HU210548B - Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives - Google Patents
Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives Download PDFInfo
- Publication number
- HU210548B HU210548B HU911882A HU188291A HU210548B HU 210548 B HU210548 B HU 210548B HU 911882 A HU911882 A HU 911882A HU 188291 A HU188291 A HU 188291A HU 210548 B HU210548 B HU 210548B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- group
- enantiomer
- tetrahydrofuran
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 183
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 claims description 10
- LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N phosphoryl Chemical group [P]=O LFGREXWGYUGZLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical group CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 5
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229960001231 choline Drugs 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 3
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical group C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 24
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 abstract description 10
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- IXZHWGJCHBDVLV-UHFFFAOYSA-N C(CCC)(=O)O.C(CCC)(=O)O.OCC1(OCCC1)CO Chemical compound C(CCC)(=O)O.C(CCC)(=O)O.OCC1(OCCC1)CO IXZHWGJCHBDVLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 abstract description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 2
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 abstract description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 32
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 22
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- -1 octadecyloxy Chemical group 0.000 description 18
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 10
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 10
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 10
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 10
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 9
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 8
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 8
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 125000000037 tert-butyldiphenylsilyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[Si]([H])([*]C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 6
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 101000981253 Mus musculus GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 5
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 5
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 5
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010033799 Paralysis Diseases 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 4
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 description 4
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 4
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M tetrabutylazanium;iodide Chemical group [I-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC DPKBAXPHAYBPRL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 1-bromooctadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCBr WSULSMOGMLRGKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000032116 Autoimmune Experimental Encephalomyelitis Diseases 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000498617 Mucor javanicus Species 0.000 description 3
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N [2-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OCC1(CO)CCCO1 DDUCSZMYPQLRNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000008940 Alkaline Phosphatase assay kit Methods 0.000 description 2
- DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 Chemical compound COc1ccc(cc1)N1N=CC2C=NC(Nc3cc(OC)c(OC)c(OCCCN4CCN(C)CC4)c3)=NC12 DRSHXJFUUPIBHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 108090001060 Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000004367 Lipase Substances 0.000 description 2
- 102000004882 Lipase Human genes 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N Methylcholanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC4=CC=C(C)C(CC5)=C4C5=C3C=CC2=C1 PPQNQXQZIWHJRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000019280 Pancreatic lipases Human genes 0.000 description 2
- 108050006759 Pancreatic lipases Proteins 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101001003495 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 2
- 101001064559 Pseudomonas fluorescens Lipase Proteins 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical compound BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N butyryl chloride Chemical compound CCCC(Cl)=O DVECBJCOGJRVPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000005690 diesters Chemical class 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940040461 lipase Drugs 0.000 description 2
- 235000019421 lipase Nutrition 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 2
- 229940116369 pancreatic lipase Drugs 0.000 description 2
- 229950004354 phosphorylcholine Drugs 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000003449 preventive effect Effects 0.000 description 2
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 description 2
- 238000006884 silylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 108010079522 solysime Proteins 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl-chloro-diphenylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1[Si](Cl)(C(C)(C)C)C1=CC=CC=C1 MHYGQXWCZAYSLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N triphenylmethyl chloride Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(Cl)C1=CC=CC=C1 JBWKIWSBJXDJDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- STEMEWFHEJMFAU-WJOKGBTCSA-N (2r)-2-(octadecoxymethyl)-2-(phenylmethoxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCO1 STEMEWFHEJMFAU-WJOKGBTCSA-N 0.000 description 1
- NKGHEFFUXBGBRT-WBCKFURZSA-N (2s)-2-(octadecoxymethyl)-2-(trityloxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@]1(COCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCO1 NKGHEFFUXBGBRT-WBCKFURZSA-N 0.000 description 1
- OPZURGNJJBQSCY-HKBQPEDESA-N (2s)-2-(phenylmethoxymethyl)-2-(trityloxymethyl)oxolane Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(COC(C=2C=CC=CC=2)(C=2C=CC=CC=2)C=2C=CC=CC=2)CCCO1 OPZURGNJJBQSCY-HKBQPEDESA-N 0.000 description 1
- MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N (R)-edelfosine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@H](OC)COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C MHFRGQHAERHWKZ-HHHXNRCGSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 2-(trimethylazaniumyl)ethyl hydrogen phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP(O)([O-])=O YHHSONZFOIEMCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 4,6-dinitro-o-cresol Chemical compound CC1=CC([N+]([O-])=O)=CC([N+]([O-])=O)=C1O ZXVONLUNISGICL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 4-nitrophenyl phosphate(2-) Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=C(OP([O-])([O-])=O)C=C1 XZKIHKMTEMTJQX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- HITMYLBGFZJDHO-UHFFFAOYSA-N CCCC(O)=O.OCC1(CO)CCCO1 Chemical compound CCCC(O)=O.OCC1(CO)CCCO1 HITMYLBGFZJDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222120 Candida <Saccharomycetales> Species 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 108090000371 Esterases Proteins 0.000 description 1
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101710189714 Major cell-binding factor Proteins 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 241000187479 Mycobacterium tuberculosis Species 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 102100030000 Recombining binding protein suppressor of hairless Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 241000235015 Yarrowia lipolytica Species 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-XMMPIXPASA-N [(2r)-2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@]1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- RVFZIJJIFJXYRX-CYBMUJFWSA-N [(2r)-2-(phenylmethoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1COC[C@]1(CO)CCCO1 RVFZIJJIFJXYRX-CYBMUJFWSA-N 0.000 description 1
- YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N [(2r,5s)-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound OC[C@H]1CC[C@@H](CO)O1 YCZZQSFWHFBKMU-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- CVBYQXBQHNZALC-DEOSSOPVSA-N [(2s)-2-(octadecoxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOC[C@@]1(CO)CCCO1 CVBYQXBQHNZALC-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- ITTWDLWURYHNPB-DEOSSOPVSA-N [(2s)-2-(trityloxymethyl)oxolan-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)OC[C@@]1(CO)CCCO1 ITTWDLWURYHNPB-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000001338 aliphatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000002798 bone marrow cell Anatomy 0.000 description 1
- 244000309466 calf Species 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 229920001429 chelating resin Polymers 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002147 dimethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])N(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 238000004508 fractional distillation Methods 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Substances [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 230000007721 medicinal effect Effects 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- RZJRJXONCZWCBN-NJFSPNSNSA-N octadecane Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCC[14CH3] RZJRJXONCZWCBN-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- IZSBVVGANRHKEE-UHFFFAOYSA-N octadecyl 4-methylbenzenesulfonate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCOS(=O)(=O)C1=CC=C(C)C=C1 IZSBVVGANRHKEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003359 percent control normalization Methods 0.000 description 1
- 210000004303 peritoneum Anatomy 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofurfuryl alcohol Chemical class OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N triton Chemical compound [3H+] GPRLSGONYQIRFK-MNYXATJNSA-N 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
- C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/09—Esters of phosphoric acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D307/12—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/655—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms
- C07F9/65515—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having oxygen atoms, with or without sulfur, selenium, or tellurium atoms, as the only ring hetero atoms the oxygen atom being part of a five-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6564—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms
- C07F9/6571—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/6574—Esters of oxyacids of phosphorus
- C07F9/65742—Esters of oxyacids of phosphorus non-condensed with carbocyclic rings or heterocyclic rings or ring systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Catalysts (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgya eljárás egy 2-tetrahidrofurán-származék új enantiomerjeinek előállítására.
Ennek keretében tárgya az (I) képletű vegyület, azaz az (R)-N-[2-/<{2-[(oktadecil-oxi)-metil]-(2-tetrahidrofuril)}-metil>-foszforil/-etil]-N,N,N-trimetil-ammónium-hidroxid belső só és annak (S) konfigurációjú enantiomerje.
Az (I) képletű vegyület racemátja ismeretes az irodalomból. Közük például az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájában, a 23-24 oszlopon; a vegyületekről az USP közli, hogy azok daganatellenes ágensként hasznosak.
Most azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület specifikus (R) optikai izomerjének és enantiomerjének, amelyet jelen szabadalom prioritási időpontja előtt sehol nem hoztak nyilvánosságra, meglepő és jótékony gyógyászati tulajdonságai vannak és hogy azok előállíthatok a (II) képletű (R)-2,2-bisz(hidroximetil)-tetrahidrofurán-monobutirát védett formájából kiindulva.
A találmány tárgya tehát eljárás az (I) képletű vegyület és enantiomerje előállítására, amely magában foglalja a (II) oktadecilezését és foszforil-kolinezését, a megfelelő közbülső, védőcsoportot a vegyületre vivő és azt eltávolító lépésekkel.
A (II) képletű vegyület védett formájára példaként szolgáljanak azok a vegyületek, amelyekben a hidroxilcsoportot egy hidrolitikusan lehasítható csoport, miként a (Ila) és (Ilb) vegyületben.
A (II) képletű vegyület szabad- vagy védett formában önmagában új.
Sok gyógyászatilag aktív vegyület optikai izomerek elegye formájában fordul elő. Annak ellenére, hogy a kívánt gyógyászati aktivitás rendszerint az egyik izomerhez van kötve, az optikai izomerek elegyét alkalmazzák, mert az izomerek elválasztásának költségei meghaladják az esetleges aktivitásnövekedés lehetséges előnyeit. Egészen nyilvánvaló azonban, hogy sok farmakológus egyre inkább tudatában van annak, hogy az optikai izomerek elegyének alkalmazása egyéb következményekkel is járhat, amelyek során egy vagy több izomert olyan szennyezésnek kell tekinteni, amelyek nemcsak nem rendelkeznek a kívánt terápiás hatással, de hozzájárulhatnak nemkívánatos fiziológiai hatásokhoz, köztük a toxicitáshoz.
