BG103574A - Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност - Google Patents

Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност Download PDF

Info

Publication number
BG103574A
BG103574A BG103574A BG10357499A BG103574A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A BG 10357499 A BG10357499 A BG 10357499A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A
Authority
BG
Bulgaria
Prior art keywords
hydroxy
formula
aminomethylphosphonate
compound
dimethylpyridyl
Prior art date
Application number
BG103574A
Other languages
English (en)
Inventor
Raymond Azoulay
Craig Bentzen
Simon Floret
Robert IFE
Lan Nguyen
Eric Niesor
Hieu Phan
Diep Vinh Van
Original Assignee
Symphar S.A.
Smithkline Beecham P.L.C.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Symphar S.A., Smithkline Beecham P.L.C. filed Critical Symphar S.A.
Publication of BG103574A publication Critical patent/BG103574A/bg

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/576—Six-membered rings
    • C07F9/58—Pyridine rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Изобретението се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, които са с формула. Те имат активност, понижаваща нивото на липопротеина.

Description

(54) ПРОИЗВОДНИ НА АМИНОФОСФОНОВАТА КИСЕЛИНА С ФАРМАЦЕВТИЧНА АКТИВНОСТ (57) Изобретението се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, които са с формула Те имат активност, понижаваща нивото на липопротеина. 23 претенции
Ши*
1ВД|ИМ8ЙИ км
1201/99-РС
ПРОИЗВОДНИ НА АМИНОФОСФОНОВАТА КИСЕЛИНА С ФАРМАЦЕВТИЧНА АКТИВНОСТ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови аминофосфонати, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави които ги съдържат и до тяхното използване в медицината, поспециално за понижаване на липопротеин(а) в плазмата и тъканите.
Предшествуващо състояние на техниката
Липопротеин(а) [1_р(а)] е LDL-подобен липопротеин, в който основният липопротеин, апоВ-100 е свързан ковалентно с необичайния гликопротеин, апопротеин(а). Поради неговото структурно подобие до плазминогена, апо(а) влияе върху нормалния физиологичен процес тромбоза-хемостаза. Предполага се, че структурната особеност на Lp(a), а именно че LDL липопротеинът е свързан с аро(а), определя неговата атерогенна и тромболитична активност.
Повишените нива на Lp(a) са свързани с развитие на атеросклероза, коронарни сърдечни заболявания, инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, рестеноза след балонна ангиопластика и удар. Нови епидемиологични изследвания в клинични условия показват положителната зависимост между концентрацията на
Mi
плазмен Lp(a) и инцидентните сърдечни заболявания (вж. напр. Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger; A.G. Bostom, L.A. Cuppies, J.L. Jenner, J.M. Ordovas, L.J. Seman, P.W.F. Wilson, E.J. Schaefer and W.P. Castelli; Journal of American Medical Association 1996, 276, стр. 544-548).
Пациенти, които имат ниво на Lp(a) надвишаващо 20-30 mg/dl имат значително повишен риск от сърдечни кризи и удар. Ефективна терапия за понижаване на Lp(a) понастоящем не съществува, тъй като силни хипохолестеролемични средства, като HMGCoA редуктазни инхибитори не въздействат на Lp(a). До скоро единственото съединение, познато като понижаващо Lp(a) беше ниацин. Обаче, високите дози, необходими за проявяване на активността му повишават и неприемливите странични ефекти. Затова съществува належаща терапевтична нужда от средства, които по-ефективно да понижават повишените нива на Lp(a).
В патентно описание WO 97/02037 (Symphar SA; SmithKline Beecham pic, публикувано на 23 януари 1997), публикувано след приоритетната дата на настоящата заявка, е описана група от аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи с формула (А):
в която Ха е Н, С(1_д)-алкил, хидрокси или С(1 _д)-алкокси;
ХЬ е С(1«8)-алкил или С(1_8)-алкокси; Хс е Н, С(1_4)-алкил, или
Х3О и един или два от другите заместители Ха или Хь могат да ···· ·· ···· ·· ··· · · · · · • · ··· ···· • · · · · · · ··· ··· • ••••ft · · ··· ·· ·· · ·· ··
образуват алкилидендиокси пръстен с 1 до 4 въглеродни атома; Ra и Rb могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или С(1_б)-алкил; В е СН2СН2. СН = СН или СН2; η е 0 или 1; Ζ е водород или С^.зралкилова група; m е 0 или цяло число от 1 до 5; X0* е Н, С(1 _з)-алкил, С(1 _з)-алкокси или халоген; пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглероден атом на пръстена, разположен на а- или β-място спрямо азота (2- или 3-пиридил). Тези съединения проявяват понижаваща Lp(a) активност. Съединенията с формула (А) попадат в обхвата на общото описание на патент ЕР-А-0 559 079. То се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, за които се посочва, че могат да се използват за понижаване на плазмен холестерол и кръвни пероксиди. Съединенията с формула (А) се отличават по това, че или нямат заместител (Х^ е Н), или имат един заместител в пиридиловия пръстен. Сега е установено, че при допълнително заместване на пиридиловия пръстен се осигуряват съединения с подобрен биологичен профил.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са осигурени съединения с формула (I):
О 1
II/OR1
N— (СН2) ь 1
(I) в която X1 и X2, които могат да бъдат еднакви или различни са Н, С(1_з)-алкил или С(-|_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, хидрокси група или нитро група;
мм
X3 е Н, С(1_4)-алкил, Χ3Ο и един или два от другите заместители X1 или X2 могат да образуват С(-|.4)-алкилидендиокси пръстен;
R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или С(1.в)-алкил с права или разклонена въглеродна верига;
В е СН2, СН2СН2 или СН = СН;
η е нула или 1;
Ζ е водород или С(1 _з)-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига;
m е 0 или цяло число от 1 до 5 и
Υ1, Υ2, Y3 и Y4, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, С(1_з)-алкил или С(ч_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, хидроксиметил, С(1_4^-алкоксиметил, амино, С(1-4)-алкиламино, С(1_4)-диалкиламино група, халогенен атом (F, Cl, Br, I) или всеки две съседни Υ1, Υ2, Y3 и Y4 групи могат да образуват в даден случай заместен С^.зралкилиденов или С(1_4)-алкилидендиокси пръстен, при условие, че най-малко две от групите Υ1, Υ2, Y3 и Y4 не означават едновременно водород; както и техни фармацевтично приемливи соли.
За предпочитане X1 е водород, хидрокси, С(-|_4)-алкил или С(1_4)-алкокси група, по-предпочитани са С(1_з)-алкил или С(1_з)-алкокси групи и най-предпочитани са водород, хидрокси, метил, метокси или етокси групите.
За предпочитане X2 е С(1_4)-алкил или С(1_4)-алкокси група, по-предпочитани са С(-|_з)-алкил или С(-|_з)-алкокси групи и найпредпочитани са групите метил, метокси или етокси.
За предпочитане X1 и X2 са поотделно С0.4)-алкил, за предпочитане С^.з^-алкил или С(1-3)-алкокси групи, или единият ···· •· ····
от Х1 и X2 е С(1_4)-алкил и другият θ С(-|.4)-алкокси или С(1_з)алкил, или X1 е хидрокси и X2 е С(-|.4)-алкил или С(-|_4)-алкокси група.
Предпочитани комбинации на X1 и X2 са метокси и метокси, метокси и метил, етокси и метил, метил или трет.бутил и метил, етокси и етокси, хидрокси и метил и съответно хидрокси и метокси.
За предпочитане X3 е водород или метил.
Особено предпочитана фенилна група е 4-хидрокси-З-метокси-5-метилфенил.
За предпочитане групата (В)п е директна връзка.
За предпочитане m е нула.
За предпочитане R1 и R2 поотделно са С(1 _з)-алкил, за предпочитане С2- или Сз-алкилови групи, по-специално R1 и R2 са етил или изопропил.
Z е за предпочитане водород.
Представителни значения на γ! до Υ4 включват алкилова група, като метил или трет. бутил, метокси, хлоро, хидрокси, хидроксиметил или два съседни заместителя образуват в даден случай заместен алкилиден или алкилидендиокси пръстен с 1 до 6 въглеродни атома.
За предпочитане γ1 и Υ2 поотделно са метил, за предпочитане като заместители на 2- и 6-място в пиридиловия пръстен и Υ3 и Υ4 са поотделно водород.
За предпочитане пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглеродния атом в β-положение спрямо азотния атом (3/5пиридил). Специално предпочитан пиридилов пръстен е (2,6диметил)пирид-3-ил.
фармацевтично приемливите соли са добре познати на специалистите в тази област и включват неорганични и ···· ·· ···· • · · ··· ··· • · ·· ··
органични соли, напр. соли със солна, сярна, оксалова, малеинова, сулфонова киселини и т.н.
Предпочитани съединения с формула (I) включват: диизопропил а-(4-хидрокси-З-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и фармацевтично приемливи соли, по-специално:
