FR2733235A1 - Nouveaux dioxazaphosphocanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent - Google Patents

Nouveaux dioxazaphosphocanes, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent Download PDF

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Abstract

Composés de formule générale (I): (CF DESSIN DANS BOPI) dans laquelle: R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, c'est-à-dire comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison, comportant de 5 à 25 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux hydroxy, X est choisi parmi l'oxygène et le soufre, R' est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical mercapto, et R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , et R8 sont tels que définis dans la description. Médicaments.

Description

La présente invention concerne de nouveaux dioxazaphosphocanes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. Les composés de la présente invention trouvent une utilisation thérapeutique tout à fait intéressante grâce à leur affinité pour le récepteur des acides lysophosphatidiques (LPA).
De par leur structure chimique, les composés de la présente invention présentent des analogies avec les LPA. Ces composés trouvent donc leur application en thérapeutique dans la prévention et le traitement des inflammations chroniques, notamment l'arthrite et le psoriasis, des inflammations aigües, notamment le choc septique, ainsi que dans la prévention des resténoses, et dans le traitement des cicatrisations.
La littérature fournit quelques exemples de dioxazaphosphocanes. Le brevet US-A-5,358,942 décrit de tels composés possédant une activité inhibitrice de la protéine kinase C. Ils répondent à la formule:
Figure img00010001
Les travaux de G.M. Stepanyan et al., (Zh. Eksp. Klin. Med., (1978), 18 (2), 41-48) décrivent des dioxazaphosphocanes doués de propriétés anti-cancéreuses de formule
Figure img00010002
La demanderesse a découvert de nouveaux dioxazaphosphocanes substitués sur l'atome d'azote par divers radicaux acyles provenant d'acides carboxyliques non cycliques et contenant de 6 à 26 atomes de carbone, et analogues structurels des LPA, possédant leurs propriétés pharmacologiques mais dénués de leurs effets secondaires, en particulier endocriniens.
Plus particulièrement, la présente invention a pour objet les composés de formule générale (I):
Figure img00020001

dans laquelle:
R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, c'est-à-dire
comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison, comportant de 5 à
25 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un ou plusieurs radicaux hydroxy,
R' est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical mercapto,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et Rg, indépendamment les uns des autres, sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, contenant de I à 5 atomes de carbone et un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi::
- hydroxy,
- alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- alkoxy, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- acyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
- halogène,
- trihalogénométhyle,
- nitro et
- amino, et
X est choisi parmi l'oxygène et le soufre, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en mélange.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que le composé de formule (Il)
Figure img00020002

dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), est mis en réaction avec un époxyde de formule (III):
Figure img00030001
dans laquelle Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule (I), afin d'obtenir l'aminodiol de formule (IV):
Figure img00030002
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
précédemment, qui est soumis à l'action d'hexaméthyltriaminophosphine (HMPT :P(NMe2)3), de manière à obtenir le bicvcloDhosohane de formule (V):
Figure img00030003
dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
précédemment, qui est ensuite soumis à l'action d'un acide de formule (VI)
R-COOH (Vl)
dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), afin d'obtenir le dioxazaphosphocane de formule (IA):
Figure img00030004

cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente l'hydrogène et X représente l'oxygène, composé de formule (IA) qui est éventuellement soumis à l'action de diméthylsulfoxyde, en présence d'iode, de façon à obtenir le composé de formule (in) ::
Figure img00040001

cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente le groupement hydroxy, composé de formule (IA) qui est éventuellement transformé par un réactif approprié, par exemple le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson, en composé de formule (in) ::
Figure img00040002

cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente l'hydrogène et X représente le soufre, composé de formule (nib) qui est éventuellement transformé par un réactif approprié, par exemple le pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson, et selon les conditions opératoires, en composés de formules (ID), (IE) ou (IF)
Figure img00040003
Figure img00040004
dans lesquelles R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
précédemment, l'ensemble des composés de formule (IA), (tub), (IC), (ID), (IE) et (IF) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères géométriques et/ou les isomères optiques par une technique classique de séparation.
