ES2240419T3

ES2240419T3 - Fosfonatos protectores del corazon.

Info

Publication number: ES2240419T3
Application number: ES01909391T
Authority: ES
Inventors: Wasimul Haque
Original assignee: Medicure International Inc
Current assignee: Medicure International Inc
Priority date: 2000-02-29
Filing date: 2001-02-28
Publication date: 2005-10-16
Anticipated expiration: 2021-02-28
Also published as: US20030114678A1; US6867215B2; DE60133323D1; US6667315B2; CA2401655A1; ES2305994T3; CA2401655C; US20030114677A1; DE60110054T2; DK1268498T3; WO2001064692A1; US20030120074A1; ATE293119T1; US6780997B2; AU3718501A; US7105673B2; EP1268498B1; US20030181422A1; US20020010158A1; AU2001237185B2

Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Fórmula)** en el cual R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es -CHO, -CH2OH, -CH3, -CO2R6 en el cual R6 es hidrógeno, alquilo o arilo; o R2 es -CH2- O-alquilo en el cual el alquilo está unido de modo covalente al oxígeno en la posición 3 en lugar de R1; R3 es hidrógeno y R4 es hidroxí, halo, alcoxí que tienen de 1 hasta 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxí, alquilamino donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilamino; o R3 y R4 son halo; y R5 es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o -CO2R7 en el cual R7 es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo; o una sal farmacéuticamente aceptable.

Description

Fosfonatos protectores del corazón.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a análogos de piridoxina fosfonato, a composiciones farmacéuticos del mismo, y a tratamientos para enfermedades cardiovasculares y relacionadas, por ejemplo, hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia de miocardio, aritmia, insuficiencia cardíaca subsecuente a infarto de miocardio, infarto de miocardio, daños de reperfusión de isquemia y enfermedades que surgen de estados trombóticos y protrombóticos en los cuales se activa la cascada de coagulación; y tratamientos para diabetes mellitus y enfermedades relacionadas, por ejemplo hiperinsulinemia, hipertensión inducida por diabetes, obesidad, resistencia a la insulina y daños a los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario.

Historial

El Piridoxal-5'-fosfato (PLP), un producto final del metabolismo de vitamina B_{6}, juega un papel vital en la salud de los mamíferos. Los análogos de la vitamina B_{6} y derivados se conocen en la técnica. Por ejemplo, análogos de piridoxal-P se dan a conocer en Fonda, M.L. Interacción de Análogos de Piridoxal con Glutamato Apodecarboxilasa y Aspartato Apoaminotransferasa. El Diario de la Química Biológica (1971), volumen 246, páginas 2230 - 224. Análogos de fosfonometil de fosfato de piridoxal se dan a conocer en Yan et al, un papel para piridoxal fosfato en el Control de Defosforilación de fosforilasa a, El Diario de la Biología Química (1979), volumen 254, páginas 8263 - 8269. Análogos de fosfonato de piridoxal se dan a conocer en Kim et al, síntesis y relaciones de estructura - actividad de piridoxal-6-arilazo-5'-fosfato y derivados de fosfonato como antagonistas del receptor P2, Investigación de Desarrollo de Medicinas (1998), volumen 45, páginas 52-66. Se dan a conocer derivados fosfónicos de vitamina B_{6} en Bennet et al., ácidos fosfónicos de vitamina B_{6}, Diario de Química Médica y Farmacéutica (1959), volumen 1, páginas 213 - 221. En las patentes anteriores (US 6.051.587 y US 6.043.259, incorporadas aquí por referencia) el papel de fosfato-5'-piridoxal, y sus precursores piridoxal y piridoxina se dan a conocer (vitamina B_{6}) para mediar la salud cardiovascular y tratar enfermedades cardiovasculares relacionadas. La patente US 6.043.259 da a conocer el uso de piridoxal-5'-fosfato, piridoxina, piridoxal y piridoxamina para el tratamiento y la prevención de hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, enfermedad cardíaca isquémica, condiciones relacionadas con isquemia, tales como daños de reperfusión de isquemia y disfunción celular. WO 99/53928 da a conocer el uso de vitamina B_{6} o derivados de la misma, en combinación con medicamentos anti-inflamatorios no esteroides para el tratamiento de hipertensión.

