PT97994B - Processo para a preparacao de enantiomeros de derivados de 2-tetra-hidrofurano e de intermediarios para esse fim - Google Patents
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Description
PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE ΕΝΑΝΤΙÓMERDS DE DERIVADOS DE 2-TETRA-HIDR0FURAN0 E DE INTERMEDIÁRIOS PARA ESSE FIM i®óaiã_DESÊÊinVA
RESUMO
O prssents invento dia respeito a preparação de um composto de fórmula Is um processo para a oi->
CH2-OP(=.O)O-CB2CH2-N(CH3 )3 ;(R)
CHj-OCi5H3 7 rfo ssu enantió.msro com a configuração <S5 , mediante substituição s protecção e/ou desprotscção adequadas a partir do composto da fórmula 11ϊ :(R) ch2-o-coc3h7
II
CHj-OH que pods5 ele mesmo5 ser preparado per mono-hidrólise enantiosspecífica de ditoutirate de 232--bis(hidroximetil) tstra-hidrofure.no»
Estes compostos apresentam uma actividade farmacológica invulgar: o composto de fórmula I apresenta actividade no tratamento da esclerose múltipla e o seu enantiómsro no tratamento de tumores» composto ds fórmula I1 e as suas forma protegidas sao intermediários úteis na preparação ds outros compostos farmacologicaments sctivos opticamente puros possuindo um átomo de carbono assimetricamente substituído adjacente ao átomo de oxigénio num anel da tetra-hidrofurano» presente invento diz respeito a '©nantiómeros de derivados 2-tetrahidrofurano, à sua preparação e a compostos intermédios para estes e à sua preparação.
Num aspecto, diz respeito ao composto de fórmula I 0<->
:<R) ch2-OP(=0)o-ch2 ch2 Ín(ch3)3
CH2-OC18^37 nomeadamente o sal-A-óxido interno de hidróxido de CR1-2-C(2-octa deciloximetiltetrahidrofuran-2-ilrostoxi)hidroxifosfiniIoxi3-N,N,N· -trimetiletanaminio © o ssu snantióoero com a configuraçlo <S> .
G racematc? do composto de fórmula I é conhecido. ê revelado, por εκ. na Patente dos E.U.A. 4,673,672 como o Exemplo 5 na colunas 23-24? os compostos na Patente dos E.Lí.A. são revelados como sendo óteis enquanto agentes anti-tumor.
Descobriu-se agora que o ísómero óprtico CR) especifico de fórmula Is o seu snsntiémsro, que nunca fora em lado algum sspecificamente revelado antes da data de prioridade do presente invento, possuem propriedades farmacológicas surpreendentes s benéficas, e que podem ser obtidos partindo de monobutirsto de CRl-SjiE-bisC hidroximetil) tetrahidrof urano de fórmula II
:(R) ch2-oh ch2-o-coc3h7 sob formaprotegida.
Assim, um outro aspecto do invento diz também respeite a um processo para a preparação do composto de fórmula I e do sei enantiómero que inclui a octadecilação e e fosforilcolinação d>: composto de fórmula II, com passos intermédios ds protecçSo ·: desprotecçãc na medida em que sejam necessários»
São exemplos do composto de fórmula II sob for<m protegida os compostos em que o grupo hidroxi está protegido poí um grupo que pode ser dissociado hidraliticamente, tal como >: composto de formuta ila.
π θ—>(sy ch2-o-coc3h7 CH2-0Si(Phe)2
C(CH3)3 :-tO
T o r*OíVt J. ·5- Ϊ ± íj lia (
CH2-OC(Phe)3
Ilb ch2-o-coc3h7 composto de fórmula II sob forma livre ou protegida constitui ele mesmo uma novidade» Um outro aspecto do invento dis respeito ao composto de fórmula II sob forma livre ou__protegida.; e a sua preparação por um processo que inclui a mono-ftidrolissção enantioespecífica de dibutirato de 2?2“bisChidroxim&til>tetrahidrofurano de fórmula III
III ch2-o-coc3h7 ch2-ococ3h7 e a protecção facultativa do composto de fórmula II sob forma livre resultante»
Um outro aspecto do invento dis portanto também respeito à utilicação do composto de fórmula II como um composto intermédioH por sk. como um composto intermédio na preparação do composto de fórmula I ou de um seu enantiómero»
Muitos compostos farmacologicamente activos existem sob a forma de uma mistura de isómeros ópticos» Apesar de a actividade farmacológica desejada residir qeralmente num isómero, usam-se misturas da isómeros ópticos uma ves que os custos proibitivos de separação dos isómeros excedem as vantagens potenciais de um possível incremento da activitíade» Contudo, é por demais evidente que muitos framacologistas estão cada vez mais conscientes de outras implicações na administração de misturas de isómeros ópticos em que uat ou mais isómeros têm de ser encarados como impurezas que podem nSo apenas não possuir o efeito terapêutico desejada como provocar efeitos fisiológicos não desejados incluindo toxicidade»
Numerosos efeitos de pesquisa dirigiram-se a processos de produção de isómeros ópticos específicos de co.mpostos farmacologícsments activos, e esses processos estão bem documentados,, Sobressai, entre esses processos, a utilização de enzimas para induzir trsnsformaçSss estereoespecíficss„ Por exemplo, em Chemistrv Letters Í198S) 1717-172®, descreve-se a assimetrização catalizada por enzima de cis-2,5-his<bidroximetil)tstrahidrofuranos,.· Em particular, esta referência descreve a hidrólise assimétrica de diversos dièsterss de cis-2,5-bisChidroximetil)tetrshidroíurano catalizada por esterase de fígado de porco, lipase de pâncreas porcino ou lipase de Candida cylxndracea» Como se pode verificar a partir dos resultadas obtidos, os rendimentos são bastantes baixos, à sxcspção de um único caso, Entrada 1 no Quadro 1, em que se obteve um rendimento de SàX,
Em relação com o presente invento, pretendia-se obter compostos intermédios ceticamente puros derivados de 2,2-bisChidroximetilϊtetrahidrofurano» Uma vez que os processos enzímãticos são, de um modo geral, substrato—específicos, houve necessidade de desenvolver uma metodologia apropriada para a assimetri™ zação de derivados tetrahidrofurano 2,2-dissubstituidos= Contrastando com o sistema 2,5, os monoacetatos opticamente puros derivados do sisteína 2,2 têm tendência para a racemização por intermédio de uma trsnsferência intrarnolecular de acilo„ Deste modo, a parte de processo do- presente invento que proporciona o composto de fórmula ΪΙ eo seu enantiómero represente um processe simples e económico de preparação de um isómeros óptioo específico com um bom rendimento, utilizando quantidades relativamente pequenas de enzima e condições de reacção suaves» Assim, o grau de pureza àptica conseguido situa-se acima da 96%, por e;;„ cerca de 99%, A pureza química é igual cu superior a 99%, :
isómero de fórmula II pode ser usado para a preparação de outros compostos sob forma ceticamente activa para além do composto de fórmula Is do seu ensntiómero, o composto de fórmula 11 sob forma livre e as suas formas protegidas são, por conseguinte, compostos intermédios valiosos na preparação de compostos farmacologicamente activos específicos sob forma opticamente activa» processo do invente para a preparação do composto de fórffluíã-1......ff jd.Q_sey..._gnantióiBero é realizado recorrendo a técnicas e passos de reacção convencionais.
Assim, o composto de fórmula I pode ser obtido, por s?u de acordo com o seguinte esquema de reacçSess
1' X sob forma protegida
ch2-or (i-í - um grupo protector dissociávsl hidrolitícamente)
C|
Ο-J-CH2-0--Bz
CH2-OR hidroqsnol i fcicsínen ts}
CA ZZ- ΛΖ·ί~?