Sok kutatási munkát fordítottak már az olyan eljárásokra, amelyek gyógyászatilag aktív vegyületek specifikus optikai izomerjeinek előállítását célozták, és az ilyen eljárások jól vannak dokumentálva. Kiemelkedik ezen eljárások közül az enzimek használata sztereospecifikus transzformációk létrehozására, így a Chemistry Letters-ben [(1988) 1717-1720 oldal] le van írva a cisz-2,5-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránok enzimkatalizált aszimmetrizálása. Közelebbről, ebbe az idézett tanulmányban leírják a cisz-2,5-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán különböző diésztereinek sertésmáj eszteráz, sertés hasnyálmirigy lipáz vagy Candida cyclindracea lipán által katalizált aszimmetriás hidrolízisét. Amint a kapott eredményekből látható, a kitermelések egyetlen speciális eset (az 1. táblázatban az 1. tétel, ahol 86%-os kitermelést értek el) kivételével meglehetősen alacsonyak.
A jelen találmány célkitűzése az volt, hogy a 2,2bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránból származó, optikailag tiszta intermediereket nyerjünk. Minthogy az enzimatikus eljárások általában szubsztrátspecifikusak, felmerül az igény a 2,2-diszubsztituált tetrahidrofiiránszármazékok aszimmetrizálásához megfelelő metodika kidolgozására. A 2,5 rendszerrel szemben, a 2,2-rendszerből származó, optikailag tiszta monoacetátok hajlamosak a racemizálódásra intramolekuláris aciltranszfer révén. E célból, a jelen találmány részét képező, a (II) képlettel ábrázolt vegyületre és annak enantiomerjére vezető eljárás egyszerű és gazdaságos módszert - képvisel egy specifikus optikai izomer jó kitermeléssel járó előállításra, viszonylag kismennyiségű enzim és enyhe reakciókörülmények alkalmazásával. így az elért optikai tisztaság foka 96% fölött van, például körülbelül 99%. A kémiai tisztaság eléri a 99%-ot vagy afölött van.
A (II) képletű izomer felhasználható az (I) képletű vegyület és enantiomerjén kívül további vegyületeknek optikailag aktív formában való előállítására; a (II) képletű vegyület szabad állapotban vagy védett formáiban így értékes intermediert jelent a specifikus, gyógyászatilag hatékony vegyületeknek optikailag aktív formában való előállításánál.
Az (I) képletű vegyület és enantiomerje előállítására szolgáló, a találmány szerinti eljárást hagyományos technikák és reakciólépések alkalmazásával hajtjuk végre.
így az (I) képletű vegyületet például a következő reakciólépések egymásutánjával állíthatjuk elő:
A (II) képletű vegyület például (Ha) vagy (Ilb) képletű védett formájából indulunk ki. Az 1. lépésben a vegyületet butirátcsoportját eltávolítva kapjuk az (S) konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a hidrolitikusan lehasítható védőcsoport, így terc-butil-difenil-szilil- vagy a tritilcsoport. A 2. lépésben a (IV) általános képletű vegyület hidroxi-metil-csoportját benzilezve kapjuk az (V) általános képletű vegyületet, amelyben Bz jelentése hidrogenolízissel lehasítható védőcsoport, így benzilcsoport és R jelentése a fenti. A 3. lépésben eltávolítjuk az (V) általános képletű vegyület védőcsoportját, így terc-butil-difenil-szilil- vagy tritilcsoportját és így kapjuk az (R) konfigurációjú, szabad hidroxi-metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Bz jelentése a fenti. A 4. lépésben a (VI) általános képletű vegyület szabad hidroxi-metilcsoportját oktadecilezve kapjuk az (R) konfigurációjú (VII) általános képletű vegyületet, amelyben Bz jelentése a fenti. Az 5. lépés során hidrogenolízissel eltávolítjuk a (VII) általános képletű vegyület védőcsoportját, így benzil-csoportját és a szabad hidroximetil-csoportot tartalmazó, (S) konfigurációjú (VIII) képletű vegyületet kapjuk. A 6. lépésben a (VII) képletű vegyületet foszforil(V)-kloriddal, majd kolin-reagenssel reagáltatva, kapjuk az (R) konfigurációjú (I) képletű vegyületet.
Az 1. lépést előnyösen alkoholos hidrolízissel végez2
HU 210 548 Β zük, például metanollal, egy szerves bázis, így trimetilamin vagy piridin, vagy szervetlen bázis, így nátriumvagy kálium-karbonát jelenlétében. A reakciót körülbelül 0 °C és körülbelül 30° közötti hőmérsékleten hajtjuk végre. Védőcsoportonként különösen hidrolitikusan lehasítható csoportok, így szililcsoportok, például a terc-butildifenil-szilil-csoport vagy terjedelmes aralkilcsoport, így a tritilcsoport alkalmas. Előnyösek a (Ila) és (Db) képletű vegyületek. A 2. lépés a (IV) általános képletű vegyületnek egy megfelelően reakcióképes származékkal, így benzil-bromiddal való reakciójából áll, a benzilcsoportnak, mint hidrogenolízissel lehasítható Bz csoportnak a bevitelére, előnyösen nátrium-hidrid jelenlétében. A reakciót alkalmas módon inért szerves oldószerben, például egy ciklikus éterben, így tetrahidrofuránban végezzük, körülbelül 0 °C és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten. Ha a védő R csoport tritilcsoport, úgy a nátrium-hidridet (például annak 60%-os diszperzióját) előnyösen tetrabutil-ammónium-jodiddal egészítjük ki. Ha Bz jelentése benzilcsoport és R jelentése terc-butil-difenil-szililcsoport, úgy a kapott (V) általános képletű vegyület (S) konfigurációjú.
A 3. lépés előnyösen tetrabutil-ammónium-fluoriddal való reakcióból áll. Ezt a reakciót célszerűen egy inért szerves oldószerben, így egy ciklikus éterben, mint például tetrahidrofuránban vagy egy rövid szénláncú alkilnitrilben, így acetonitrilben végezzük. A hőmérsékletet körülbelül 0 °C és körülbelül 30 °C között tartjuk. Ha Bz jelentése benzilcsoport, úgy a (VI) általános képletű vegyület (R) konfigurációjú. Más módszer szerint a reakciót elvégezhető trifluor-ecetsav vizes oldatával, alkalmas módon egy inért szerves oldószer, így egy halogénezett szénhidrogén, például metilén-diklorid jelenlétében. A hőmérséklet itt előnyösen körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C között van.
A 4. lépés alkilezést jelent egy megfelelő oktadekánszármazékkal, így egy 1-halogén-oktadekánnal, például 1-bróm-oktadekánnal, vagy megfelelő oktadecil-p-toluolszulfonáttal, egy bázis, így nátrium-hidroxid jelenlétében. A reakciót alkalmas módon egy inért szerves oldószer, így egy dialkil-savamid, például N,Ndimetil-formamid vagy Ν,Ν-dimetil-acetamid, egy aromás szénhidrogén, így toluol, benzol vagy xilol, vagy egy dialkil-savamid és egy aromás szénhidrogén elegyének jelenlétében hajtjuk végre. Más módszer szerint, az alkalmazott inért szerves oldószer lehet dimetilszulfoxid, egy ciklusos éter, így tetrahidrofurán, vagy ezek elegye. A hőmérséklet körülbelül 15 °C és körülbelül 50 °C között van. Ha Bz jelentése benzilcsoport, úgy kapott (VII) általános képletű vegyület (R) konfigurációjú. Más módszer szerint, az alkilezés elvégezhető például 1-bróm-oktadekánnal nátrium-hidrid (60%-os diszperzió) és tetrabutil-ammónium-jodid jelenlétében. A reakciót alkalmas módon egy inért szerves oldószer, így egy ciklusos éter, például tetrahidrofurán jelenlétében, körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Az 5. lépésben a (VII) általános képletű vegyület védőcsoportjának hidrogenolízissel történő eltávolítását végezzük, előnyösen, ha például Bz benzilcsoportot jelent, egy rövid szénláncú alkanolban, így metanolban vagy etanolban, vagy egy rövid szénláncú alkanol és víz (körülbelül 15%-ig terjedő mennyiségű) elegyében, szénre lecsapott palládium hozzáadásával, adott esetben nyomnyi esetsavval és az így kapott elegyet nyomás alatt, körülbelül 20 °C és körülbelül 50 °C közötti hőmérsékleten hidrogéngáz hatásának kitéve.
A 6. lépés első részében a (VIII) képletű vegyületnek egy amin bázis, így piridin vagy trietil-amin jelenlétében foszforil (V)-kloriddal való reagáltatásából áll. A reakciót alkalmas módon egy inért szerves oldószer, így egy halogénezett szénhidrogén, például metiléndiklorid, jelenlétében végezzük. A hőmérséklet körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C között van. A 6. lépés második része az első részben kapott terméknek kolinreagenssel azaz etánamínium, 2-hidroxi-N,N,N-trimetil-4-metil-benzolszulfáttal) egy amin bázis, így piridin vagy trietil-amin és katalitikus mennyiségű 4-(dimetilamino)-piridin jelenlétében való reagáltatásából áll. A reakciót alkalmas módon körülbelül 10 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre.
