldruckflüssigchromatographie auf Silicagel unter Anwendung einer Mischung von Hexan und Ethylacetat 9:1 als Elutionsmittel liefert die Titelverbindung (Öl).
    • Beispiel 5 (R)-2-Hydroxymethyl-2-triphenylmethoxymethyltetrahydrofuranbutyrat [Verbindung der Formel IIB]
  • [Verfahren: Einführung von Schutzgruppen bei der Verbindung der Formel II]
  • 21,5 g der in Beispiel 3b oben hergestellten Verbindung werden in 400 ml Methylenchlorid gelöst und die entstehende Lösung wird auf -30º gekühlt. Zu der gekühlten Lösung werden 10,51 ml Pyridin und eine Lösung von 33,454 g Triphenylchlormethan in 100 ml Methylenchlorid zugegeben, während die Temperatur auf -30º gehalten wird. Die Reaktionsmischung wird dann langsam über Nacht auf Raumtemperatur erwärmen gelassen, dann mit 400 ml Ethylacetat verdünnt, zweimal mit 2 n Salzsäure gewaschen und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen. Die organische Phase wird dann über Natriumsulfat getrocknet, filtriert und die Lösungsmittel entfernt, was die Titelverbindwig in roher Form liefert.
  • Es wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindung der Formel I und das Enantiomer überraschende und vorteilhafte pharmakologische Eigenschaften besitzen.
  • Wie oben angegeben ist das entsprechende Racemat z.B. aus US-PS 4 673 672, Beispiel 5, als Antitumormittel bekannt. Es wurde nun gefunden, daß die Antitumoreigenschaften im wesentlichen auf dem (S)-Isomer beruhen, während das (R)-Isomer, d.h. die Verbindung der Formel I für diese Indikation unwirksam ist.
  • Noch überraschender wurde gefunden, daß andererseits die Verbindung der Formel I, d.h. das (R)-Isomer zur Verwendung für multiple Sklerose indiziert ist. Diese neue Aktivität beruht im wesentlichen auf dem (R)-Isomer, während das (S)-Isomer unwirksam ist. Diese Aktivität wurde für das Racemat am Prioritätstag der vorliegenden Erfindung für diese Verwendung nirgendwo offenbart.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft daher zwei enantiomere Verbindungen, die jeweils eine nützliche pharmakologische Aktivität besitzen, die nicht von dem anderen Isomer geteilt wird. Dies unterstützt den Wunsch und den Nutzen, die oben allgemein angedeutet wurden, beide Isomere in reiner Form bereitzustellen.
  • Die Aktivität der Verbindung der Formel I zur Behandlung von multipler Sklerose kann gezeigt werden unter Anwendung der folgenden Testmethoden:
    • 1. Experimenteller allergischer Enzephalomyelitistest (EAE-Test) bei der Ratte: präventive Behandlung:
  • [Levine et al., Am. J. Path. 47 (1965) 61; McFarlin et al., J. Immunol. 113 (1974) 712; Borel, Transplant. & Clin. Immunol. 13 (1981) 3]:
  • Männlichen Wistar-Ratten wird in die hintere Pfote 0,1 ml einer Mischung von Rinderrückenmark und komplettem Freund's Adjuvans injiziert. Die Testverbindung wird in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg/Tag p.o. 5 Tage in der Woche verabreicht, wobei am Tag der Sensibilisierung begonnen wird und 2 Wochen lang fortgesetzt wird. Der Beginn von EAE bei den Kontrollgruppen, die kein Arzneimittel erhalten, beginnt allgemein 9 bis 16 Tage nach der Sensibilisierung und ist gekennzeichnet durch Lähmungssymptome an den hinteren Gliedern und dem Schwanz. Die Testtiere werden täglich auf Krankheitssymptome untersucht und das Auftreten der Krankheit wird nach der Schwere bewertet. Eine Gesamtlähmung bedeutet ein vollständiges Befallen beider hinterer Läufe und des Schwanzes. Die Testtiere werden insgesamt 50 Tage unter Beobachtung gehalten.