C|
0-f-CH2-0-Bz
CH2-0H
VI
VII
CH2-0-Bz
CH2-0Ci8H37
ch2-oh
CH2-0Ci gH37
VIII
IX λ- ο-*777- CH2-OP=O :<*’ \θ_ ch2-oc18h37
O Passo í é realizado de preferência mediante hidrólise alcoólica com, por sx. metanol, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina, ou de uma base inorgânica tal como carbonato ds sódio ou potássio» A reacção é levada a cabo a uma. temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 30OC» São adequados como grupos protectores especialments grupos dissociáveis hidroliticamente tais como grupos sililo, por ex, terc-butildifenilsililo, ou grupos aralquilo volumosos tal como trifenilmetilo Ctritilo). São preferidos os compostos de fórmula Ila e Ilb»
Q P^sso 2 diz respeito à reacção do composto de fórmula IV com um derivado reactivo apropriado tal como brometo de bensilo para a introdução ds bensilo como grupo protector dissociável hidrogenoliticamente Bs, de preferência na presença de hidreto de sódio, A reacção é convsnientemsnte levada a cabo num solvente orgânico inerte, por sx. um éter cíclico tal como tetranidrofurano, a uma temperatura entre cerca de 0°C e cerca de 60°C ou a temperatura de refluxo do solvente, Ouando o grupo protector è tritilo, o hidreto de sódio (por s;;. numa dispersão a 60X) é suplementado com vantagem com iodeto de tetrabutilamónio» Com benzilo como grupo Bs s terc-butildifsnilsililo como grupo R, o composto de fórmula V apresenta—se na configuração CS) ,
Passa___3 envolve a reacção cora, preferencialmente, íluoreto de tetrabutilamónio» Esta reacção s convsnientsmente levada a cabo na presença ds um solvente orgânico inerte, por sx= LUfl éter cíclico tal como tetrahidrofurano, ou uni nitrilo de alquilo inferior tal como acetonitrilo» A temperatura situa-se entre cerca de 0°C e cerca de 3ô°C„ Com benzilo como grupo Bz o composto de fórmula VI tem a corrf iguraçSo ÍR) » AIternativamente, a reacção pode ser levada a cabo com uma solução aquosa de ácido trifluoroacético, convenientemente na presença de ura solvente orgânico inerte, por ex» um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de metileno, A temperatura situa-ss, de preferência-f entre cerca de 0CC a cerca de 4®::>C,
Passo 4 envolve a alquilação com um derivado octadecano apropriado tal como l~halooctadecano, por e;;„ l-bromooctadecano, ou o Cj0-para-toluenossulfonato correspondente, na presença de uma base tal como hidróxido de sódio, A reacção é convenientemente levada a cabo na presença de ura solvente orgânico inerte, por ex» uma dialqui1amida tal como dimeti1formamida ou dimetil·-acetamida, um hidrocarboneto aromático tal como toulsno, benzeno ou xileno, ou uma mistura de uma dialquilamida e de ura hidrocarboneto aromático» AIternativamente, o solvente orgânico inerte usado pode ser dimetilsulfóxido, um éter cíclico tal como tetrahidrof urano ou uma sua mistura, A temperatura situa-se entre cerca de 1S°C e cerca de 5©°C, Com benzilo como grupo Bz o composto de fórmula VII tem a configuração ÍR5, AIternativamente, a. alquila.ção pode ser levada a. cabo com -por ex. 1—bromoocta— decano na presença de hidreto de sódio (dispersão a 6®X) e iodsto de tetrabutilamónio» A reacção é convenientemente levada a cabo na presença de um solvente orgânico inerte, por εκ» um éter cíclico tal como tetrahidrofurano, a uma temperatura entre cerca, de 0*C e a temperatura de refluxo do solvente,
Passo 5 envolve a desprotecção hidrogenolítica do composto ds fórmula VII, de preferência, por ex» quando Sz é bsnzila, por dissolução num alcanol inferior tal coso metanol ou etanol, ou numa mistura de um alcanol inferior e água Catè cerca de 15%) e adição de paládio sobra carbono, caso seja desejado com uma quantidade vestiqial de ácido acético, e submetendo a mistura resultante a hidrogénio gasoso sob pressão, a uma temperatura entre cerca de 2®CC e cerca de 5@‘-C«
No Passo ó o composto de fórmula VIII, após dissolução num solvente orgânico inerte, por exB um hidrocarboneto halogenado tal como cloreto de mstileno ou clorofórmio, ou num hidrocarboneto aromático tal como benzeno ou tolueno, ê feito reagir com, de preferência, S-cIoro-Z-oxo-í,3,2-dioxafosfolsno na presença de uma amina terciária, por ex, uma C., _^~trialquilaímina tal como trietilamina, e facultativamente de um catalisador, por s?:. uma quantidade catalítica de 4-dimstilaminopiridina. A reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 2®*Ε e cerca de 40 °C.
O Passo 7 ê, de preferência, levado a cabo por reacção com uma alquilamina terciária tal como trimsfcilamina. A reacção é, de preferência, realizada na presença de um solvente orgânico inerte, por ex= um alcanol inferior tal como metanol ou etanol, um hidrocarboneto aromático tal como tolueno ou benzeno, uma. dialquilamida tal como dimetilformamida, ou acetonitrilo, Embora a temperatura da reacção não seja critica, a reacção é tipicamente levada a cabo a uma temperatura entre cerca de 50*C e cerca da 7®
Os Passos ó e 7 podem, comvantagem, ser substituídos polo Passo___6J_ que envolve, numa primeira parte, a reacção do composto de fórmula VI11 com oxacloreto ds fósforo, na presença de uma base amina tal como piridina ou trietilamina. fi reacção ê convenientemente levada a cabo na presença de um solvente orgânico inerte, por ex» um bidrocarboneto balogenado tal como cloreto de metilsno. A temperatura situa-se entre cerca; de ©’:'C e cerca de 40 *C» A segunda parte da Etapa 6' envolve a reacção do produto produzido na primeira parte com reagente Colina Ci.e, 2-hidrox i.-N, N, IM-tr imeti 1 -4-meti 1 -ben zsnossul fonato de etanamín io 5 na presença de uma base amina tal como piridina ou trietilamina e de uma quantidade catalítica de 4-dimetilaminopiridina. A reacção é convenientemente levada, a cabo a uma temperatura entre cerca de í®°C e cerca de 40*C.
No que dis respeito à preparação do enantiómero___do composto de fórmula I. esta è levada a cabo de acordo com o mesmo processo e de modo análogo, iniciando-se novamente com o composto ds fórmula II sob forma protegida. Todavia, uma vez que a configuração no átomo de carbono substituído assimétricamente tem ds ser invertida, a sequência de passos de substituição, protecção s desprotecção é diferente» Assim, as reacções individuais são realizadas por ex. de -acordo com a sequência seguintes Passo 1 Cno que se segue designado Passo A> 5 Passo 4 (a seguir Passo B), Passo 3 Ca seguir Passo O; Passo 6 Ca seguir Passo Dí§ e Passo 7 Ca seguir Passo h)? não sendo necessários os Passos 2 © 5 anteriormente referidos, e podendo os Passos 6 e 7 ser, tal como atrás se descreveu, ser substituídos com vantagem pelo Passo ó' Ca seguir Passo D')»
A preparação do enantiómero do composto de fórmula I pode ser resumida com o auxilio do seguinte esquema de reacção?