Ami az (I) képletű vegyület enantiomerjének előállítását illeti, azt azonos eljárással, hasonló reakcióvázlat szerint végezzük, ismét a (II) képletű vegyület védett formájából kiindulva. Azonban, minthogy az aszimmetriásan szubsztituált szénatomnál a konfigurációt meg kell fordítani, más a szubsztitúció, a védőcsoport rávitelének és eltávolításának lépéssorrendje. így az egyes reakciókat például a következő sorrendiségben végezzük: 1. lépés (a továbbiakban A lépésnek nevezve); 4. lépés (a továbbiakban B lépés); 3. lépés (a továbbiakban C lépés); 6. lépés (a továbbiakban D lépés); aminek alapján a fenti 2. és 5. lépés szükségtelen.
Az (I) képletű vegyület enantiomerjének előállítását a következő reakciósorozattal összegezhetjük:
Kiindulás a (II) képletű vegyület védett formájából és ebből az A lépéssel [amely azonos az (I) képletű vegyület előállításának 1 lépésével] kapjuk az (S) konfigurációjú (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése a hidrolitikusan lehasítható terc-butil-difenil-szilil- vagy a tritilcsoport.
A következő B lépésben [az (I) képletű vegyület előállításának 4. lépése] a (IV) általános képletű vegyület szabadhidroxi-metil-csoportját oktadecilezzük és így kapjuk az (S) konfigurációjú (X) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése mint fent.
A C lépés [az (I) képletű vegyület előállításának 3. lépése] során a (X) általános képletű vegyületből az R csoportot eltávolítva, kapjuk az (R) konfigurációjú, szabad hidroxi-metil-csoportot tartalmazó (XI) képletű vegyületet.
Ez utóbbiból a D lépéssel [az (I) képletű vegyület előállításának 6. lépése] kapjuk az (f) képletű vegyületet, vagyis az (I) képletű vegyület enantiomerjét.
Az A, B, C és D lépéseket a fenti 1, 4, 3 és 6. lépésekhez hasonló módon végezhetjük. Az (X) általános képletű vegyület, amelyben R jelentése terc-butildifenil-szilil- vagy tritilcsoport (S) konfigurációjú.
A találmány szerinti új eljárást a (Π) képletű vegyület előállítására úgy végezzük, hogy a (III) képletű
HU 210 548 Β vegyület pufferolt vizes szuszpenziójához egy megfelelő enzimet adunk. A hozzáadott enzim mennyisége előnyösen a (III) képletű vegyület m mol-jára számolva körülbelül 1 mg és körülbelül 40 mg között van.
A célnak megfelelő enzim például a sertés-hasnyálmirigy-lipáz vagy egy, az alábbiak közül választott mikrobiális lipáz: Candida lipolytica lipán. Mucor javanicus lipáz és Pseudomonas fluorescens lipáz, amelyek mindegyike ismeretes és kereskedelmileg elérhető. Előnyös enzimek a sertés-hasnyálmirigy-, a Mucor javanicus- és a Pseudomonas fluorenscens lipáz. Az enzimet előnyösen a (ΠΙ) képletű vegyület vajsav diészterének pufferolt vizes szuszpenziójához adjuk, amelyet előzetesen pH = 7re állítottuk be (ecetsavval vagy híg diészter pufferolt szuszpenziójához egy közös oldószerelegyben adjuk, amely elegy vizet és egy 5-7 szénatomos normál alifás szénhidrogént, így pentánt, hexánt vagy heptánt 1:1 arányban tartalmaz úgy, hogy a szuszpenzió pH-ját az enzim hozzáadása előtt 7-re állítottuk be.
Más módszer szerint a (III) képletű vegyület ecetsavas diészterét adjuk az enzim pufferolt vizes szuszpenziójához, amelynek pH-ját előzetesen 7-re állítottuk be például ecetsavval vagy híg nátrium-hidroxid oldattal. Az ecetsavas diészter-vegyületet előnyösen az enzim pufferolt szuszpenziójához egy közös oldószerelegyben adjuk, amely elegy vizet és egy 5-7 szénatomos normál alifás szénhidrogént, így például pentánt, hexánt vagy heptánt 1:1 arányban tartalmaz úgy, hogy a szuszpenziót a vajsav diészter-vegyület hozzáadása előtt pH = 7-re állítottuk be.
A hőmérséklet előnyösen körülbelül 0 ’C és körülbelül 30 °C között legyen.
Korlátozott stabilitás miatt előnyös a szabad formájú (I) képletű vegyület stabilisabb formában átvinni, amelyben a hidroxilcsoport védve van. Előnyösen védőcsoportok a szililcsoportok, így a terc-butil-difenilszilil-csoport, valamint terjedelmes aralkilcsoportok, így a tritilcsoport.
A szililezéshez a (II) képletű szabad vegyületet előnyösen, például nyers formában, egy megfelelő szililszármazékkal, így terc-butil-difenil-klór-szilánnal 2 egyenérték imidazol jelenlétében reagáltatjuk, hogy a megfelelő védett vegyületet kapjuk, így az (S) konfigurációjú (lia) képletű vegyületet. A szililezést alkalmas módon egy poláros, aprotikus oldószerben, így egy dialkil-savamidban, például N,N-dimetil-formamidban vagy dimetil-acetamidban, vagy egy rövid szénláncú alkil-nitrilben, így acetonitrilben, körülbelül 0 ’C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten végezzük.
Terjedelmes aralkilcsoporttal való védéséhez a (II) képletű szabad vegyülettel előnyösen egy megfelelő reakcióképes aralkilszármazékkal, így tritilezéshez tritl-kloriddal reagáltatjuk, egy szerves bázis, így trietil-amin vagy piridin jelenlétében, hogy a megfelelő védett vegyületet, például az (R) konfigurációjú (Ilb) képletű vegyületet kapjuk. A reakciót alkalmas módon egy inért szerves oldószerben, így egy klórozott alifás szénhidrogénben, például metilén-dikloridban végezzük, körülbelül -30 °C és körülbelül 30 ’C közötti hőmérsékleten.
Méltánylandó, hogy a (II) képletű vegyület és annak védett formái, azonfelül, hogy az itt leírtak szerint felhasználhatók az (I) képletű vegyület és annak (S) enantiomerje előállítására, felhasználhatók további gyógyászatilag hatékony olyan vegyületek előállítására is, amelyek a tetrahidrofurán gyűrűben az oxigénatommal szomszédos, aszimmetrikusan szubsztituált szénatomot tartalmaznak, így az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírásban közölt bizonyos daganatellenes vegyületek optikai izomerjei, ha kívánatos ilyen vegyületeket optikailag tiszta formában előállítani.
Az (I) képletű vegyület és enantiomeije, valamint a (II) képletű vegyület szabad és védett formában izolálható a megfelelő reakcióelegy ékből és tisztítható hagyományos technikákkal, így oszlopkromatográfiával, preparatív vékonyréteg-kromatográfiával vagy frakcionált desztillálással.
A kiindulási anyagként használt (III) képletű vegyület előállítható az irodalomban leírt módszerekkel, így a 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránt butirilkloriddal reagáltatva.
A következő példák a találmány szemléltetésére szolgálnak.
1. példa (R)-N-[2-/<{2-[( oktadecil-oxi )-metil ]-(2-tetrahidrofuril)}-metil>-foszforil/-etil]-N,N,N-trimetil-ammónium-hidroxid belső só [Az (I) képletű vegyület] [A folyamat: A (II) képletű vegyület oktadecilezése és foszforil-kolinezése a vegyület közbeni védésével, majd a védőcsoport eltávolításával]
a) 1. lépés
48,82 g (Ilb) képletű vegyületet (lásd az 5. példát),
3,2 g kálium-karbonátot és 500 ml metanolt egy éjszakán át keverünk, majd a rekcióelegyet 400 ml etilacetáttal hígítjuk és telített ammónium-klorid oldattal mossuk. A vizes fázist ezután elválasztjuk és etil-acetáttal háromszor extraháljuk. Az etil-acetátos fázisokat egyesítjük és kétszer mossuk telített nátrium-klorid oldattal, majd nátrium-szulfáton szárítjuk és szűrjük. Az oldószert ezután lepároljuk és a nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként először etilacetát:hexán (1:3) elegyet, majd etil-acetát:hexán (1:1) elegyet használva.
így az (S)-2-(hidroxi-metil)-2-[(tritil-oxi)-metil]tetrahidrofuránt [a (IV) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése tritilcsoport] kapjuk.
Olvadáspont 75,2-77,6 ’C. [a]b = -3,85’ (metanol).
b) 2. lépés:
9,857 g nátrium-hidrid (60%-os diszperzió formájában), 6,961 g tetrabutil-ammónium-jodid és 205 ml tetrahidrofurán keverékét 5 ’C-ra hűtjük. A lehűtött elegyhez ezután hozzáadunk a fenti 1. lépésben készült vegyületből 54,284 g-ot 205 ml tetrahidrofuránban oldva és az így kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 15 percig keverjük. Ezután 245 ml tetrahid4
HU 210 548 Β rofuránban oldott 20,7 ml benzil-bromidot adunk a reakcióelegyhez és azt visszacsepegtető hűtő alkalmazásával forrásig melegítjük és keverés közben ezen a hőmérsékleten tartjuk 2 1/2 órán át. A reakcióelegyet ezután 10 °C-ra hűtjük és 45 ml izopropil-alkoholt adunk hozzá. Ezek után 900 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá és a szerves fázist elválasztjuk, majd mossuk telített nátrium-klorid oldattak, nátriumszulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluensként hexán:etil-acetát (95:5) elegyet használva.