( + )-диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М[3-(2,6-диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и негови фармацевтично приемливи соли, по-специално хидрохлоридната сол.
Установено е, че съединенията с формула (I) са ефективни за понижаване на продукцията на Lp(a) в първични култури на хепатоцити от маймуни от вида Cynomolgus. Lp(a) при тези примати са подобни по имунологични свойства до човешките Lp(a) и се намират при една почти идентична честота на разпределение на плазмени концентрации (вж. Plasma Lipoprotein(a) Concentration
of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model, N. Azrolan et al., J. Biol. Chem., 266, 13866-13872, 1991). Съединенията c формула (I) поради това са потенциално полезни за понижаване на Lp(a) при човека и по този начин осигуряват терапевтична полза.
Съгласно друг аспект, настоящето изобретение осигурява съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли приложими в медицината, по-специално като средство за понижаване на Lp(a). Понижените нива на липопротеин(а) в плазмата и в тъканите е свързано с бързоразвиваща се атеросклероза, ненормална пролиферация на клетките на гладките ···· ·· ····
·· ··· ····· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· • · · ··· ·· ·· · ·· ·· мускули и повишен тромбогенезис и се изразява в болестно състояние, като напр. коронарни заболявания на сърцето, заболявания на периферните артерии, прекъсващо куцане, тромбоза, рестеноза след ангиопластика, екстракраниална каротидна атеросклероза, удар и атеросклероза, настъпваща след сърдечна трансплантация. Съединенията съгласно изобретението с формула (I) също могат да са полезни за лечение на възпалителни заболявания и за зарастване на остатъчни рани.
За такова терапевтично използване, съединенията съгласно изобретението се прилагат главно във вид на стандартните фармацевтични състави. Съгласно друг аспект на изобретението е създаден фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) съгласно изобретението, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Подходящи разредители и носители са добре познати на специалистите в тази област и се подбират от гледна точка на предвиждания начин за приложение и стандартната фармацевтична практика. Така напр., съединенията могат да се прилагат орално под формата на таблети, съдържащи такива разредители като нишесте или лактоза, или във вид на капсули, полети или хапчета, самостоятелно или в смес с разредители, или под формата на елексири или суспенции, съдържащи ароматизиращо или оцветяващо средство. Те могат да се инжектират парентерално, напр. интравенозно, интрамускулно или субкутанно. За парентерално приложение те се използват най-добре във вид на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, напр. достатъчно соли или глюкоза, за да се направи разтворът изотоничен с кръвта. Изборът на формата за приложение, както и на ефективната доза варира в зависимост между другото и от състоянието, което ще ···· ·· ♦··· ·· ·· ·· ··· · 9 · е· • · 9 9 9 9 · ·· • 9 9 9 9 9 · 99999·
9 * 9 9 9 ·· • 99 ·· 99 · ···· бъде лекувано. Изборът на формата за приложение и дозиране се определя от специалиста в тази област.
Съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли, които са активни при орално приложение могат да се приготвят като течни форми за приложение, напр. сиропи, суспензии, емулсии или в твърда форма за приложение, напр. таблети, капсули и хапчета. Течните форми обикновено представляват суспензии или разтвори на съединенията или фармацевтично приемливите соли в подходящ течен разредител или разредители, напр. етанол, глицерин, неводен разтворител, като напр. полиетиленгликол, масла, или вода, със суспендиращо средство, консерванти, ароматизиращо или оцветяващо средство. Състав под формата на таблети може да се приготви при използване на подходящ фармацевтичен носител (носители) по рутинния начин за приготвяне на твърди форми за приложение. Примери за такива носители са магнезиев стеарат, нишесте, лактоза, сукроза и целулоза. Състав под формата на капсули може да се приготви при използване на известните процедури за получаване на капсули. Напр. полети съдържащи активните съединения могат да се приготвят при използване на стандартните носители и следващо напълване в твърди желатинови капсули. Алтернативно, дисперсии или суспензии могат да се получат при използване на всеки фармацевтично приемлив носител (носители), напр. водни смоли, целулози, силикати или масла и след това получената дисперсия или суспензия се напълва в меки желатинови капсули. Обичайно съставите за парентерално приложение се състоят от разтвор или суспензия на съединението или фармацевтично приемливата сол в стерилен воден носител или парентерално приемливо масло, напр. полиетиленгликол, поливинилпиролидон, лецитин, фастъчено масло или сусамово ···· ·· ···· • · ·· ·· • · ···
масло. Алтернативно, разтворът може да се лиофилизира и след това да се разтвори отново с подходящ разтворител в момента на приложение. Обичайните супозиторийни форми за приложение съдържат съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива форма като активен компонент, заедно със свързващо и/или смазващо средство, като полимерни гликоли, желатин или какаово масло или други нискотопящи се растителни или синтетични восъци или мазнини.
За предпочитане съставът е във форма за еднократно дозиране като таблета или капсула. Всяка форма за еднократно дозиране за орално приложение съдържа за предпочитане от 1 до 250 mg (и за парентерално приложение съдържа за предпочитане от 0.1 до 25 mg) от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, изчислена като свободна база.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат обичайно върху пациента чрез дневен режим на дозиране. За възрастни пациенти оралната доза може да бъде напр. между 1 mg и 500 mg, за предпочитане от 1 до 250 mg. При интравенозно, субкутанно или интрамускулно дозиране се прилага доза от 0.1 до 100 mg, за предпочитане между 0.1 mg и 25 mg от съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, изчислена като свободна база, при което съединението се прилага от 1 до 4 пъти дневно.
Съединенията с формула (I) могат да се получат по добре познати на специалистите в тази област методи, напр. както е описано в цитираното по-горе патентно описание WO 97/02037.
Така напр. съединенията с формула (I), в която Z е водород могат да се получат по метод, който се състои във взаимодействие на имин с формула (II):
• ··· ·· · 44
4 44
4 4 44
4 4 44
444 4444 ·· ····
44·· • 4 4 44
4 4 44
4 444444
44
4444
в която X1, X2, X3, В, п, m, Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените по-горе значения, с диалкилфосфит с формула (III):
Н - PO(OR1)(OR2) (III) в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, или с негово триалкилсилилно производно, за предпочитане триметилсилилфосфит, или с негова метална, напр. натриева сол, получена ин ситу при взаимодействие на съединение с формула (III) с подходяща база, напр. натриев хидрид, етоксид или метоксид.
Взаимодействието може да се проведе в присъствие или отсъствие на катализатор. Подходящи катализатори са амини, като диетиламин и триетиламин. Реакцията може да се проведе в присъствие или отсъствие на разтворител. Подходящи разтворители са петролев етер, бензен, толуен, диетилетер, тетрахидрофуран, 1,2- диметоксиетан. Подходящата температура за провеждане на реакцията е в граници от 30 до 140°С.
Имините с формула (II) могат да се получат чрез кондензиране на алдехид с формула (IV)
в която X1, X2, X3, В и η имат посочените по-горе значения, с първични амини с формула (V)
в която Z, m, Υ1, γ2, γ3 и γ4 имат посочените по-горе значения, при условия подходящи за получаване на имин.
Кондензацията може да се проведе по подходящ начин в присъствие или отсъствие на катализатор, в разтворител, като етер, тетрахидрофуран, бензен, толуен или етанол. Подходящо е използването като катализатори на молекулно сито, на киселина, като ледена оцетна киселина, р-толуенсулфонова киселина, на тионилхлорид, титанов тетрахлорид, борен трифлуоридетерат, или на база, като калиев карбонат. Реакцията се провежда при подходяща температура в граници от 0°С до температурата на кипене на използвания разтворител. За по-слабо реактивоспособни амини или алдехиди е полезно провеждането на реакцията в апарат на Dean-Stark.
Съединенията с формула (I) могат да се получат също при взаимодействие на еквимоларни количества от алдехид с формула (IV), амин с формула (V), в която Z, m, Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените по-горе значения и диалкилфосфит с формула (III), в подходящи условия, в присъствие на р-толуенсулфонова киселина като катализатор, във въглеводороден разтворител като петролев етер, бензен, толуен или ксилен, при температури между стайната температура и температурата на кипене на използвания разтворител, с непрекъснато отстраняване на водата, напр. като се използва апарат на Dean-Stark.
