BG103574A - Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност - Google Patents
Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност Download PDFInfo
- Publication number
- BG103574A BG103574A BG103574A BG10357499A BG103574A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A BG 10357499 A BG10357499 A BG 10357499A BG 103574 A BG103574 A BG 103574A
- Authority
- BG
- Bulgaria
- Prior art keywords
- hydroxy
- formula
- aminomethylphosphonate
- compound
- dimethylpyridyl
- Prior art date
Links
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical class NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 title abstract description 8
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 claims abstract description 8
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 claims abstract description 8
- -1 nitro , hydroxy, hydroxymethyl Chemical group 0.000 claims description 113
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 87
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 28
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 27
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 22
- ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dimethylbutane Chemical group CC(C)C(C)C ZFFMLCVRJBZUDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 19
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 claims description 17
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 7
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 108010033266 Lipoprotein(a) Proteins 0.000 claims description 5
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 5
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 claims description 4
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 claims description 4
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 claims description 3
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 claims description 3
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000004938 5-pyridyl group Chemical group N1=CC=CC(=C1)* 0.000 claims description 2
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 claims description 2
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 2
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 claims description 2
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 2
- 102000057248 Lipoprotein(a) Human genes 0.000 claims 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 claims 1
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 claims 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims 1
- OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N phosphorous acid Chemical compound OP(O)O OJMIONKXNSYLSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 44
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 36
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 30
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 24
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 20
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 19
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 19
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 18
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 18
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 17
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 14
- LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N diethoxy(oxo)phosphanium Chemical compound CCO[P+](=O)OCC LXCYSACZTOKNNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 11
- NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N dipropan-2-yl hydrogen phosphite Chemical compound CC(C)OP(O)OC(C)C NFORZJQPTUSMRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WISXXOGOMDYNSN-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethylpyridin-3-amine Chemical compound CC1=CC=C(N)C(C)=N1 WISXXOGOMDYNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 102100040214 Apolipoprotein(a) Human genes 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 6
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical compound OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 5
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 5
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 5
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 5
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- NVLTWXMZECWWPC-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4,5-dimethoxybenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(O)=C1OC NVLTWXMZECWWPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MGJSDNCLGHCTIL-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O MGJSDNCLGHCTIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 4
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 4
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 4
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101710115418 Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 3
- NHCGQXPQGHFCPN-UHFFFAOYSA-N amino methanesulfonate Chemical compound CS(=O)(=O)ON NHCGQXPQGHFCPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 208000029078 coronary artery disease Diseases 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyridin-3-amine Chemical compound NC1=CC=C(Cl)N=C1Cl MJVZSRZTBDMYLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKODEFQLUSYTTG-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butylpyridine-4-carbaldehyde Chemical compound CC(C)(C)C1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=N1 NKODEFQLUSYTTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UQGXJTFCHIBNLQ-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(O)=C1O UQGXJTFCHIBNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLTXBASHJPWWES-UHFFFAOYSA-N 3,4-dimethoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(C)=C1OC JLTXBASHJPWWES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDOKRVXGCWSNFV-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-methoxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound COC1=C(C)C=C(C=O)C=C1O XDOKRVXGCWSNFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-3,5-dimethylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C)=C1O UYGBSRJODQHNLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 125000001118 alkylidene group Chemical group 0.000 description 2
- VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K aluminium trichloride Chemical compound Cl[Al](Cl)Cl VSCWAEJMTAWNJL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 229910052681 coesite Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 229910052906 cristobalite Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N dimethyl phosphite Chemical compound COP([O-])OC CZHYKKAKFWLGJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000003821 enantio-separation Methods 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 230000010006 flight Effects 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 2
- KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N oxidanium;4-methylbenzenesulfonate Chemical compound O.CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 KJIFKLIQANRMOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 229910052682 stishovite Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052905 tridymite Inorganic materials 0.000 description 2
- WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N (2s)-2-[[2-benzyl-3-[hydroxy-[(1r)-2-phenyl-1-(phenylmethoxycarbonylamino)ethyl]phosphoryl]propanoyl]amino]-3-(1h-indol-3-yl)propanoic acid Chemical compound N([C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)O)C(=O)C(CP(O)(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)OCC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 WWTBZEKOSBFBEM-SPWPXUSOSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyridin-3-amine Chemical compound COC1=CC=C(N)C(OC)=N1 PTBHRJOTANEONS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 2,6-ditert-butyl-4-methylpyridine Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=NC(C(C)(C)C)=C1 HVHZEKKZMFRULH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-methylphenol Chemical compound COC1=CC=CC(C)=C1O WBHAUHHMPXBZCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IOFKLPGWURTFMD-UHFFFAOYSA-N 3-tert-butyl-4-hydroxy-5-methylbenzaldehyde Chemical compound CC1=CC(C=O)=CC(C(C)(C)C)=C1O IOFKLPGWURTFMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010012927 Apoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical compound [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 description 1
- 208000014882 Carotid artery disease Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000029816 Collagenase Human genes 0.000 description 1
- 108060005980 Collagenase Proteins 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 1
- 101000889990 Homo sapiens Apolipoprotein(a) Proteins 0.000 description 1
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- 208000034693 Laceration Diseases 0.000 description 1
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000013566 Plasminogen Human genes 0.000 description 1
- 108010051456 Plasminogen Proteins 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003529 anticholesteremic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 239000008135 aqueous vehicle Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- 230000000923 atherogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 229940045348 brown mixture Drugs 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 208000037876 carotid Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 229960002424 collagenase Drugs 0.000 description 1
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 1
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002222 downregulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N ethoxide Chemical compound CC[O-] HHFAWKCIHAUFRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 1
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 1
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal effect Effects 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 238000001030 gas--liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N levobunolol Chemical compound O=C1CCCC2=C1C=CC=C2OC[C@@H](O)CNC(C)(C)C IXHBTMCLRNMKHZ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L lithium carbonate Chemical compound [Li+].[Li+].[O-]C([O-])=O XGZVUEUWXADBQD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910052808 lithium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N methoxide Chemical compound [O-]C NBTOZLQBSIZIKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006384 methylpyridyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 1
- 235000021400 peanut butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 208000030613 peripheral artery disease Diseases 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940096701 plain lipid modifying drug hmg coa reductase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000003270 steroid hormone Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Chemical compound COC1=CC(C=O)=CC(OC)=C1O KCDXJAYRVLXPFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N syringaldehyde Natural products COC1=CC=C(C=O)C(OC)=C1O COBXDAOIDYGHGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002537 thrombolytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003104 tissue culture media Substances 0.000 description 1
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl dihydrogen phosphite Chemical compound C[Si](C)(C)OP(O)O SYUQQUMHOZQROL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/58—Pyridine rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретението се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, които са с формула. Те имат активност, понижаваща нивото на липопротеина.
Description
(54) ПРОИЗВОДНИ НА АМИНОФОСФОНОВАТА КИСЕЛИНА С ФАРМАЦЕВТИЧНА АКТИВНОСТ (57) Изобретението се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, които са с формула Те имат активност, понижаваща нивото на липопротеина. 23 претенции
Ши*
1ВД|ИМ8ЙИ км
1201/99-РС
ПРОИЗВОДНИ НА АМИНОФОСФОНОВАТА КИСЕЛИНА С ФАРМАЦЕВТИЧНА АКТИВНОСТ
Област на техниката
Настоящето изобретение се отнася до нови аминофосфонати, до методи за тяхното получаване, до фармацевтични състави които ги съдържат и до тяхното използване в медицината, поспециално за понижаване на липопротеин(а) в плазмата и тъканите.
Предшествуващо състояние на техниката
Липопротеин(а) [1_р(а)] е LDL-подобен липопротеин, в който основният липопротеин, апоВ-100 е свързан ковалентно с необичайния гликопротеин, апопротеин(а). Поради неговото структурно подобие до плазминогена, апо(а) влияе върху нормалния физиологичен процес тромбоза-хемостаза. Предполага се, че структурната особеност на Lp(a), а именно че LDL липопротеинът е свързан с аро(а), определя неговата атерогенна и тромболитична активност.
Повишените нива на Lp(a) са свързани с развитие на атеросклероза, коронарни сърдечни заболявания, инфаркт на миокарда, исхемичен инсулт, рестеноза след балонна ангиопластика и удар. Нови епидемиологични изследвания в клинични условия показват положителната зависимост между концентрацията на
Mi
плазмен Lp(a) и инцидентните сърдечни заболявания (вж. напр. Elevated Plasma Lipoprotein(a) and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger; A.G. Bostom, L.A. Cuppies, J.L. Jenner, J.M. Ordovas, L.J. Seman, P.W.F. Wilson, E.J. Schaefer and W.P. Castelli; Journal of American Medical Association 1996, 276, стр. 544-548).
Пациенти, които имат ниво на Lp(a) надвишаващо 20-30 mg/dl имат значително повишен риск от сърдечни кризи и удар. Ефективна терапия за понижаване на Lp(a) понастоящем не съществува, тъй като силни хипохолестеролемични средства, като HMGCoA редуктазни инхибитори не въздействат на Lp(a). До скоро единственото съединение, познато като понижаващо Lp(a) беше ниацин. Обаче, високите дози, необходими за проявяване на активността му повишават и неприемливите странични ефекти. Затова съществува належаща терапевтична нужда от средства, които по-ефективно да понижават повишените нива на Lp(a).