így az (S)-2-[(benzil-oxi)-metil]-2-[(tritíl-oxi)-metil]-tetrahidrofuránt [az (V) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése tritilcsoport és Bz jelentése benzilcsoport] kapjuk.
c) 3. lépés
A fenti 2. lépésben előállított vegyület 64,719 g-jának 1600 ml metilén-dikloriddal készült kevert oldatához 750 ml vízben oldott és előhűtött 240 ml trifluor-ecetsavat adunk és az így kapott oldatot szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük. Ezután elválasztjuk a szerves fázist, kétszer mossuk telített nátrium-hidrogén-karbonát oldattal, majd kétszer telített nátrium-klorid oldattal, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és betöményítjük. A nyers terméket szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként először etil-acetát:hexán (1:2) elegyet, majd etilacetát:hexán (3:2) elegyet használva.
így az (R)-2-[(benzil-oxi)-metil]-2-(hidroxi-metil)tetrahidrofuránt [a (VI) általános képletű vegyületet, ahol Bz jelentése benzilcsoport] kapjuk.
d) 4. lépés
6,764 g nátrium-hidrid (60%-os diszperzió formájában), 4,775 g tetrabutil-ammónium-jodid és 130 ml tetrahidrofurán keverékét nitrogénatmoszférában 5 ’Cra hűtjük le. A lehűtött elegyhez hozzáadjuk a fenti 3. lépésben előállított vegyület 22,11 g-jának 130 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát és az így kapott elegyet szobahőmérsékletre melegítjük és 20 percig keverjük. Ezután 155 ml tetrahidrofuránban oldott 39,79 g 1bróm-oktadekánt adunk hozzá és a reakcióelegyet az oldószer forráspontjára melegítjük és egy éjszakán keverjük. Az elegyet ezután 5 ’C-ra hütjük és 50 ml izopropil-alkoholt, majd 500 ml telített ammónium-klorid oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk és telített nátrium-klorid oldattal kétszer mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószer lepárlásával betöményítjük. A nyers terméket ezután szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként először hexánt, majd etil-acetát:hexán (1:6) elegyet használva.
így kapjuk az (R)-2-[(benzil-oxi)-metil]-2-[(oktadecil-oxi)-metil]-tetrahidrofuránt, [a (VII) általános képletű vegyületet amelyben Bz jelentése benzilcsoport].
e) 5. lépés
11,5 g szenet, amelyre 10% palládium van lecsapva, adunk egy Parr palackban 22,523 g a fenti 4. lépésben előállított vegyület 250 ml 95%-os etanokvíz eleggyel készült oldatához. 10 csepp ecetsavat adunk ezután az elegyhez és azt szobahőmérsékleten, nyomás alatt hidrogénezzük, amíg a hidrogénfelvétel teljessé nem válik. A katalizátort ezután leszűrjük és a szűrletet vákuumban betöményítjük. A maradékot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként etil-acetát:hexán (1:3) elegyet használva.
így kapjuk az (S)-2-(hidroxi-metil)-2-[(oktadeciloxi)-metil]-tetrahidrofuránt, [a (VIII) képletű vegyületet],
f) 6. lépés
Egy 500 ml-es, 4-nyakú gömblombikban 10,042 g-ot oldunk a fenti 5. lépésben előállított vegyületből 200 ml metilén-dikloridban, majd az oldatot nitrogénatmoszférában 3 ’C-ra hűtjük le. A lehűtött oldathoz
2.57 ml foszfor-triklorid-oxidot, majd cseppenként
4.57 ml trietil-amint adunk, miközben a hőmérsékletet 5 ’C alatt tartjuk. A kapott elegyet ezután szobahőmérsékleten 20 órán át keverjük, majd lehűtjük 5 ’C-ra. A lehűtött elegyhez 22,8 ml piridint, 0,296 g 4-dimetil-amino-piridint és 13,897 g kolin-reagenst adunk. A reakcióelegyet ezután szobahőmérsékleten 72 órán át keverjük, a szilárd anyagot szűréssel eltávolítjuk és az elegyet az oldószer elpárologtatásával betöményítjük. A kapott maradékot oldjuk 205 ml tetrahidrofurán, 48 ml víz és 35 ml piridin elegyében és az oldatot a forrás hőmérsékletéig melegítjük és azon tartjuk 5 órán keresztül. Az oldatot ezután szobahőmérsékletre hűtjük, átszűrjük egy 685 g Amberlite MB-3 ioncserélő műgyantát tartalmazó oszlopon és onnan 10% víz:tetrahidrofurán eleggyel eluáljuk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat azután összegyűjtjük, egyesítjük, betöményítjük és a kapott maradékot 0 ’C-ra lehűtjük. Cseppenként 170 ml acetont adunk ezután hozzá és a keletkezett szuszpenziót 0 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük, amely idő után szűréssel sárga, vízszerű szilárd anyagot különítjük el. Ezt a szilárd anyagot szilikagél oszlopon kromatografáljuk, eluensként először metilén-dikloridot:metanol:víz (79:19:2) elegyét, majd metilén-diklorid:metanol:víz (10:5:1) elegyét használva. A frakciókat ezután egyesítjük, az egyesített frakciókat 40 ml térfogatra koncentráljuk és 5 ’C-ra hűtjük. Cseppenként 160 ml acetont adunk ezután az elegyhez, amelyből erre fehér csapadék válik ki. Az elegyet 5 ’C hőmérsékleten 30 percig keverjük és a szilárd anyagot leszűijük, majd oldjuk 250 ml abszolút etanolban. Az oldószerből 200 ml-t lepárlunk és a maradékot cseppenként 260 ml acetonhoz adjuk. Az elegyhez
1,2 ml vizet adunk és lehűtjük 5 ’C-ra és ezen a hőmérsékleten tartjuk egy éjszakán át. A kivált szilárd anyagot szűréssel elkülönítjük, hideg acetonnal mossuk és szobahőmérsékleten nagy vákuumot szolgáltató szivattyúval szárítjuk. így kapjuk a cím szerinti vegyületet. Olvadáspont 193 ’C. [«]□ = +1,9’ (etanol).
2. példa (S)-N-[2-/<{2-[( oktadecil-oxi )-metil]-(2-tetrahidrofuril)}-metil>-foszforil/-etil]-N,N,N-trimetil-ammónium-hidroxid belső só [Az (I) képletű vegyület enantiomerje] [Folyamat: A II képletű vegyület oktadicilezése és foszforil-kolinezése a vegyület közbeni védésével, majd a védőcsoport eltávolításával]
HU 210 548 Β
a) A lépés
Lásd 1. példa, 1. lépés.
b) B lépés
Hasonlóan az 1. példa 4. lépéséhez, de a 3. lépés terméke helyett a fenti A lépés termékét használva (S)-2-[(oktadecil-oxi)-metil]-2-[(tritil-oxi)-metil]-tetrahidrofuránt kapunk, [a (X) általános képletű vegyületet, amelyben R jelentése tritilcsoport].
c) C lépés
Hasonlóan az 1. példa 3. lépéséhez, de a 2. lépés terméke helyett a fenti B lépés termékét használva (R)-2-(hidroxi-metil)-2-[(oktadecil-oxi)-metil]-tetrahidrofuránt kapunk, [a (XI) képletű vegyületet],
d) D lépés
Hasonlóan az 1. példa 6. lépéséhez, de az 5. lépés terméke helyett a fenti C lépés termékét használva a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Olvadáspont 188 °C. [a]^ = -l,9° (etanol).
3. példa (R)-2,2-bisz( hidroxi- metil)-tet rahidmfurán-monobutirát [A (II) képletű vegyület] (Eljárás: enantiospecifikus monohidrolízis)
a) PPL-t használva: 1,36 g (5 mmól) 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot [a (ΠΙ) képletű vegyület] szuszpendálunk 50 ml víz és 50 ml hexán pufferolt elegyében és a kapott szuszpenziót pH = 7-re állítjuk ecetsav és/vagy 2 M nátrium-hidroxid hozzáadásával. Az így kapott pufferolt szuszpenzióhoz keverés közben a Sigma. Chem. Corp.-tól származó, 42 Egység/mg aktivitású 100 mg sertés-hasnyálmirigy lipázt (porcine pancreas lipase = PPL) adunk, ami azonnali reakciót eredményez. A reakciót hagyjuk lefolyni, miközben a pH-t 2 M nátrium-hidroxid oldat adagolásával folyamatosan 7-re állítjuk. Miután a reakció lelassult (körülbelül 45 perc elteltével), a fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk etilacetáttal. A szerves fázisokat ezután egyesítjük, és magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és a szűrleteket vákuumban betöményítjük. így a nyers terméket kapjuk. Szilikagél oszlopon végzett flash kromatográfiával, eluensként hexán:etil-acetát (1:1) elegyét használva és rövidutas (Kugelrohr) desztillációval olajos formában a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Kitermelés 89%. Kémiai tisztaság 99%.
[ö]d - +19,5° (toluol).
b) PPL-t használva: Egy keverővei, pH elektróddal és automata bürettával ellátott 3 literes lombikba 1 liter pH = 7-es puffért, 1 liter hexánt és 2,2, g PPL-t adunk, majd az így kapott szuszpenziót ecetsav hozzáadásával pH = 7-re állítjuk. A szuszpenzióhoz keverés közben minimális mennyiségű hexánnal hígított 27,2 g-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot adunk. A reakciót hagyjuk lefolyni, miközben a pH-t 2 M nátriumhidroxid-oldat hozzáadásával folyamatosan 7-re állítjuk. Miután a reakció körülbelül 98%-ban végbement, a reakcióelegyet 1 liter etil-acetátba öntjük és extraháljuk. A szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szilikagélen átszűrjük és bepároljuk. így nyers (olajos) formában a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kémiai tisztaság nagyobb mint 99%.