Съединения с формула (I), в която m е различно от нула могат да се получат също при взаимодействие на съединение с формула (VI) • · · · ·· ····
в която X1, X2, X3 (VI)
В и η имат посочените по-горе значения, с алдехиди с формула (VII)
(VII) в която m е цяло число от до 5 и Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените по-горе значения, при условия подходящи за редукционно аминиране.
Подходящо е реакцията да се проведе в присъствие на натриев цианоборохидрид в алкохол като разтворител, за предпочитане при pH между 3 до 6 и при температура между 0°С и 25°С.
Съединения с формула (VI) могат да се получат по описания по-горе метод за получаване на съединения с формула (I) от алдехид с формула (IV), амин с формула (VIII)
А - NH2 (VIII) в която А е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогенолиза, напр. алфа-заместен бензил или бензилоксикарбонил и фосфит с формула (III). При това се получава междинно съединение, което след това се подлага на хидрогенолиза при стандартни условия до получаване на съединение с формула (VI).
Трябва да се разбира, че аминофосфонатният естер с формула (I) има базичен център и може да образува соли, напр. с неорганични киселини като солна, сярна и с органични киселини, като оксалова, малеинова, сулфонови киселини и т.н. Всичките тези соли влизат в обхвата на настоящето изобретение.
Съединенията с формула (I) са рацемати, тъй като имат наймалко един хирален център, който е въглеродният атом в алфапозиция спрямо фосфонатната група. Поради това съединенията с формула (I) съществуват в две енантиомерни форми. Рацемичните смеси (50 % от всеки енантиомер), чистите енантиомери и други смеси от тях представляват част от настоящето изобретение. Смеси от енантиомерите, включително рацемични смеси могат да се разделят на техните енантиомери по начини, добре познати на специалистите в тази област, включително напр. хирална хроматография. Доколкото не е отбелязано нещо специално, физичните константи и биологичните показатели, дадени за съединения с формула (I) се отнасят до рацемичните смеси.
Структурата на съединенията с формула (I), посочена в следващите примери е потвърдена от техните инфрачервени (IR), масспектри (MS) и спектри от ядреномагнитния резонанс (NMR). Чистотата на съединенията е изследвана чрез тънкослойна, газотечна или високоефективна течна хроматография.
Изобретението се пояснява от следващите примери, които са предназначени за илюстриране на изобретението без да ограничават неговия обхват.
Съкращенията, използвани в настоящето искане са следните: В Таблицата п означава нормален, i означава изо, s означава вторичен, t е третичен. При описанието на NMR-спектрите, съответно 's’ е синглет, ’d’ е дублет, ’dd’ е двоен дублет, ’t* е треплет, ’т’ е мултиплет и TsOH означава р-толуенсулфонова киселина монохидрат. Температурата се отчита в градуси по
Целзий и точките на топене (т.т.) не са корегирани.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Ме
Смес от 1.11 g (7.4 mmol) 4-хидрокси-3,5-диметилбензалдехид, 0.9 g (7.4 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, 3.05 g (22 mmol) диетилфосфит и около 5 mg TsOH, разтворен в 20 ml толуен, се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, 95/5 СНС1з/МеОН) до получаване на 0.38 g (21 %) от масло, което бавно се втвърдява.
MS (m/e) = 392: М + , 255 (100 %): М + - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.0 (d, J = 2 Hz, 2H): ароматен H, заместен фенил; 6.73 и 6.61 (2m, 1H всеки): ароматен Н, 3-пиридил;
5.3 (1Н): ОН: 4.55 (dd, J = 7 и 22 Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.49 (m, 1Н): N-H: 4.18 до 3.65 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 2.49 и 2.36 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 2.2 (1s, 6Н): Ph-CH3; 1.29 и 1.15: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
···· ·· ····
Пример 2
Диетил а-(3-трет.бутил-4-хидрокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6ди метил пиридил )]-аминометилфосфонат
Смес от 1.42 g (7.4 mmol) 3-трет.бутил-4-хидрокси-5-метилбензалдехид, 0.9 g (7.4 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, 3.05 g (22 mmol) диетилфосфит и около 5 mg TsOH, разтворен в 20 ml толуен, се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват до получаване на остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2· 95/5 СНС1з/МеОН) и след прекристализация се получава 0.89 g (21 %) от твърдо вещество. Т.т. 139-141°С.
MS (m/e) = 434: М + , 297 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.15 и 7.02 (2 m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.74 и 6.62 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 5.15 (1Н); ОН: 4.59 (dd, J = 7 и 23 Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.47 (m, 1Н): N-H: 4.18 до 3.65 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 2.49 и 2.36 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 2.18 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.39 (s, 9Н): t-Bu; 1.29 и 1.13: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 3
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат ···· ·· ···· • ·
• ·
Смес от 4.0 g (24 mmol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид и 2.94 g (24 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 40 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 5 mg) се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят се изпарява до сухо, при което се получава 6.5 g (100 %) оранжево масло, което се използва директно в следващия етап на реакцията. Диизопропилфосфит (5.84 д, 35 mmol) се прибавя към 3.8 д (14 mmol) суров имин, разтворен в 40 ml толуен и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Добавя се допълнително количество от диизопропилфосфит (2.34 д, 14 mmol) и сместа се кипи под обратен хладник още 2 часа (общо реакционно време 9 часа). Разтворителят и излишъкът от диизопропилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (S1O2. 95/5 СНС1з/МеОН) и след прекристализация (петролев етер/дихлорметан) се получава 1.48 g (24 %) от кафеникаво твърдо вещество. Т.т. 138-139°С. При следваща прекристализация из смес от трет.бутилметилетер и дихлорметан се получава светложълто твърдо вещество с аналитична чистота. Т.т. 159-160°С.
Елементен анализ: C22H33N2O5P
Изчислено в %: С 60.54 Н 7.62 N 6.47 Р 7.27
Намерено в %: С 60.45 Н 7.76 N 6.35 Р 7.09
MS (m/e) = 436: М + , 271 (100 %): М + - PO3iPr2.
···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· • е · ·· • е ······ • ♦· • · · · ·
NMR (CDCI3): δ = 6.80 и 6.73 (2 m, 1Н всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.6 (2m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 5.7 (1Н): ОН: 4.65 и 4.47 (m, 2Н): Р-О-СН-Мер; 4.5 (2 припокрити m, 2Н): СНPO3iPr2 и N-H: 3.85 (s, ЗН): ОСН3; 2.50 и 2.37 (2s, 6Н общо): РуСН3; 2.22 (1S, ЗН): Ph-CH3; 1.32, 1.29, 1.23 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Това съединение може да се получи също в 1,2-диметоксиетан (DME). Иминът (8.1 д, 0.03 mol) се разтваря в 10 ml DME и се прибавя диизопропилфосфит (7.5 д, 0.045 mmol), след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. DME се изпарява във вакуум до получаване на продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 СНС13/МеОН). Обединените фракции се обработват с петролев етер до получаване на утайка, след което продуктът се прекристализира двукратно из дихлорметан/МТВЕ 6.9 g (52 %) до получаване в чист вид на съединението посочено в заглавието с т.т. 159-160°С.
Алтернативно, реакцията може да се проведе в отсъствие на разтворител във фосфитния реагент. За целта към суровия имин (8.1 д, 0.03 mol) се прибавя диизопропилфосфит (7.5 g, 0.045 mol) и хомогенната кафява смес се нагрява при 120°С в продължение на 2 часа. Маслената реакционна смес се разрежда в хлороформ и се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза след изсушаване се концентрира и се тритурира с петролев етер до отстраняване на излишъка от HPO3iPr2, при което се получава пастообразно твърдо вещество. След колонна хроматография (95/5 СНС13/МеОН) и прекристализация се получава 6.5 g (50 %) от съединението, посочено в заглавието, т.т. 159-160°С.
···· ·· ···· • ·
Пример 4
Диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Както е описано в Пример 3, иминът (3.8 д, 14 mmol), получен при кондензация на 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид с 3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диетилфосфит (5.82 д, 42 mmol) в 40 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 9 часа до получаване на 1.38 g (24 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо бяло вещество с т.т. 145-147°С.
MS (m/e) = 408: М + . 271 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.82 и 6.76 (2 m, 1Н всеки): ароматен Н,
3-пиридил; 6.6 (2m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 5.7 (1Н): ОН; 4.62-4.47 (2 припокрит m, 2Н): СН-РО3Е12 и N-H: 4.18 до 3.7 (т, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.86 (s, ЗН): ОСН3; 2.52 и 2.39 (2s, 6Н общо): Ру-СН3; 2.24 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.31 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН9-СН3.
Пример 5
Енантиомери на диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5метил фе ηηπ)-Ν-[3-(2,6-ди метил пи ри дил)]-ами но метил фосфонат (+) / (-)
Ме ft ftft ft ·· · ft · ft ft ftft ft ft ft ft ft ft ft ft ftft ··· ft· ftft ·· ft··· • ft ft ft ft ft · ft ft ft ft ft ··· ft·· ft ftft • ftft ··
Енантиомерите на рацемичната смес се разделят чрез хроматография в симулиран кипящ слой, при използване на осем колони, запълнени с 30 g пълнеж от вида Chiralpak AD и хексан/етанол (9/1) като елуент. 42 g от рацемичната смес се обработва до получаване след тритуриране с диетилетер на 16.1 g от по-бързо елуиращ се енантиомер ([a]D25 +14.0°С (с = 1.0 EtOH), т.т. = 123-124°С, оптична чистота = 98.5 %) и 15.2 g от по-бавно елуиращ се енантиомер ([a]D25 -13.1°С (с = 1.0 EtOH), т.т. = 120-122°С, оптична чистота = 97.5 %)
Структурите на двата енантиомера се потвърждава чрез NMR, IR и MS спектроскопия и елементен анализ.
Елементен анализ: C22H33N2O5P
Изчислено в %: С 60.54 Н 7.62 N 6.47
Намерено %:
( + ) Енантиомер С 60.57 Н 7.98 N 6.40
(-) Енантиомер С 60.45 Н 7.94 N 6.32
Пример 6
Хидрохлоридна сол на ( + )диизопропил а-(4-хидрокси-3метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометил-
фосфонат Ме°\ PO3iPr2
(+) н°—<г_н HCI
/ NH— Ме л JL
(+) Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-!Ч[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (1.5 д) се разтваря в 30 ml етанол и се охлажда в ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 3.45 ml) и след бъркане в продължение на 10 минути сместа се концентрира при понижено
налягане. Остатъкът кристализира из етилацетат до получаване на 1.25 g от бяло твърдо вещество, [a]D25 +45.6°С (с = 0.535 EtOH), оптична чистота = 99.9 %.
Пример 7
Хидрохлоридна сол на (-)диизопропил а-(4-хидрокси-3метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
(-)Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (1.11 д) се разтваря в 25 ml етанол и се охлажда в ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 2.54 ml) и след бъркане в продължение на 10 минути сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът кристализира из етилацетат до получаване на 0.98 g от бяло твърдо вещество, [a]D25 -39.3°С (с = 0.595 EtOH), оптична чистота = 94.0 %.
Пример 8
Диетил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Метилйодид (50 ml, 113.8 g, 0.8 mol) се прибавя към смес, съдържаща 16.6 g (0.1 mol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбенз-
алдехид, 55.2 g (0.4 mol) калиев карбонат в 90 ml метилетилкетон и получената смес се кипи под обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между 100 ml вода и 100 ml дихлорметан. Водната фаза се екстрахира допълнително с три порции по 100 ml дихлорметан и обединената органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 18 g оранжево масло (100 %).
NMR (CDCI3): δ = 9.83 (1Н, СНО), 7.3 (2Н. ароматен Н), 3.92 и 3.90 (6Н, ОМе) и 2.33 (ЗН, Ме).
Смес от 1.62 g (9 mmol) 3,4-диметокси-5-метилбензалдехид, получен както е описано по-горе, 1.1 g (9 mmol) З-амино-2,6диметилпиридин, разтворен в 25 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. Разтворът се изпаряват до сухо, като се получава 2.56 g (100%) жълто масло, което се използва директно в следващия етап.
Диетилфосфит (3.73 д, 27 mmol) се прибавя към 2.56 д, (9 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiOg. 95/5 СНС1з/МеОН) до получаване на 2.7 g (71 %) от жълто масло.
MS (m/e) = 423: М + + 1, 286 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.83 (m, 2H): ароматен Н, заместен фенил;
6.75 и 6.60 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.62-4.47 (2 препокрити т, 2Н): CH-PO3Et2 и Ν-Η: 4.18 до 3.7 (т, 4Н): Р-ОCH2-CH3; 3.83 и 3.78 (2s, 6Н): ОСН3; 2.51 и 2.39 (2s, 6Н общо):
Ру-СН3; 2.24 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.30 и 1.16: (2t, J = 7Hz, 6H общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 9
Диизопропил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-Н-[3-(2,6ди метил пиридил)]-амино мети лфосфонат
Както е описано в Пример 8, иминът (2.56 g, 9 mmol), получен при кондензация на 3,4-диметокси-5-метил-бензалдехид с 3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диизопропилфосфит (4.49 д, 27 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 9 часа до получаване на 2.4 g (59 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 дихлорметан/метанол).
MS (m/e) = 451: М + + 1, 286 (100 %): М+ - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 6.81 (m, 2H): ароматен H, заместен фенил;
6.75 и 6.65 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.65 и 4.50 (m, 2Н): Р-О-СН-Мег; 4.5 (2 припокрит m, 2Н): CH-PO3Et2 и N-H:
3.82 и 3.76 (2s, 6Н): ОСН3; 2.50 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СН^; 2.23 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.32, 1.29, 1.23 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Пример 10
Диетил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-Н-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ft··· • · ··· ···· ······ · ····· ·· · ·· ··
Me
Безводен алуминиев хлорид (5.3 g, 40 mmol) се суспендира в атмосфера на азот в разтвор на 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдихид (6 д, 36 mmol) в 40 ml дихлорметан. Прибавя се на капки пиридин (12.8 ml, 160 mmol) при разбъркване и охлаждане така, че температурата да се запазва в граници от 30 до 35°С и полученият оранжев разтвор се нагрява в продължение на 24 часа. След охлаждане реакционната смес се хидролизира с 10 % разтвор на HCI до понижаване на pH до 1-2. Получените две фази се разделят, дихлорметановата фаза се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с порции по 40 ml диетилетер. След изпаряване на изсушената етерна фаза се получава 5.5 g (100 %) бежово твърдо вещество, което се идентифицира като 3,4-дихидрокси-5-метилбензалдехид.
Метилйодид (5.6 ml, 12.83 g, 90 mmol) се прибавя към смес, съдържаща 3,4-дихидрокси-5-метилбензалдехид (5.5 д, 36 mmol) и литиев карбонат (6.68 д, 90 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (90 ml) и получената смес се нагрява до 55°С в продължение на 15 часа. Друга порция метилйодид (2 ml) се прибавя и сместа се държи при 55°С в продължение на още 4 часа. Реакционната смес се излива в смес от 450 ml вода и 10 ml 37 % HCI, водната фаза се екстрахира с три порции по 150 ml диетилетер. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на 2.8 g (47 %) масло, идентифицирано като 3-хидрокси-4-метокси-5-метилбензалдехид. MS (m/e) = 166 (100 %): М + + , 151: М + - Me; NMR (CDCI3): δ = 9.85 (1Н, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · ···«· • · · · · · * · · • ··· ·· · ······ ······ · · ····· ·· · ·· ··
СНО), 7.32-7.28 (2Н, ароматен Н), 5.95 (1Н. ОН), 3.88 (ЗН, ОМе) и
2.38 (ЗН, Ме).
Смес от 2.0 g (12 mmol) 3-хидрокси-4-метокси-5-метилбензалдехид, получен както е описано по-горе, 1.47 g (12 mmol) 3амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 25 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Раз-
творът се изпаряват до сухо, като се получава 3.25 g (100 %) кафяво твърдо вещество, което се използва директно в следва
щия етап.
Диетилфосфит (2.48 д, 18 mmol) се прибавя към 1.63 д (6 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2» 95/5 CH2Cl2/MeOH) и след това се обработва до получаване на утайка с трет.бутилметилетер. Получава се 0.9 g (37 %) от бяло твърдо вещество с т.т. 141-142°С.
MS (m/e) = 409: М + + 1, 272 (100 %): М + + 1 - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 8.0 (широк пик, 1Н): ОН; 6.82 и 6.74 (2т, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.75 и 6.58 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.56 (dd, J = 7 и 24 Hz, 1Н): CH-PO3Et2‘, 4.43 (dd, J = 7 и 10 Hz, 1H): N-H: 4.16 до 3.71 (m, 4H): P-O-CH2CH3; 3.80 (s, ЗН): ОСН3; 2.39 (1s, ЗН): Ph-CHj; 2.28 (1s, 6H общо): Ру-СНз; 1.29 и 1.16: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 11