Le composé de formule (II) précédemment défini peut aisément être obtenu à partir de l'alcool de formule (il'):
Figure img00050001
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), qui, mis en présence d'une base, telle que l'hydroxyde de potassium, conduit à l'époxyde de formule (III'):
Figure img00050002
dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, qui est lui-même transformé en composé de formule (II) sous l'action d'ammoniac.
Les composés de formule (I) pour lesquels R1=Rg, R2=R6, R3=R7 et R4=R8 peuvent avantageusement être obtenus en faisant réagir un excès d'époxyde de formule (fui') précédemment défini, sur l'ammoniac, de manière à obtenir le composé de formule (in'):
Figure img00050003

cas particulier du composé de formule (IV) dans laquelle R1=R5, R2=R6, R3=R7 et R4=R8.
Parmi les composés de formule (I), on préférera dans la présente invention ceux pour lesquels le radical R est tel que l'acide de formule R-COOH est choisi parmi les acides caproique (acide n-hexanoïque), énanthique (acide n-heptanoïque), caprylique (acide n-octanoïque), pélargonique (acide n-nonanoïque), caprique (acide n-décanoïque), caproléique (acide 9-décénoique), undécanoïque, undécylénique, laurique (acide n-dodécanoïque), triadécanoïque, myristique (acide n-tétradécanôïque), pentadécanoïque, palmitique (acide nhexadécanoique), palmitoléique (acide 9Z-hexadécénoïque), margarique (acide nheptadécanoique), stéarique (acide n-octadécanoïque), élaidique (acide 9E-octadécénoique), oléique (acide 9Z-octadécénoïque), linoléique (acide 9Z,1 2Z-octadécadiénoïque), linolénique (acide 9Z,12Z,15Z-octadécatriénoïque), nonadécanoïque, arachidique (acide n-icosanoïque), et béhénique (acide n-docosanoïque).
Les composés de la présente invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques.
En effet, ces composés, de par leur structure, sont doués d'une grande affinité pour les récepteurs des acides lysophosphatidiques (LPA). Ils sont de plus dénués des effets secondaires des LPA, notamment sur le plan endocrinien.
L'implication des médiateurs, tels que les prostaglandines et les leucotriènes, de la cascade de l'acide arachidonique dans l'inflammation chronique et en particulier de la phospholipase A2 (PLA2) permet en amont la libération d'acide arachidonique à partir des phospholipases membranaires. La PLA2 est la cible biologique des glucocorticoïdes qui inhibent directement l'expression de cette enzyme.
Certains composés, notamment les LPA, agissent directement sur l'activité de la PLA2. Lors de l'activation des plaquettes humaines par la thrombine, ces LPA ont été mis en évidence pour la première fois par G. Mauco et al., Biochimie, (1978), 60, 653-661. ll a été montré plus tard que ces composés étaient retrouvés en majorité dans le milieu extra cellulaire après stimulation (T. Eichholtz et al. Biochem. J., (1993), 291, 667-680).
Les LPA sont capables d'induire de nombreux effets biologiques, Ils provoquent l'agrégation plaquettaire, modifient la morphologie des cellules neuronales, induisent la contraction ou la relaxation des muscles lisses, provoquent la synthèse d'ADN et la division cellulaire dans divers types de cellules. Ils sont aussi produits en grande quantité lors de l'activation cellulaire et régulent le turn-over des phospholipides.
I1 a été montré que ces LPA peuvent être produits par la sPLA2 (PLA2 sécrétoire) qui augmente, dans le choc septique et les liquides inflammatoires, sous l'influence de diverses cytokines. Celles-ci sont capables d'induire dans de nombreux types cellulaires la synthèse et la sécrétion de sPLA2. Cette production de sPLA2 est également liée à divers processus inflammatoires.