  • Bei Verabreichung der Verbindung der Formel I in den oben angegebenen Dosierungen wird eine wesentliche Verminderung des Auftretens klinischer Symptome über den Testzeitraum beobachtet im Vergleich zum Auftreten bei den Kontrollgruppen, die Placebo erhalten.
    • 2. Experimenteller allergischer Enzephalomyelitis-Test (EEA-Test) bei der Ratte: therapeutische Behandlung:
  • Der Test wird analog zu dem oben beschriebenen durchgeführt, mit der Ausnahme, daß das Verabreichen der Testverbindung am Tag 7 nach der Sensibilisierung beginnt (d.h. direkt vor dem Auftreten von Krankheitssymptomen) in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg/Tag p.o. entweder täglich oder jeden zweiten Tag und über eine Woche lang. Während des Testzeitraumes werden die Tiere täglich auf Krankheitssymptome untersucht und wie bei dem vorherigen Testverfahren bewertet.
  • Bei Verabreichung der Verbindung der Formel I in den obigen Dosierungen wird eine wesentliche Verminderung des Auftretens von EAE-Krankheitssymptomen über den Testzeitraum beobachtet im Vergleich zu dem Auftreten bei Kontrollgruppen, die Placebo erhalten.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten, wenn das Racemat, d.h. die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 und die Verbindung der Formel I und das Enantiomer mit 25 mg/kg/Tag verabreicht wurden: EAE-Test Präventive Behandlung Tiere mit Gesamtlähmung Therapeutische Behandlung Tiere mit EAE Verbindung Nr./gesamt Kontrolle Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 Verbindung der Formel I Enantiomer der Verbindung der Formel I 1) Anzahl der Tiere mit Gesamtlähmung bzw. Krankheitssymptomen pro Gesamtanzahl von behandelten Ratten
  • Wie sich aus den obigen Ergebnissen zeigt, scheint das Enantiomer der Verbindung der Formel I überhaupt keinen Nutzen zu haben bei der Behandlung von multipler Sklerose bei einer Verabreichung mit 25 mg/kg/Tag bei dem obigen Verfahren. Außerdem kann man sehen, daß die Verbindung der Formel I deutlich effektiver ist bei der Behandlung von multipler Sklerose, als die racemische Mischung, d.h. die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672.
    • 3. Chronisch rückfällig werdende experimentelle allergische Enzephalomyelitis (CR-EAE-Test) bei der Ratte; therapeutische Behandlung:
  • Der Test wird analog zu dem oben beschriebenen durchgeführt, mit der Ausnahme, daß die Antigenmischung aus Meerschweinchenrückenmark, das in Freund's Adjuvans emulgiert wurde, angereichert mit Mycobacterium tuberculosis, besteht. Die Testverbindung wird in Dosierungen von 5 bis 50 mg/kg/Tag p.o. 16 Tage lang verabreicht, wobei am Tag 16 begonnen wird, was dem Beginn der ersten spontanen Remission entspricht. Während des Testzeitraumes werden die Tiere täglich auf Krankheitssymptome untersucht und wie vorher beschrieben bewertet.
  • Sowohl die Verbindung der Formel I als auch die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 sind wirksam bei der Hemmung des Auftretens von milden bis schweren klinischen Symptomen über den Behandlungszeitraum. Was jedoch viel bemerkenswerter ist, erfolgt nach dem Entzug der Arzneimittel am Tag 32 kein verschlimmerter Rückfall bei den behandelten Tieren: Die Behandlung verhindert ein Wiederauftreten weiterer Rückfälle bei einem Absetzen des Arzneimittels, d.h. die Ratten sind geheilt. Es ist auch evident, daß die Verbindung der Formel I alle Tiere sowohl während der Behandlung als auch nach Absetzen des Arzneimittels vollständig schützen kann. Das Enantiomer der Verbindung der Formel I zeigt eine viel weniger wirksame Schutzeffizienz während der Behandlung, da mehrere Tiere Anzeichen von EAE zeigen. Die Kontrollgruppe hat während des Behandlungszeitraumes einen starken Rückfall und nach Tag 35 verfallen mehrere Ratten in eine dritte und protrahierte Rückfallphase.