Диизопропил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
MMi
Me
Диизопропил-фосфит (2.48 g, 18 mmol) се прибавя към 1.63 g, (6 mmol) суров имин, разтворен в 25 ml толуен, и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диизопропилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силициев диоксид, 95/5 дихлорметан/метанол) до получаване на 1.1 g (42 %) бяло твърдо вещество, т.т. = 168-169°С, след обработване до получаване на утайка с трет.бутилметилетер.
MS (m/e) = 436: М + , 271 (100 %): М + - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 7.9 (широк пик, 1Н): ОН; 6.83 и 6.74 (2т, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.74 и 6.58 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.66 и 4.47 (2m, 2Н): Р-О-СН-Ме2; 4.544.45 (2 припокрит m, 2Н): CH-PO3iPr2 и N-H: 3.79 (s, ЗН): ОСН3;
2.38 (1s, ЗН): Ph-СНз; 2.29 и 2.27 (2s, 6Н общо): Ру-СНз;1.31, 1.29, 1.22 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СНз)2.
Пример 12
Диетил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Смес от 1.5 g (8 mmol) 4,5-диметокси-З-хидроксибензалдехид и 0.98 g (8 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 25 ml • · • ·
толуен, заедно с каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворът се изпаряват до сухо, като се получава 2.2 g (100 %) масло, което се използва директно в следващия етап.
Диетилфосфит (1.66 д, 12 mmol) се прибавя към 1.15 д, (4 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2, 95/5 CH2Cl2/MeOH) до получаване на 0.52 g (30 %) от бяло твърдо вещество с т.т. 134-136°С.
MS (m/e) = 425: М + + 1, 288 (100 %): М + +1 - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.2 (широк пик, 1Н): ОН; 6.76 и 6.60 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 6.64 и 6.57 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 4.57 (dd, J = 7 и 24Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.47 (dd, 1 Η): N-H: 4.18 до 3.76 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.87 и 3.84 (2s, 6Н общо): ОСН3; 2.39 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СН3; 1.30 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СНг-СНз.
Пример 13
Диизопропил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
НО
МеО
МеО
Ме
Както е описано в Пример 12, иминът (1.15 g, 4 mmol), получен при кондензация на 4,5-диметокси-З-хидроксибензалдехид с
·· ····
3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диизопропилфосфит (2 д, 12 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа до получаване на 0.5 g (28 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 дихлорметан/метанол).
MS (m/e) = 452: М + , 287 (100 %): М+ - РОз1Рг2.
NMR (CDCI3): δ = 6.9 (широк пик, 1Н): ОН; 6.76 и 6.59 (2d,
1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 6.64 и 6.57 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 4.69 и 4.51 (m, 2Н): Р-О-СН-Ме2! 4.5 (2 припокрит т, 2Н): СН£-РОз<Рг2 и Ν-Η: 3.86 и 3.85 (2s, 6Н общо): ОСН3; 2.41 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 1.33, 1.29, 1.23 и 1.04: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Пример 14
Диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат
3-Амино-2,6-дихлоропиридин (т.т. = 118-120°С) се получава с количествен добив при взаимодействие на смес от редуцирано желязо във водна оцетна киселина.
Смес от 1.66 g (10 mmol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид и 1.63 g (10 mmol) 3-амино-2,6-дихлоропиридин, разтворен в 40 ml толуен, заедно с каталитично количество от ртолуенсулфонова киселина (около 1 mg) в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа.
···· ·· ····
Диетилфосфит (3.45 g, 25 mmol) се прибавя към толуеновия разтвор на суровия имин и сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2. 95/5 CH2Cl2/MeOH) до получаване на 0.52 g (30 %) от бяло твърдо вещество.
MS (m/e) = 448: Μ + (35CI), 311 (100 %): М + (35CI) - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.98 и 6.72 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.77 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 5.71 (1Н): φ ОН; 5.36 (dd, J = 7 и 10Hz, 1Н): N-H; 4.53 (dd, J = 7 и 24Hz, 1Н):
CH-PO3Et2; 4.18 до 3.73 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.86 (2s, ЗН): ОСН3; 2.23 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.31 и 1.20: (2t, J = 7Hz, 6H общо): РО-СН2-СН3.
Пример 15
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат
Работи се по начина, описан в Пример 14, като се използва диизопропилфосфит като изходно вещество, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. = 124-125°С.
MS (m/e) = 476: Μ + (35CI), 311 (100 %): М + (33С1) - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 6.98 и 6.72 (2d, 1Η всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.77 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 5.71 (1Н): ОН; 5.36 (dd, J = 7 и 10Hz, 1Н): N-H; 4.67 и 4.50 (2m, 2Н общо): Р-О-СН-Ме2; 4.5 (припокрит т, 1Н): СН-РО31РГ2; 3.86 (s, ЗН):
ММММЙЙЙ
ОСН3; 2.23 (1s, ЗН): Ph-СНз; 1.34, 1.31, 1.23 и 1.06: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН2-(СН3)2.
Пример 16
Диетил а-(3,5-диметокси-4-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметоксипиридил)]-аминометилфосфонат
Иминът (0.60 g, 2 mmol), получен при кондензация на 3,5диметокси-4-хидрокси-бензалдехид с 3-амино-2,6-диметоксипиридин, взаимодейства с диетилфосфит (0.52 g, 4 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа до получаване на 0.34 g (40 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (98/2 СНС1з/метанол).
MS (m/e) = 456: М + , 319 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.68 (2d, J = 2Hz, 1H): ароматен H, заместен фенил; 6.56 и 6.07 (2d, J = 8Hz, 2Н); ароматен Н, 3-пиридил; 4.53 (d, J = 23Hz, 1Н): CH-PO3Et2; около 4.0 ( припокрит m): NH: 4.18 и 3.73 (т, 4Н): Р-О-СН-СН3; 3.98 и 3.81 (2s, ЗН всеки): пиридил-ОСНз; 3.86 (1s, 6Н): фенил-ОСН3; 1.29 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН-СН3.
Пример 17
Диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(2,6-дитрет.бутил-пиколил)]-аминометилфосфонат
2,6-Ди-трет.бутилпиридин-4-карбоксалдехид се получава при окисляване на 2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин с излишък на селенов диоксид в оцетна киселина при температура на кипене под обратен хладник.
Диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-аминометилфосфонат (1.67 д, 4.5 mmol) и 2,6-ди-трет.бутилпиридин-4-карбоксалдехид (1.8 д, 8.2 mmol) в 25 ml метанол взаимодействат с NaBH3CN (0.85 g, 13 mmol) в продължение на 4 часа. След неутрализация с разредена солна киселина реакционната смес
се екстрахира с дихлорметан и се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (CH2Cl2/MeOH) до получаване на
1.1 g (43 %) от съединението посочено в заглавието с т.т. 132137°С.
MS (m/e) = 573: М + , 436 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.19 (d, J = 2Hz, 2H): ароматен H, фенил; 7.01 (s, 2Н): ароматен Н, 4-пиколил; 5.2 (s, 1Н): ОН; 4.15 - 3.77 (няколко m, 5Н): Р-О-СН2-СН3 и CH-PO3Et2; 3.75 и 3.54 (2d, J = 14 Hz): NH-CHp-Py; 1.44 и 1.33 (2s, 9Н всеки): фенил-трет.бутил и пиридил-трет.бутил; 1.29 и 1.10: (2t, J = 7Hz, 6Н): Р-О-СН2-СН3.
Пример 18
Хидрохлоридна сол на диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси5-метилфенил)-^[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометил-фосфонат ····
·· ···· • · · ·· • · · · • · · ·е • · · ·· «·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • е · ·· • · ··· ··· • · · • ·· ··
РО 5 iPr 7 I с-н
Ме . HCI
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (4.2 д, 9.6 mmol) се суспендира в 20 ml диетилетер и се охлажда на ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 17.5 ml) и след разбъркване в продължение на 45 минути сместа се изпарява при понижено налягане до постоянно тегло. Получава се 4.1 g (90 %) жълто твърдо вещество.
Елементен анализ: C22H34CIN2O5P
Изчислено в %: С 55.87 Н 7.25 CI 7.50 N 5.92 Р 6.55
Намерено %: С 54.01 Н 7.42 CI 7.54 N 5.73 Р 6.22
Пример 19
Енантиомери на диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
PO^ Et2
С-Н
Рацемичното съединение (Пример 4) се разделя на неговите енантиомери чрез хирална хроматография, при използване на следните условия:
Колона: Chiralpak AD, 250 mm х 20 mm i.d
Подвижна фаза: 85/15 хексан/етанол обем/обем.
Скорост на потока: 10 ml/min.
Детекция: UV при 215 nm.
• · · · ··· ·· · ··
Концентрация на пробата: 50 mg, разтворена в 10 ml 50/50 хексан/етанол обем/обем.
Обем на инжектираната проба: 500 ul.