Les composés de la présente invention trouvent ainsi leurs applications en thérapeutique dans la prévention et le traitement des inflammations chroniques, notamment l'arthrite et le psoriasis, des inflammations aigües, notamment le choc septique, dans la prévention et le traitement des pathologies liées à l'agrégation plaquettaire, notamment les resténoses, ainsi qu'en tant qu'agents de cicatrisation.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les composés de formule (I), leurs éventuels isomères géométriques et/ou isomères optiques, sous forme pure ou en mélange, seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes et non toxiques.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, transdermique, oculaire ou respiratoire, et notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les gélules, les suppositoires, les crèmes, les pommades, les gels dermiques, les patches, les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales...
La posologie varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuels associés et s'échelonne entre 0,1 et 10 g par jour, en une ou plusieurs administrations.
Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter en aucune façon. Les produits de départ sont connus ou préparés à partir de modes opératoires connus.
Préparation 1 : 2,8-Dioxa-5-aza-1-phosphabicyclo[3.3.0]octane 5,7 g (0,054 moles) de diéthylamine sont ajoutés goutte à goutte à 9,32 g (0,057 moles) de tris(diméthylamino)phosphine solubilisés dans 150 ml d'acétonitrile anhydre. Lorsque l'addition est terminée, l'ensemble est chauffé au reflux du solvant pendant 8 heures.
L'avancement de la réaction est contrôlé par dosage de la diéthanolamine dégagée. Après évaporation du solvant et distillation (point d'ébullition : 41"C sous 1,3 Pa), 4,7 g de bicyclophosphane attendu sont obtenus et conservés sous argon à 4"C pour prévenir la dimérisation.
Caractéristiques spectrales:
RMN 31p, (CH3CN), 6 (ppm) 139 (s)
Préparation 2: 3,3,7,7-Tétraméthyl-2,8-dioxa-5-aza-1-phosphabicyclo[3.3.0]octane
Etapea: 2,2-diméthyloxirane 51,6 g (0,92 moles) d'hydroxyde de potassium finement pulvérisé sont ajoutés sans solvant, à 0 C, à 94,98 g (0,87 moles) de 1-chloro-2-méthylpropan-2-ol. Après retour à température ambiante, le sel formé est éliminé par filtration. L'époxyde attendu est purifié par distillation sous pression atmosphérique (Eb : 49"C).
Retape b: bis-(2-hydroxy-2-méthylpropyl)amine 15,4 g (0,2 moles) de l'époxyde obtenu à l'étape précédente sont introduits dans une ampoule à sceller avec 1,7 g (0,1 moles) d'ammoniac et 10 ml d'éthanol. Après dégazage du milieu,
I'ampoule est scellée et chauffée à 100 C pendant 8 heures. Après refroidissement et élimination du solvant, le milieu réactionnel est distillé pour conduire à l'aminodiol attendu (Eb: 70 C sous 4 Pa).
Retape 3,3 3,3,7,7-tétraméthyl-2,8-dioxa-5-aza- 1 -phosphabicyclo[3.3.O]octane
En procédant selon un mode opératoire identique à celui décrit pour la préparation 1, en remplaçant la diéthanolamine par le composé obtenu à l'étape précédente, le produit titre est obtenu.
Préparation 3: 3,4-Diméthyl-2,8-dioxa-5-aza- 1 -phosphabicyclo[3.3.O]octane Retape a: : 2,3-diméthyloxirane
En opérant selon le mode opératoire décrit à l'étape a de la préparation 2 mais en remplaçant le l-cloro-2-méthylpropan-2-ol par le 2-chlorobutan-3-ol, le produit titre est obtenu.
Etape b: (2-chlorobut-3-yl)amine
Composé obtenu selon le mode opératoire décrit à l'étape b de la préparation 2 en utilisant un mélange équimoléculaire d'ammoniac et de composé obtenu à l'étape précédente.