    • 4. Überempfindlichkeit vom verzögerten Typ (DTH-Test) bei der Maus:
  • Die Unterdrückung von DTH, die durch klonierte Helfer-T- Zellen vermittelt wird, wird bei Mäusen getestet, denen subcutan klonierte Helfer-T-Zellen zusammen mit dem relevanten Antigen, nämlich Schaferythrozyten, in eine Hinterpfote injiziert wird und denen derselbe Klon plus ein nichtverwandtes Antigen als Kontrolle in die andere Hinterpfote injiziert wird. Die Arzneimittel werden zweimal oral verabreicht, zum ersten Mal am Tag vor und dann wieder zum Zeitpunkt der Zellinjektion. Nach 24 Stunden wird die Erhöhung der Dicke der Pfote gemessen. Das Anschwellen der Pfote wird angezeigt als Prozentanteil verglichen mit der Kontrollgruppe (Placebo). Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: DTH-Test Unterdrückung von DTH (%) bei einer Dosierung von Verbindung Kontrolle Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 Verbindung der Formel I Enantiomer der Verbindung der Formel I
  • Die Unterdrückung der DTH-Reaktion wird sowohl mit der Verbindung der Formel I als auch mit der von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 beobachtet. Im Gegensatz dazu zeigt das Enantiomer der Verbindung der Formel I eine vergleichsweise sehr schwache hemmende Wirkung bei beiden Dosierungen.
  • Die genaue Dosierung der Verbindung der Formel I, die angewendet werden muß zur Behandlung von multipler Sklerose, hängt von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich dem Wirt, der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes und der Verabreichungsart. Allgemein wird jedoch eine befriedigende Hemmung der Symptome der multiplen Sklerose erreicht, wenn die Verbindung oral in einer täglichen Dosierung zwischen etwa 0,5 mg/kg und etwa 30 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise etwa 1 mg/kg bis etwa 20 mg/kg verabreicht wird. Die tägliche Gesamtdosierung liegt normalerweise zwischen etwa 100 und etwa 600 mg. Eine bevorzugte tägliche Gesamtdosierung liegt zwischen 100 und 300 mg.
  • Die Verbindung der Formel I kann mit ein oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern und gegebenenfalls einem oder mehreren üblichen pharmazeutischen Hilfsstoffen vereinigt werden und oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Körnchen, Kapseln, Elixieren, Suspensionen und dgl. verabreicht werden. Die Zusammensetzungen können mit üblichen Mitteln hergestellt werden.
  • Die Aktivität des Enantiomers der Verbindung der Formel I zur Behandlung von Tumoren kann gezeigt werden unter Anwendung der folgenden Testmethoden:
    • 1. Tumorzellcytotoxizitätstest (TCC-Test):
  • In flache Mikrotiterplatten (Nunc Roskieide, Dänemark) werden Abelson 8.1 Lymphoma, YAC-1, L1210 oder P815 Tumorzellen in Dulbecco modifiziertem Eagle-Medium (DMEM) + 10% fötalem Kälberserum gebracht und die tumorzellhaltigen Platten werden mit 1, 3 und 5 ug der Testverbindung 6 bis 72 Stunden lang inkubiert. Die Anzahl lebensfähiger Tumorzellen, die in dem Abelson-8.1-, YAC-1-, L1210- und P815-Test vorhanden ist, wird bestimmt, indem die alkalische Phosphatase auffolgende Weise gemessen wird: Die Tumorzellplatten werden 10 Minuten lang zentrifugiert (500 x g) und der Überstand weggeschnippt. Ohne weiteres Waschen werden 100 ul Puffer, der 20 ul Diethanolamin, 2 uM MgCl&sub2; 6 H&sub2;0, 2,5 uM p- Nitrophenylphosphat und 10 mg Triton X-100 enthält, zugegeben. Die Proben werden 60 Minuten bei Raumtemperatur inkubiert und die enzymatische Reaktion wird durch Zugabe von 100 ul 0,5 n NaOH beendet. Die Absorption wird dann bei 405 nm unter Verwendung eines Titertek Multiskan Gerätes gemessen.