1? II sob forma protegida í“ Passo 1)
CH2-0-Ci8H37 ch2-or
CR ~ u.m oro.oo dissociável hidroXiticsfissnte) t™ Hs.sso ·> '* θ ·(R) ch2-o-c18h37 ch2-oh
XI
XII
CH2-O-€18H37 (S)
Λ ch2-op=o
Passo L.
C= Passo 7) o<->
CH2-0P(=0)0-CH2CH2-N(CH3)3 (S)
CH2-0Ci8H37 enantiómero do composto de fórmula I
Os; Passos A, 5. C„ D e E são realizados de modo análogo aos Passos 1, 4, 3S 6 s 7 atrás referidos, respectivamente? o Passo D'~ é realizado de modo análogo ao Passo 6' atrás referido,, □ composto de fórmula X em que R é terc-butildifenilsililo ou tritilo tem a configuração ÍS>,= novo processo do invento para a preparação do composto de fórmula II ê levado a cabo mediante adição de uma enzima apropriada a uma. suspensão aquosa ta.mpona.da fle composto de fórmula III, A quantidade de enzima adicionada situa-se, de preferência., entre cerca de í mg e cerca de 40 mg por mmol de composto de fórmula III«
Uma enzima adequada é por ex, a lipase de pâncreas porcino ou uma lipase microbiana seleccionada de entre lipase de
Candida liptdytica, lipass de Mucor jsvsnicus s lipase de Pseudomonas fluorescenSf que são todas conhecidas e podem ser adquiri das comercialmsnts., São encimas preferidas as lipasss de pâncreas porcino» Mucor javanicus e Pssudomonss fluorescens» A encima é preferencialmente adicionada a uma suspensão aquosa tamponada do éster dibutírico de fórmula III, cujo pH foi ajustado para o valor 7 (com ácido acético ou coo? solução diluída de hidróxido de sódio).. A encima é, de prsferância, adicionada a uma suspensão tamponada do éster dibutírico numa mistura co-solvente, mistura esta que inclui áqua s um hidrocarboneto n-C^ u~~Z
-alifática, i.e» pentano, hexano ou heptano, numa proporção de 1 o 15 sendo o pH da suspensão ajustado para o valor 7 antes da ad i ç ão d a encima»
Alternativamenfce, o éster dibutírico de fórmula 111 é adicionado a uma suspensão aquosa tamponada da encima, cujo pH foi ajustado para o valor 7 Ccorn por ex = ácido acético ou solução diluída de hidróxido de sódio)„ 0 éster dibutírico é, de preferencia, adicionado a uma suspensão tamponada da encima numa mistura co-solvente, mistura esta que inclui água e um hidrocarboneto n-C,___7-alifático, i»e» pentano, hexano ou heptano, numa proporção de ísí, sendo o pH da suspensão ajustado para o valor 7 antes da adição do éster dibutírico»
A temperatura situa-se, de preferencia, entre cerca de 0C‘C s cerca de 3tí<:,C»
Prefere-se, devido & sua reduzida estabilidade, converter o composto ds fórmula II sob forma livre numa forma mais estável em que o grupo hidroxi esteja protegido, São grupos protectores preferidos grupos sililo tal como fcerc-butiIdifeni1silxio, e grupos aralquilo volumosos, tal como trifeniInstilo ítritilo), — iCS
Para a siIilação, o composto livre ds fórmula II é feito reagir, de preferência, por exu na forma bruta, com um derivado sililo apropriado tal como t-butilclorodifenilsilano na presença de 2 equivalentes de imidazole a fim de proporcionar o composta protegido correspondente, por ex == o isómero CS) de fórmula lla== A sililação é convenientemente levada a cabo num solvente aprótico polar, por e.x. numa dialquilamida tal como dimetilformamida ou dimetilacetamida, ou num nitrilo de alquilo inferior tal como acstonitrilo, a uma temperatura entre cerca de e cerca de 30°C =
Para a ____âEâlmiUa-valumoso, o composto livre de fórmula ΙΣ é feito reagir, de preferência, com um derivado aralquilo reactivo apropriado tal como, para a trifcilação, trifsnilclorometano, na presença de uma base orgânica tal como trietilamina ou piridina, a fim de proporcionar o composto protegido corresponderta, por ex fórmula Ilb. A reacção é convenientemente solvente orgânico inerte, por ex. um hidrocarboneto alifático cloratado tal como cloreto de metileno, a uma temperatura entre cerca de ~-30*C e cerca de 30*0=, o isómero CR) de levada a cabo num
Será tomado em consideração o facto ds, para além do seu uso na preparação do composto de fórmula I e do seu enaritiómero CS) tal como aqui se descreve, o composto ds fórmula II e as suas formas protegidas poderem ser usados na. preparação de outros compostos farmacologicaments activos possuindo um átomo de carbono assimetricamente substituído adjacente ao átomo de oxigénio num anel tetrahidrofurano, por sx= dos isómeros ópticos de certos compostos anti-tumor revelados na Patente dos E.U.ft»
4,673,672, quando se pretender preparar esses compostos numa, forma opticamente pura=
composto de fórmula I e o seu enantiámero s o composto de fórmula II sob forma livre ou numa forma protegida podem ser isolados das misturas de reacçSo respsctivas s purificados pWr HPxfXU co1una, cromatograf ia ΐ I ,L UI Í<$-Uía β convencionais tais como cromatografia de da camada fina preparativa ou destilação comoosto d partida pode ser preparado por exemplo por reacção de com cloreto de fautirilo» f ó r mula 111 st usado como material de
-l ·;
:,· 2-bis C hidroximeti 1) tstrshidrof uranc por métodos descritos na literatura,
Os Exemplos que se sequem ilustrem o Invente» Todss su tempeí- s.turs.s s-^o em ursus Uentxousdos-íi cilpximetiltetra,hidrQfuran-2-j.lffletoxi)hxdroxifosf iCComposto de fórmula 13
CProcsssos Gctadecilação de fosforilealinação do composto de fórmula ΙΪ, co® passos intermédios de protecção a desprotscção3
a) Passo í s 48,,82 g de composto de fórmula Ilb (ver Exemplo 5) , 3=2 q de carbonato de potássio e 5Θ® ml de metanol são agitados à temperatura ambiente de um dia para o outro, -após o que a mistura de reacçâo é diluída com 4®0 ml de acetato de etilo e lavada com solução saturada de cloreto de amónio. A fase aquosa é em seguida separada e estraída por tr@s veces com acetato de etilo, Os estractos de acetato de etilo são combinados e lavados duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, secos sobre sulfato de sódio e filtrados. 0 solvente é depois removido e o produto em bruto cromatografado sobre gel de sílica, usando primeiro uma mistura eluente de acetato de etilo e hexano Ís3 e depois uma mistura eluente de acetato de etilo e hexano 1sí, Obtém-se ISlc^-hidroxíg^til-gc^rà^iigximetiltetrabjjj.rof.ujiano (composto de fórmula IV em que R é tritilo) (P.F. 75,2-77,6*5 í>33P'’'”' = — 3,85* em metanol).