Etape c : 3-(2-hydroxyéthylamino)-butan-2-ol
Composé obtenu par réaction d'époxyde d'éthylène sur le composé obtenu à l'étape précédente selon le procédé décrit dans cette même étape.
Retape d: : 3 3,4-diméthyl-2,8-dioxa-5-aza- 1-phosphabicyclo[3.3.0]octane
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'étape c de la préparation 2, à partir du composé de l'étape précédente, le produit titre est obtenu.
En procédant selon des modes opératoires similaires à ceux décrits précédemment, les composés des préparations 4 et 5 sont obtenus.
Préparation 4 : 4-Méthyl-3-phényl-2,8-dioxa-5-aza-1-phosphabicyclo[3.3.0]octane
Préparation 5 : 3-Méthyl-7-phényl-2,8-dioxa-5-aza-1-phosphabicyclo[3.3.0]octane
EXEMPLE 1: 6-Palmityl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane 3,46 g (0,018 moles) de bicyclophosphane obtenu à la préparation 2 en solution dans 10 ml de toluène anhydre sont ajoutés rapidement à 4,45 g (0,17 moles) d'acide palmitique mis préalablement en solution dans 40 ml de toluène anhydre. L'avancement de la réaction, réalisée sous atmosphère inerte (argon), est contrôlé par RMN 31p. Après deux heures d'agitation, on constate la disparition du signal correspondant au bicyclophosphane et l'apparition de celui appartenant au dioxazaphosphocane.L'huile obtenue après évaporation du solvant est reprise par l'acétate d'éthyle et conduit à un solide blanc que l'on recristallise dans ce même solvant.
Rendement: 80 %
Point de fusion : 64 "C
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 et à partir des acides stéarique, oléique et linoléique, les composés des exemples 2 à 4 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 2 : 6-Stéaryl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo-1 ,3,6,2-dioxazaphosphocane
Point de fusion : 74"C
Caractéristiques spectrales: RMN 31p, (toluène), 8 (ppm) : -5,54 (lJpH = 707 Hz)
EXEMPLE 3: 6-Oléyl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
Indice de réfraction : n2D2: 1,4887
Caractéristiques spectrales: RMN 31p, (CDCl3), 8 (ppm) : -5,09 (1JpH = 709 Hz)
EXEMPLE 4: 6-Linoléyl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane Indice de réfraction : n22 1,4937
Caractéristiques spectrales:RMN 31p, (CDC13), 8 (ppm) : -5,12 (1JpH = 715 Hz)
En procédant selon les modes opératoires des exemples 1 à 4 mais à partir du bicyclophosphane obtenu à la préparation 1, les composés des exemples 5 à 8 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 5 : 6-Palrnityl-2-oxo-1 ,3,6,2-dioxazaphosphocane
Point de fusion :52 C
Caractéristiques spectrales: RMN 31p, (toluène), 8 (ppm) : -5,15 (1JpH = 721 Hz)
IR (cm-1): 2920 - 2848 (v CH) ; 2369 (v PH); 1256 (v PO).
EXEMPLE 6 : 6-Stéaryl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
Caractéristiques spectrales: RMN 31p, (CDC13), 8 (ppm) : -5,45 (lJpH = 703 Hz)
EXEMPLE 7 : 6-Oléyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
Indice de réfraction : nD22:1,4938
Caractéristiques spectrales: RMN 31p, (CDC13), 8 (ppm) : 6,31 (JpH = 726 Hz)
EXEMPLE 8 : 6-Linoléyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
Indice de réfraction : nD22: 1,4998
Caractéristiques spectrales:RMN 31P, (CDC13), 6 (ppm) : 6,33 (lJpH = 734 Hz)
EXEMPLE 9 : 2-Hydroxy-6-palmityl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane 2,6 g (5,83 mmoles) du composé obtenu à l'exemple 1 sont mis en solution dans 25 ml de diméthylsulfoxyde. Après ajout de quelques cristaux d'iode, l'ensemble est agité à température ambiante pendant 8 heures. Le diméthylsulfoxyde est évaporé et le résidu recristallisé dans le toluène.