В патентно описание WO 97/02037 (Symphar SA; SmithKline Beecham pic, публикувано на 23 януари 1997), публикувано след приоритетната дата на настоящата заявка, е описана група от аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи с формула (А):
в която Ха е Н, С(1_д)-алкил, хидрокси или С(1 _д)-алкокси;
ХЬ е С(1«8)-алкил или С(1_8)-алкокси; Хс е Н, С(1_4)-алкил, или
Х3О и един или два от другите заместители Ха или Хь могат да ···· ·· ···· ·· ··· · · · · · • · ··· ···· • · · · · · · ··· ··· • ••••ft · · ··· ·· ·· · ·· ··
образуват алкилидендиокси пръстен с 1 до 4 въглеродни атома; Ra и Rb могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или С(1_б)-алкил; В е СН2СН2. СН = СН или СН2; η е 0 или 1; Ζ е водород или С^.зралкилова група; m е 0 или цяло число от 1 до 5; X0* е Н, С(1 _з)-алкил, С(1 _з)-алкокси или халоген; пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглероден атом на пръстена, разположен на а- или β-място спрямо азота (2- или 3-пиридил). Тези съединения проявяват понижаваща Lp(a) активност. Съединенията с формула (А) попадат в обхвата на общото описание на патент ЕР-А-0 559 079. То се отнася до аминофосфонати, алфа-заместени с фенолни групи, за които се посочва, че могат да се използват за понижаване на плазмен холестерол и кръвни пероксиди. Съединенията с формула (А) се отличават по това, че или нямат заместител (Х^ е Н), или имат един заместител в пиридиловия пръстен. Сега е установено, че при допълнително заместване на пиридиловия пръстен се осигуряват съединения с подобрен биологичен профил.
Техническа същност на изобретението
Съгласно изобретението са осигурени съединения с формула (I):
О 1
II/OR1
N— (СН2) ь 1
(I) в която X1 и X2, които могат да бъдат еднакви или различни са Н, С(1_з)-алкил или С(-|_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, хидрокси група или нитро група;
мм
X3 е Н, С(1_4)-алкил, Χ3Ο и един или два от другите заместители X1 или X2 могат да образуват С(-|.4)-алкилидендиокси пръстен;
R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават водород или С(1.в)-алкил с права или разклонена въглеродна верига;
В е СН2, СН2СН2 или СН = СН;
η е нула или 1;
Ζ е водород или С(1 _з)-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига;
m е 0 или цяло число от 1 до 5 и
Υ1, Υ2, Y3 и Y4, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, С(1_з)-алкил или С(ч_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, циано, трифлуорметил, нитро, хидрокси, хидроксиметил, С(1_4^-алкоксиметил, амино, С(1-4)-алкиламино, С(1_4)-диалкиламино група, халогенен атом (F, Cl, Br, I) или всеки две съседни Υ1, Υ2, Y3 и Y4 групи могат да образуват в даден случай заместен С^.зралкилиденов или С(1_4)-алкилидендиокси пръстен, при условие, че най-малко две от групите Υ1, Υ2, Y3 и Y4 не означават едновременно водород; както и техни фармацевтично приемливи соли.
За предпочитане X1 е водород, хидрокси, С(-|_4)-алкил или С(1_4)-алкокси група, по-предпочитани са С(1_з)-алкил или С(1_з)-алкокси групи и най-предпочитани са водород, хидрокси, метил, метокси или етокси групите.
За предпочитане X2 е С(1_4)-алкил или С(1_4)-алкокси група, по-предпочитани са С(-|_з)-алкил или С(-|_з)-алкокси групи и найпредпочитани са групите метил, метокси или етокси.
За предпочитане X1 и X2 са поотделно С0.4)-алкил, за предпочитане С^.з^-алкил или С(1-3)-алкокси групи, или единият ···· •· ····
от Х1 и X2 е С(1_4)-алкил и другият θ С(-|.4)-алкокси или С(1_з)алкил, или X1 е хидрокси и X2 е С(-|.4)-алкил или С(-|_4)-алкокси група.
Предпочитани комбинации на X1 и X2 са метокси и метокси, метокси и метил, етокси и метил, метил или трет.бутил и метил, етокси и етокси, хидрокси и метил и съответно хидрокси и метокси.
За предпочитане X3 е водород или метил.
Особено предпочитана фенилна група е 4-хидрокси-З-метокси-5-метилфенил.
За предпочитане групата (В)п е директна връзка.
За предпочитане m е нула.
За предпочитане R1 и R2 поотделно са С(1 _з)-алкил, за предпочитане С2- или Сз-алкилови групи, по-специално R1 и R2 са етил или изопропил.
Z е за предпочитане водород.
Представителни значения на γ! до Υ4 включват алкилова група, като метил или трет. бутил, метокси, хлоро, хидрокси, хидроксиметил или два съседни заместителя образуват в даден случай заместен алкилиден или алкилидендиокси пръстен с 1 до 6 въглеродни атома.
За предпочитане γ1 и Υ2 поотделно са метил, за предпочитане като заместители на 2- и 6-място в пиридиловия пръстен и Υ3 и Υ4 са поотделно водород.
За предпочитане пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглеродния атом в β-положение спрямо азотния атом (3/5пиридил). Специално предпочитан пиридилов пръстен е (2,6диметил)пирид-3-ил.
фармацевтично приемливите соли са добре познати на специалистите в тази област и включват неорганични и ···· ·· ···· • · · ··· ··· • · ·· ··
органични соли, напр. соли със солна, сярна, оксалова, малеинова, сулфонова киселини и т.н.
Предпочитани съединения с формула (I) включват: диизопропил а-(4-хидрокси-З-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и фармацевтично приемливи соли, по-специално:
( + )-диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М[3-(2,6-диметилпиридил)]амино-метилсулфонат и негови фармацевтично приемливи соли, по-специално хидрохлоридната сол.
Установено е, че съединенията с формула (I) са ефективни за понижаване на продукцията на Lp(a) в първични култури на хепатоцити от маймуни от вида Cynomolgus. Lp(a) при тези примати са подобни по имунологични свойства до човешките Lp(a) и се намират при една почти идентична честота на разпределение на плазмени концентрации (вж. Plasma Lipoprotein(a) Concentration
of Hepatic Apo(a) mRNA in a Cynomolgus Monkey Model, N. Azrolan et al., J. Biol. Chem., 266, 13866-13872, 1991). Съединенията c формула (I) поради това са потенциално полезни за понижаване на Lp(a) при човека и по този начин осигуряват терапевтична полза.
Съгласно друг аспект, настоящето изобретение осигурява съединения с формула (I) или техни фармацевтично приемливи соли приложими в медицината, по-специално като средство за понижаване на Lp(a). Понижените нива на липопротеин(а) в плазмата и в тъканите е свързано с бързоразвиваща се атеросклероза, ненормална пролиферация на клетките на гладките ···· ·· ····
·· ··· ····· • · · · · · · · · • · · · · · · ··· ··· • · · ··· ·· ·· · ·· ·· мускули и повишен тромбогенезис и се изразява в болестно състояние, като напр. коронарни заболявания на сърцето, заболявания на периферните артерии, прекъсващо куцане, тромбоза, рестеноза след ангиопластика, екстракраниална каротидна атеросклероза, удар и атеросклероза, настъпваща след сърдечна трансплантация. Съединенията съгласно изобретението с формула (I) също могат да са полезни за лечение на възпалителни заболявания и за зарастване на остатъчни рани.
За такова терапевтично използване, съединенията съгласно изобретението се прилагат главно във вид на стандартните фармацевтични състави. Съгласно друг аспект на изобретението е създаден фармацевтичен състав, съдържащ съединение с формула (I) съгласно изобретението, заедно с фармацевтично приемлив разредител или носител. Подходящи разредители и носители са добре познати на специалистите в тази област и се подбират от гледна точка на предвиждания начин за приложение и стандартната фармацевтична практика. Така напр., съединенията могат да се прилагат орално под формата на таблети, съдържащи такива разредители като нишесте или лактоза, или във вид на капсули, полети или хапчета, самостоятелно или в смес с разредители, или под формата на елексири или суспенции, съдържащи ароматизиращо или оцветяващо средство. Те могат да се инжектират парентерално, напр. интравенозно, интрамускулно или субкутанно. За парентерално приложение те се използват най-добре във вид на стерилен воден разтвор, който може да съдържа други вещества, напр. достатъчно соли или глюкоза, за да се направи разтворът изотоничен с кръвта. Изборът на формата за приложение, както и на ефективната доза варира в зависимост между другото и от състоянието, което ще ···· ·· ♦··· ·· ·· ·· ··· · 9 · е· • · 9 9 9 9 · ·· • 9 9 9 9 9 · 99999·
9 * 9 9 9 ·· • 99 ·· 99 · ···· бъде лекувано. Изборът на формата за приложение и дозиране се определя от специалиста в тази област.
Съединенията с формула (I) и техните фармацевтично приемливи соли, които са активни при орално приложение могат да се приготвят като течни форми за приложение, напр. сиропи, суспензии, емулсии или в твърда форма за приложение, напр. таблети, капсули и хапчета. Течните форми обикновено представляват суспензии или разтвори на съединенията или фармацевтично приемливите соли в подходящ течен разредител или разредители, напр. етанол, глицерин, неводен разтворител, като напр. полиетиленгликол, масла, или вода, със суспендиращо средство, консерванти, ароматизиращо или оцветяващо средство. Състав под формата на таблети може да се приготви при използване на подходящ фармацевтичен носител (носители) по рутинния начин за приготвяне на твърди форми за приложение. Примери за такива носители са магнезиев стеарат, нишесте, лактоза, сукроза и целулоза. Състав под формата на капсули може да се приготви при използване на известните процедури за получаване на капсули. Напр. полети съдържащи активните съединения могат да се приготвят при използване на стандартните носители и следващо напълване в твърди желатинови капсули. Алтернативно, дисперсии или суспензии могат да се получат при използване на всеки фармацевтично приемлив носител (носители), напр. водни смоли, целулози, силикати или масла и след това получената дисперсия или суспензия се напълва в меки желатинови капсули. Обичайно съставите за парентерално приложение се състоят от разтвор или суспензия на съединението или фармацевтично приемливата сол в стерилен воден носител или парентерално приемливо масло, напр. полиетиленгликол, поливинилпиролидон, лецитин, фастъчено масло или сусамово ···· ·· ···· • · ·· ·· • · ···
масло. Алтернативно, разтворът може да се лиофилизира и след това да се разтвори отново с подходящ разтворител в момента на приложение. Обичайните супозиторийни форми за приложение съдържат съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива форма като активен компонент, заедно със свързващо и/или смазващо средство, като полимерни гликоли, желатин или какаово масло или други нискотопящи се растителни или синтетични восъци или мазнини.