b) Passo 2s Uma mistura de 9„857 g de hidrato de sódio (dispersão a 6ΘΧ), ó,9ól g de iodeto de tetrabutilamónio a 205 ml de tstrahidrofurano é arrefecida para 5'\ Â mistura arrefecida adicxona-se então uma solução de 54,284 g do composto preparado no Passo í atrás referido em 205 ml de tetrabidrofurano, s a mistura resultante ê aquecida até ao valor da temperatura ambiente e agitada durante 15 minutos. Uma solução de 20,7 ml de brometo de benzilo ssi 245 ml -de tetrahidrofursno é depois adicionada e a. mistura de reacção ê aquecida à temperatura de refluxo e mantida a esta temperatura, com agitação, durante 2,5 horas. A mistura de reacção ê depois arrefecida para 10° s a reacção ê bruscamente interrompida mediante a adição de 45 ml de álcool isopropílico. Adicionam-se então 900 ml de uma solução saturada de cloreto de amónio, e a fase orgânica é separada e lavada com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto é então cromatografado sobre gel de sílica usando uma mistura eluente de hexano e acetato de etilo 95:5. Obtêm-ss (S)-2-benzilOKÍmetil-2-tritiloximetiltetrahidrofurano (composto de fórmula V em que R é trit.ilo e Bz é benzi lo 5, c> Passo 5s A uma solução sob agitação ds 64,719 g do composto preparado no Passo 2 atrás referido e 1600 ml de cloreto de metileno adiciona-se uma solução pré-arrefecida de 24«3 ml de ácido trifluoroacético em 750 ml de água, e a solução resultante ê agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. ft fase orgânica é então separada, lavada por duas vezes com solução saturada de bicarbonato de sódio, lavada por duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada. 0 produto em bruto é depois cromatografado sobre gel de sílica, usando primeiro uma mistura eluente ds acetato de etilo e hexano is2 e depois uma mistura, eluente de acetato de etilo a hexano 3.2 a. fim de se obter XJElhârbenziljgxime.tá. 1jçZçhi,droximeti 1tetrahidrofurano (composto de fórmula IV em que Bz é benziIo),
d) Passo 4s Uma mistura de 6,764 g de hidrsto de sódio Cdispersão a ó®7), 4,775 g de iodeto de tetrabutilamónio e 130 ml de tetrahidrofurano é arrefecida para 5* sob uma atmosfera de azoto. ã mistura arrefecida adiciona—se sntãc uma solução de 22,11 g do composto preparado no Passo 3 atrás descrito em 130 ml de tetrahidrofurano, e a mistura resultante é aquecida até ao valor da temperatura ambiente e agitada durante 2® minutos. Uma solução de 39.79 g de l~bromooctadscano em 155 ml de tetrahidrofurano é adicionada e a mistura de reacção é auqecida à temperatura de refluxo e agitada de um dia para o outro. A mistura de reacção é depois arrefecida para 5° e a reacção bruscamente interrompida por adição de 5® ml de isopropanol, adicionando-se de seguida. 50® ml de solução saturada de cloreto de amónio. A fase orgânica é depois separada e lavada por duas vezes com solução saturada, de cloreto de sódio, seca sobre sulfato de sódio, filtrada e concentrada a fim de ser removido o solvente. 0 produto em bruto é depois cromatografado sobre gel de sílica5 usando primeiro hexano como eluente e depois uma. mistura eluente de acetato de etilo e hexano í:6 a fim de se obter (R)-2~benzlloximetil-2-octadecíloximetiltetrahidrofurano (composto de fórmula VII em que Bz è feenzi1 o >
e) Passo 5s 11,5 g de paládio a í®7 sobre carbono foram adicionados numa garrafa Parr a uma solução de 22.523 g do composto em 250 ml de uma mistura de depois 1® gotas de ácido ã temperatura ambiente sob preparado no Passo 4 atrás referido 957 ds etanol/água. Adicionam—se acético e a mistura é hidrogenada pressão reduzida até deixar de se verificar consumo. 0 catalisador ê então separado por meio de filtração e o filtrado é concentrado no vácuo. 0 resíduo é depois cromatografado sobre gel de sílica usando uma. mistura, eluente de acetato de etilo e hexano
Is3 a fim de se obter C5?-2-hidroMin-iSt.il-2-octadsci 1 oximeti1 tetrahirirofurano (composto de fórmula VIII).
f) Passo ó'~ ; A um recipiente de fundo redondo de 500 ml e 4 tubuladuras adicionam-se 10,942 g do composto preparado no Passo 5 atrás descritp s 2®9 ml de cloreto de metileno, e a solução resultante á- arrefecida para 3° sob uma atmosfera de asoto. A solução arrefecida adicionam-se 2,57 ml ds oxicloreto de fósforo, e depois 4,57 ml de trietilamina, gota a gota, enquanto a temperatura õ mantida abaixo de 5*. A mistura resultante ê depois agitada à temperatura ambiente durante 20 horas © arrefecida para 5°. A mistura arrefecida adicionam-se então 22,8 ml de piridina, 0,296 g de 4-dimetilaminopiridina s 13,897 g de reagente Colina. A mistura de reacção é depois agitada ã temperatura ambiente durante 72 horas, os materiais sólidos são removidos por meio da filtração e a mistura é concentrada a fim ds serem removidos os solventes. 0 resíduo resultante ê então dissolvido numa mistura de 205 ml da tetrahidrofurano, 48 ml de água e 25 ml de piridina, e a solução resultante ã aquecida à temperatura de refluxo e mantida a essa temperatura durante 5 horas, A solução é depois arrefecida até ao valor da temperatura ambiente, filtrada através ds uma coluna de 685 g de resina de permuta iónica Amberlite MB-3, e aluída com uma mistura ds 107 ds àgua em tetrahidrofurano. As fracçSes que contfm o produto desejado são então recolhidas, combinadas a concentradas e o resíduo resultante ê arrefecido para 0°, 170 ml ds acetona são então adicionados, qot-a a gota, e a suspensão resultante é agitada a ô* durante 30 minutos, após o que se recolhe um i^ólxdo dffisrslo de aspecto ceroso por meio de filtração, 0 sólido é então cromatografado sobre gel ds sílica, usando primeiro uma mistura eluente de cloreto de metileno, metanol e água 79sl9;2, e depois uma mistura eluente da cloreto de metileno, metanol s água 10:5:1. As fracçSes são depois combinadas, concentradas para um volume de 4® ml e arrefecidas para 5'7. 16© ml de acetona são de seguida adicionados, gota a gota, © forma-se um precipitado branco» A mistura é depois agitada a 5° durante 3© minutos e o material sólido é recolhido por meio de filtração e depois dissolvido em 25© ml de etanol absoluto» Após terem sido removidos Ξ0© ml do solvente, o que resta é adicionado, gota a gota, a 26© ml tíe acetona» Adiciona-se então 1,2 ml de água e a mistura é arrefecida para 5o e mantida a esta temperatura de um dia para o outro» 0 material sólido resultante s recolhido por meio de filtração, lavado com acetona fria e seco sob uma bomtaa de alto vácuo â temperatura ambiente a fim de se obter o composto em epígrafe CM»P» 193*? Ldlp·1” = 4· 1,9* em etanol)»
SaIr.lráxido..irLtemo^^ cxloximgtiltetrahidrofuran-2-ilmetoxi)hidroxifpsfiniioKjjLZÊUMiM^^
EEnantiómero do composto de fórmula 13
EProcessos tal como para o Exemplo 13
a) Passo As Ver Exemplo 1, Passo 1»
b) Passo Bs De modo análogo ao que foi descrito rio Exemplo 1, Passo 4, mas usando o composto do Passo A atrás referido em vez do composto do Passo 3, obtém-se C5) -2-octadeci 1 oximeti 1 -2-1riti-loximetiltetrahidrofurano (composto de fórmula X em que R á tritilo)„
c) Passo Cs De modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 1? Passo 3, mas usando o composto do Passo B atrás referido em vez do composto do Passo 2,, obtèm-se (P)—2-bidroxímeti 1-2-octadecilοχ imeti1tetrahidrofurano (composto de fórmula Xí5.