Rendement: 60 %
Caractéristiques spectrales: (C24H48NO5P: poids moléculaire : 461,6)
Masse (DCl/NH3) : MH+ (462); MNH4+ (479); MH+ - 98 (364)
En procédant selon les modes opératoires des exemples 1 à 4 mais à partir du bicyclophosphane obtenu à la préparation 3, les composés des exemples 10 à 13 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 10: 6-Palmityl-4,5-diméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 11: 6-Stéaryl-4,5-diméthyl-2-oxo- i ,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 12 : 6-Oléyl-4,5-diméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 13 : 6-Linoléyl-4,5-diméthyl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
En procédant selon les modes opératoires des exemples 1 et 2 mais à partir du bicyclophosphane obtenu à la préparation 4, les composés des exemples 14 et 15 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 14 : 6-Palmityl-5-méthyl-4-phényl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 15 : 6-Stéaryl-5-méthyl-4-phényl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
En procédant selon les modes opératoires des exemples 3 et 4 mais à partir du bicyclophosphane obtenu à la préparation 5, les composés des exemples 16 et 17 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 16 : 6-Oléyl-8-méthyl-4-phényl-2-oxo- î,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 17 : 6-Linoléyl-8-méthyl-4-phényl-2-oxo- 1,3,6,2 -dioxazaphosphocane
En procédant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 9, à partir des composés obtenus aux exemples 10 et 14, les composés des exemples 18 et 19 sont respectivement obtenus.
EXEMPLE 18 : 2-Hydroxy-6-palmityl-4,5.diméthyl-2-oxo- 1 ,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 19 : 2-Hydroxy-6-palmityl-5-méthyl-4-phényl-2-oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
EXEMPLE 20: 6-Palmityl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-thiono-1,3,6,2-dioxazaphosphocane
Composé obtenu par réaction de pentasulfure de phosphore sur le composé de l'exemple 1.
EXEMPLE 21 : 5-Méthyl-6-palmityl-4-phényl-2-thiolo-2-thiono- 1 ,3,6,2-dioxazaphosphocane
Composé obtenu par action du réactif de Lawesson sur le composé obtenu à l'exemple 19.
ETUDE PHARMACOLOGIQUE
EXEMPLE A: Activité des composés de l'invention sur la phospholipase A2
La phospholipase A2 (PLA2) catalyse la formation d'acide arachidonique à partir des phospholipides et est donc importante dans la formation d'agents pro-inflammatoires. Les inhibiteurs de PLA2 sont utiles pour réduire la production de médiateurs lipidiques de l'inflammation.
L'expérience est effectuée selon le protocole décrit par M. Katsumata et al., Anal. Biochem., 154, (1986), 676-681.
De la PLA2 pancréatique de porc est préincubée avec les composés à tester pendant 10 minutes dans une solution tampon (pH = 9) glycine/hydroxyde de sodium 0,1 M contenant de la [ 14C]3-phosphatidylcholine. La réaction est déclenchée en ajoutant une solution 2,5 mM de
Ca++, et incubée pendant 5 minutes. La réaction est stoppée en ajoutant une solution 0,2 M d'acide éthylène-diaminetétraacétique.
Les produits sont extraits avec une solution acide d'hexane et un comptage par scintillation est effectué sur une portion aliquote de la phase hexane.
Les composés de l'invention sont actifs sur la PLA2 membranaire avec des IC50 de l'ordre de l0-5 M.
EXEMPLE B: Etude des composés de l'invention dans le modèle d'inflammation
cutanée aigüe chez la souris
Dans le test suivant, les mesures ont été effectuées sur des groupes de 5 souris. Les tests sur les groupes de souris témoin sont effectués simultanément avec les groupes de souris ayant reçu les composés à tester.