  • Bei einem Inkubationszeitraum von 72 Stunden werden die folgenden Ergebnisse erhalten: TCC-Test Hemmung der Tumorzellen (%) Verbindung Konzentration Abelson Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 Enantiomer der Verbindung der Formel I Verbindung der Formel I
  • Wie aus den obigen Ergebnissen zu ersehen ist, ist das (S)-Enantiomer der Verbindung der Formel I deutlich wirksamer bei der Behandlung von Tumoren, als die racemische Mischung, d.h. die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 und die Verbindung der Formel I. Genauer ist das (S)-Isomer wirksamer bei der Hemmung verschiedener Arten von Tumoren, als die racemische Mischung oder das (R)-Isomer, insbesondere bei niedrigen Konzentrationen.
    • 2. Einfluß auf die Cytotoxizität beim ET-18-OCH&sub3;-Test (IC-ET- Test):
  • Knochenmarkzellmakrophagen (10&sup5;/Napf), die von [BALB/CX57/BL&sub6;]F1-Mäusen erhalten wurden, werden mit 10 ug (±)-1-Octadecyl-2-methoxy-3-phosphorylcholin (ET-18-OCH&sub3;) 24 Stunden lang in flachen Mikrotiterplatten (Nunc Roskieide, Dänemark) inkubiert, dann zentrifugiert und einmal gewaschen. Abelson 8.1 Lymphoma, YAC-1, L1210 oder P815 Tumorzellen in DMEM + 10% fötalem Kalberserum und 1 ug, 3 ug und 5ug der Testverbindung werden dann zu den Platten zugegeben. Die Cytotoxizität von ET-18-OCH&sub3; (10 ug) alleine wird auf 100% gesetzt und die Hemmung oder Verbesserung der cytotoxischen Wirkung, gemessen durch den Test mit alkalischer Phosphatase, wird bestimmt und die Werte nach 72 Stunden für die Testsubstanz aufgezeichnet.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: IC-ET-Test Verbesserung bei Tumorzellen Verbindung Konzentration Abelson Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 Enantiomer der Verbindung der Formel I Verbindung der Formel I
  • Wie aus den obigen Ergebnissen zu sehen ist, ist das Enantiomer der Verbindung der Formel I wirksamer bei der Verbesserung der cytotoxischen Wirkung von ET-18-OCH&sub3; bei verschiedenen Arten von Tumoren, als die racemische Mischung, d.h. die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 und die Verbindung von Formel I.
    • 3. In vivo Meth-A-Fibrosarcoma-Test bei der Maus:
  • Meth-A-Fibrosarcoma-Zellen werden in BALB/C-Mäusen induziert, indem Methylcholanthren gemäß dem Verfahren von Old et al. (Ann. N.Y. Acad. Sci. 101 [1962] 80) verabreicht wird. Diese Tumorzellen werden aus der Bauchhöhle 10 bis 12 Tage nach Verabreichung von Methylcholanthren geerntet. Zehn CBF&sub1;-Mäuse, die 10 bis 12 Wochen alt sind, erhalten jeweils 7,3 x 10&sup6; Meth-A-Sarcoma- Zellen implantiert, um als Kontrolle zu dienen. Einer zweiten Gruppe von zehn CBF&sub1;-Mäusen werden 7,3 x 10&sup6; Meth-A-Sarcoma-Zellen implantiert und am Tag nach der Implantation wird jede Maus p.o. mit 5 ug bis 50 ug Testverbindung pro Tag über einen Gesamtzeitraum von 20 oder 27 Tagen behandelt. Das Tumorwachstum und die Überlebenden werden an den Tagen 7, 14, 21 und 28 nach der Tumorimplantation getestet.