При тези условия първият енантиомерен пик се елуира след 14.7 минути и вторият пик се елуира на 18.6 минута. Двата пика са разделени в основата си. Те се събират като отделни фракции след определен брой инжектирания. Малка проба от всяка енантиомерна фракция се подлага отново на хирален анализ, за да се определи енантиомерната чистота на всяка фракция. Условията за провеждане на тези хирални анализи чрез високоефективната течна хроматография са следните:
Колона: Chiralpak AD, 250 mm х 4.6 mm i.d
Подвижна фаза: 85/15 хексан/етанол обем/обем.
Скорост на потока: 1 ml/min.
Детекция: UV при 215 пт.
Обем на инжектираната проба: 20 ul.
Концентрация на пробата: не е известна - използва се проба от неизсушена фракция от пика.
При тези условия главният пик от първата елуирана енантиомерна фракция се елуира след 6.95 минути. При тази фракция не се наблюдава пик, предизвикан от по-малкия енантиомер. Основният пик на втората енантиомерна фракция, елуирана след
6.85 минути съдържа малък пик, причинен от по-малкия по количество енантиомер, който се елуира след 7.1 минути и представлява 0.3 % спрямо общата площ на пика.
Остатъкът от всяка енантиомерна фракция се суши на ротационен изпарител. Всяка фракция след това се разтваря в няколко милилитра етанол и се прехвърля в малко предварително претеглено съдче. Пробите се продухват до сухо под азот и ···· ·· 9 99
9 99 • 9 9 99
9 9 99
999 9999
9999
9999 · 9 99
9 9 99
9 999999
99
9999
се използват за определяне на техния мас-спектър и оптично въртене.
М + Н за всеки енантиомер = 409.1.
Първият елуиращ се енантиомер: [a]D при 25°С = +7.93°С (с = 1.19 етанол).
Вторият елуиращ се енантиомер: [a]D при 25°С = -8.29°С (с = 1.09 етанол).
Пример 20
Диметил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2.6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Диметилфосфит (0.4 д, 3.7 mmol) се прибавя към 0.5 g (1.85 mmol) суров имин (получен както е описано в Пример 3) и сместа се загрява до 120°С в продължение на 2 часа. Маслената реакционна смес се разрежда с хлороформ и се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. След сушене органичната фаза се концентрира и се обработва до получаване на утайка с петролев етер, при което се отстранява излишъкът от диметилфосфит. След пречистване чрез колонна хроматография (SiO, 95/5 СНС1з/МеОН) и прекристализация (петролев етер/дихлорметан) се получава 0.25 g (34 %) от твърдо вещество, т.т. = 166-168°С.
IR (КВг) = 3300 cm-1: NH, 1240: Р = О, 1030: Р-О-С.
При използване на методите, аналогично на описаните погоре примери се получават и други съединения с формула (I). Те са обединени в следващата Таблица 1, заедно с предхождащите примери. В лявата част на таблицата, обозначена като съединение No са дадени номера на примерите, като същите номера на съединенията се използват и в частта на описанието, където са дадени биологичните данни.
НМНМШ ♦ · ···· • · · · · • · ·4 • ·9
999
Таблица 1: Аминофосфонати с формула (I), (в която η е 0 и . . R1 = R2) .
9999
9 99
9 99
999999
9999
Съед No Ех No Х1 X2 X3 z R1 R2 T.T(0C)
1 ОМе ОМе H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 152-154
2 4 ОМе Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 145-147
3 ОМе Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил. iPr 159-160
4 1 Ме Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et твърд
5 2 tBu Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 139-141
6 OEt Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 125-127
7 OEt Me H H 3- (2.6-ди метил) пиридил iPr 145-146
17
8 tBu tBu H H Et 132-137
^сн2
9 tBu tBu H H А° Et 139-145
w
10 tBu tBu H H и 1 Et 78-90
II 1
ин
- сн, ( „„
11 tBu tBu H H \ 1 он Et 172-176
II ^NAMe
12 8 OMe Me Me H 3- (2,6-диметил)пиридил Et масло
13 9 OMe Me Me H 3- (2,6-диметил)пиридил iPr масло
14 10 OH Me Me H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 141-142
15 11 OH Me Me H 3- (2,б-диметил)пиридил iPr 168-169
16 12 OH OMe Me H 3- (2,6-диметил)пиридил Et 134-136
17 13 OH OMe Me H 3- (2,6-диметил)пиридил iPr 157-159
18 14 OMe Me H H 3- (2,6-дихлоро)пиридил Et твърд
19 15 OMe Me H H 3- (2,6-дихлоро)пиридил iPr 124-125
20 16 OMe OMe H H 3-(2,6-диметокси) п и ри д и л Et масло
21* 5 OMe Me H H .3- (2,6-диметил)пиридил iPr 123-124
22* 5 OMe Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил iPr 120-122
23* 19 OMe Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et ?
24* 19 OMe Me H H 3- (2,6-диметил)пиридил Et ?
·*·· • · • ·· ·· ···· • · · • ·· • · ·· » ·· ·· · ··99
9 99
9 99
999999
9999 ‘Съединение 21 - ( + ) енантиомер на съединение 3; ‘Съединение 22 - (-) енантиомер на съединение 3; ‘Съединение 23 - (+) енантиомер на съединение 2; ‘Съединение 24 - (-) енантиомер на съединение 2;
Биологични данни
Съединенията с формула (I) се изследват за понижаване на продукцията на Lp(a) в първични култури от хепатоцити на маймуни Cynomolgus.
Опити
Хепатоцити се изолират от черен дроб на възрастни маймуни Cynomolgus по метода на двуетапна колагеназна перфузия, съгласно С. Guguen-Guillouzo and A. Guillouzo Metods for preparation of adult and fetal hepatocytes, стр. 1-12 в Isolated and Cultured Hepatocytes, les editions Inserm Paris and John Libbey Eurotext London (1986).
Жизнеността на клетките се определя чрез оцветяване с багрилото Trypan blue. След това клетките се посяват с гъстота 0.7.105 до 1.105 жизнени клетки на cm2 върху плоча за тъканни култури, в Williams Е тъканна културна среда, съдържаща 10 % ембрионален телешки серум. Клетките се инкубират в продължение на 4 до 6 часа и 24 часа при 37°С в СО£ инкубатор (5 % СО2), в присъствие на 20 μΜ от изследваното съединение в етанол. За всяко изследвано съединение се използват четири до шест гнезда. За сравнение и утвърждаване на методиката на изследване се използват никотинова киселина и стероидни хормони, за които е известно, че понижават Lp(a) при човека. Правят се и контролни тестове, при които клетките се инкубират само в присъствие на етанол.
Резултати (a) Lp(a) концентрация:
Количеството на Lp(a), отделено в културната среда, се определя директно чрез теста ELISA, при използване на търговскидостъпен кит. Клетките се промиват и лизират, както е описано от A.L. White et al, Journal of Lipid Research, Vol 34, стр. 509-517, (1993) и клетъчното съдържание на Lp(a) се определя по начина описан по-горе.
Промените на Lp(a) концентрацията в културната среда след 24 часа са посочени като процентни стойности спрямо стойностите измерени в контролните тестове.
Всички съединения се изследват при концентрация 20 μΜ. Установено е, че съединенията с No. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15, 16, 21 и 22 понижават отделянето на Lp(a) с 20 до 50 %. Съединения 12,
13, 14, 17, 18 и 19 понижават отделянето на Lp(a) с 13 до 20 %.
(b) Резултати in vivo
Протокол на изследването
Мъжки маймуни от вида Cynomolgus с тегло 3 до 7 kg се разделят на групи от по 3 или 4 животни. Преди третирането се изследва нивото на Lp(a) в плазмата им в продължение на два месеца, за да се определи постоянната основна стойност. Измерените стойности на Lp(a) на Ден-7 и Ден-1 са сравними и служат като стойност преди третирането. Изследваните съединения се прилагат орално в желатинови капсули при използване на дози от 25 mg/kg дневно в продължение на 4 седмици и стойностите на Lp(a) се измерват на интервали от една седмица (Ден-7,
14, 21 и 28). След края на периода на третиране животните се държат в продължение на 4 седмици без да се третират, докато нивото на Lp(a) в плазмата им се възстанови до нивата преди третирането. Този конрол осигурява изследване, показващо че
понижаването на измерените нива на Lp(a) се причинява от фармакологичната активност на изследваните съединения.
Резултати
Кръвните проби, взети след нощта на Дните -7, -1, 7, 14, 21 и 28 се събират в EDTA и нивото на Lp(a) се измерва с високо чувствителния и специфичен ELISA тест. Резултатите (средните стойности от измерените 3-4 стойности във всяка група) се изразяват като процент спрямо стойностите преди третирането. Избрани съединения с формула (I) се изследват при експерименталните условия за определяне на тяхната фармакологична активност in vivo.
Изследваните съединения с No. 2, 3 и 6 при приложение в дози 25 mg/kg дневно за 28 дни показват понижаване на нивото на Lp(a) в плазмата в граници 15 до 27 % (стойностите са измерени на Ден-28, като %-на промяна спрямо нивото преди третирането). Съединения 21 и 22 се изследват при дози 50 mg/kg дневно за 10 дни и понижават нивото на Lp(a) в плазмата в граници от 13 до 39% (стойностите са измерени на Ден 10, като %-на промяна спрямо стойностите преди третирането).