За предпочитане съставът е във форма за еднократно дозиране като таблета или капсула. Всяка форма за еднократно дозиране за орално приложение съдържа за предпочитане от 1 до 250 mg (и за парентерално приложение съдържа за предпочитане от 0.1 до 25 mg) от съединение с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, изчислена като свободна база.
Съединенията съгласно изобретението се прилагат обичайно върху пациента чрез дневен режим на дозиране. За възрастни пациенти оралната доза може да бъде напр. между 1 mg и 500 mg, за предпочитане от 1 до 250 mg. При интравенозно, субкутанно или интрамускулно дозиране се прилага доза от 0.1 до 100 mg, за предпочитане между 0.1 mg и 25 mg от съединението с формула (I) или негова фармацевтично приемлива сол, изчислена като свободна база, при което съединението се прилага от 1 до 4 пъти дневно.
Съединенията с формула (I) могат да се получат по добре познати на специалистите в тази област методи, напр. както е описано в цитираното по-горе патентно описание WO 97/02037.
Така напр. съединенията с формула (I), в която Z е водород могат да се получат по метод, който се състои във взаимодействие на имин с формула (II):
• ··· ·· · 44
4 44
4 4 44
4 4 44
444 4444 ·· ····
44·· • 4 4 44
4 4 44
4 444444
44
4444
в която X1, X2, X3, В, п, m, Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените по-горе значения, с диалкилфосфит с формула (III):
Н - PO(OR1)(OR2) (III) в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, или с негово триалкилсилилно производно, за предпочитане триметилсилилфосфит, или с негова метална, напр. натриева сол, получена ин ситу при взаимодействие на съединение с формула (III) с подходяща база, напр. натриев хидрид, етоксид или метоксид.
Взаимодействието може да се проведе в присъствие или отсъствие на катализатор. Подходящи катализатори са амини, като диетиламин и триетиламин. Реакцията може да се проведе в присъствие или отсъствие на разтворител. Подходящи разтворители са петролев етер, бензен, толуен, диетилетер, тетрахидрофуран, 1,2- диметоксиетан. Подходящата температура за провеждане на реакцията е в граници от 30 до 140°С.
Имините с формула (II) могат да се получат чрез кондензиране на алдехид с формула (IV)
в която X1, X2, X3, В и η имат посочените по-горе значения, с първични амини с формула (V)
в която Z, m, Υ1, γ2, γ3 и γ4 имат посочените по-горе значения, при условия подходящи за получаване на имин.
Кондензацията може да се проведе по подходящ начин в присъствие или отсъствие на катализатор, в разтворител, като етер, тетрахидрофуран, бензен, толуен или етанол. Подходящо е използването като катализатори на молекулно сито, на киселина, като ледена оцетна киселина, р-толуенсулфонова киселина, на тионилхлорид, титанов тетрахлорид, борен трифлуоридетерат, или на база, като калиев карбонат. Реакцията се провежда при подходяща температура в граници от 0°С до температурата на кипене на използвания разтворител. За по-слабо реактивоспособни амини или алдехиди е полезно провеждането на реакцията в апарат на Dean-Stark.
Съединенията с формула (I) могат да се получат също при взаимодействие на еквимоларни количества от алдехид с формула (IV), амин с формула (V), в която Z, m, Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените по-горе значения и диалкилфосфит с формула (III), в подходящи условия, в присъствие на р-толуенсулфонова киселина като катализатор, във въглеводороден разтворител като петролев етер, бензен, толуен или ксилен, при температури между стайната температура и температурата на кипене на използвания разтворител, с непрекъснато отстраняване на водата, напр. като се използва апарат на Dean-Stark.
Съединения с формула (I), в която m е различно от нула могат да се получат също при взаимодействие на съединение с формула (VI) • · · · ·· ····
в която X1, X2, X3 (VI)
В и η имат посочените по-горе значения, с алдехиди с формула (VII)
(VII) в която m е цяло число от до 5 и Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените по-горе значения, при условия подходящи за редукционно аминиране.
Подходящо е реакцията да се проведе в присъствие на натриев цианоборохидрид в алкохол като разтворител, за предпочитане при pH между 3 до 6 и при температура между 0°С и 25°С.
Съединения с формула (VI) могат да се получат по описания по-горе метод за получаване на съединения с формула (I) от алдехид с формула (IV), амин с формула (VIII)
А - NH2 (VIII) в която А е защитна група, която може да се отстрани чрез хидрогенолиза, напр. алфа-заместен бензил или бензилоксикарбонил и фосфит с формула (III). При това се получава междинно съединение, което след това се подлага на хидрогенолиза при стандартни условия до получаване на съединение с формула (VI).
Трябва да се разбира, че аминофосфонатният естер с формула (I) има базичен център и може да образува соли, напр. с неорганични киселини като солна, сярна и с органични киселини, като оксалова, малеинова, сулфонови киселини и т.н. Всичките тези соли влизат в обхвата на настоящето изобретение.
Съединенията с формула (I) са рацемати, тъй като имат наймалко един хирален център, който е въглеродният атом в алфапозиция спрямо фосфонатната група. Поради това съединенията с формула (I) съществуват в две енантиомерни форми. Рацемичните смеси (50 % от всеки енантиомер), чистите енантиомери и други смеси от тях представляват част от настоящето изобретение. Смеси от енантиомерите, включително рацемични смеси могат да се разделят на техните енантиомери по начини, добре познати на специалистите в тази област, включително напр. хирална хроматография. Доколкото не е отбелязано нещо специално, физичните константи и биологичните показатели, дадени за съединения с формула (I) се отнасят до рацемичните смеси.
Структурата на съединенията с формула (I), посочена в следващите примери е потвърдена от техните инфрачервени (IR), масспектри (MS) и спектри от ядреномагнитния резонанс (NMR). Чистотата на съединенията е изследвана чрез тънкослойна, газотечна или високоефективна течна хроматография.
Изобретението се пояснява от следващите примери, които са предназначени за илюстриране на изобретението без да ограничават неговия обхват.
Съкращенията, използвани в настоящето искане са следните: В Таблицата п означава нормален, i означава изо, s означава вторичен, t е третичен. При описанието на NMR-спектрите, съответно 's’ е синглет, ’d’ е дублет, ’dd’ е двоен дублет, ’t* е треплет, ’т’ е мултиплет и TsOH означава р-толуенсулфонова киселина монохидрат. Температурата се отчита в градуси по
Целзий и точките на топене (т.т.) не са корегирани.
Примери за изпълнение на изобретението
Пример 1
Диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Ме
Смес от 1.11 g (7.4 mmol) 4-хидрокси-3,5-диметилбензалдехид, 0.9 g (7.4 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, 3.05 g (22 mmol) диетилфосфит и около 5 mg TsOH, разтворен в 20 ml толуен, се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват до получаване на жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2, 95/5 СНС1з/МеОН) до получаване на 0.38 g (21 %) от масло, което бавно се втвърдява.
MS (m/e) = 392: М + , 255 (100 %): М + - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.0 (d, J = 2 Hz, 2H): ароматен H, заместен фенил; 6.73 и 6.61 (2m, 1H всеки): ароматен Н, 3-пиридил;
5.3 (1Н): ОН: 4.55 (dd, J = 7 и 22 Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.49 (m, 1Н): N-H: 4.18 до 3.65 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 2.49 и 2.36 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 2.2 (1s, 6Н): Ph-CH3; 1.29 и 1.15: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
···· ·· ····
Пример 2
Диетил а-(3-трет.бутил-4-хидрокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6ди метил пиридил )]-аминометилфосфонат
Смес от 1.42 g (7.4 mmol) 3-трет.бутил-4-хидрокси-5-метилбензалдехид, 0.9 g (7.4 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, 3.05 g (22 mmol) диетилфосфит и около 5 mg TsOH, разтворен в 20 ml толуен, се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват до получаване на остатък, който се пречиства чрез колонна хроматография (SiO2· 95/5 СНС1з/МеОН) и след прекристализация се получава 0.89 g (21 %) от твърдо вещество. Т.т. 139-141°С.
MS (m/e) = 434: М + , 297 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.15 и 7.02 (2 m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.74 и 6.62 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 5.15 (1Н); ОН: 4.59 (dd, J = 7 и 23 Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.47 (m, 1Н): N-H: 4.18 до 3.65 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 2.49 и 2.36 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 2.18 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.39 (s, 9Н): t-Bu; 1.29 и 1.13: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 3
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат ···· ·· ···· • ·
• ·
Смес от 4.0 g (24 mmol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид и 2.94 g (24 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 40 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 5 mg) се поставя в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк и се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят се изпарява до сухо, при което се получава 6.5 g (100 %) оранжево масло, което се използва директно в следващия етап на реакцията. Диизопропилфосфит (5.84 д, 35 mmol) се прибавя към 3.8 д (14 mmol) суров имин, разтворен в 40 ml толуен и сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Добавя се допълнително количество от диизопропилфосфит (2.34 д, 14 mmol) и сместа се кипи под обратен хладник още 2 часа (общо реакционно време 9 часа). Разтворителят и излишъкът от диизопропилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (S1O2. 95/5 СНС1з/МеОН) и след прекристализация (петролев етер/дихлорметан) се получава 1.48 g (24 %) от кафеникаво твърдо вещество. Т.т. 138-139°С. При следваща прекристализация из смес от трет.бутилметилетер и дихлорметан се получава светложълто твърдо вещество с аналитична чистота. Т.т. 159-160°С.