[«]§ =+19,5° (toluol).
Forráspont 125 °C 0,065 kPa nyomásnál, rövidutas (bulb to bulb) desztállációt alkalmazva.
c) LMJ-t használva: A fenti a) esethez hasonlóan, de a PPL helyett 19 mg, a Fluka Chemical Co-tól származó 5 Egység/mg aktivitású Mucor javanicus mikrobiális lipázt (LMJ) alkalmazva és a reakció lefolyására 45 perc helyett 5 1/2 óra időt adva, kapjuk olajos formában a cím szerinti vegyületet.
Kitermelés 64%. [a]b = +14,3° (toluol).
A kiindulási anyagot a következőképpen nyerjük:
Adagolótölcsérrel, visszacsepegő hűtővel és egy sósavcsapdával összekötött kivezetőnyílással ellátott kétnyakú gömblombikban lévő 10,6 g 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofuránhoz és 800 ml metilén-dikloridhoz 40 perc alatt 176 ml butiril-kloridot adunk (a reakció kissé exoterm). Az így kapott oldatot (a keletkező sósavgázt elnyeletve) 21 órán át keveijük, majd 30 perc alatt 1200 ml vizes nátrium-hidrogén-karbonát oldatot adunk hozzá. A fázisokat elválasztjuk és a vizes fázist háromszor extraháljuk metilén-dikloriddal. A szerves fázisokat egyesítjük, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. A kapott sárga maradékot desztilláljuk. így színtelen folyadék formájában 2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-dibutirátot kapunk.
Forráspont 127-128 °C 0,052 kPa nyomásnál.
4. példa (S)-2-[(Terc-butil-difenil-szilil-oxi )-metil]-2-( hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-butirát [A (Ila) képletű vegyület] [Folyamat: védőcsoport rávitele a (II) képletű vegyületre]
A 3a) példa nyerstermékéből 6,06 g-ot oldunk 75 ml Ν,Ν-dimetil-formamidban és az oldathoz 4,08 g imidazolt és 12,38 g terc-butil-difenil-klór-szilánt adunk. Az így kapott oldatot szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg kiindulási anyag már nem mutatható ki (körülbelül 3-12 órán át). Ezután 75 ml vizet adunk az elegyhez és éterrel négyszer extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 100 ml vízzel mossuk, magnézium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és vákuumban betöményítjük. Szilikagélen végzett közepes nyomású folyadékkromatográfiával, eluensként hexán:etilacetát (9:1) elegyet használva, olajos formában kapjuk a cím szerinti vegyületet.
5. példa (R)-2-( Hidroxi-metil) -2-[trifenil-metoxi)-metil ]-tetrahidrofurán-butirát [A (IIb) képletű vegyület] [Folyamat: védőcsoport rávitele a (II) képletű vegyületre]
A fenti 3b) példa szerint előállított vegyület 21,5 gját oldjuk 400 ml metilén-dikloridban és a kapott olda6
HU 210 548 Β tót -30 °C-ra hűtjük. A lehűtött oldathoz 10,51 ml piridint és 33,454 g tritil-klorid 100 ml metilén-dikloriddal készített oldatát adjuk, miközben a hőmérsékletet -30 ’C-on tartjuk. A reakcióelegyet ezután egy éjszaka alatt hagyjuk lassan felmelegedni szobahőmérsékletre, majd 400 ml etil-acetáttal hígítjuk, kétszer mossuk 2 M sósav oldattal, majd kétszer telített nátrium-klorid oldattal. A szerves fázist ezután nátrium-szulfáton szárítjuk, szűrjük és az oldószert lepároljuk. így a cím szerinti vegyületet kapjuk nyers formában.
Azt találtuk továbbá, hogy az (I) képletű vegyület és annak enantiomerje meglepő és előnyös gyógyászati tulajdonságokkal rendelkezik.
Miként fent említettük, a megfelelő racemát például az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példája alapján daganatellenes ágensként ismert. Most azt találtuk, hogy a daganatellenes tulajdonságok lényegileg az (S) izomerhez vannak kötve, míg az (R) izomer, vagy az (I) képletű vegyület e tekintetben hatástalan.
Még meglepőbb módon másrészt azt találtuk, hogy az (I) képletű vegyület, vagyis az (R) izomer használata a sclerosis multiplex esetében indikált. Ez az újszerű hatékonyság lényegileg az (R) izomerhez kötött, míg az (S) izomer e tekintetben hatástalan. Ezt az aktivitást a racemátra sehol nem közölték jelen találmány elsőbbségi időpontja előtt.
Jelen találmány tárgya tehát két enantiomer vegyület, amelyek mindegyike rendelkezik olyan jótékony gyógyászati aktivitással, amellyel a másik izomer nem rendelkezik. Ez a felfedezés aláhúzza azt, amire általánosságban már utaltunk, hogy kívánatos és előnyös a két izomert tiszta állapotban kinyerni.
Az (I) általános képletű vegyületnek a sclerosis multiplex kezelésénél mutatott hatékonyságát a következő vizsgálati módszerek alkalmazásával igazolhatjuk:
1. Kísérletes allergiás encephalomyelitis (experimental allergic encephalomyelitis = EAE) teszt patkányokon; megelőző kezelés:
[Levine és munkatársai, Am. J. Path. 47, 61 (1965); McFarlin és munkatársai, J. Immunoi. 113, 712 (1974); Boréi, Transplant. Clin. Immunoi. 13, 3 (1981).
Hím Wistar patkányok hátsó lábába szarvasmarha gerincagy és teljes Freund adjuváns elegyéből 0,1 ml-t injektálunk. A vizsgálati vegyületet 5 és 50 mg/kp/nap közötti adagolással alkalmazzuk szájon át, hetenként 5 napig, az érzékenyítés napján kezdve és folytatva 2 hétig. Az EAE kifejlődése a gyógyszeres kezelésben nem részesült kontrollcsoportoknál rendszerint az érzékenyítés után 9 és 16 közötti napon kezdődik; ennek tünetei a hátsó végtagok és a farok bénulásában mutatkoznak meg. A kísérleti állatokat naponta vizsgáljuk a betegség tüneteire és a betegség előfordulását annak súlyossága szerint tartjuk nyilván. A teljes bénulás azt jelenti, hogy a tünetek mindkét hátsó lábon és a farkon is jelentkeznek. A kísérleti állatokat összesen 50 napig tartjuk megfigyelés alatt.
Az (I) általános képletű vegyületnek a fent jelzett adagokban való alkalmazásával a vizsgálati időszakban a klinikai tünetek előfordulásának lényeges ritkulását észlelhetjük a placebót kapott kontrollcsoportoknál észlelt előforduláshoz képest.
2. Kísérletes allergiás encephalomyelitis (experimental allergic encephalomyelitis = EAE) teszt patkányon; terápiás kezelés:
A vizsgálatot a fentiekben leírtakhoz hasonlóan végezzük, azzal a különbséggel, hogy a vizsgálat alatt lévő vegyület alkalmazását az érzékenyítés utáni 7. napon (vagyis közvetlenül a betegség tüneteinek jelentkezése előtt) kezdjük, 5 és 50 mg/kg/nap közötti adagolással, szájon át, naponta vagy minden második nap és folytatva egy hétig. A kísérleti időszak alatt az állatokat naponta vizsgáljuk a betegség tüneteire az azokat a fenti kísérleti módszernél említett módon tartjuk nyilván.
Az (I) általános képletű vegyületeknek a fenti adagokban való alkalmazásával a vizsgálati időszakban az EAE betegség tüneteinek jelentkezésében lényeges ritkulás észlelhető, a placebót kapott kontrollcsoportoknál észlelt előforduláshoz képest.
A következő eredményeket kapjuk, ha a racemát vegyületet, vagyis az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyületét és az (I) képletű vegyületet és annak enantiomerjét alkalmazzuk 25 mg/kp/nap adagolásban:
EAE teszt
| Vegyület | Megelőző kezelés Állatok teljes bénulással | Terápiás kezelés Állatok EAE betegséggel | ||
| Szám/összes* | % | Szám/összes1 | % | |
| Kontroll | 33/40 | 83 | 40/40 | 100 |
| Az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. pontjának vegyülete | 3/7 | 43 | 2/7 | 29 |
| Az (I) képletű vegyület | 5/14 | 36 | ||
| Az (I) képletű vegyület enantiomeije | 12/14 | 86 |
A teljes bénulást mutató állatok száma, illetve a betegség tüneteit mutató állatok száma osztva a kezelt patkányok teljes számával.
HU 210 548 Β
Miként a fenti eredményekből látható, az (I) képletű vegyület enantiomerje teljesen hatástalannak tűnik a sclerosis multiplexnek 25 mg/kp/nap adagolással a fenti módszerrel történő kezelésénél. Látható azonfelül, hogy az (I) képletű vegyület nyilvánvalóan hatásosabb a sclerosis multiplexnek kezelésénél mint racém elegy, vagyis az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete.