  • Die folgenden Ergebnisse wurden erhalten: In vivo Meth-A-Fibrosarcoma-Test bei der Maus Tumorvolumen (% Kontrolle) Überlebende (tumorfrei) Verbindung Konzentration (ug/Maus) Tag Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 Enantiomer der Verbindung der Forml I Verbindung der Formel I
  • Wie aus den obigen Ergebnissen zu sehen ist, ist das Enantiomer der Verbindung der Formel I viel wirksamer bei der Behandlung von Tumoren als die racemische Mischung, d.h. die Verbindung von Beispiel 5 von US-PS 4 673 672 oder die (R)-Verbindung von Formel I, insbesondere bei geringerer Dosis. Außerdem überlebten 8 von 10 Tieren, die 5 ug (S)-Isomer erhielten, wohingegen keines der Tiere der Kontrollgruppe überlebte.
  • Im Hinblick auf die Tatsache, daß das Enantiomer der Verbindung der Formel I viel wirksamer ist bei der Behandlung von Tumoren, als die racemische Mischung, d.h. Beispiel 5 von US-PS 4 673 672, kann geschlossen werden, daß die pharmazeutischen Zusammensetzungen, die das Enantiomer der Verbindung der Formel I als aktiven Inhaltsstoff enthalten, einen therapeutischen Vorteil gegenüber pharmazeutischen Zusammensetzungen bieten, die die racemische Mischung enthalten.
  • Wie bei der Verwendung der Verbindung der Formel I für die multiple Sklerose hängt die genaue Dosierung des Enantiomers der Verbindung der Formel I, die angewendet werden muß zur Hemmung von Tumoren, z.B. verschiedenen Lymphoma, Sarkoma, Myeloma und Leukämien, von verschiedenen Faktoren ab, einschließlich dem Wirt, der Art und der Schwere des zu behandelnden Zustandes, der Verabreichungsart und der jeweils angewendeten Verbindung. Im allgemeinen wird jedoch eine befriedigende Hemmung der Tumoren erreicht, wenn die Verbindung enteral, vorzugsweise oral, oder parenteral, z.B. intravenös, in einer täglichen Dosierung von etwa 1 mg/kg bis etwa 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 2 mg/kg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht verabreicht wird. Die tägliche Gesamtdosierung liegt normalerweise zwischen etwa 50 mg und etwa 1000 mg, vorzugsweise etwa 100 mg bis etwa 700 mg. Eine typische orale tägliche Dosierung ist 400 mg oder 10 mg/kg intravenös über einen Zeitraum von 24 Stunden. Eine typische Dosierungseinheit für die orale Verabreichung zwei- bis viermal am Tag zur Hemmung von Tumoren kann etwa 75 mg bis etwa 300 mg der Verbindung enthalten.
  • Bevorzugte orale Dosierungseinheiten zur Hemmung von Tumoren enthalten etwa 75 mg bis etwa 250 mg, insbesondere etwa 100 mg bis etwa 200 mg der Verbindung. Das Enantiomer der Verbindung der Formel I kann mit einem oder mehreren pharmazeutisch annehmbaren Trägern vereinigt werden und oral in Form von Tabletten, dispergierbaren Pulvern, Körnchen, Kapseln, Elixieren und Suspensionen verabreicht werden.
  • Die Verbindung der Formel I bzw. ihr Enantiomer können zu pharmazeutischen Zusammensetzungen formuliert werden, die eine Menge der optisch aktiven Verbindung enthalten, die wirksam ist zur Behandlung von multipler Sklerose bzw. von Tumoren, wobei diese Zusammensetzungen in Einheitsdosierungsform sind und einen festen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfassen.