Елементен анализ: C22H33N2O5P
Изчислено в %: С 60.54 Н 7.62 N 6.47 Р 7.27
Намерено в %: С 60.45 Н 7.76 N 6.35 Р 7.09
MS (m/e) = 436: М + , 271 (100 %): М + - PO3iPr2.
···· ·· ···· ·· ·· • · · ·· • е · ·· • е ······ • ♦· • · · · ·
NMR (CDCI3): δ = 6.80 и 6.73 (2 m, 1Н всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.6 (2m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 5.7 (1Н): ОН: 4.65 и 4.47 (m, 2Н): Р-О-СН-Мер; 4.5 (2 припокрити m, 2Н): СНPO3iPr2 и N-H: 3.85 (s, ЗН): ОСН3; 2.50 и 2.37 (2s, 6Н общо): РуСН3; 2.22 (1S, ЗН): Ph-CH3; 1.32, 1.29, 1.23 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Това съединение може да се получи също в 1,2-диметоксиетан (DME). Иминът (8.1 д, 0.03 mol) се разтваря в 10 ml DME и се прибавя диизопропилфосфит (7.5 д, 0.045 mmol), след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на една нощ. DME се изпарява във вакуум до получаване на продукт, който се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 СНС13/МеОН). Обединените фракции се обработват с петролев етер до получаване на утайка, след което продуктът се прекристализира двукратно из дихлорметан/МТВЕ 6.9 g (52 %) до получаване в чист вид на съединението посочено в заглавието с т.т. 159-160°С.
Алтернативно, реакцията може да се проведе в отсъствие на разтворител във фосфитния реагент. За целта към суровия имин (8.1 д, 0.03 mol) се прибавя диизопропилфосфит (7.5 g, 0.045 mol) и хомогенната кафява смес се нагрява при 120°С в продължение на 2 часа. Маслената реакционна смес се разрежда в хлороформ и се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. Органичната фаза след изсушаване се концентрира и се тритурира с петролев етер до отстраняване на излишъка от HPO3iPr2, при което се получава пастообразно твърдо вещество. След колонна хроматография (95/5 СНС13/МеОН) и прекристализация се получава 6.5 g (50 %) от съединението, посочено в заглавието, т.т. 159-160°С.
···· ·· ···· • ·
Пример 4
Диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Както е описано в Пример 3, иминът (3.8 д, 14 mmol), получен при кондензация на 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид с 3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диетилфосфит (5.82 д, 42 mmol) в 40 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 9 часа до получаване на 1.38 g (24 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо бяло вещество с т.т. 145-147°С.
MS (m/e) = 408: М + . 271 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.82 и 6.76 (2 m, 1Н всеки): ароматен Н,
3-пиридил; 6.6 (2m, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 5.7 (1Н): ОН; 4.62-4.47 (2 припокрит m, 2Н): СН-РО3Е12 и N-H: 4.18 до 3.7 (т, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.86 (s, ЗН): ОСН3; 2.52 и 2.39 (2s, 6Н общо): Ру-СН3; 2.24 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.31 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН9-СН3.
Пример 5
Енантиомери на диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5метил фе ηηπ)-Ν-[3-(2,6-ди метил пи ри дил)]-ами но метил фосфонат (+) / (-)
Ме ft ftft ft ·· · ft · ft ft ftft ft ft ft ft ft ft ft ft ftft ··· ft· ftft ·· ft··· • ft ft ft ft ft · ft ft ft ft ft ··· ft·· ft ftft • ftft ··
Енантиомерите на рацемичната смес се разделят чрез хроматография в симулиран кипящ слой, при използване на осем колони, запълнени с 30 g пълнеж от вида Chiralpak AD и хексан/етанол (9/1) като елуент. 42 g от рацемичната смес се обработва до получаване след тритуриране с диетилетер на 16.1 g от по-бързо елуиращ се енантиомер ([a]D25 +14.0°С (с = 1.0 EtOH), т.т. = 123-124°С, оптична чистота = 98.5 %) и 15.2 g от по-бавно елуиращ се енантиомер ([a]D25 -13.1°С (с = 1.0 EtOH), т.т. = 120-122°С, оптична чистота = 97.5 %)
Структурите на двата енантиомера се потвърждава чрез NMR, IR и MS спектроскопия и елементен анализ.
Елементен анализ: C22H33N2O5P
Изчислено в %: | С | 60.54 | Н | 7.62 | N | 6.47 |
Намерено %: | ||||||
( + ) Енантиомер | С | 60.57 | Н | 7.98 | N | 6.40 |
(-) Енантиомер | С | 60.45 | Н | 7.94 | N | 6.32 |
Пример 6 |
Хидрохлоридна сол на ( + )диизопропил а-(4-хидрокси-3метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометил-
фосфонат Ме°\ PO3iPr2 |
(+) н°—<г_н HCI |
/ NH— Ме л JL |
(+) Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-!Ч[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (1.5 д) се разтваря в 30 ml етанол и се охлажда в ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 3.45 ml) и след бъркане в продължение на 10 минути сместа се концентрира при понижено
налягане. Остатъкът кристализира из етилацетат до получаване на 1.25 g от бяло твърдо вещество, [a]D25 +45.6°С (с = 0.535 EtOH), оптична чистота = 99.9 %.
Пример 7
Хидрохлоридна сол на (-)диизопропил а-(4-хидрокси-3метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
(-)Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (1.11 д) се разтваря в 25 ml етанол и се охлажда в ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 2.54 ml) и след бъркане в продължение на 10 минути сместа се концентрира при понижено налягане. Остатъкът кристализира из етилацетат до получаване на 0.98 g от бяло твърдо вещество, [a]D25 -39.3°С (с = 0.595 EtOH), оптична чистота = 94.0 %.
Пример 8
Диетил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Метилйодид (50 ml, 113.8 g, 0.8 mol) се прибавя към смес, съдържаща 16.6 g (0.1 mol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбенз-
алдехид, 55.2 g (0.4 mol) калиев карбонат в 90 ml метилетилкетон и получената смес се кипи под обратен хладник в продължение на 5 часа. Разтворителят се изпарява на ротационен изпарител и остатъкът се разпределя между 100 ml вода и 100 ml дихлорметан. Водната фаза се екстрахира допълнително с три порции по 100 ml дихлорметан и обединената органична фаза се суши над магнезиев сулфат и се изпарява до получаване на 18 g оранжево масло (100 %).
NMR (CDCI3): δ = 9.83 (1Н, СНО), 7.3 (2Н. ароматен Н), 3.92 и 3.90 (6Н, ОМе) и 2.33 (ЗН, Ме).
Смес от 1.62 g (9 mmol) 3,4-диметокси-5-метилбензалдехид, получен както е описано по-горе, 1.1 g (9 mmol) З-амино-2,6диметилпиридин, разтворен в 25 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. Разтворът се изпаряват до сухо, като се получава 2.56 g (100%) жълто масло, което се използва директно в следващия етап.
Диетилфосфит (3.73 д, 27 mmol) се прибавя към 2.56 д, (9 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 8 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiOg. 95/5 СНС1з/МеОН) до получаване на 2.7 g (71 %) от жълто масло.
MS (m/e) = 423: М + + 1, 286 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.83 (m, 2H): ароматен Н, заместен фенил;
6.75 и 6.60 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.62-4.47 (2 препокрити т, 2Н): CH-PO3Et2 и Ν-Η: 4.18 до 3.7 (т, 4Н): Р-ОCH2-CH3; 3.83 и 3.78 (2s, 6Н): ОСН3; 2.51 и 2.39 (2s, 6Н общо):
Ру-СН3; 2.24 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.30 и 1.16: (2t, J = 7Hz, 6H общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 9
Диизопропил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-Н-[3-(2,6ди метил пиридил)]-амино мети лфосфонат
Както е описано в Пример 8, иминът (2.56 g, 9 mmol), получен при кондензация на 3,4-диметокси-5-метил-бензалдехид с 3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диизопропилфосфит (4.49 д, 27 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 9 часа до получаване на 2.4 g (59 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на жълто масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 дихлорметан/метанол).
MS (m/e) = 451: М + + 1, 286 (100 %): М+ - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 6.81 (m, 2H): ароматен H, заместен фенил;
6.75 и 6.65 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.65 и 4.50 (m, 2Н): Р-О-СН-Мег; 4.5 (2 припокрит m, 2Н): CH-PO3Et2 и N-H:
3.82 и 3.76 (2s, 6Н): ОСН3; 2.50 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СН^; 2.23 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.32, 1.29, 1.23 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Пример 10
Диетил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-Н-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · ·· · ft··· • · ··· ···· ······ · ····· ·· · ·· ··
Me
Безводен алуминиев хлорид (5.3 g, 40 mmol) се суспендира в атмосфера на азот в разтвор на 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдихид (6 д, 36 mmol) в 40 ml дихлорметан. Прибавя се на капки пиридин (12.8 ml, 160 mmol) при разбъркване и охлаждане така, че температурата да се запазва в граници от 30 до 35°С и полученият оранжев разтвор се нагрява в продължение на 24 часа. След охлаждане реакционната смес се хидролизира с 10 % разтвор на HCI до понижаване на pH до 1-2. Получените две фази се разделят, дихлорметановата фаза се отделя и водната фаза се екстрахира трикратно с порции по 40 ml диетилетер. След изпаряване на изсушената етерна фаза се получава 5.5 g (100 %) бежово твърдо вещество, което се идентифицира като 3,4-дихидрокси-5-метилбензалдехид.