Test au 12-myristate-13-acétate de phorbol 5 g de 12-myristate-13-acétate de phorbol dans 20 ul d'un mélange éthanolleau (8:2) sont appliqués sur les faces antérieure et postérieure de l'oreille droite de la souris, 30 minutes après l'application similaire des composés à tester ou du véhicule (2 x 20 ul à intervalles de 5 minutes dans l'alcool absolu). Le gonflement de l'oreille est mesuré à l'aide d'un micromètre type Dyer après 6 heures. Cette mesure est utilisée comme index d'inflammation.
Les composés de l'invention présentent un pourcentage d'inhibition voisin de 55 % pour des applications de 12,5 mg/cm2.
EXEMPLE C: Etude des composés de l'invention dans le modèle d'arthrite à
l'adjuvant de Freund chez le rat
Dans le test suivant, les mesures ont été effectuées simultanément sur 3 groupes de 5 animaux: un groupe de contrôle négatif traité par le véhicule, un groupe de contrôle positif traité par un produit de référence actif, et un groupe traité par le composé à tester.
Cette étude est réalisée selon le protocole décrit par C. A. Winter et G. W. Nuss, Arthritis
Rheum., 9, (1966), 394.
Des groupes de 5 rats mâles ou femelles de souche Lewis, pesant de 130 à 150 grammes sont utilisés. 0,3 mg d'une suspension fine et homogène de Mycobacterium tuberculosis inactivée dans 0,1 ml d'Adjuvant Complet de Freund (CFA) sont administrés dans la région subplantaire de la patte postérieure droite au Jour 1. Les volumes des pattes postérieures sont mesurés selon une technique de déplacement d'eau aux Jours 0, 1, 5, 14 et 18 ; les rats sont pesés aux Jours O et 18. Les composés à tester sont dissous ou mis en suspension dans une solution à 5 % de carboxyméthyl-cellulose et administrés par voie orale pendant 5 jours consécutifs du Jour 1 au Jour 5.Simultanément, une expérience similaire est effectuée sur un groupe de rats témoins traités par le véhicule afin d'éliminer l'influence mineure généralement observée sur le comportement animal (stimulation des surrénales induites par le stress) : un autre groupe est traité par une substance active de référence et sert à valider le modèle.
Le pourcentage d'inhibition du gonflement des pattes observé dans les tests avec les composés à étudier comparativement au gonflement des pattes observé chez les animaux contrôle traités par le véhicule est calculé comme suit: (A) Jour 1 # Jour 0 : pourcentage d'inhibition au premier jour d'injection d'une dose de
CFA et d'une dose du composé à tester.
[(VR1-VR0) contrôle] - [(VRl-VRo) composé à tester]
x 100
[(VR1 -VR0) contrôle] (B) Jour 5 # Jour 0 : pourcentage d'inhibition au cinquième jour après cinq doses des
composés à tester.
[(VR5-VRo) contrôle] - [(VR5-VRo) composé à tester]
x 100
[(VR5-VR0) contrôle] *(C) Jour 5 > Jour 1 : pourcentage d'inhibition de la variation du volume de la patte entre le
Jour 1 et le Jour 5.
[(VR5-VR1) contrôle] - [(VR5-VR1) composé à tester]
x 100
[(VR5-VR1) contrôle] (D) Jour 14 > Jour 0 : pourcentage d'inhibition de patte non traitée au Jour 14 relativement
au Jour 0.
[(VL14-VL0) contrôle] - [(VL14-VL0) composé à tester]
x 100
[(VL 14-VL0) contrôle] (E) Jour 18 # Jour 0 : pourcentage d'inhibition de patte non traitée au Jour 18 relativement
au Jour 0.
[(VL18-VL0) contrôle] - [(VL18-VLo) composé à tester]
x 100
[(VL I 8-VLo) contrôle] *(F) Jour 18 > Jour 14 : pourcentage d'inhibition de la variation du volume de la patte non
traitée entre le Jour 14 et le Jour 18.