La vía de degradación mayor para piridoxal-5'-fosfato in vivo es la conversión a piridoxal, catalizado por fosfatasa alcalina. Por tanto no hay necesidad de identificar y administrar medicinas que son funcionalmente similares a piridoxal-5'-fosfato tales como análogos de fosfonato de piridoxina o análogos de malonato de piridoxina, que elicitan beneficios cardiovasculares similares o mejorados, y que afectan de modo beneficioso a condiciones relacionados con PLP, pero son estables a la degradación por fosfatasa.

Los inventores han sintetizado análogos de fosfonato de piridoxina novedosos, que no se han dado a conocer en el estado de la técnica. Los presentes inventores han descubierto además que estos análogos novedosos de fosfonato de piridoxina se pueden usar en composiciones farmacéuticas para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello y diabetes mellitus y enfermedades relacionadas.

Resumen de la invención

La presente invención proporciona análogos de fosfonato de piridoxina. En una realización, la presente invención incluye un compuesto de fórmula I:

1

en el cual

R_{1}: es hidrógeno o alquilo;

R_{2}: es -CHO, -CH_{2}OH, -CH_{3}, -CO_{2}R_{6} en el cual R_{6} es hidrógeno, alquilo o arilo; o

R_{2}: es -CH_{2}- O-alquilo en el cual el alquilo es unido de modo covalente al oxígeno en la posición 3 en lugar de R_{1};

R_{3}: es hidrógeno y R_{4} es hidroxí, halo, alcoxí que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxí, alquilamino donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilamino; o

R_{3} y R_{4} son halo; y

R_{5}: es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o -CO_{2}R_{7} en el cual R_{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

o una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente.

En otra realización, la invención está dirigida a composiciones farmacéuticas que incluyen un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos un compuesto de la fórmula I.

En otra realización, la invención está dirigida a un uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello, por ejemplo hipertensión, hipertrofia, aritmia, insuficiencia cardíaca congestiva, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca subsecuente a un infarto de miocardio, infarto de miocardio, daños de reperfusión de isquemia, y enfermedades que surgen de estados trombóticos y protrombóticos en los cuales la cascada de coagulación se activa, el medicamento consta de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I en una forma de dosificación unitaria. Para tal tratamiento, el compuesto de la fórmula I puede ser administrado solo o concurrentemente con un agente cardiovascular terapéutico conocido, por ejemplo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensín, un antagonista de receptor de angiotensín II, un vasodilator, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha adrenergico, un antagonista receptor \beta adrenergico, un antioxidante o una mezcla de ellos.

En aún otra realización, la invención está dirigida a un uso de un compuesto de la fórmula I para la preparación de un medicamento para tratar diabetes mellitus y enfermedades relacionadas, por ejemplo, hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión inducida por diabetes, y daños en los ojos, los riñones, los vasos sanguíneos, los nervios, el sistema nervioso autónomo, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario, el medicamento consta de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto de la fórmula I en una forma de dosificación unitaria. Para tal tratamiento, el compuesto de la fórmula I puede ser administrado solo o al mismo tiempo con medicamentos conocidos adecuados para tratar diabetes mellitus y enfermedades relacionadas, por ejemplo medicinas hipoglucémicas, insulina, o mezclas de ellos.

Descripción de la invención

La presente invención proporciona análogos de fosfonato de piridoxina tales como por ejemplo (2-metil-3-hidroxí-4-hidroximetil-5-piridilo) alquilfosfonatos, composiciones farmacéuticas y medicamentos para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello, y diabetes mellitus y enfermedades relacionadas.

Se entiende que la recitación de gamas numéricas por puntos finales incluye todos los números y fracciones subsumadas dentro de esa gama (por ejemplo, 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4 y 5).

Se comprende que todos los números y fracciones de ello se presumen de ser modificadas por el término "más o menos".

Se comprende que "un", "una", y "el/la" incluyen referencias plurales a no ser que el contenido lo dictamine claramente de otra forma. Por tanto, la referencia a una composición que contiene "un compuesto" incluye una mezcla de dos o más compuestos.