Метилйодид (5.6 ml, 12.83 g, 90 mmol) се прибавя към смес, съдържаща 3,4-дихидрокси-5-метилбензалдехид (5.5 д, 36 mmol) и литиев карбонат (6.68 д, 90 mmol) в Ν,Ν-диметилформамид (90 ml) и получената смес се нагрява до 55°С в продължение на 15 часа. Друга порция метилйодид (2 ml) се прибавя и сместа се държи при 55°С в продължение на още 4 часа. Реакционната смес се излива в смес от 450 ml вода и 10 ml 37 % HCI, водната фаза се екстрахира с три порции по 150 ml диетилетер. Разтворителят се изпарява и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография до получаване на 2.8 g (47 %) масло, идентифицирано като 3-хидрокси-4-метокси-5-метилбензалдехид. MS (m/e) = 166 (100 %): М + + , 151: М + - Me; NMR (CDCI3): δ = 9.85 (1Н, • ···· ·· ···· ·· ·· ·· · · · ···«· • · · · · · * · · • ··· ·· · ······ ······ · · ····· ·· · ·· ··
СНО), 7.32-7.28 (2Н, ароматен Н), 5.95 (1Н. ОН), 3.88 (ЗН, ОМе) и
2.38 (ЗН, Ме).
Смес от 2.0 g (12 mmol) 3-хидрокси-4-метокси-5-метилбензалдехид, получен както е описано по-горе, 1.47 g (12 mmol) 3амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 25 ml толуен и каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 4 часа. Раз-
творът се изпаряват до сухо, като се получава 3.25 g (100 %) кафяво твърдо вещество, което се използва директно в следва
щия етап.
Диетилфосфит (2.48 д, 18 mmol) се прибавя към 1.63 д (6 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2» 95/5 CH2Cl2/MeOH) и след това се обработва до получаване на утайка с трет.бутилметилетер. Получава се 0.9 g (37 %) от бяло твърдо вещество с т.т. 141-142°С.
MS (m/e) = 409: М + + 1, 272 (100 %): М + + 1 - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 8.0 (широк пик, 1Н): ОН; 6.82 и 6.74 (2т, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.75 и 6.58 (2m, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.56 (dd, J = 7 и 24 Hz, 1Н): CH-PO3Et2‘, 4.43 (dd, J = 7 и 10 Hz, 1H): N-H: 4.16 до 3.71 (m, 4H): P-O-CH2CH3; 3.80 (s, ЗН): ОСН3; 2.39 (1s, ЗН): Ph-CHj; 2.28 (1s, 6H общо): Ру-СНз; 1.29 и 1.16: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН2-СН3.
Пример 11
Диизопропил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
MMi
Me
Диизопропил-фосфит (2.48 g, 18 mmol) се прибавя към 1.63 g, (6 mmol) суров имин, разтворен в 25 ml толуен, и сместа се кипи под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диизопропилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (силициев диоксид, 95/5 дихлорметан/метанол) до получаване на 1.1 g (42 %) бяло твърдо вещество, т.т. = 168-169°С, след обработване до получаване на утайка с трет.бутилметилетер.
MS (m/e) = 436: М + , 271 (100 %): М + - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 7.9 (широк пик, 1Н): ОН; 6.83 и 6.74 (2т, 2Н): ароматен Н, заместен фенил; 6.74 и 6.58 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 4.66 и 4.47 (2m, 2Н): Р-О-СН-Ме2; 4.544.45 (2 припокрит m, 2Н): CH-PO3iPr2 и N-H: 3.79 (s, ЗН): ОСН3;
2.38 (1s, ЗН): Ph-СНз; 2.29 и 2.27 (2s, 6Н общо): Ру-СНз;1.31, 1.29, 1.22 и 1.01: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СНз)2.
Пример 12
Диетил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Смес от 1.5 g (8 mmol) 4,5-диметокси-З-хидроксибензалдехид и 0.98 g (8 mmol) 3-амино-2,6-диметилпиридин, разтворен в 25 ml • · • ·
толуен, заедно с каталитично количество от р-толуенсулфонова киселина (около 1 mg), поставена в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворът се изпаряват до сухо, като се получава 2.2 g (100 %) масло, което се използва директно в следващия етап.
Диетилфосфит (1.66 д, 12 mmol) се прибавя към 1.15 д, (4 mmol) от суровия имин, разтворен в 25 ml толуен, след което сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2, 95/5 CH2Cl2/MeOH) до получаване на 0.52 g (30 %) от бяло твърдо вещество с т.т. 134-136°С.
MS (m/e) = 425: М + + 1, 288 (100 %): М + +1 - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.2 (широк пик, 1Н): ОН; 6.76 и 6.60 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 6.64 и 6.57 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 4.57 (dd, J = 7 и 24Hz, 1Н): CH-PO3Et2; 4.47 (dd, 1 Η): N-H: 4.18 до 3.76 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.87 и 3.84 (2s, 6Н общо): ОСН3; 2.39 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СН3; 1.30 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СНг-СНз.
Пример 13
Диизопропил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
НО
МеО
МеО
Ме
Както е описано в Пример 12, иминът (1.15 g, 4 mmol), получен при кондензация на 4,5-диметокси-З-хидроксибензалдехид с
·· ····
3-амино-2,6-диметилпиридин, взаимодейства с диизопропилфосфит (2 д, 12 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа до получаване на 0.5 g (28 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на твърдо вещество, което се пречиства чрез колонна хроматография (95/5 дихлорметан/метанол).
MS (m/e) = 452: М + , 287 (100 %): М+ - РОз1Рг2.
NMR (CDCI3): δ = 6.9 (широк пик, 1Н): ОН; 6.76 и 6.59 (2d,
1Н всеки): ароматен Н, 3-пиридил; 6.64 и 6.57 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 4.69 и 4.51 (m, 2Н): Р-О-СН-Ме2! 4.5 (2 припокрит т, 2Н): СН£-РОз<Рг2 и Ν-Η: 3.86 и 3.85 (2s, 6Н общо): ОСН3; 2.41 и 2.38 (2s, 6Н общо): Ру-СНз; 1.33, 1.29, 1.23 и 1.04: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН-(СН3)2.
Пример 14
Диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат
3-Амино-2,6-дихлоропиридин (т.т. = 118-120°С) се получава с количествен добив при взаимодействие на смес от редуцирано желязо във водна оцетна киселина.
Смес от 1.66 g (10 mmol) 4-хидрокси-3-метокси-5-метилбензалдехид и 1.63 g (10 mmol) 3-амино-2,6-дихлоропиридин, разтворен в 40 ml толуен, заедно с каталитично количество от ртолуенсулфонова киселина (около 1 mg) в колба, снабдена с апарат на Дийн и Старк, се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 16 часа.
···· ·· ····
Диетилфосфит (3.45 g, 25 mmol) се прибавя към толуеновия разтвор на суровия имин и сместа се бърка при кипене под обратен хладник в продължение на 7 часа. Разтворителят и излишъкът от диетилфосфит се изпаряват и остатъкът се пречиства чрез колонна хроматография (SiC>2. 95/5 CH2Cl2/MeOH) до получаване на 0.52 g (30 %) от бяло твърдо вещество.
MS (m/e) = 448: Μ + (35CI), 311 (100 %): М + (35CI) - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.98 и 6.72 (2d, 1Н всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.77 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 5.71 (1Н): φ ОН; 5.36 (dd, J = 7 и 10Hz, 1Н): N-H; 4.53 (dd, J = 7 и 24Hz, 1Н):
CH-PO3Et2; 4.18 до 3.73 (m, 4Н): Р-О-СН2-СН3; 3.86 (2s, ЗН): ОСН3; 2.23 (1s, ЗН): Ph-CH3; 1.31 и 1.20: (2t, J = 7Hz, 6H общо): РО-СН2-СН3.
Пример 15
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат
Работи се по начина, описан в Пример 14, като се използва диизопропилфосфит като изходно вещество, до получаване на съединението, посочено в заглавието, във вид на бяло твърдо вещество, т.т. = 124-125°С.
MS (m/e) = 476: Μ + (35CI), 311 (100 %): М + (33С1) - PO3iPr2.
NMR (CDCI3): δ = 6.98 и 6.72 (2d, 1Η всеки): ароматен Н, 3пиридил; 6.77 (m, 2Н); ароматен Н, заместен фенил; 5.71 (1Н): ОН; 5.36 (dd, J = 7 и 10Hz, 1Н): N-H; 4.67 и 4.50 (2m, 2Н общо): Р-О-СН-Ме2; 4.5 (припокрит т, 1Н): СН-РО31РГ2; 3.86 (s, ЗН):
ММММЙЙЙ
ОСН3; 2.23 (1s, ЗН): Ph-СНз; 1.34, 1.31, 1.23 и 1.06: (4d, J = 7Hz, 12Н общо): Р-О-СН2-(СН3)2.
Пример 16
Диетил а-(3,5-диметокси-4-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметоксипиридил)]-аминометилфосфонат
Иминът (0.60 g, 2 mmol), получен при кондензация на 3,5диметокси-4-хидрокси-бензалдехид с 3-амино-2,6-диметоксипиридин, взаимодейства с диетилфосфит (0.52 g, 4 mmol) в 25 ml толуен при кипене под обратен хладник в продължение на 5 часа до получаване на 0.34 g (40 %) от съединението, посочено в заглавието във вид на кафяво масло, което се пречиства чрез колонна хроматография (98/2 СНС1з/метанол).
MS (m/e) = 456: М + , 319 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 6.68 (2d, J = 2Hz, 1H): ароматен H, заместен фенил; 6.56 и 6.07 (2d, J = 8Hz, 2Н); ароматен Н, 3-пиридил; 4.53 (d, J = 23Hz, 1Н): CH-PO3Et2; около 4.0 ( припокрит m): NH: 4.18 и 3.73 (т, 4Н): Р-О-СН-СН3; 3.98 и 3.81 (2s, ЗН всеки): пиридил-ОСНз; 3.86 (1s, 6Н): фенил-ОСН3; 1.29 и 1.19: (2t, J = 7Hz, 6Н общо): Р-О-СН-СН3.
Пример 17
Диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(2,6-дитрет.бутил-пиколил)]-аминометилфосфонат
2,6-Ди-трет.бутилпиридин-4-карбоксалдехид се получава при окисляване на 2,6-ди-трет.бутил-4-метилпиридин с излишък на селенов диоксид в оцетна киселина при температура на кипене под обратен хладник.
Диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-аминометилфосфонат (1.67 д, 4.5 mmol) и 2,6-ди-трет.бутилпиридин-4-карбоксалдехид (1.8 д, 8.2 mmol) в 25 ml метанол взаимодействат с NaBH3CN (0.85 g, 13 mmol) в продължение на 4 часа. След неутрализация с разредена солна киселина реакционната смес
се екстрахира с дихлорметан и се пречиства чрез колонна хроматография със силикагел (CH2Cl2/MeOH) до получаване на
1.1 g (43 %) от съединението посочено в заглавието с т.т. 132137°С.
MS (m/e) = 573: М + , 436 (100 %): М+ - PO3Et2.
NMR (CDCI3): δ = 7.19 (d, J = 2Hz, 2H): ароматен H, фенил; 7.01 (s, 2Н): ароматен Н, 4-пиколил; 5.2 (s, 1Н): ОН; 4.15 - 3.77 (няколко m, 5Н): Р-О-СН2-СН3 и CH-PO3Et2; 3.75 и 3.54 (2d, J = 14 Hz): NH-CHp-Py; 1.44 и 1.33 (2s, 9Н всеки): фенил-трет.бутил и пиридил-трет.бутил; 1.29 и 1.10: (2t, J = 7Hz, 6Н): Р-О-СН2-СН3.
Пример 18
Хидрохлоридна сол на диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси5-метилфенил)-^[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометил-фосфонат ····
·· ···· • · · ·· • · · · • · · ·е • · · ·· «·· ·· ·· ·· ·· • · · ·· • е · ·· • · ··· ··· • · · • ·· ··
РО 5 iPr 7 I с-н
Ме . HCI
Диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат (4.2 д, 9.6 mmol) се суспендира в 20 ml диетилетер и се охлажда на ледена баня. Прибавя се разтвор на HCI в диетилетер (1М, 17.5 ml) и след разбъркване в продължение на 45 минути сместа се изпарява при понижено налягане до постоянно тегло. Получава се 4.1 g (90 %) жълто твърдо вещество.
Елементен анализ: C22H34CIN2O5P
Изчислено в %: С 55.87 Н 7.25 CI 7.50 N 5.92 Р 6.55
Намерено %: С 54.01 Н 7.42 CI 7.54 N 5.73 Р 6.22
Пример 19
Енантиомери на диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
PO^ Et2
С-Н
Рацемичното съединение (Пример 4) се разделя на неговите енантиомери чрез хирална хроматография, при използване на следните условия:
Колона: Chiralpak AD, 250 mm х 20 mm i.d
Подвижна фаза: 85/15 хексан/етанол обем/обем.
Скорост на потока: 10 ml/min.
Детекция: UV при 215 nm.
• · · · ··· ·· · ··
Концентрация на пробата: 50 mg, разтворена в 10 ml 50/50 хексан/етанол обем/обем.
Обем на инжектираната проба: 500 ul.
При тези условия първият енантиомерен пик се елуира след 14.7 минути и вторият пик се елуира на 18.6 минута. Двата пика са разделени в основата си. Те се събират като отделни фракции след определен брой инжектирания. Малка проба от всяка енантиомерна фракция се подлага отново на хирален анализ, за да се определи енантиомерната чистота на всяка фракция. Условията за провеждане на тези хирални анализи чрез високоефективната течна хроматография са следните:
Колона: Chiralpak AD, 250 mm х 4.6 mm i.d
Подвижна фаза: 85/15 хексан/етанол обем/обем.
Скорост на потока: 1 ml/min.
Детекция: UV при 215 пт.
Обем на инжектираната проба: 20 ul.
Концентрация на пробата: не е известна - използва се проба от неизсушена фракция от пика.
При тези условия главният пик от първата елуирана енантиомерна фракция се елуира след 6.95 минути. При тази фракция не се наблюдава пик, предизвикан от по-малкия енантиомер. Основният пик на втората енантиомерна фракция, елуирана след
6.85 минути съдържа малък пик, причинен от по-малкия по количество енантиомер, който се елуира след 7.1 минути и представлява 0.3 % спрямо общата площ на пика.
Остатъкът от всяка енантиомерна фракция се суши на ротационен изпарител. Всяка фракция след това се разтваря в няколко милилитра етанол и се прехвърля в малко предварително претеглено съдче. Пробите се продухват до сухо под азот и ···· ·· 9 99
9 99 • 9 9 99
9 9 99
999 9999
9999
9999 · 9 99
9 9 99
9 999999
99
9999
се използват за определяне на техния мас-спектър и оптично въртене.
М + Н за всеки енантиомер = 409.1.
Първият елуиращ се енантиомер: [a]D при 25°С = +7.93°С (с = 1.19 етанол).
Вторият елуиращ се енантиомер: [a]D при 25°С = -8.29°С (с = 1.09 етанол).
Пример 20
Диметил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2.6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат
Диметилфосфит (0.4 д, 3.7 mmol) се прибавя към 0.5 g (1.85 mmol) суров имин (получен както е описано в Пример 3) и сместа се загрява до 120°С в продължение на 2 часа. Маслената реакционна смес се разрежда с хлороформ и се екстрахира с наситен разтвор на натриев бикарбонат. След сушене органичната фаза се концентрира и се обработва до получаване на утайка с петролев етер, при което се отстранява излишъкът от диметилфосфит. След пречистване чрез колонна хроматография (SiO, 95/5 СНС1з/МеОН) и прекристализация (петролев етер/дихлорметан) се получава 0.25 g (34 %) от твърдо вещество, т.т. = 166-168°С.
IR (КВг) = 3300 cm-1: NH, 1240: Р = О, 1030: Р-О-С.
При използване на методите, аналогично на описаните погоре примери се получават и други съединения с формула (I). Те са обединени в следващата Таблица 1, заедно с предхождащите примери. В лявата част на таблицата, обозначена като съединение No са дадени номера на примерите, като същите номера на съединенията се използват и в частта на описанието, където са дадени биологичните данни.
НМНМШ ♦ · ···· • · · · · • · ·4 • ·9
999
Таблица 1: Аминофосфонати с формула (I), (в която η е 0 и . . R1 = R2) .
9999
9 99
9 99
999999
9999
Съед No | Ех No | Х1 | X2 | X3 | z | R1 R2 | T.T(0C) | |
1 | ОМе | ОМе | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 152-154 | |
2 | 4 | ОМе | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 145-147 |
3 | ОМе | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил. | iPr | 159-160 | |
4 | 1 | Ме | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | твърд |
5 | 2 | tBu | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 139-141 |
6 | OEt | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 125-127 | |
7 | OEt | Me | H | H | 3- (2.6-ди метил) пиридил | iPr | 145-146 | |
17 | ||||||||
8 | tBu | tBu | H | H | Et | 132-137 | ||
^сн2 | ||||||||
9 | tBu | tBu | H | H | А° | Et | 139-145 | |
w | ||||||||
10 | tBu | tBu | H | H | и 1 | Et | 78-90 | |
II 1 | ||||||||
ин | ||||||||
- сн, ( „„ | ||||||||
11 | tBu | tBu | H | H | \ 1 он | Et | 172-176 | |
II ^NAMe | ||||||||
12 | 8 | OMe | Me | Me | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | масло |
13 | 9 | OMe | Me | Me | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | iPr | масло |
14 | 10 | OH | Me | Me | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 141-142 |
15 | 11 | OH | Me | Me | H | 3- (2,б-диметил)пиридил | iPr | 168-169 |
16 | 12 | OH | OMe | Me | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | 134-136 |
17 | 13 | OH | OMe | Me | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | iPr | 157-159 |
18 | 14 | OMe | Me | H | H | 3- (2,6-дихлоро)пиридил | Et | твърд |
19 | 15 | OMe | Me | H | H | 3- (2,6-дихлоро)пиридил | iPr | 124-125 |
20 | 16 | OMe | OMe | H | H | 3-(2,6-диметокси) п и ри д и л | Et | масло |
21* | 5 | OMe | Me | H | H | .3- (2,6-диметил)пиридил | iPr | 123-124 |
22* | 5 | OMe | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | iPr | 120-122 |
23* | 19 | OMe | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | ? |
24* | 19 | OMe | Me | H | H | 3- (2,6-диметил)пиридил | Et | ? |
·*·· • · • ·· ·· ···· • · · • ·· • · ·· » ·· ·· · ··99
9 99
9 99
999999
9999 ‘Съединение 21 - ( + ) енантиомер на съединение 3; ‘Съединение 22 - (-) енантиомер на съединение 3; ‘Съединение 23 - (+) енантиомер на съединение 2; ‘Съединение 24 - (-) енантиомер на съединение 2;
Биологични данни
Съединенията с формула (I) се изследват за понижаване на продукцията на Lp(a) в първични култури от хепатоцити на маймуни Cynomolgus.
Опити
Хепатоцити се изолират от черен дроб на възрастни маймуни Cynomolgus по метода на двуетапна колагеназна перфузия, съгласно С. Guguen-Guillouzo and A. Guillouzo Metods for preparation of adult and fetal hepatocytes, стр. 1-12 в Isolated and Cultured Hepatocytes, les editions Inserm Paris and John Libbey Eurotext London (1986).
Жизнеността на клетките се определя чрез оцветяване с багрилото Trypan blue. След това клетките се посяват с гъстота 0.7.105 до 1.105 жизнени клетки на cm2 върху плоча за тъканни култури, в Williams Е тъканна културна среда, съдържаща 10 % ембрионален телешки серум. Клетките се инкубират в продължение на 4 до 6 часа и 24 часа при 37°С в СО£ инкубатор (5 % СО2), в присъствие на 20 μΜ от изследваното съединение в етанол. За всяко изследвано съединение се използват четири до шест гнезда. За сравнение и утвърждаване на методиката на изследване се използват никотинова киселина и стероидни хормони, за които е известно, че понижават Lp(a) при човека. Правят се и контролни тестове, при които клетките се инкубират само в присъствие на етанол.