d) PassoDe modo análogo ao que foi descrito no Exemplo 1» Passo 6', mas usando CS.5_ifil’«.(_? ΐ_ϊ:._í f~ 5..t? cc-(-; C· ci Í--1 á.2o l- tíf > C‘ifí' ,I.dC»í tz/ÍFí ~·~C5?*'( do comporto do p£v~-:=í#;zi 5« obtém—^s □ çocnppstQ epígrafe CP«r« 188°? Eí,c3p~'~’ - - 1,9° em etanol)»
Lxasfílo_á.s furano
CComposto de fórmula II3 [Processos Monohidrólise enantiosspecífical
a) UsandS-PEks 1*36 g Cp mmol) de difeutirato_de__Z^iHbisChjJr^ xlmetll)tetrahidrofura.no (composto de fórmula III) são suspensos numa mistura tamponada contendo 5© ml de água e 5© ml de hexano, e o pH da suspensão resultante ê ajustado para o valor 7 mediante a adição de ácido acético e/ou de hidróxido de sódio 2 N» A suspensão tamponada resultante adicionam-se, com agitação, IO© mg de lipase de pâncreas porcino <porcino pancreas lipase ou PPL) ide Sigma Chem» Corp»; 42 U/mg>, de que resulta uma reacção imediata» A reacção é deixada prosseguir enquanto o pH é continuamente ajustado para o valor 7 por adição ds hidróxido de sódio 2 N» Após o desaceleramento da reacção (cerca de 45 minutos), as fases são separadas a a fase aquosa é extraída por três vezes com acetato de etilo» As fases orgânicas são depois combinadas, secas sobre sulfato de magsésio, filtradas e concentradas no vácuo a fim de proporcionar o produto em bruto. Ã cromstogrsfis ”flash“ sobre gel de sílica usando como eluente uma mistura de hexano e acetato de etilo 1:1 e destilação por meio de Kugelrohr proporcionam o composto em epígrafe Cóleo; rendimento 892; pureza química 992; = + 19,0° em tolueno)»
h) Usando PPLs Num frasco de 3 litros equipado com um agitador, um medidor de pH e uma auto—bureta adicionam-se 1 litro de solução tampão pH 7, 1 litro de hexano e 2,2 g de lipase PPL, a sm seguida o pH da suspensão resultante ê ajustado para o valor 7 mediante a adição ds acido acético» A suspensão resultante adicionam-se com agitação 27P2 g de dibutirato ds 2,2-biSÍhidroximetil)tetrahidrofurano Cdiluído com uma quantidade mínima de hexano)» A reacção é deixada prosseguir enquanto o pH é conti~ nuamente ajustado para o valor 7 por adição de hidróxido de sódio 2 N» Quando a reacção está concluída em cerca de 987»» a mistura de reacção é vertida sobre í 1 de acetato de etilo e extraída» A fase orgânica ê separada» seca sobre sulfato de sódio,· filtrada através de gel de sílica, e evaporada a fim de proporcionar o composto am epígrafa em bruto (óleos pureza química > 99%§
- + 19,,5° em tolueno? P»F,= 125° a ®f5 mmHg usando destilação esfera a esfera Cbulb to bulb desti 1 lation!!),,
c) Usando LMJ s De modo análogo ao que foi descrito anteriormsnte em a) mas usando 19 mg de lipass microbiana de Mucor javanicus
ÍLMJ) (de Fluka Chemical Co«? 5 U/g) em vez de PPL e deixando a reacção prosseguir durante 5S5 horas em vez de 45 minutos,, os obtém-se o composto em epígrafe (óleo? rendimento 64%? Calp'-’ * 14?3° em tolueno)» □ material de partida ê obtido como se seques
Num frasco da fundo redondo de duas tubuladuras (equipado com um funil de adição» um condensador de refluxo e uma saída para um dispositivo com HC1) contendo iôí?6 g ds 2/2-biS” Chidroximetil)tetrahidrofurano em 80® ml ds diclorometano,, adicionaram-se Í7ó ml de cloreto de butirilo (reacção levemente exotêrmica) ao longo de um período de 4® minutos» A solução resultante (o cloreto de hidrogénio gasoso é temperado) ê agitada durante 21 horas5 seguindo-se a adição de 12®® ml de uma solução aquosa de bicarbonato de sódio ao longo de um período de 3® minutos» As fases são separadas e a fase aquosa é extraída por três vszes com diclorometano» As fases orgânicas sâo combinadas, secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas no vácuo:, 0 resíduo amarelo resultante ê destilado a fim de proporei i on a r dibutirato____J®__2^2^01 s. Çhidrox iagti 1 Jtgtl^hidrOfuj^na ilíquido incolor? P.E» 127---1280 a 0,4 mmHg).
£>?ertialo_4i lljLiefcrahitaf^^
ÍComposto de fórmula H'a.l [Processo: Protecção do composto de fórmula 113
6,06 g da forma bruta do composto co Exemplo 3a) são dissolvidos em 75 ml de tíimetilformamida s à solução adicionam—se 4,®8 g de imidasole s 12,38 g de t-butilclorodifenilsilano» A solução resultante á então agitada ã temperatura ambiente até não se detectar a presença de qualquer material de partida (cerca de 3 a 12 horas). Adicionam-se então 75 ml de água s a mistura resultante & extraída por quatro vezes com éter dietílico. Asfases orgânicas são então combinadas, lavadas com i©0 ml de água., secas sobre sulfato de magnésio, filtradas e concentradas- no vácuo, A cromatográfia liquida de mêtíia pressão sobre gel de sílica usando uma mistura de hexano e acetato de etilo ?sí como eluente proporciona o composto em epígrafe (óleo).
C.$* ísfíHi^ i » tetElãhÁârSÍUEaDS
CComposto de fórmula Ilbl [Processos Protecção do composto de fórmula 113
21,5 g do composta preparado no Exemplo 3b) anteriormente referido são dissolvidos em 400 ml de cloreto de metileno e a solução resultante έ arrefecida para ~30°» à solução arrefecida adicionam-se 10,51 ml de píridina e uma solução de 33,454 g de trifenilclorometano em Í00 ml de cloreto de metileno, enquanto se mantêm a temperatura a -30’’» A mistura de reacção έ depois deixada aquecer lentamente de um dia para o outro até atingir o valor da temperatura ambiente, sendo então diluída com 4ΘΘ ml de acetato de etilo, lavada por duas vezes com ácido clorídrico 2 N e lavada por duas vezes com solução saturada de cloreto de sódio, A fase orgânica é depois seca sobre sulfata de sódio, filtrada e os solvente são removidos a. fim de se obter o composto em epígrafe sob forma bruta,
Descobriu-se, além disso, que o composto de fórmula I e o seu snsntiómero possuem propriedades farmacológicas surpreendentes e vantajosas»
Tal como atrás se indicou, o racsmato correspondente á conhecido, por ex, da Patente dos E=U»A» 4,673,672, Exemplo 5, como agente anti-tumor» Descobriu—se agora que as propriedades anti-tumor residem essencialmente no isómero CS), sendo o ísómero CR), i»e» o composto de fórmula I, ineficaz a esse respeito»
Ds modo ainda mais surpreenderte, descobriu-se que o composto de fórmula I, por outro lado, i.e. o isómero CR), é apropriada para o tratamento da escleross múltipla. Esta nova actividade reside essencialmente no isómero CR) enquanto o isómerc CS) é ineficaz. Esta actividade não tinha sido revelada em lado algum para o racemato na data de prioridade do presente inventa para esta utilização» □ presente invento abrange portanto dois compostos snantioméricos que possuem cada qual uma actividade farmacológica benéfica que não é partilhada pelo outro isómero. Esta descoberta sublinha o aspecto desejável e benéfico, atrás referido em termos genéricos, de ambos os isómeros serem proporcionados sob forma pura.