  • Tabletten und Kapseln, die die unten angegebenen Inhaltsstoffe enthalten, können mit üblichen Techniken hergestellt werden und sind geeignet zur Behandlung von multipler Sklerose bzw. zur Hemmung von Tumoren: Inhaltsstoffe Tablette Kapsel Gewicht (mg) Verbindung der Formel I oder das Enantiomer Traganth Lactose (sprühgetrocknet) Maisstärke Talkum Magnesiumstearat Insgesamt
  • Die bevorzugten pharmazeutischen Zusammensetzungen sind aufgrund der Herstellung und der Leichtigkeit der Verabreichung feste Zusammensetzungen, insbesondere flüssig oder hart gefüllte Kapseln und Tabletten, die etwa 100 bis etwa 300 mg Verbindung der Formel I bzw. etwa 100 mg bis etwa 200 mg des Enantiomers enthalten.
  • Die Erfindung schließt daher weiterhin eine pharmazeutische Zusammensetzung ein, die die Verbindung der Formel I bzw. ihr Enantiomer zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel umfaßt.
  • Sie schließt weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung ein, das umfaßt, daß man die Verbindung der Formel I oder ihr Enantiomer mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel vermischt.
  • Sie schließt weiterhin die Verbindung der Formel I und ihr Enantiomer zur Verwendung als Pharmazeutikum, nämlich als Mittel zur präventiven oder therapeutischen Behandlung von multipler Sklerose, soweit die Verbindung der Formel I betroffen ist, und als Antitumormittel, soweit das Enantiomer betroffen ist, ein.

Claims (13)

1. Verbindung der Formel I
nämlich das innere Salz (R)-2-[(2-octadecyloxymethyltetrahydrofuran-2-ylmethoxy)hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminiumhydroxid-4-oxid oder das Enantiomer davon.
2. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert.
3. Enantiomer der Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, umfassend, daß man das (R)-2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranmonobutyrat der Formel II
octadecyliert und phosphorylcholiniert, wobei Stufen zur Einführung von Schutzgruppen und Abspaltung von Schutzgruppen zwischengeschaltet sind, gemäß der folgenden Reaktionssequenz:
II in geschützter Form Stufe (R = eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe) (Bz = eine hydrogenolytisch abspaltbare Schutzgruppe) Stufe
worin die folgenden Reaktionen durchgeführt werden:
- Stufe 1: alkoholische Hydrolyse
- Stufe 2: Schutz mit einer hydrogenolytisch abspaltbaren Schutzgruppe
- Stufe 3: hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppen
- Stufe 4: Alkylierung
- Stufe 5: hydrogenolytische Abspaltung der Schutzgruppen
- Stufe 6: Acylierung mit 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan
- Stufe 7: Aminierung mit Trimethylamin.
5. Verfahren zur Herstellung des Enantiomers der Verbindung der Formel I gemäß der folgenden Reaktionssequenz:
II in geschützter Form Stufe (R = eine hydrolytisch abspaltbare Schutzgruppe) Stufe Enantiomer der Verbindung der Formel I
wobei die folgenden Reaktionen durchgeführt werden:
- Stufe A: alkoholische Hydrolyse
- Stufe B: Alkylierung
- Stufe C: hydrolytische Abspaltung der Schutzgruppen
- Stufe D: Acylierung mit 2-Chlor-2-oxo-1,3,2-dioxaphospholan
- Stufe E: Aminierung mit Trimethylamin.
6. Pharmazeutische Zusammensetzung umfassend die Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert oder das Enantiomer zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Verdünnungsmittel.
7. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, oder das Enantiomer zur Verwendung als Pharmazeutikum.
8. Verbindung der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, zur Verwendung zur Behandlung von multipler Sklerose.