3. Krónikusan kiújuló kísérletes allergiás encephalomyelitis (chronic relapsing experimental allergic encephalomyelitis = CR-EAE) teszt patkányok; terápiás kezelés:
A vizsgálatot a fent leírthoz hasonlóan végezzük, azzal a különbséggel, hogy az antigén keverék Mycobacterium tuberculosis-szal dúsított Freund adjuvánsban emulzifikált tengerimalac gerincagyból áll. A vizsgálati vegyületet 5 és 50 mg/kp/nap közötti, szájon át történő adagolással, 16 napig alkalmazzuk, a 16. napon kezdve, ami megfelel az első spontán javulás kezdetének. A kísérleti időszak alatt az állatokat naponta vizsgáljuk a betegség tüneteire és azokat a fentiekben leírt módon tartjuk nyilván.
Mind az (I) képletű vegyület, mind az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete hatásos az enyhétől a súlyosig terjedő klinikai tünetek megjelenésének gátlásában a kezelés időtartama alatt. Azonban, ami még feltűnőbb, a gyógyszereknek a 32. napon történő megvonását nem követi a kezelt állatok súlyosbodó visszaesése: a kezelés megakadályozza a gyógyszer adásának megszüntetése után a visszaesést, vagyis a patkányok meggyógyultak. Az is nyilvánvaló, hogy az (I) képletű vegyület hatásosan véd meg valamennyi állatot, mind a kezelés időtartama alatt, mind a gyógyszer adásának megszüntetése után. Az (I) képletű vegyület enantiomerje sokkal kisebb védőhatást mutat a kezelés folyamán, minthogy néhány állat mutatja az EAE jeleit. A kontrollcsoportoknál súlyos visszaesés mutatkozik a kezelési időszak folyamán és a 35. nap után néhány patkány egy harmadik és elnyúlt visszaesést fázison esik át.
4. Késleltetett típusú túlérzékenységi (delayed-type hypersensitivity = DTH) teszt egéren:
A DTH klónozott segítő T-sejtek által közvetített elnyomását olyan egereken vizsgáljuk, amelyeknek egyik hátsó lábujjbegyükbe szubkután klónozott segítő T-sejteket a megfelelő antigénnel, azaz juh vörösvértestekkel együtt injektálunk és kontrollként a másik lábujjbegybe ugyanazt a kiónt és egy nem rokon antigént. A gyógyszereket szájon át kétszer adjuk, először egy nappal a sejtinjektálás és másodszor az injektálás idejében. 24 óra elteltével mérjük a lábujjbegy vastagságának növekedését. A lábujjbegy duzzadását százalékosan tartjuk nyilván, összehasonlítva a kontrollcsoporttal (a placebót kapottakkal),
A következő eredményeket kapjuk:
DTH teszt
| Vegyület | A DTH %-os elnyomása | |
| 2x40 mg/kg | 2x80 mg/kg | |
| adago | 1 ásnál | |
| Kontroll | 0 | 0 |
| Az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete | 31 | 88 |
| Az (I) képletű vegyület | 73 | 88 |
| Az (I) képletű vegyület enantiomeije | 16 | 40 |
A DTH reakció elnyomása mind az (I) képletű vegyülettel, mind az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyületével észlelhető. Ezzel szemben az (I) képletű vegyület enantiomerje viszonylag nagyon gyenge gátló hatást mutat mindkét adagolásnál.
Az (I) képletű vegyületnek a sclerosis multiplex kezelésénél alkalmazandó pontos adagolása több ténye-zótől függ, köztük a gazdától, a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától és az alkalmazás módjától. Azonban a sclerosis multiplex tüneteinek általában kielégítő gátlását érjük el, ha a vegyületet szájon át körülbelül 0,5 mg/kg és körülbelül 30 mg/kg testtömeg közötti, előnyösen körülbelül 1 mg/kg és körülbelül 20 mg/kg közötti napi adagolással alkalmazzuk. Az össze napi adag általában körülbelül 100 mg és körülbelül 600 mg között van. Az előnyös ossz. napi adag 100 mg és 300 mg között van.
Az (I) képletű vegyület kombinálható egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal és, adott esetben, egy vagy több szokásos gyógyszerészeti adjuvánssal, és alkalmazható szájon át tabletták, diszpergálható porok, granulátumok, kapszulák, elixírek, szuszpenziók és hasonlók formájában. A készítmények hagyományos módokon állíthatók elő.
Az (1) képletű vegyület enantiomerjének daganatok kezelésében mutatott hatásossága a következő vizsgálati módszerek alkalmazásával demonstrálható:
1. Tumorsejt citotoxicitási (tumor cell cytotoxicity = TCC) teszt:
Síkfenekű mikrotitráló lemezekre (Nunc Roskieide, Dánia), Dulbecco által módosított Eagle táptalajban (Dulbecco modified Eagle’s médium = DNEM)+10% boíjúszérumban lévő Abelson 8,1 lymphoma, YAC-1, L1210 vagy P815 tumorsejteket helyezünk és a daganatsejteket tartalmazó lemezeket a vizsgálandó vegyület 1, 3 és 5 μg-jával 6-tól 72 óráig terjedő ideig inkubáljuk. Ezután meghatározzuk az Abelson 8,1-et, YAC-l-et, L1210-et és P815-öt tartalmazó vizsgálatoknál az életképes tumorsejtek számát alkalikus foszfatáz-mérés segítségével, a következő módon: a tumorsejteket tartalmazó lemezeket centrifugáljuk (500 gval) 10 percig és a felülúszót leöntjük. További mosás nélkül 20 μΐ dietanol-amint, 2 μΜ magnézium-klorid víz (l/6)-ot 2,5 μΜ (4-nitro-fenil)-foszfátot és 10 mg
HU 210 548 Β
Triton Χ-100-at tartalmazó 100 μΐ puffért adunk hoz- jük az abszorpciót 405 nm-nél egy Titertek Multiskan zá. A mintákat szobahőmérsékleten 60 percig inkubál- készülék segítségével.
juk és az enzimatikus reakciót 100 μΐ 0,5 M nátrium- 72 órai inkubálási idő után a következő eredményehidroxid oldat hozzáadásával leállítjuk. Ezek után mér- két kapjuk:
TCC teszt
| Vegyület | Koncentráció (gg/ml) | A tumorsejtek %-os gátlása | |||
| Abelson 8,1 | YAC-1 | L1210 | P815 | ||
| Az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete | 1 | 68 | 19 | 0 | 40 |
| 3 | 97 | 74 | 80 | 87 | |
| 5 | 98 | 91 | 91 | 95 | |
| Az (I) képletű vegyület izomerje | 1 | 91 | 40 | 45 | 84 |
| 3 | 98 | 78 | 92 | 93 | |
| 5 | 98 | 91 | 97 | 97 | |
| Az (I) képletű vegyület | 1 | 29 | 8 | 16 | 32 |
| 3 | 93 | 86 | 76 | 80 | |
| 5 | 95 | 96 | 87 | 97 |
Miként a fenti eredményekből látható, az (I) képletű vegyület (S) enantiomerje nyilvánvalóan hatásosabb a tumorsejtek kezelésénél, mint a ra- 25 cém elegy, vagyis az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájában szereplő vegyület, és mint az (I) képletű vegyület. Az (S) izomer különösképpen hatékonyabb a különböző típusú tumorsejtek gátlásánál, mint a racém elegy vagy az (R) izomer, különösen kisebb koncentrációban.
2. Az ET-I8-OCH3 citotoxicitásának befolyásolási (IC-ET) tesztje:
[BALB(CX57)BL6] FI egér csontvelő sejt makrofágokat (105/vájat) 10 μg (±)-l-oktadecil-2-metoxi-3foszforil-kolinnal (ET-I8-OCH3) 24 órán át inkubálunk síkfenekű mikrotitráló lemezeken (Nunc Roskieide, Dánia), majd centrifugáljuk és egyszer mossuk. Ezután DMEM és 10% magzati borjúszérumban lévő Abelson 8,1 lamphoma, YAC-1, L1210 vagy P815 tumorsejteket és a vizsgálat alatt lévő vegyület 1, 3 és 30 5 μg-ját adjuk a lemezekhez. Az önmagában 10 μg ET-18-OCH3-at tartalmazó próba citotoxicitását 100%-nak véve, 72 órai inkubálás után alkalikus foszfatáz-méréssel meghatározzuk a vizsgálat alatt lévő anyagoknak a citotoxicitásra kifejtett gátló vagy növe35 lő hatását.
A következő eredményeket kapjuk:
IC-ET teszt
| Vegyület | Koncentráció gg/ml | A tumorsejtek %-os növelése | |||
| Abelson 8,1 | YAC-1 | L1210 | P815 | ||
| Az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete | 1 | 99,6 | 84 | 90,6 | 96,6 |
| 3 | 99,8 | 97,5 | 98,4 | 99,3 | |
| 5 | 99,9 | 98,8 | 99,1 | 99,4 | |
| Az (I) képletű vegyület enantiomeije | 1 | 99,5 | 89 | 96,6 | 97,6 |
| 3 | 99,7 | 97,7 | 99,4 | 98,9 | |
| 5 | 99,8 | 99,1 | 99,8 | 99,7 | |
| Az (I) képletű vegyület | 1 | 99,2 | 89 | 94,7 | 96,9 |
| 3 | 99,7 | 98,4 | 98,6 | 98,2 | |
| 5 | 99,6 | 99,1 | 98,9 | 98,7 |
Miként a fenti eredményekből látható, az (I) képletű vegyület enantiomerje hatékonyabban növeli az ET-18OCH3 citotoxikus hatását a különböző típusú tumorsejtekre, mint a racém elegy, vagyis az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete és az (I) képletű vegyület.