Резултати (a) Lp(a) концентрация:
Количеството на Lp(a), отделено в културната среда, се определя директно чрез теста ELISA, при използване на търговскидостъпен кит. Клетките се промиват и лизират, както е описано от A.L. White et al, Journal of Lipid Research, Vol 34, стр. 509-517, (1993) и клетъчното съдържание на Lp(a) се определя по начина описан по-горе.
Промените на Lp(a) концентрацията в културната среда след 24 часа са посочени като процентни стойности спрямо стойностите измерени в контролните тестове.
Всички съединения се изследват при концентрация 20 μΜ. Установено е, че съединенията с No. 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 15, 16, 21 и 22 понижават отделянето на Lp(a) с 20 до 50 %. Съединения 12,
13, 14, 17, 18 и 19 понижават отделянето на Lp(a) с 13 до 20 %.
(b) Резултати in vivo
Протокол на изследването
Мъжки маймуни от вида Cynomolgus с тегло 3 до 7 kg се разделят на групи от по 3 или 4 животни. Преди третирането се изследва нивото на Lp(a) в плазмата им в продължение на два месеца, за да се определи постоянната основна стойност. Измерените стойности на Lp(a) на Ден-7 и Ден-1 са сравними и служат като стойност преди третирането. Изследваните съединения се прилагат орално в желатинови капсули при използване на дози от 25 mg/kg дневно в продължение на 4 седмици и стойностите на Lp(a) се измерват на интервали от една седмица (Ден-7,
14, 21 и 28). След края на периода на третиране животните се държат в продължение на 4 седмици без да се третират, докато нивото на Lp(a) в плазмата им се възстанови до нивата преди третирането. Този конрол осигурява изследване, показващо че
понижаването на измерените нива на Lp(a) се причинява от фармакологичната активност на изследваните съединения.
Резултати
Кръвните проби, взети след нощта на Дните -7, -1, 7, 14, 21 и 28 се събират в EDTA и нивото на Lp(a) се измерва с високо чувствителния и специфичен ELISA тест. Резултатите (средните стойности от измерените 3-4 стойности във всяка група) се изразяват като процент спрямо стойностите преди третирането. Избрани съединения с формула (I) се изследват при експерименталните условия за определяне на тяхната фармакологична активност in vivo.
Изследваните съединения с No. 2, 3 и 6 при приложение в дози 25 mg/kg дневно за 28 дни показват понижаване на нивото на Lp(a) в плазмата в граници 15 до 27 % (стойностите са измерени на Ден-28, като %-на промяна спрямо нивото преди третирането). Съединения 21 и 22 се изследват при дози 50 mg/kg дневно за 10 дни и понижават нивото на Lp(a) в плазмата в граници от 13 до 39% (стойностите са измерени на Ден 10, като %-на промяна спрямо стойностите преди третирането).
Claims (23)
- ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ1. Съединение с формула (I):(I) в която X1 и X2 могат да бъдат еднакви или различни и означават Н, С(1_з)-алкил или С(1_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, хидрокси група или нитро група;X3 е Н, С(1_4)-алкил, Х3О и един или два от другите заместители X1 или X2 могат да образуват С(1.4)_алкилиДвнДиокси пръстен;R1 и R2 могат да бъдат еднакви или различни и означават Н или С(1_з)-алкил с права или разклонена въглеродна верига;В е СН2, СН2СН2 или СН = СН;η е нула или 1;Ζ е водород или С^-з^-алкилова група с права или разклонена въглеродна верига;m е 0 или цяло число от 1 до 5 иY1, Y2, Y3 и Y4, които могат да бъдат еднакви или различни са водород, С(1.8)'алкил или С(1_з)-алкокси, които са с права или разклонена въглеродна верига, циано, трифлуорометил, нитро, хидрокси, хидроксиметил, Ср.4)-алкоксиметил, амино,С(1_4)-алкиламино, С(1_4)-диалкиламино група, халогенен атом (F, Cl, Br, I) или всеки две съседни Υ1, Υ2, Y3 и Y4 групи могат да образуват в даден случай заместен С^.з^-алкилиденов или ···· ·· ····С(<|.4)-алкилидендиокси пръстен, при условие, че най-малко две от групите Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 не означават едновременно водород; както и техни фармацевтично приемливи соли.
- 2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че X1 е водород, хидрокси, С(1_4)-алкил или С(1.4)-алкокси група.
- 3. Съединение съгласно претенция 1 или 2, характеризиращо се с това, че X2 е С(1-4)-алкил или С(1 _4)-алкокси група.
- 4. Съединение съгласно претенции 1 до 3, характеризиращо се с това, че X1 и X2 поотделно означават С(-|.4)-алкил или С(1_ 4)-алкокси група, или единият от X· и X2 е С(1_4)-алкил и другият е С(1«4)-алкокси или С(1 _з)-алкилова група, или X1 е хидрокси група и X2 е С(1-4)-алкил или С^_4)-алкокси група.
- 5. Съединение съгласно претенции 1 до 4, характеризиращо се с това, че X! и X2 са метокси и метокси, метокси и метил, етокси и метил, метил или трет.бутил и метил, етокси и етокси, хидрокси и метил и съответно хидрокси и метокси.
- 6. Съединение съгласно претенции 1 до 5, характеризиращо се с това, че X3 е водород или метил.
- 7. Съединение съгласно претенция 1 до 6, характеризиращо се с това, че (В)п означава директна връзка.
- 8. Съединение съгласно претенции 1 до 7, характеризиращо се с това, че Ζ е водород.
- 9. Съединение съгласно претенции 1 до 8, характеризиращо се с това, че Υ1 и Υ2 поотделно са метил и Υ3 и Υ4 са поотделно водород.
- 10. Съединение съгласно претенция 9, характеризиращо се с това, че γ1 и Υ2 са заместители на 2- и 6-място в пиридиловия пръстен.·· ····
- 11. Съединение съгласно претенции 1 до 10, характеризиращо се с това, че пиридиловият пръстен е присъединен чрез въглеродния атом в β-положение спрямо азотния атом (3/5пиридил).
- 12. Съединение съгласно претенции 1 до 10, характеризиращо се с това, че m е нула.
- 13. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметоксифенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4-хидрокси-3,5-диметилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-трет.бутил-4-хидрокси-3-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-етокси-4-хидрокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(3-етокси-4-хидрокси-5-метилфенил)-1Ч-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(2,6-дитрет.бутилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[4-(3-хидрокси-5-хидроксиметил-2-метилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[5-(3,4-Оизопропилиден-3-хидрокси-4-хидроксиметил-2-метилпиколил)]аминометилфосфонат диетил а-(3,5-ди-трет.бутил-4-хидроксифенил)-М-[5-(3-хидрокси-4-хидроксиметил-2-метилпиколил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат • ft диизопропил а-(3,4-диметокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-1М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(3-хидрокси-4-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(4,5-диметокси-3-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-1Ч-[3(2,6-дихлоропиридил)]-аминометилфосфонат и диетил а-(3,5-диметокси-4-хидроксифенил)-М-[3-(2,6диметоксипиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол.
- 14. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-1М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат, (+)диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М[3-(2,6-ди метил пиридил)]-аминометилфосфонат, (-)диизопропил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3(2,6-диметилпиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол, по-специално хидрохлоридната сол.• · · · ·· ···· ··
- 15. Съединение с формула (I), съгласно претенция 1, избрано от следната група:диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6ди метил пиридил)]-ам ино метил фосфонат, ( + )диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-амино метил фосфонат и (-)диетил а-(4-хидрокси-3-метокси-5-метилфенил)-М-[3-(2,6диметилпиридил)]-аминометилфосфонат или тяхна фармацевтично приемлива сол, по-специално хидрохлоридната сол.
- 16. Фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение с формула (I) съгласно претенция 1, заедно с фармацевтично приемлив носител.
- 17. Съединение с формула (I) съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за използване в медицината.
- 18. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, или негова фармацевтично приемлива сол, за получаване на лекарство за понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата и тъканите.
- 19. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на тромбоза чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.
- 20. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на рестеноза след ангиопластика, чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.
- 21. Използване на съединение с формула (I), съгласно претенция 18, за получаване на лекарство за лечение на атеросклероза, чрез понижаване на нивото на липопротеин(а) в плазмата.• 4444 44 4444 9··· ·· 4·· · · 4 4·4 · 444·44·4 444 44 4 444444444444 ·4 • 44 44 ·· 4 ····
- 22. Метод за лечение на заболявания, зависими от повишени нива на липопротеин(а) в плазмата и тъканите, характеризиращ се с това, че върху пациента нуждаещ се от такова лечение се прилага ефективно количество от съединение с формула (I), съгласно претенция 1, или негови фармацевтично приемливи соли.