A actividade do composto de fórmula I no tratamento da escleross múltipla pode ser demonstrada usando os seguintes métodos experimentaiss
1» Eoçefaloini^lite_alé£giça__gxggoj5gn^ .....EAE>. np ratos iEâÈâffiÊQ ÍS... .2LS yenfc ivo s i
CLevine et al». Am. J» Path. 47 (1965) óls NcFarlin et al. , J» Immunol» 113 CÍ974) 712s Borel, Transplant» & Clin» Immunol. 13 <19811 33
I
Ratos Wistar macho são injectados nas patas traseiras com ®,1 ml de uma mistura de espinal medula bovina e adjuvante de Frsund completo» O composto a testar é administrado em doses que vão de 5 a 5« mq/kq/dia p.o. 5 dias por semana, começando no dia da sensibilização e continuando durante 2 semanas. A EAE declara-se em grupos de controlo que não foram medicados de um modo geral entre 9 e íó dias após a sensibilização e manifestâ-se através de sintomas ds paralisia das pernas traseiras e da cauda» Os animais do teste são examinados diariamente relativamente aos sintomas da doença e a ocorrência da doença ê registada de acordo com o seu grau de gravidade» A paralisia total significa que tanto as pernas traseiras como a cauda são completsínente afectadas» Os animais do teste são mantidos sob observação por um período total de 50 dias»
Ao administrar o composto de fórmula I nas dosagens atrás referidas» observa-se uma redução substancial da ocorrência dos sintomas clínicos ao longo do período do teste, em comparação com a ocorrência em grupos de controlo que recebem um placebo»
- Ençefalogtiaina_alérg ic a xp>eoimenta,L_.Ctest sE AE). _njo_ r ato i trstaffign^t o_tersg§utico;
teste è realizado de modo análogo àquele que foi atrás descrito com a excepção de a administração do composto do teste ter início no 72 dia após a sensibilização Ci»e» imediatamente antes do aparecimento de sintomas da doença) em doses entre 5 © 5® mg/kg/dia p»o» quer diariamente, quer em dias alternados e ser prosseguida durante uma semana» Durante o período do teste, as animais são examinados diariamente relativamente aos sintomas da doença e a sua ocorrência é registada tal como se descreveu no íltôtodo experimental anterior»
Ao administrar o composto de fórmula I nas dosagens atrás referidas, observa-se uma redução substancial ds ocorrência dos sintomas da doença EAE ao longo do período do teste, em comparação com a ocorrência em grupos de controlo que recebem um placebo,
Obtiveram-se os seguintes resultados quando o racemato, ί,,ο» o composto do Exemplo 5 da Patente dos E.U.A» 4,673,672, e o composto de fórmula I e o seu enantiómero foram administrados numa dose de 25/mg/kg/dia2 íE
Composto
Tratamento preventivo Tratamento terapêutico
Animais coai paralisia total
Animais com EAfc.
NS/total1’ %
NSZtotal%
Controlo 33/40 83 40/40 100
Exemplo 5 da Patente dos E.U.A. 4,673,672 3/7 43 2/7 29
Composto de fórmula I S/14 36
Enantiómero do composto de fórmula I 12/14 86 *’ Número de animais com paralisia total ou, respectivamente, sintomas de doença por número total de ratos tratados
Como se pode ver dos resultados atrás indicados, o enantiómero do composto da fórmula I parece não possuir qualquer utilidade no tratamento da esclerose múltipla quando administrado numa dose de 25 mg/kg/dia no método atrás referido,, Além disso, pode ver-se que o composto de fórmula I é claramente mais eficaz no tratamento da esclerose múltipla do que a sua mistura racémica, i.e. o composto do Exemplo 5 da Patente dos E.U.A» 4,673,672.
í test e _EAEj2B£2__Il Q_Tâ to.?—_trataflier|tD_fceraslu ti co s
O teste ê realizado de modo análogo ao que foi atrás descrito com a sxcspção de a mistura antigénica consistir em espinal medula de porquinhos da índia emulsionada em adjuvante de Freund enriquecido com Mycohacterium tuberculosas. 0 composto do teste é administrado em doses entre 5 e 5@ mg/kg/dia p.o„ durante 16 dias, a partir do 162 dia que corresponde ao início da primeira remissão espontânea. Durante o período do teste,, os animais são examinados diariamente relativamente aos sintomas da doença e a sua occorrância á- registada tal como se atrás se descreveu.
Tanto o composto de fórmula I como o composto do Exemplo 5 da patente dos E.U.A. 4,673,672 são eficazes na inibição do aparecimento de sintonias clínicos suaves e graves durante o período de tratamento. Todavia, o que é ainda mais surpreendente, a retirada dos medicamentos no 322 dia não é sequida por uma recaída exacerbada nos animais tratados? a tratamento evita a ocorrência de outras recaídas após cessação do fornecimento do medicamento, i.e. os ratos ficam curados. Torna—se também evidente que o composto de fórmula I é eficaz para proteger totalmente todos os animais tanto durante o tratamento como após cessação do fornecimento do medicamento. 0 enantiómero do composto de fórmula
I revela uma muito menor eficácia protectiva durante o tratamento, uma vss que vários animais apresentam sintomas de EAE, 0 grupo de controlo apresenta uma forte recaída durante o período de tratamento e após o 352 dia vários ratos entram numa terceira s prolongada fase de recaída,
4« H2£er^sQsibnjbLadte_jo^^ JiJKL_.Qa JliãOléílteA supressão da HTR mediada por células T auxiliares clonadas é testada com murganhos que são injsctados suhcutanea·-mente com células T auxiliares clonadas juntamente com o antigene relevante, nomeadamente sritrócitos de carneiro, numa das patas traseiras e com o mesmo clons e um antigene não relacionado que serve de controlo na outra pata, Os medicamentos são administrados oralmente por duas vezes, primeiro um dia antes e novaraente na altura da injscção da células. Passadas 24 horas, é medido o aumento da espessura da pata, 0 inchaço da pata é indicado sob a forma de uma percentagem, em comparação com o grupo da controlo < placebo),
Ofotiveram-se os seguintes resultados:
*1 Η15~(
Supressão de HTR (3? com uma dose ds
Composto κ 4ô mg/kg 2 κ 80 mg/ky
Controlo
Exemplo 5 da Patente dos E..U.A, 4,673,672 Composto ds fórmula I Enantiómero do composto de fórmula 1
A supressão da reacção HTR é observada tanto com o composto ds fórmula I como com o do Exemplo 5 da Patente dos E.U.ft. 4,673,672, Pelo contrário, o enantiómero do composta de fórmula I produz comparativamente um efeito inibitório muito fraco com ambas as dosagens,
A dose sxacta do composto ds fórmula ϊ a usar no tratamento da esclerose múltipla depende de vários factores incluindo o hospedeiro, a natureza e gravidade da afeccão a tratar e o modo de administração. Contudo, e de um modo geral, obtém-se uma inibição satisfatória dos sintomas de esclerose múltipla quando o composto é administrado oraImente numa dose diária entre cerca de ®.5 kg/mg e cerca de 3© kg/mg de peso corporal, de preferencia entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 2® mg/kg. A dose diária total situa-se normalmente entre cerca de í®® mg e cerca da 69© mg. Uma dose diária total preferida situa-ss entre í©© mg e 3®© mg.
composto da fórmula I pode ser combinado com um ou mais veicules farmaoeuticamente aceitáveis, e, facultativamente, coo) um ou mais adjuvantes farmaceuticamente aceitáveis e pode ser administrado oralmente sob a forma de comprimidos, pós que podem ser dispersos, grânulos, cápsulas, elixires. suspensões s outras formas análogas. As composições podem ser preparadas por meios convencionais.