9. (R)-2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofuranmonobutyrat der Formel II
in freier oder geschützter Form.
10. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 9 umfassend, daß man 2,2-Bis(hydroxymethyl)tetrahydrofurandibutyrat der Formel III
enantiospezifisch monohydrolysiert und gegebenenfalls die entstehende Verbindung der Formel II in die freie Form oder eine geschützte Form umwandelt.
11. Verbindung der Formel VIII, wie in Anspruch 4 definiert.
12. Verbindung der Formel XI, wie in Anspruch 5 definiert.
13. Verwendung einer Verbindung nach Anspruch 9, 11 oder 12 als Zwischenprodukt zur Herstellung der Verbindungen von Anspruch 1.
DE69111311T 1990-06-19 1991-06-19 2-Tetrahydrofuran-Enantiomerderivate, Zwischenprodukte davon und ihre Herstellung. Expired - Fee Related DE69111311T2 (de)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US54043890A 1990-06-19 1990-06-19
US64739691A 1991-01-29 1991-01-29

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE69111311D1 DE69111311D1 (de) 1995-08-24
DE69111311T2 true DE69111311T2 (de) 1996-03-14

Family

ID=27066435

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE69111311T Expired - Fee Related DE69111311T2 (de) 1990-06-19 1991-06-19 2-Tetrahydrofuran-Enantiomerderivate, Zwischenprodukte davon und ihre Herstellung.

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0462935B1 (de)
JP (1) JP2709330B2 (de)
KR (1) KR920000772A (de)
AT (1) ATE125261T1 (de)
AU (2) AU649681B2 (de)
CA (1) CA2044786A1 (de)
CS (1) CS185191A3 (de)
DE (1) DE69111311T2 (de)
DK (1) DK0462935T3 (de)
ES (1) ES2076502T3 (de)
FI (1) FI912964A (de)
GR (1) GR3017437T3 (de)
HK (1) HK111996A (de)
HU (1) HU210548B (de)
IE (1) IE68417B1 (de)
IL (1) IL98524A (de)
MY (1) MY107022A (de)
NZ (1) NZ238573A (de)
PL (1) PL164981B1 (de)
PT (1) PT97994B (de)
TW (1) TW255897B (de)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5208352A (en) * 1992-04-02 1993-05-04 Sandoz Ltd. Process for preparing the R- and S-isomers of 2-hydroxy-methyl-2-octadecyloxymethyl-tetrahydrofuran and their use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds
ATE225982T1 (de) * 1998-07-17 2002-10-15 Fuji Photo Film Co Ltd Photozelle und photoelektrochemische zelle

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0178261A3 (de) * 1984-10-10 1986-12-30 Sandoz Ag Substituierte 2-Furanyl- oder -5-Oxo-2-furanyl-alkoxy-phosphorylalkylcyclimmoniumsalze
US4601987A (en) * 1985-02-27 1986-07-22 Massachusetts Institute Of Technology Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids
DE3666435D1 (en) * 1985-08-30 1989-11-23 Sandoz Ag Substituted hydroxy-heterocyclyl-alkoxy phosphinyloxy trialkylaminium hydroxide inner salt oxides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals
US4673672A (en) * 1985-10-28 1987-06-16 Sandoz Pharmaceuticals Corp. Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides
US4868319A (en) * 1987-12-22 1989-09-19 Sandoz Pharm. Corp. Process for the preparation of monoalkylcarbamate group-containing compounds

Also Published As

Publication number Publication date
ES2076502T3 (es) 1995-11-01
HUT58340A (en) 1992-02-28
JPH04270276A (ja) 1992-09-25
NZ238573A (en) 1993-11-25
FI912964A0 (fi) 1991-06-18
JP2709330B2 (ja) 1998-02-04
HU911882D0 (en) 1991-12-30
CS185191A3 (en) 1992-01-15
HU210548B (en) 1995-05-29