- 23. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно претенция 1, характеризиращ се с това, чеа) за получаване на съединения с формула (I), в които Ζ е водород, имин с формула (II) (П) в която X1, X2, X3, В, п, m, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените в претенция 1 значения, взаимодейства с диалкилфосфит с формула (III):Н - PO(OR1)(OR2) (III) в която R1 и R2 имат посочените по-горе значения, или с негово триалкилсилилно или метално производно;Ь) взаимодействие на еквимоларни количества от алдехид с формула (IV)3 X— (IV) в която X1, X2, X3, В и η имат посочените в претенция 1 значения, с първичен амин с формула (V)
• ···· ·· ···· ·· • · ·· · • • · · · • · • · • • · · · • е • · е · • · е ··· ··· • · · • • · · • ··· ·· ·· е ·· ·· в която Z, m, Υ1, Υ2, Υ3 и Υ4 имат посочените по-горе значения, и с диалкилфосфит с формула (III); илис) за получаване на съединения с формула (I), в която m е различно от нула, съединение с формула (VI) θ/OR1 ^OR2 (VI) в която X1, X2, X3, В и η имат посочените в претенция 1 значения, взаимодейства с алдехид с формула (VII) в която m е цяло число от 1 до 5 и Υ1, Υ2, Y3 и Y4 имат посочените в претенция 1 значения, при условия подходящи за редукционно аминиране.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GBGB9626615.0A GB9626615D0 (en) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Novel compounds |
PCT/EP1997/007161 WO1998028310A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-17 | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
BG103574A true BG103574A (bg) | 2000-11-30 |
Family
ID=10804837
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
BG103574A BG103574A (bg) | 1996-12-20 | 1999-07-13 | Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US6303784B1 (bg) |
EP (1) | EP0946572B1 (bg) |
JP (1) | JP2001506667A (bg) |
KR (1) | KR20000069609A (bg) |
CN (1) | CN1105117C (bg) |
AP (1) | AP9901546A0 (bg) |
AR (1) | AR008541A1 (bg) |
AT (1) | ATE255117T1 (bg) |
AU (1) | AU5858898A (bg) |
BG (1) | BG103574A (bg) |
BR (1) | BR9714650A (bg) |
CA (1) | CA2275696A1 (bg) |
CO (1) | CO4930276A1 (bg) |
DE (1) | DE69726449T2 (bg) |
DZ (1) | DZ2377A1 (bg) |
EA (1) | EA199900580A1 (bg) |
GB (1) | GB9626615D0 (bg) |
HU (1) | HUP0002171A3 (bg) |
ID (1) | ID22053A (bg) |
IL (1) | IL130334A0 (bg) |
MA (1) | MA24427A1 (bg) |
NO (1) | NO993001L (bg) |
NZ (1) | NZ335884A (bg) |
OA (1) | OA11068A (bg) |
PE (1) | PE46799A1 (bg) |
PL (1) | PL334189A1 (bg) |
SK (1) | SK81099A3 (bg) |
TR (1) | TR199901423T2 (bg) |
TW (1) | TW434221B (bg) |
WO (1) | WO1998028310A1 (bg) |
ZA (1) | ZA9711431B (bg) |
Families Citing this family (21)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ATE437862T1 (de) | 2000-02-16 | 2009-08-15 | Smithkline Beecham Plc | Pyrimidin-5-onderivate als ldl-pla2 inhibitoren |
EP1531157B1 (en) * | 2000-02-29 | 2008-03-19 | Medicure International Inc. | Cardioprotective phosphonates |
ES2240419T3 (es) * | 2000-02-29 | 2005-10-16 | Medicure International Inc. | Fosfonatos protectores del corazon. |
US20030114421A1 (en) * | 2000-09-27 | 2003-06-19 | Phan Hieu Trung | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives |
JP2004513891A (ja) * | 2000-09-27 | 2004-05-13 | アイレックス オンコロジー リサーチ エス.エイ. | α−置換β−アミノエチルホスホネート |
GB0024808D0 (en) | 2000-10-10 | 2000-11-22 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
GB0025849D0 (en) * | 2000-10-23 | 2000-12-06 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
JP2005529071A (ja) * | 2002-02-11 | 2005-09-29 | アイレツクス・プロダクツ・インコーポレイテツド | α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体 |
EP1482897A2 (en) * | 2002-02-19 | 2004-12-08 | Ilex Products, Inc. | Aminodiphosphonate apolipoprotein e modulators |
JP4824968B2 (ja) * | 2005-08-18 | 2011-11-30 | 株式会社クレハ | ホスホン酸誘導体及びその酸付加塩、並びにそれを用いた農園芸用病害防除剤 |
WO2012076435A1 (en) | 2010-12-06 | 2012-06-14 | Glaxo Group Limited | Pyrimidinone compounds for use in the treatment of diseases or conditions mediated by lp - pla2 |
TW201321382A (zh) | 2011-07-27 | 2013-06-01 | Glaxo Group Ltd | 化合物 |
WO2013013503A1 (en) | 2011-07-27 | 2013-01-31 | Glaxo Group Limited | 2,3-dihydroimidazo[1,2-c] pyrimidin-5(1h)-one compounds use as lp-pla2 inhibitors |
EA027972B1 (ru) | 2011-09-01 | 2017-09-29 | Глэксо Груп Лимитед | Новая кристаллическая форма |
EA025885B1 (ru) | 2013-01-25 | 2017-02-28 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | ЛИПОПРОТЕИН-АССОЦИИРОВАННЫЕ ИНГИБИТОРЫ ФОСФОЛИПАЗЫ A(Lp-PLA) НА ОСНОВЕ 2,3-ДИГИДРОИМИДАЗО[1,2-c]ПИРИМИДИН-5(1H)-ОНОВ |
KR20150108896A (ko) | 2013-01-25 | 2015-09-30 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | Lp-pla2의 억제제로서의 비시클릭 피리미돈 화합물 |
KR20150111356A (ko) | 2013-01-25 | 2015-10-05 | 글락소스미스클라인 인털렉츄얼 프로퍼티 디벨로프먼트 리미티드 | 화합물 |
WO2016012917A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
WO2016012916A1 (en) | 2014-07-22 | 2016-01-28 | Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited | 1,2,3,5-tetrahydroimidazo[1,2-c]pyrimidine derivatives useful in the treatment of diseases and disorders mediated by lp-pla2 |
US20230044787A1 (en) | 2019-11-09 | 2023-02-09 | Shanghai SIMR Biotechnology Co., Ltd | Tricycle dihydroimidazopyrimidone derivative, preparation method thereof, pharmaceutical composition and use thereof |
CN115304620A (zh) | 2021-05-07 | 2022-11-08 | 上海赛默罗生物科技有限公司 | 嘧啶酮衍生物、其制备方法、药物组合物和用途 |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH683996A5 (fr) | 1992-03-05 | 1994-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. |
DE4433244A1 (de) * | 1994-09-19 | 1996-03-28 | Hoechst Ag | Aminomethylphosphon- und Aminomethylphosphinsäure-Derivate und deren Verwendung zur Behandlung von degenerativen Gelenkserkrankungen |
CH690264A5 (fr) | 1995-06-30 | 2000-06-30 | Symphar Sa | Dérivés aminophosphonates substitués, leur procédé de préparation et leur utilisation pour la préparation de compositions pharmaceutiques. |
GB9626536D0 (en) | 1996-12-20 | 1997-02-05 | Symphar Sa | Novel compounds |
-
1996
- 1996-12-20 GB GBGB9626615.0A patent/GB9626615D0/en active Pending
-
1997
- 1997-12-17 EP EP97954436A patent/EP0946572B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-17 AP APAP/P/1999/001546A patent/AP9901546A0/en unknown
- 1997-12-17 EA EA199900580A patent/EA199900580A1/ru unknown
- 1997-12-17 DZ DZ970227A patent/DZ2377A1/xx active
- 1997-12-17 NZ NZ335884A patent/NZ335884A/xx unknown
- 1997-12-17 WO PCT/EP1997/007161 patent/WO1998028310A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 CN CN97180724A patent/CN1105117C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 HU HU0002171A patent/HUP0002171A3/hu unknown
- 1997-12-17 ID IDW990550A patent/ID22053A/id unknown
- 1997-12-17 DE DE69726449T patent/DE69726449T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 US US09/331,385 patent/US6303784B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-17 SK SK810-99A patent/SK81099A3/sk unknown
- 1997-12-17 KR KR1019997005605A patent/KR20000069609A/ko not_active Application Discontinuation
- 1997-12-17 TR TR1999/01423T patent/TR199901423T2/xx unknown
- 1997-12-17 CA CA002275696A patent/CA2275696A1/en not_active Abandoned
- 1997-12-17 AU AU58588/98A patent/AU5858898A/en not_active Abandoned
- 1997-12-17 PL PL97334189A patent/PL334189A1/xx unknown
- 1997-12-17 AT AT97954436T patent/ATE255117T1/de not_active IP Right Cessation
- 1997-12-17 IL IL13033497A patent/IL130334A0/xx unknown
- 1997-12-17 JP JP52836498A patent/JP2001506667A/ja active Pending
- 1997-12-17 BR BR9714650-1A patent/BR9714650A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 PE PE1997001130A patent/PE46799A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-12-18 MA MA24903A patent/MA24427A1/fr unknown
- 1997-12-18 CO CO97073902A patent/CO4930276A1/es unknown
- 1997-12-18 AR ARP970105997A patent/AR008541A1/es unknown
- 1997-12-19 ZA ZA9711431A patent/ZA9711431B/xx unknown
- 1997-12-20 TW TW086119555A patent/TW434221B/zh active
-
1999
- 1999-06-18 NO NO993001A patent/NO993001L/no not_active Application Discontinuation
- 1999-06-18 OA OA9900136A patent/OA11068A/en unknown
- 1999-07-13 BG BG103574A patent/BG103574A/bg unknown
-
2001
- 2001-09-04 US US09/946,737 patent/US20020082423A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
BG103574A (bg) | Производни на аминофосфоновата киселина с фармацевтична активност | |
AU705206B2 (en) | Compounds and pharmaceutical compositions containing them | |
MXPA98000189A (en) | Compounds and pharmaceutical compositions that contains them | |
WO1998028311A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
WO1998028312A1 (en) | Pharmaceutical aminophosphonic acid derivatives | |
AU2001294792B2 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonates | |
CZ219699A3 (cs) | Farmaceutické deriváty kyseliny aminofosfonové | |
US20030114421A1 (en) | Alpha-substituted beta-aminoethyl phosphonate derivatives | |
US6872711B2 (en) | β-substituted β-aminoethyl phosphonate derivatives | |
US20050124586A1 (en) | Alpha-substituted arylalkyl phosphonate derivatives | |
JP2005529071A (ja) | α−置換ヘテロアリールアルキルホスホン酸エステル誘導体 |