A actividade do enantióosro do composto de fórmula 1 no tratamento de tumores pode ser demonstrada usando os seguintes métodos experimentais:
í - Igste_de_çi,tgtoxicidade.....de_çélulas......tumorais......C teste.....CCT:
Em placas de microtitulação de fundo plano CNunc Roskieide, Dinamarca) colocam-se células tumorais de linfoma de Abelson 8,1, YAC-i, L.121© ou ΡΒΊ5 em meio Eagle com a modificação Dulbesso (Dulbecco modified Eagle's médium, DMEM) + 107 de soro os feto de vitelo e as placas contendo as células tumorais são incubadas com í 5 3 e 5pg do composto do teste por um período de 6 a /2 noras. 0 número de células tumorais viáveis presentes nos testes com células ftbelson 8,1, Yac—í, L121© e P815 έ determinado medindo a fosfatas© alcalina do seguinte modos as placas contendo ss células tumorais são centrifugadas <5®® x g) durante dez minutos e o material sobrenadante ê retirado. Sem qualquer lavagem adicional, adicionam—ss í@© μΐ de solução tampão contendo μΐ ds dietanolamins, 2 μΝ de „6Ho0.. 2,5 μΜ ds p-nitrofe·-nilfosfata de 10 mg da Triton Χ-Ιβ®. As amostras são incubadas durante 6© minutos â temperatura ambiente s a reacção entemática é terminada por adição da 10® μ1 ds MaOH ®,5 N. A absorbãncia é então medida a 4©5 nm usando um aparelho Titertek Muitisksn.
Obtiveram-se os seguintes resultados com um período de incubação de 72 horass
Teste CCT
| Concentração | Inibição com | células | tumorais <35 | |
| Composto | CpgZml) | |||
| Abelson 8,1 | YAC-1 | L121® PS15 |
| Exemplo 5 da Patente dos E.U.ft. 4,673,672 | 1 | 68 97 98 | 19 / Zj. 91 | 0 80 91 | 4.0 95 |
| Enantiómero do composto | |||||
| de fórmula I | 1 | 91 | 40 | 45 | 84 |
| 7ζ | 98 | 78 | 92 | 9?ζ | |
| 98 | 91 | V7 | 97 | ||
| Composto de fórmula I | i | 29 | 8 | í h | 32 |
| 3 | 93 | 86 | / xf) | 8® | |
| 5 | 95 | 96 | 87 | 97 |
Como ss pode ver dos resultados atrás apresentados, o enantiómero CS) do composto da fórmula 1 e claramente mais eficaz no tratamento de tumores de que a mistura racénsica, i.e», o composto do Exemplo 5 da Patente dos E»U»A» 4,873,672 e do que o composto de fórmula I» Em particular, o isómero (S) è mais eficaz
I na inibição de diferentes tipos ds tumores do que são tanto a mistura racêmica como o isómero (R), especialmente em concentraçSes mais baixas» ±sí^.„sa_JjifXulnçÃa..sob^.a„^itotoxictoade^e_.Ef“lS^Í3£H^ iÍã^g.„l£~ETÍ!
Macrófaços de células de medula óssea C10 por cavidade) obtidos a partir de murqanhos lShLB/CX57/BL,3 são incubados com 10 μα de ( + )“l“Oct.adecil-2™metQxi~3--fosfor.ilcolina 24 horas em placas de microtitulação de
CET-IS-OCH^) durante
3‘ fundo plano (Mune Roskieide, Dinamarca), sendo depois centrifugados a lavados uma vez» Células tumorais de linfoma de Abelson 8,1, YAC-1, LÍ2Í0 ou P81S em DMEM + í@X soro de feto de vitelo e 1 pq, 3 μα e 5 ug do composto do teste são depois adicionadas às placas» ã citotoxicidade de ET-18-0CH^ CÍO ng) por si só é atribuído o valor de ί®Θ%, e a inibição ou intensificação do efeito citotóxico são medidas através de um teste de fosfatase alcalina, registando-se os valores obtidos após 72 horas para a substância do teste»
Obtiveram-se os seguintes resultados?
Teste ÍC-ET
| Concentração | Inibição com | cê1u1as | tumorais (X) | |
| Composto | (pg/mlϊ | |||
| Abelson 8,1 | VAC-1 | L1210 P815 |
| Exemplo 5 da Patente | 1 | 99,6 | 84 | 90,6 | 96,6 |
| dos EU-LA„ 4,673,072 | Ίζ | 99,8 | 97,5 | 98,4 | 99,3 |
| 5 | 99,9 | 98,8 | 99,1 | 99,4 | |
| Enantiómero do | 1 | 99,5 | 89 | 96,6 | 97,6 |
| composto de fórmula 1 | 3 | 99,7 | 99,7 | 99,4 | 98,9 |
| 3 | 99,8 | 99,1 | 99,8 | 99,7 | |
| Composto de fórmula Ϊ | í | 99,2 | 89 | 94,7 | 96,9 |
| 3 | 99,7 | 98,4 | 98,6 | 98,2 | |
| 3 | 99,6 | 99,1 | 98,9 | 98,7 |
Como ss pode ver dos resultados atrás apresentados, o enantiómero do composto ds fórmula I é mais eficaz na intensificação do efeito citotóxico de ET-IB-OCH^. em diferentes tipos de tumores do que a mistura raeémica, i.e., o composto do Exemplo 5 da Patente dos E» LLA» 4,673,672 ou o composto de fórmula I»
3. I§sS©_in_yivo_de_fibros^rooos Meth A no murganhos
Células ds fibrosarcoma Meth A são induzidas em murganhos BALB/C por administração de metilcolantreno segundo o
procedimento de 01d et al = (finn, N„Y, ficad» Sei, 101 C19623 80),
Estas células tumorais são recolhidas da cavidade peritoneal Í0 a Í2 dias após a administração de metileolantreno» Em dec murganhos CBFj ds 10-12 semanas são ifijplantadss 7,3 x i©w células de sarcoma Meth A, s fim ds servirem ds controlo» Num segundo grupo i __ A
F de dez murganhos CBtsão implantadas 7,3 x í©“ células de sarcoma de Meth A e, um dia após a implantação, cada murganho é tratado ρ,ο, com entre 5 pg e 5® pg do composto do teste por dia, durante ura período total ds vinte ou vinte e sete dias» G crescimento de tumores e a existência ds sobreviventes são analisadas ) nos 72, 142, 212 e 2S2 dias após a implantação dos tumores»
Qbtivsram-se os seguintes resultados?
Testa in vivo da fibrosarcoma Meth A na murganho
Concentração volume do tumor CZ do controlo) Sobreviventes Cug/animal) 72 dia Í42 dia 212 dia 282 dia Csem tumor)
Composto
Exemplo 5 5 da Patente 5© dos E-LLA» •4,673,672
3/1©
6/10
Enantiómero do composto de fórmula I
8/!0 8/10
| Composto de | 5 | 70 | 52 | 21 | 37 |
| fórmula I | 50 | 85 | 53 | 21 | 32 |
2/Í0
3/1©
Como se pode ver dos resultados atrás apresentados, o enantiómero do composto de fórmula I é muito mais eficaz no tratamento de tumores do que a mistura racémica, i„e«, o composto do Exemplo 5 da Patente dos EJ..LA» 4,673,672 ou composto CR) de fórmula I, especial.mente em doses baixas» Além disso, enquanto que nenhum dos animais do grupo de controlo sobreviveu, 8 em 10 animais a que foram administrados 5 μα do isómero CS) sobreviveram,:
Tendo sm conta o facto de que o enantiómero do composto de fórmula I é osais eficaz no tratamento de tumores do que a mistura racémica, i=:S=, o Exemplo 5 da Patente dos E„LLA„ 4,673,672, pods-ss concluir que as composições farnsacêuticss que incluem o enantiómero do composto de fórmula 1 como ingrediente activo apresentam uma vantagem terap@uti.ca sabre composições farmacêuticas incluindo a mistura racémica.