[(VL18-VL14) contrôlej - [(VL18-VL14) composé à tester] x x 100
[(VL18-VL14) contrôle] * Bien que les données pour toutes les différentes mesures (A) à (F) décrites ci-dessus soient relevées, les mesures obtenues pour (C) et (F) sont généralement considérées comme les plus importantes et les plus significatives de l'activité du composé. Pour les rats contrôle ayant reçu le CFA, l'augmentation du volume de la patte au Jour 5 par rapport au Jour 0 (phase aiguë de l'inflammation) est généralement comprise entre 0,7 et 0,9 ml. L'augmentation du volume au
Jour 18 comparativement au Jour 14 (phase tardive de l'inflammation) est généralement comprise entre 0,4 et 0,6 ml.En conséquence, l'activité inflammatoire dans ce modèle peut être démontrée à l'aide des valeurs calculées selon (C) pour la phase aigüe et selon (F) pour la phase tardive. Les animaux sont également pesés au Jour 0 et au Jour 18 ; le poids des animaux contrôle ayant reçu le CFA augmente généralement de 40 à 60 g pendant cette période.
Dans ce test, les composés de l'invention se sont montrés très actifs, notamment dans la phase tardive de l'inflammation (18è jour), avec des doses administrées p.o. de 100 mg/kg.
EXEMPLE D : Test d'agrégation plaquettaire
L'agrégation plaquettaire induite par le LPA, ou d'autres composés testés, est mesurée à l'aide d'un agrégomètre sur une suspension de plaquettes humaines au repos.
Les pourcentages d'agrégation, obtenus pour les différents produits, ont été calculés en considérant comme 100 % l'agrégation obtenue par l'action de 1 uM de LPA. Pour l'étude d'inhibition de l'effet du LPA par les composés de l'invention, le produit testé est préincubé 1 minute à 37"C avec la suspension de plaquettes sous agitation magnétique avant addition de
LPA (1 uM).
Les composés de l'invention se sont montrés de puissants inhibiteurs de l'agrégation induite par l'addition de LPA sur les plaquettes avec des valeurs de IC50 de l'ordre de 20 nM.
EXEMPLE E : Test de culture cellulaire
Pour la réalisation de ce test, l'effet mitogène induit par le LPA sur des cultures de fibroblastes de rats (cellules Rat-l) au repos, a tout d'abord été examiné. Pour cela, les cellules sont cultivées jusqu'à confluence, puis privées de sérum pendant 24 heures. La synthèse d'ADN est suivie grâce à l'incorporation de thymidine tritiée. L'effet mitogénique maximum du LPA a été observé à une concentration de 100 ltM de LPA.
Dans les tests effectués avec les composés de l'invention, la concentration de LPA est fixée à 50 RM. Les composés de l'invention, ajoutés en même temps que le LPA, inhibent l'effet de ce dernier avec des valeurs d'ICo de l'ordre de 10 uM.
EXEMPLE F: Composition pharmaceutique: comprimés
Formule de préparation pour 1 000 comprimés dosés à 100 mg.
Composé de l'exemple 1... 100 g
Amidon de blé.... 30 g
Amidon de maïs.... 30 g Lactose . . . . 130 g
Stéarate de magnésium .... 4g
Silice... . 2g
Hydroxypropylcellulose.... 4g

Claims (11)

  1. X est choisi parmi l'oxygène et le soufre, leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en mélange.
    - amino, et
    - nitro et
    - trihalogénométhyle,
    - halogène,
    - acyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
    - alkoxy, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
    - alkyle, linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 3 atomes de carbone,
    - hydroxy,
    R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, et Rg, indépendamment les uns des autres, sont choisis parmi l'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, contenant de 1 à 5 atomes de carbone et un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements choisis parmi
    R' est choisi parmi l'hydrogène, le radical hydroxy et le radical mercapto,
    plusieurs radicaux hydroxy,
    comportant de 5 à 25 atomes de carbone, et éventuellement substituée par un ou
    dire comportant une ou plusieurs insaturations sous forme de double liaison,
    R représente une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, c'est-à
    dans laquelle:
    Figure img00170001
    REVENDICAIIONS 1. Composés de formule générale (I)
  2. 2. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8
    représentent chacun l'hydrogène,
    leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en
    mélange.