3. In vivő Meth Afibrosarcoma teszt egéren: BALB/C egereken Meth A fibrosarcoma sejtek keletkezését idézzük elő Old és munkatársainak eljárás [Ann. N. Y. Acad. Sci, 101, 80 (1962)] szerint metil-kolantrén alkalmazásával. Ezeket a tumorsejteket a metilkolantrén adása után 10-12 nappal a hashártyaűrből
HU 210 548 Β nyerjük. Kontrollként 10-12 hetes CBF1 egérbe egyenként 7,3x106 Meth A sarcoma sejtet ültetünk be.
Egy tíz CBF] egérből álló másik csoport mindegyikébe 7,3xl06 Meth A sarcoma sejtet ültetünk be és a beültetés utáni első napon mindegyik egeret szájon át a vizs- 5 gálandó vegyület napi 5 p.g-tól 50 gg-ig teijedő menynyiségével kezelünk összesen 20 vagy 27 napig. A tumor-beültetés utáni 7, 14, 21 és 28-ik napon vizsgáljuk a tumornövekedést és a túlélőket.
A következő eredményeket kapjuk:
In vivő Meth A fibrosarcoma teszt egéren
| Vegyület | Koncentráció pg/egér | A daganat térfogata a kontroll %-ában | A túlélők száma (daganatmentesek) | |||
| 7. | 14. | 21. | 28. nap | |||
| Az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete | 5 | 82 | 47 | 20 | 32 | 3/10 |
| 50 | 76 | 38 | 14 | 21 | 6/10 | |
| Az (I) képletű vegyület enantiomerje | 5 | 66 | 19 | 6 | 11 | 8/10 |
| 50 | 70 | 28 | 8 | 13 | 8/10 | |
| Az (I) képletű vegyület | 5 | 90 | 52 | 21 | 37 | 2/10 |
| 50 | 85 | 53 | 21 | 32 | 3/10 |
Mint a fenti eredményekből látható, az (I) képletű vegyület enantiomerje sokkal hatásosabb a daganatok kezelésében, mint a racém vegyület, vagyis az USF 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete vagy az (I) képletű vegyület (R) izomerje, különösen a kisebb adagban. Azonfelül, míg a kontroll csoport állatai közül egy túlélő sincs, az 5 μg (S) izomerrel kezeltek csoportjában 10 állat közül 8 a túlélő.
Tekintettel arra a tényre, hogy az (I) képletű vegyület enantiomerje hatásosabb a tumorsejtek kezelésében mint a racém elegy, vagyis az USP 4 673 672 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás 5. példájának vegyülete, arra lehet következtetni, hogy a hatóanyagként az (I) képletű vegyület enantiomerjét tartalmazó gyógyászati készítmények terápiás előnyt jelentenek a racém elegyet tartalmazó gyógyászati készítményekkel szemben.
Miként a sclerosis multiplex kezelésénél az (I) képletű vegyületet illetőleg, úgy az (I) képletű vegyület enantiomeijének a daganatok, így különböző lymphomák, sarcomák, myelomák és leukémiák gátlására alkalmazandó pontos adagolása több tényezőtől függ, ezek között a gazdától, a kezelendő állapot természetétől és súlyosságától, az alkalmazás módjától és magától az alkalmazott vegyülettől. Általánosságban azonban a daganatok kielégítő gátlása érthető el, ha a vegyületet enterálisan, előnyösen szájon át, vagy parenterálisan, például intravénásán alkalmazzuk, körülbelül 1 mg/kg-tól körülbelül
100 mg/kg-ig, előnyösen körülbelül 2 mg/kg-tól körülbelül 50 mg/kg testtömegig teqedő napi adagban. A teljes napi adag általában körülbelül 50 mg és körülbelül 1000 mg között van, előnyösen körülbelül 100 mg és körülbelül 700 mg között van. Egy típusos napi peroralis adagja 400 mg vagy 10 mg/kg intravénásán, 24 órás időszakra. Egy tipikus adagolási egység a daganatok gátlásánál, perorális adagolás esetében, napi 2-4 alkalommal, körülbelül 75 mg-tól körülbelül 300 mg-ig teqedő mennyiséget tartalmazhat a vegyületből. A daganatok gátlására előnyös perorális egységadagok körülbelül 75 mg-tól körülbelül 250 mg-ig, különösen körülbelül 100 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő mennyiségeket tartalmaznak a vegyületből. Az (I) képletű vegyület enantiomeijét kombinálhatjuk egy vagy több gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagokkal és alkalmazhatjuk szájon át tabletták, diszpergálható porok, granulátumok, kapszulák, elixírek és szuszpenziók formájában.
Az (I) képletű vegyület, illetve annak enantiomerje formázható ilyen, az optikailag aktív vegyületnek a sclerosis multiplex, illetve a daganatok kezelésénél hatásos mennyiségét tartalmazó gyógyszerkészítményekké úgy, hogy ezek a készítmények egységnyi adagolási formákban vannak és szilárd, gyógyászatilag elfogadható hordozóanyagot is tartalmaznak.
Az alább jelzett alkotórészeket tartalmazó tabletták és kapszulák szokásos technikával készíthetők és hasznosak a sclerosis multiplex kezelésénél, illetve a daganatok gátlásánál:
| Alkotórészek | Tabletta | Kapszula |
| tömeg (mg) | ||
| Az (I) képletű vegyület vagy annak enantiomerje | 150 | 150 |
| Tragantmézga | 10 | - |
| Laktóz (porlasztva szárított) | 197,5 | 250 |
| Kukoricakeményítő | 25 | - |
| Talkum | 15 | - |
| Magnézium-sztearát | 2,5 | - |
| Összesen: | 400 | 400 |
HU 210 548 Β
Az elkészítés és az alkalmazás egyszerűsége szempontjából előnyös gyógyászati készítmények szilárd készítmények, különösen folyadékkal vagy szilárd anyaggal töltött kapszulák és tabletták, amelyek körülbelül 100 mg-tól körülbelül 300 mg-ig terjedő mennyiségű (I) képletű vegyületet, vagy annak körülbelül 100 mg-tól körülbelül 200 mg-ig terjedő mennyiségű enantiomerjét tartalmazzák.
Claims (5)
1. Eljárás az (I) képletű (R)-N-[2-/<{2-[(oktadeciloxi)-metil]-(2-tetrahidrofuril)} -metil>-foszforil/-etil ]Ν,Ν,Ν-trimetil-ammónium-hidroxid belső só és enantiomeije előállítására, azzal jellemezve, hogy a (Π) képletű (R)-2,2-bisz(hidroxi-metil)-tetrahidrofurán-monobutirátot átmeneti védés mellett oktadecilezzük, majd a védőcsoport eltávolítása után foszforil-kolizezzük.
2. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület (Ila) képletű védett formájában reagáltatjuk.
3. Az 1. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyületet (Ilb) képletű védett formájában reagáltatjuk.
4. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület hidroxilcsoporton hidrolízissel eltávolítható csoporttal védett formájáról a butirátcsoportot eltávolítjuk, a kapott (S)-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport - hidroxi-metil-csoportját hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoporttal megvédjük, ezt követően a kapott (V) általános képletű vegyület - a képletben Bz hidrogenolízissel eltávolítható védőcsoport és R a fenti jelentésű - hidrolízissel eltávolítható védőcsoportját lehasítjuk, az így kapott (R) konfigurációjú (VI) általános képletű vegyületet - a képletben Bz a fenti jelentésű - hidroxi-metilcsoportján oktadecilezzük, a kapott (R) konfigurációjú (VII) általános képletű vegyület - a képletben Bz a fenti jelentésű - Bz védőcsoportját hidrogenolízissel eltávolítjuk, és az így kapott (S) konfigurációjú (VIII) képletű vegyületet amin jelenlétében foszforil(V)-kloriddal, majd kolin-reagenssel reagáltatjuk.