Tal como acontecia com a esclerose múltipla relativamente ao composto de fórmula I, também aqui a dose exacta de enantiómero do composto ds fórmula I a utilizar para inibir tumores, por sx» vários linfomas, sarcomas, mielomss e leucemias, depende de diversos factores incluindo o hospedeiro, a natureza e gravidade da afecção a tratar, o modo de administração e o composto específico utilizado» Contudo, e de um modo geral, obtém-se uma inibição satisfatória dos tumores quando o composto é administrado sntericamente, de preferência oralmente, ou parentericaments, por ex, por via intravenosa, numa dose diária entre cerca de 1 mg/kg e cerca de 1®β mg/ky, de preferência entre cerca de 2 mg/kg e cerca de 5® mg/kg de peso corporal» A dose diária total situa-se normalmente entre cerca de 5® mg ε cerca de IO®® mg, ds preferência entre cerca de l®0 mg e cerca de 7®® mg» Uma dose diária oral típica consiste em 4®0 mg, ou 1® mg/kg par via intravenosa, ao longo de um período de 24 horas» Uma unidade de dosagem típica para efeitos de administração oral duas a quatro vezes ao dia para inibição de tumores pode conter entre cerca de 75 mg s cerca de 3®® mg do composto» As unidades de dosagem oral preferidas para inibição de tumores contêm entre cerca de 75 mg a cerca de 25® mg, em especial entre cerca de 1®® mg e cerca de 20® mg de composto, 0 enantiómero do composto de fórmula 1 pode ser combinado com um ou mais veículos farmaceuticamente aceitáveis e ser administrado oralmente sob a forma de cofHpr4.m3.dos, pós que podem ser dispersos, grânulos, cápsulas, elixires e suspensões, camposto da fórmula I s5 respectivaments, o seu enantiómero podem ser formuladas sm composições farmacãuticae contendo uma quantidade do referido composto opticamenfce activo que seja eficaz no tratamento da esclerose múltipla ou, respectiyassente, ds tumores, e tais composições podem apresentar--se sob a forma de unidades de dosagem e incluir um veiculo sólido farmaceuticamente·? aceitável.
□s comprimidos e cápsulas contendo os ingredientes a seguir indicados podem ser preparados por técnicas convencionais e são úteis no tratamento da escleross múltipla ou, respectivamente, na inibição de fcuffíoress
Ingredientes
Comprimido Cápsula peso C mg >
Composto de fórmula I ou seu
| snantiómero | 15Θ | 15® |
| Tragacanío | 10 | |
| Lactose (seca por pulverização) | 197.5 | 25® |
| Amido de milho | 25 | - |
| Talco | ÍS | |
| Estearato de magnésio | 2,5 | |
| Total= | 400 | 40® |
As composições farmacãuticas preferidas do ponto de vista da preparação e facilidade de administração são composições sólidas, em particular cápsulas de conteúdo líquido ou sólido e comprimidos contendo entre cerca de 10© mg e cerca ds 3©0 mg de composto de fórmula I ou, respectivsmente, entre cerca de 1©© mq δ cerca de 20© mg do seu enantiómero» invento inclui ainda usna composição farmacêutica que inclui o composto de fórmula I ou, rsspsctivsments, o seu enantiómero, juntamente com pelo menos um veículo ou dilusnte farraaceuticsmsnte aceitável,=
Inclui ainda um processo para a preparação de uma composição farmacêutica que compreende a mistura do composto de fórmula Ϊ ou do seu enantiómsro com pelo menos um veículo ou diluents farmaceuticamsnte aceitável»
Inclui além disso o composto de fórmula I e o seu enantiómsro para utilização como produtos farmacêuticos, nomeadamente como agente no tratamento preventivo ou terapêutico de esclerose múltipla, no que diz respeito ao composto de fórmula I, e como agente anti-tumor, no que diz respeito ao seu ensntiómero»
Claims (6)
- REIVINDICAÇÕES:íã, -- Processo para a preparação do composto de fórmula IsCH2-0Ci8H37 ou seja, o 4-óxido do sal interno hidróxido de CR)--2-L(2--octade·ciloximetil tetra-hidrofuran-2-ilmetoxi) hidroxifosf iniloxi3-~N5N,N-1r imetiletanam£n io e do seu enantiómero, caracterizado por se octadecilar e fosforilcolinar o monobutirato de CR>--232~bisí hidroximetil) tstra-hidrofurano ds fórmula II;CH2-0-C0C3H7 ch2-ohII com passos intermédios de protecção e desp-rotecção na medida em que estes sejam necessários..
- 2â» - Processo ds acordo com a Reivindicação :l, uarsLterisado por o composto de fórmula II se encontrar numa forma protegida e ser o composto de fórmula lias π0-7(5)- CH2-0-C0C3H7CH2-0Si(Phe)2C(CH3)3 lia
- 3â Processo ds acordo com a Reivindicação 1, caracterisado por o composto ds fórmula II ss encontrar numa forma protegida s ssr o composto ds fórmula ííbsIlb θ-?(ãj- CH2-O-COC3H7CH2-0C(Phe)3
- 4ê Processo de acordo com a Reivindicação 1» caracterizado por ss prsparar o composto ds fórmula I de acordo com a sequência de reacções seguintesII numa forma protegidaPasso 1 :(S) ch2-or ch2-o-hIV grupo protector que poete ser cissociaochidrolitiosments)CH2-0HBzCHa-OR (Bz = grupo protector que pode ser dissociado hidroosnoliticsmenteí j, \vCH2-0-BzCHz-OHVICH2-O-BzCH2-0Ci8H37VII π°-7(sr CH!’oaCH2-OC18H37VIIIPa-=CH2-OCi8H37IX !( Passo 7 .1.
~· Proc££S£ ds e. cordo com a Re i v i nd i c sc So caracter.1 sado por ss pr^pcirar o enan ticinero do composto fórmula I de acordo tZOín c?. 'SSrpLÂlBOiE 2. Qfcf : fcftót- C OfiS SSO li Í ts 5 l l nuoiToro;nten - n$ s!CH2-ORCK = grupo protisctor que pode ser dissociado hidroliticamente) :(R) ?ICH2-O—Οχ7CH2-OH íXI (S)CH2-0-C18H37 : r~CHi-OP.O v_XIIPasso E C= Passo 7) enantiómero do composto de fórmula I óâ« - Processo para a preparação ds monobutirato de (R)-232-bis(hidroKi.{netil) tetra-hidrofuranc de fórmula II sII (R)CH2-O-COC3H7 ch2-oh uma forma livre ou protegida? csractericado por se mono-hidrolisar de modo snantioespecífico o dibutirato de 2?2'“bis(hidroximetil)tetra-hidrofurano ds fórmula II IsIIICH2-0-C0C3R7CH2-0C0C3H3 e se proteger facultativamsnte o resutante composto de fórmula II em forma Livre» - 7â» -- Processo ds acordo com a Reivindicação ó» caracterizado por compreender hidrólise ensimática»Sã» - Processo ds acordo com a Reivindicação ó;i caracterizado por compreender hidrólise com uma lipase.
- 9ã.-. - Processo para a preparação de uma composição farmacêutica, caracterizado por se misturar o composto tíe fórmula l tal como έ definido na Reivindicação í ou o seu enantiómero com pelo menos um veículo ou dilusnte farraaceuticamsnts aceitável»
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