Claims (23)

  1. ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ
    1. Съединение с формула (I):
    (I) в която X1 и X2 могат да бъдат еднакви или различни и означават Н, С(1_з)-алкил или С(1_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, хидрокси група или нитро група;
    X3 е Н, С(1_4)-алкил, Х3О и един или два от другите заместители X1 или X2 могат да образуват С(1.4)_алкилиДвнДиокси пръстен;
    R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават Н или С(1_з)-алкил с права или разклонена въглеродна верига;
    В е СН2, СН2СН2 или СН = СН;
    η е нула или 1;
    Ζ е водород или С^-з^-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига;
    m е 0 или цяло число от 1 до 5 и
    Y1, Y2, Y3 и Y4, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, С(1.8)'алкил или С(1_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, циано, трифлуорометил, нитро, хидрокси, хидроксиметил, Ср.4)-алкоксиметил, амино,
    С(1_4)-алкиламино, С(1_4)-диалкиламино група, халогенен атом (F, Cl, Br, I) или всеки две съседни Υ1, Υ2, Y3 и Y4 групи могат да образуват в даден случай заместен С^.з^-алкилиденов или ···· ·· ····
    С(<|.4)-алкилидендиокси пръстен, при условие, че най-малко две от групите Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 не означават едновременно водород; както и техни фармацевтично приемливи соли.
  2. 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X1 е водород, хидрокси, С(1_4)-алкил или С(1.4)-алкокси група.
  3. 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че X2 е С(1-4)-алкил или С(1 _4)-алкокси група.
  4. 4. Съединение съгласно претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че X1 и X2 поотделно означават С(-|.4)-алкил или С(1_ 4)-алкокси група, или единият от X· и X2 е С(1_4)-алкил и другият е С(1«4)-алкокси или С(1 _з)-алкилова група, или X1 е хидрокси група и X2 е С(1-4)-алкил или С^_4)-алкокси група.
  5. 5. Съединение съгласно претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че X! и X2 са метокси и метокси, метокси и метил, етокси и метил, метил или трет.бутил и метил, етокси и етокси, хидрокси и метил и съответно хидрокси и метокси.
  6. 6. Съединение съгласно претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че X3 е водород или метил.
  7. 7. Съединение съгласно претенция 1 до 6, характеризиращо се с това, че (В)п означава директна връзка.
  8. 8. Съединение съгласно претенции 1 до 7, характеризиращо се с това, че Ζ е водород.
  9. 9. Съединение съгласно претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че Υ1 и Υ2 поотделно са метил и Υ3 и Υ4 са поотделно водород.
  10. 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че γ1 и Υ2 са заместители на 2- и 6-място в пиридиловия пръстен.
    ·· ····
  11. 11. Съединение съгласно претенции 1 до 10, характеризиращо се с това, че пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглеродния атом в β-положение спрямо азотния атом (3/5пиридил).
  12. 12. Съединение съгласно претенции 1 до 10, характеризиращо се с това, че m е нула.
  13. 13. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:
    диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметоксифенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-трет.бутил-4-хидрокси-3-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-етокси-4-хидрокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(3-етокси-4-хидрокси-5-метилфенил)-1Ч-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(2,6-дитрет.бутилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(3-хидрокси-5-хидроксиметил-2-метилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[5-(3,4-Оизопропилиден-3-хидрокси-4-хидроксиметил-2-метилпиколил)]аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[5-(3-хидрокси-4-хидроксиметил-2-метилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат • ft диизопропил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-1М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-1Ч-[3(2,6-дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат и диетил а-(3,5-диметокси-4-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметоксипиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол.
  14. 14. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:
    диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-1М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат, (+)диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М[3-(2,6-ди метил пиридил)]-аминометилфосфонат, (-)диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол, по-специално хидрохлоридната сол.
    • · · · ·· ···· ··
  15. 15. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:
    диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6ди метил пиридил)]-ам ино метил фосфонат, ( + )диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-амино метил фосфонат и (-)диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол, по-специално хидрохлоридната сол.
  16. 16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
  17. 17. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за използване в медицината.
  18. 18. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за получаване на лекарство за понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата и тъканите.
  19. 19. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на тромбоза чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.
  20. 20. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на рестеноза след ангиопластика, чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.
  21. 21. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на атеросклероза, чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.
    • 4444 44 4444 9··· ·· 4·· · · 4 4·
    4 · 444·44·
    4 444 44 4 444444
    444444 ·4 • 44 44 ·· 4 ····
  22. 22. Метод за лечение на заболявания, зависими от повишени нива на липопротеин(а) в плазмата и тъканите, характеризиращ се с това, че върху пациента нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, или негови фармацевтично приемливи соли.
  23. 23. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, че
    а) за получаване на съединения с формула (I), в които Ζ е водород, имин с формула (II) (П) в която X1, X2, X3, В, п, m, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените в претенция 1 значения, взаимодейства с диалкилфосфит с формула (III):
    Н - PO(OR1)(OR2) (III) в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, или с негово триалкилсилилно или метално производно;
    Ь) взаимодействие на еквимоларни количества от алдехид с формула (IV)
    3 X— (IV) в която X1, X2, X3, В и η имат посочените в претенция 1 значения, с първичен амин с формула (V)
    • ···· ·· ···· ·· • · ·· · • • · · · • · • · • • · · · • е • · е · • · е ··· ··· • · · • • · · • ··· ·· ·· е ·· ··
    в която Z, m, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените по-горе значения, и с диалкилфосфит с формула (III); или
    с) за получаване на съединения с формула (I), в която m е различно от нула, съединение с формула (VI) θ/OR1 ^OR2 (VI) в която X1, X2, X3, В и η имат посочените в претенция 1 значения, взаимодейства с алдехид с формула (VII) в която m е цяло число от 1 до 5 и Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените в претенция 1 значения, при условия подходящи за редукционно аминиране.
BG103574A 1996-12-20 1999-07-13 Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност BG103574A (bg)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9626615.0A GB9626615D0 (en) 1996-12-20 1996-12-20 Novel compounds
PCT/EP1997/007161 WO1998028310A1 (en) 1996-12-20 1997-12-17 Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives

Publications (1)

Publication Number Publication Date
BG103574A true BG103574A (bg) 2000-11-30

Family

ID=10804837

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
BG103574A BG103574A (bg) 1996-12-20 1999-07-13 Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност

Country Status (31)

Country Link
US (2) US6303784B1 (bg)
EP (1) EP0946572B1 (bg)
JP (1) JP2001506667A (bg)
KR (1) KR20000069609A (bg)
CN (1) CN1105117C (bg)
AP (1) AP9901546A0 (bg)
AR (1) AR008541A1 (bg)
AT (1) ATE255117T1 (bg)
AU (1) AU5858898A (bg)
BG (1) BG103574A (bg)
BR (1) BR9714650A (bg)
CA (1) CA2275696A1 (bg)
CO (1) CO4930276A1 (bg)
DE (1) DE69726449T2 (bg)
DZ (1) DZ2377A1 (bg)
EA (1) EA199900580A1 (bg)
GB (1) GB9626615D0 (bg)
HU (1) HUP0002171A3 (bg)
ID (1) ID22053A (bg)
IL (1) IL130334A0 (bg)
MA (1) MA24427A1 (bg)
NO (1) NO993001L (bg)
NZ (1) NZ335884A (bg)
OA (1) OA11068A (bg)
PE (1) PE46799A1 (bg)
PL (1) PL334189A1 (bg)
SK (1) SK81099A3 (bg)
TR (1) TR199901423T2 (bg)
TW (1) TW434221B (bg)
WO (1) WO1998028310A1 (bg)
ZA (1) ZA9711431B (bg)

Families Citing this family (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE437862T1 (de) 2000-02-16 2009-08-15 Smithkline Beecham Plc Pyrimidin-5-onderivate als ldl-pla2 inhibitoren
EP1531157B1 (en) * 2000-02-29 2008-03-19 Medicure International Inc. Cardioprotective phosphonates
ES2240419T3 (es) * 2000-02-29 2005-10-16 Medicure International Inc. Fosfonatos protectores del corazon.
US20030114421A1 (en) * 2000-09-27 2003-06-19 Phan Hieu Trung Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
JP2004513891A (ja) * 2000-09-27 2004-05-13 アイレックス　オンコロジー　リサーチ　エス．エイ． α−置換β−アミノエチルホスホネート
GB0024808D0 (en) 2000-10-10 2000-11-22 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
GB0025849D0 (en) * 2000-10-23 2000-12-06 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
JP2005529071A (ja) * 2002-02-11 2005-09-29 アイレツクス・プロダクツ・インコーポレイテツド α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体
EP1482897A2 (en) * 2002-02-19 2004-12-08 Ilex Products, Inc. Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators
JP4824968B2 (ja) * 2005-08-18 2011-11-30 株式会社クレハ ホスホン酸誘導体及びその酸付加塩、並びにそれを用いた農園芸用病害防除剤
WO2012076435A1 (en) 2010-12-06 2012-06-14 Glaxo Group Limited Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2
TW201321382A (zh) 2011-07-27 2013-06-01 Glaxo Group Ltd 化合物
WO2013013503A1 (en) 2011-07-27 2013-01-31 Glaxo Group Limited 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors
EA027972B1 (ru) 2011-09-01 2017-09-29 Глэксо Груп Лимитед Новая кристаллическая форма
EA025885B1 (ru) 2013-01-25 2017-02-28 Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед ЛИПОПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФОЛИПАЗЫ A(Lp-PLA) НА ОСНОВЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНОВ
KR20150108896A (ko) 2013-01-25 2015-09-30 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물
KR20150111356A (ko) 2013-01-25 2015-10-05 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 화합물
WO2016012917A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
WO2016012916A1 (en) 2014-07-22 2016-01-28 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2
US20230044787A1 (en) 2019-11-09 2023-02-09 Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd Tricycle dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof
CN115304620A (zh) 2021-05-07 2022-11-08 上海赛默罗生物科技有限公司 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH683996A5 (fr) 1992-03-05 1994-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant.
DE4433244A1 (de) * 1994-09-19 1996-03-28 Hoechst Ag Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen
CH690264A5 (fr) 1995-06-30 2000-06-30 Symphar Sa Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques.
GB9626536D0 (en) 1996-12-20 1997-02-05 Symphar Sa Novel compounds

Also Published As

Publication number Publication date
DZ2377A1 (fr) 2002-12-28
ATE255117T1 (de) 2003-12-15
IL130334A0 (en) 2000-06-01
CO4930276A1 (es) 2000-06-27
TR199901423T2 (xx) 1999-10-21
CN1105117C (zh) 2003-04-09
US6303784B1 (en) 2001-10-16
PE46799A1 (es) 1999-06-24
ID22053A (id) 1999-08-26
MA24427A1 (fr) 1998-07-01
ZA9711431B (en) 1999-06-21
DE69726449D1 (en) 2004-01-08
AP9901546A0 (en) 1999-06-30
EP0946572A1 (en) 1999-10-06
NO993001D0 (no) 1999-06-18
JP2001506667A (ja) 2001-05-22
CN1240451A (zh) 2000-01-05
NO993001L (no) 1999-06-18
DE69726449T2 (de) 2004-08-26
NZ335884A (en) 2000-11-24
HUP0002171A3 (en) 2002-12-28
SK81099A3 (en) 1999-11-08
KR20000069609A (ko) 2000-11-25
US20020082423A1 (en) 2002-06-27
GB9626615D0 (en) 1997-02-05
TW434221B (en) 2001-05-16
OA11068A (en) 2003-03-10
BR9714650A (pt) 2000-10-03
AU5858898A (en) 1998-07-17
PL334189A1 (en) 2000-02-14
AR008541A1 (es) 2000-01-19
WO1998028310A1 (en) 1998-07-02
CA2275696A1 (en) 1998-07-02
EP0946572B1 (en) 2003-11-26
HUP0002171A2 (hu) 2001-05-28
EA199900580A1 (ru) 1999-12-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
BG103574A (bg) Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност
AU705206B2 (en) Compounds and pharmaceutical compositions containing them
MXPA98000189A (en) Compounds and pharmaceutical compositions that contains them
WO1998028311A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
WO1998028312A1 (en) Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives
AU2001294792B2 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates
CZ219699A3 (cs) Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové
US20030114421A1 (en) Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives
US6872711B2 (en) β-substituted β-aminoethyl phosphonate derivatives
US20050124586A1 (en) Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives
JP2005529071A (ja) α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体