5. Az 1. igénypont szerinti eljárás az (I) képletű vegyület enantiomerjének előállítására, azzal jellemezve, hogy a (II) képletű vegyület hidroxilcsoporton hidrolízissel eltávolítható csoporttal védett formájáról a butirátcsoportot eltávolítjuk, a kapott (S)-konfigurációjú (IV) általános képletű vegyület - a képletben R jelentése hidrolízissel eltávolítható védőcsoport - hidroxi-metil-csoportját oktadecilezzük, a kapott (X) általános képletű vegyület - a képletben R a fenti jelentésű - hidrolízissel eltávolítható védőcsoportját lehasítjuk, az így kapott (R) konfigurációjú (XI) képletű vegyületet amin jelenlétében foszforil(V)-ldoriddal, majd kolin-reagenssel reagáltatjuk.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU344694A HU212108B (en) | 1990-06-19 | 1991-06-06 | Process for producing 2-tetrahydrofurane derivatives |
| HU9403446A HUT70744A (en) | 1990-06-19 | 1994-12-01 | Process for producing 2-tetrahydrofurane derivatives |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US54043890A | 1990-06-19 | 1990-06-19 | |
| US64739691A | 1991-01-29 | 1991-01-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU911882D0 HU911882D0 (en) | 1991-12-30 |
| HUT58340A HUT58340A (en) | 1992-02-28 |
| HU210548B true HU210548B (en) | 1995-05-29 |
Family
ID=27066435
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU911882A HU210548B (en) | 1990-06-19 | 1991-06-06 | Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives |
Country Status (21)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0462935B1 (hu) |
| JP (1) | JP2709330B2 (hu) |
| KR (1) | KR920000772A (hu) |
| AT (1) | ATE125261T1 (hu) |
| AU (2) | AU649681B2 (hu) |
| CA (1) | CA2044786A1 (hu) |
| CS (1) | CS185191A3 (hu) |
| DE (1) | DE69111311T2 (hu) |
| DK (1) | DK0462935T3 (hu) |
| ES (1) | ES2076502T3 (hu) |
| FI (1) | FI912964A (hu) |
| GR (1) | GR3017437T3 (hu) |
| HK (1) | HK111996A (hu) |
| HU (1) | HU210548B (hu) |
| IE (1) | IE68417B1 (hu) |
| IL (1) | IL98524A (hu) |
| MY (1) | MY107022A (hu) |
| NZ (1) | NZ238573A (hu) |
| PL (1) | PL164981B1 (hu) |
| PT (1) | PT97994B (hu) |
| TW (1) | TW255897B (hu) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5208352A (en) * | 1992-04-02 | 1993-05-04 | Sandoz Ltd. | Process for preparing the R- and S-isomers of 2-hydroxy-methyl-2-octadecyloxymethyl-tetrahydrofuran and their use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds |
| ATE225982T1 (de) * | 1998-07-17 | 2002-10-15 | Fuji Photo Film Co Ltd | Photozelle und photoelektrochemische zelle |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0178261A3 (en) * | 1984-10-10 | 1986-12-30 | Sandoz Ag | Substituted 2-furanyl or 5-oxo-2-furanyl-alkoxy phosphoryl alkyl cyclimmonium salts |
| US4601987A (en) * | 1985-02-27 | 1986-07-22 | Massachusetts Institute Of Technology | Enzymatic production of optical isomers of 2-halopropionic acids |
| DE3666435D1 (en) * | 1985-08-30 | 1989-11-23 | Sandoz Ag | Substituted hydroxy-heterocyclyl-alkoxy phosphinyloxy trialkylaminium hydroxide inner salt oxides, processes for their preparation and their use as pharmaceuticals |
| US4673672A (en) | 1985-10-28 | 1987-06-16 | Sandoz Pharmaceuticals Corp. | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides |
| US4868319A (en) * | 1987-12-22 | 1989-09-19 | Sandoz Pharm. Corp. | Process for the preparation of monoalkylcarbamate group-containing compounds |
-
1991
- 1991-06-06 HU HU911882A patent/HU210548B/hu not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 PT PT97994A patent/PT97994B/pt not_active IP Right Cessation
- 1991-06-17 CA CA002044786A patent/CA2044786A1/en not_active Abandoned
- 1991-06-17 NZ NZ238573A patent/NZ238573A/en unknown
- 1991-06-17 CS CS911851A patent/CS185191A3/cs unknown
- 1991-06-17 AU AU78439/91A patent/AU649681B2/en not_active Ceased
- 1991-06-17 IL IL9852491A patent/IL98524A/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 IE IE208191A patent/IE68417B1/en not_active IP Right Cessation
- 1991-06-18 FI FI912964A patent/FI912964A/fi not_active Application Discontinuation
- 1991-06-18 PL PL91290719A patent/PL164981B1/pl unknown
- 1991-06-18 KR KR1019910010079A patent/KR920000772A/ko not_active Application Discontinuation
- 1991-06-18 MY MYPI91001089A patent/MY107022A/en unknown
- 1991-06-18 JP JP3173245A patent/JP2709330B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 DE DE69111311T patent/DE69111311T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1991-06-19 EP EP91810477A patent/EP0462935B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 ES ES91810477T patent/ES2076502T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1991-06-19 DK DK91810477.9T patent/DK0462935T3/da active
- 1991-06-19 AT AT91810477T patent/ATE125261T1/de not_active IP Right Cessation
- 1991-07-09 TW TW080105309A patent/TW255897B/zh active
-
1994
- 1994-08-23 AU AU71407/94A patent/AU677403B2/en not_active Ceased
-
1995
- 1995-09-18 GR GR950402562T patent/GR3017437T3/el unknown
-
1996
- 1996-06-27 HK HK111996A patent/HK111996A/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CS185191A3 (en) | 1992-01-15 |
| IL98524A (en) | 1995-12-31 |
| GR3017437T3 (en) | 1995-12-31 |
| DE69111311T2 (de) | 1996-03-14 |
| EP0462935A1 (en) | 1991-12-27 |
| AU7843991A (en) | 1992-01-02 |
| IE68417B1 (en) | 1996-06-12 |
| KR920000772A (ko) | 1992-01-29 |
| ATE125261T1 (de) | 1995-08-15 |
| CA2044786A1 (en) | 1991-12-20 |
| AU649681B2 (en) | 1994-06-02 |
| ES2076502T3 (es) | 1995-11-01 |
| PL164981B1 (pl) | 1994-10-31 |
| FI912964A (fi) | 1991-12-20 |
| TW255897B (hu) | 1995-09-01 |
| IL98524A0 (en) | 1992-07-15 |
| MY107022A (en) | 1995-08-30 |
| DE69111311D1 (de) | 1995-08-24 |
| HK111996A (en) | 1996-07-05 |
| AU7140794A (en) | 1994-11-03 |
| IE912081A1 (en) | 1992-01-01 |
| PT97994A (pt) | 1992-03-31 |
| PT97994B (pt) | 1998-11-30 |
| JP2709330B2 (ja) | 1998-02-04 |
| HUT58340A (en) | 1992-02-28 |
| PL290719A1 (en) | 1992-07-27 |
| AU677403B2 (en) | 1997-04-24 |
| FI912964A0 (fi) | 1991-06-18 |
| DK0462935T3 (da) | 1995-11-06 |
| JPH04270276A (ja) | 1992-09-25 |
| NZ238573A (en) | 1993-11-25 |
| EP0462935B1 (en) | 1995-07-19 |
| HU911882D0 (en) | 1991-12-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0149578B1 (fr) | Nouveaux dérivés de la xanthine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| EP0080934B1 (fr) | Acides (oxo-4-4H-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et dérivés, préparation et médicaments les contenant | |
| US5466683A (en) | Water-soluble analogs of carbamazepine | |
| FR2596393A1 (fr) | Derives de l'acide hydroxy-3 dihydroxyoxophosphorio-4 butanoique, leur procede de preparation, leur application comme medicament et les compositions les renfermant | |
| EP0839149B1 (fr) | Derives de la galanthamine, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant | |
| CH683996A5 (fr) | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. | |
| WO1996026948A1 (en) | Phosphate derivatives of disubstituted ureas and thioureas | |
| AU8274187A (en) | Heteroaromatic derivatives of adenosine | |
| KR840001551B1 (ko) | 시클로헥센 유도체의 제조방법 | |
| EP0261017B1 (fr) | Esters d'aminoacides d'alcools cycloaliphatiques, procédé de préparation et utilisation comme médicaments | |
| FR2666583A1 (fr) | Nouveaux derives du spiro [4.5] decane, leur procede de preparation et leurs compositions pharmaceutiques les renfermant. | |
| WO1997025329A1 (fr) | DERIVES DE 5H,10H-IMIDAZO[1,2-a]INDOLO[3,2-e]PYRAZINE-4-ONE, LEUR PREPARATION ET LES MEDICAMENTS LES CONTENANT | |
| FR2707085A1 (fr) | Nouveaux dérivés d'alpha amino acides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. | |
| EP0639586B1 (fr) | Dérivés d'acide phosphonique, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| US4598084A (en) | Optically active derivatives of N-arylated oxazolidine-2-one, the process for preparing same and their application in therapeutics | |
| JPH05239075A (ja) | 含リンイソプレノイド誘導体 | |
| FR2623808A1 (fr) | Nouveaux derives flavonoides (benzyl-4 piperazinyl-1)-2 oxo-2 ethylene substitues, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent | |
| HU210548B (en) | Process for preparing 2-tetrahydrofurane derivatives | |
| JP2520590B2 (ja) | カテコ―ルアミン化合物のｅ／ｏ―ホスフェ―トエステル，その製法およびそれを含有する薬剤組成物 | |
| US4673672A (en) | Substituted-[hydroxy(tetrahydro)-5-oxo-(2- and 3-furanyl or 2-thienyl)alkoxyphosphinyloxy]-alkanaminium hydroxide, inner salt oxides | |
| JP3298881B2 (ja) | （３ｓ，４ｓ）−デルタ−６−テトラヒドロカンナビノール−７−酸及びそれらの誘導体並びにそれらの合成方法並びにそれらを含む医薬組成物 | |
| US5229377A (en) | Process for the preparation of the (R) stereoisomer of the monobutyric ester of 2,2-bis(hydroxymethyl)-tetrahydrofuran, its use in preparing stereoisomers of pharmacologically active compounds, and certain specific stereoisomers produced thereby | |
| EP1313703B1 (en) | Prodrugs to nmda receptor ligands | |
| EP0063084A1 (fr) | Dérivés de phénéthanolamine, leur préparation et leur application en thérapeutique | |
| US5338730A (en) | Use of the (R) isomer of 2-[(2-octa-decyloxymethyl-tetrahydro-2-furanylmethoxy)-hydroxyphosphinyloxy]-N,N,N-trimethylethanaminium hydroxide inner salt-4-oxide in treating multiple sclerosis |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HPC4 | Succession in title of patentee |
Owner name: NOVARTIS AG, CH |
|
| HMM4 | Cancellation of final prot. due to non-payment of fee |