  3. 3. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R1, R2, R5 et R6 représentent chacun le
    radical méthyle et R3, R4, R7 et R8 représentent chacun l'hydrogène,
    leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en
    mélange.
  4. 4. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R' représente l'hydrogène,
    leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en
    mélange.
  5. 5. Composés selon la revendication 1 dans lesquels R' représente le radical hydroxy,
    leurs éventuels isomères géométriques et isomères optiques sous forme pure ou en
    mélange.
  6. 6. Composé selon la revendication 1 qui est le 6-palmityl-4,4,8,8-tétraméthyl-2-oxo- 1,3,6,2-
    dioxazaphosphocane.
  7. 7. Composé selon la revendication 1 qui est le 2-hydroxy-6-palmityl-4,4,8,8-tétraméthyl-2- oxo-1,3,6,2-dioxazaphosphocane.
  8. 8. Composé selon la revendication 1 qui est le 6-palmityl-2-oxo- 1 ,3,6,2-dioxaza
    phosphocane.
  9. 9. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que le composé de formule (Il)
    Figure img00180001
    Figure img00180002
    dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I), est mis en réaction avec un époxyde de formule (III):
    Figure img00190001
    dans laquelle Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis dans la formule (I), afin d'obtenir l'aminodiol de formule (IV):
    Figure img00190002
    précédemment, qui est soumis à l'action d'hexaméthyltriaminophosphine, de manière à obtenir le bicyclophosphane de formule (V)::
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
    Figure img00200003
    cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente l'hydrogène et X représente le soufre, composé de formule (Ig) qui est éventuellement transformé, par un réactif approprié et selon les conditions opératoires, en composés de formules (ID), (IE) ou (IF)
    Figure img00200002
    cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente le groupement hydroxy, composé de formule (IA) qui est éventuellement transformé par un réactif approprié en composé de formule (IC)
    Figure img00200001
    cas particulier des composés de formule (I) dans laquelle R' représente l'hydrogène et X représente l'oxygène, composé de formule (IA) qui est éventuellement soumis à l'action de diméthylsulfoxyde, en présence d'iode, de façon à obtenir le composé de formule (IR)::
    Figure img00190003
    dans laquelle R est tel que défini dans la formule (I), afin d'obtenir le dioxazaphosphocane de formule (lA):
    R-COOH (Vl)
    précédemment, qui est ensuite soumis à l'action d'un acide de formule (VI)
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
    précédemment, l'ensemble des composés de formule (IA), (Ig), (in), (ID), (IE) et (IF) formant l'ensemble des composés de formule (I) que l'on purifie le cas échéant par une technique classique de purification et dont on sépare, si on le souhaite, les isomères géométriques et/ou les isomères optiques par une technique classique de séparation.
    dans laquelle R1, R2, R3, R4, Rg, R6, R7 et R8 sont tels que définis
  10. 10. Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé
    selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, seul ou en combinaison avec un ou
    plusieurs véhicules inertes, non toxiques et pharmaceutiquement acceptables.
  11. 11. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 10 possédant une affinité pour le
    récepteur des acides lysophosphatidiques, et utiles dans la prévention et le traitement des
    inflammations chroniques, arthrite et psoriasis, des inflammations aigües, choc septique,
    dans la prévention et le traitement des pathologies liées à l'agrégation plaquettaire,
    resténoses, ainsi qu'en tant qu'agents de cicatrisation.
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