MY107022A (en) 1995-08-30
PT97994B (pt) 1998-11-30
CA2044786A1 (en) 1991-12-20
IL98524A (en) 1995-12-31
EP0462935B1 (de) 1995-07-19
AU649681B2 (en) 1994-06-02
HK111996A (en) 1996-07-05
ATE125261T1 (de) 1995-08-15
IL98524A0 (en) 1992-07-15
DE69111311D1 (de) 1995-08-24
PT97994A (pt) 1992-03-31
IE68417B1 (en) 1996-06-12
EP0462935A1 (de) 1991-12-27
KR920000772A (ko) 1992-01-29
DK0462935T3 (da) 1995-11-06
TW255897B (de) 1995-09-01
PL164981B1 (pl) 1994-10-31
AU677403B2 (en) 1997-04-24
IE912081A1 (en) 1992-01-01
PL290719A1 (en) 1992-07-27
AU7843991A (en) 1992-01-02
FI912964A (fi) 1991-12-20
AU7140794A (en) 1994-11-03
GR3017437T3 (en) 1995-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE60208355T2 (de) 2-amino-propanol derivate
DE69029626T2 (de) Benzo[b]thiophen enthaltende lipoxygenaseinhibierende Verbindungen
DE69920208T2 (de) Verbindungen, die als reversible inhibitoren der carnitin palmitoyltransferase wirsam sind
EP0071216B1 (de) 3-Hydroxypyrrolidin-2-on-Derivate, Verfahren und Zwischenprodukte zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
WO1987003478A2 (fr) Medicaments
DE69704057T2 (de) Terphenylverbindungen und sie enthaltende arzneimittel
DD150457A5 (de) Verfahren zur herstellung der(r,r)optisch isomeren verbindungen von labetalol
DE69104948T2 (de) Spiro[4,5]decanderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE69903040T2 (de) Piperazinderivate zur replikationshemmung von menschlichem immundefizienz virus
DE69521122T2 (de) 2,3,4,5-tetrahydro-1h-3-benzazepin säure-additions-salze
DE69111311T2 (de) 2-Tetrahydrofuran-Enantiomerderivate, Zwischenprodukte davon und ihre Herstellung.
DE69402463T2 (de) (7S)-7-(2R)-2-(3-Chlorophenyl)-2-Hydoxyethylamino-5,6,7,8-Tetrahydronaphtalen-2-yloxy Essigsäure, ihre pharmazeutisch akzeptablen Salze, mit Beta-3-adrenergischer agonistischer Aktivität und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen
EP0030632B1 (de) Benzothiazolderivate, diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE69423339T2 (de) Epoxycyclohexendionderivat
EP0771813A1 (de) Alkylxanthinphosphonate und Alkylxanthinphosphinoxide und deren Verwendung als Arzneimittel
DE3854991T2 (de) Cyclische Amine und pharmakologische Verbindungen
DE69208464T2 (de) N-((4,5-dihydroxy- und 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracen-yl)carbonyl)aminosäure zur therapie osteoartikulärer leiden
EP0006217B1 (de) Substituierte Aminoalkansäuren, ihre Verwendung und Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel
DE60132782T2 (de) Prodrugs zu nmda-rezeptorliganden
EP0723969A1 (de) Phosphonocarbonsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
DE69615845T2 (de) Polycyclische alkaloid-derivate als nmda-rezeptor-antagonisten
DE69300011T2 (de) Diacylglycerol-Nicotinate, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zubereitungen.
DE2711149C3 (de) N-Substituierte[4-Chlor-6-(23-xylidino)-2· pyrimidinyl- thio] essigsäureamide sowie Verfahren zu deren Herstellung
DE69007045T2 (de) Piperidinderivate, Verfahren zur Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate.
DE10238257B4 (de) Sorbicillacton A und Sorbicillacton-A-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel

Legal Events

Date Code Title Description
8364 No opposition during term of opposition
8339 Ceased/non-payment of the annual fee