Se comprende que algunos de los compuestos descritos en este documento contienen uno o más centros asimétricos y por tanto pueden dar lugar a enantiómeros, diasteriómeros y otras formas estereoisoméricas que se puedan definir en términos de estereoquímica absoluta como (R)- o (S)-. La presente invención se considera que incluye todos los posibles diasteriómeros y enantiómeros al igual que sus formas racémicas y ópticamente puras. Se pueden preparar isómeros (R)- y (S)- ópticamente activos usando síntones quirales o reactivos quirales o se puede resolver usando técnicas convencionales. Cuando los compuestos descritos en este documento contienen olefínicos ligados dobles u otros centros de asimetría geométrica, y a no ser que se especifique de otra forma, se prevé que los compuestos incluyen tanto isómeros geométricos E y A. De modo similar, se prevé que se incluyan todas las formas tautoméricas.

Las definiciones generales usadas en este documento tienen los siguientes significados dentro del objeto de la presente invención.

Del modo usado en este documento, el término "alquilo" incluye unos radicales de hidrocarbono alifático saturados rectos o ramificados, tales como por ejemplo metilo, etilo, propilo, isopropilo (1-metiletilo), butilo, tert-butilo (1,1-dimetiletilo), y similares.

Del modo usado en 2 este documento, este documento, el término "alcoxí" se refiere a -O-alquilo con alquilo del modo definido anteriormente. Los grupos de alcoxí incluyen aquellos con de 1 a 4 átomos de carbono en una cadena recta o ramificada, tal como, por ejemplo metoxí, etoxí, propoxí, isopropoxí, (1-metiletoxí), butoxí, tert-butoxí (1-1-dimetiletoxí), y similares.

Del modo usado en este documento el término "arilo" se refiere a radicales carbocíclicos aromáticos no saturados que tienen un solo anillo, tales como fenilo, o múltiples anillos condensados, tales como naftilo o antrilo. El término "arilo" también incluye arilos sustituidos que constan de sustitutos de arilo en un anillo, por ejemplo, por C_{1-4} alcoxí, amino, hidroxi, fenilo, nitro, halo, carboxialquilo o alcanoyloxí. Los grupos de arilo incluyen, por ejemplo, fenilo, naftilo, antril, bifenilo, metoxifenilo, halofenilo, y similares.

Del modo usado en este documento el término "alquilamino" se refiere a -N-alquilo con el "alquilo" del modo definido anteriormente. Los grupos alquilamino incluyen aquellos con 1-6 carbonos en una cadena recta o ramificada, tales como, por ejemplo metilamino, etilamino, propilamino y similares.

Del modo usado en este documento, el término "arilamino" se refiere a -N-arilo con arilo del modo definido anteriormente. Arilamino incluye -NH-fenilo, -NH-bifenilo, -NH-4-metoxifenilo, y similares.

Del modo usado en este documento, el término "aralquilo" se refiere a un radical de arilo definido del modo anteriormente sustituido con un radical de alquilo del modo definido anteriormente (por ejemplo arilo-alquilo-). Los grupos de aralquilo incluyen, por ejemplo, fenetilo, bencilo y naftilmetilo.

Del modo usado en este documento el término "halo" incluye bromo, cloro y fluoro. De preferencia halo es fluoro.

Del modo usado en este documento, el término "alquilcarboniloxí" incluye alquilo del modo definido anteriormente ligado a carbonilo ligado a oxígeno, tal como, por ejemplo acetato, propionato y t-butilcarboniloxi.

Las enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello incluyen por ejemplo hipertensión, hipertrofia, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca subsecuente a infarto de miocardio, aritmia, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, daños de reperfusión de isquemia y enfermedades que surgen de estados trombóticos y protrombóticos en los cuales se activa la cascada de coagulación.

La insuficiencia cardíaca es una condición patofisiológica en la cual el corazón es incapaz de bombear sangre a una tasa conmensurada con el requerimiento de los tejidos de metabolizado o puede hacerlo solo a una presión de llenado elevada (carga incrementada). Por tanto, el corazón tiene una capacidad reducida para mantener su carga de trabajo. A lo largo del tiempo, esta condición lleva a una acumulación de exceso de fluido, tal como edema periférico, y se refiere a ello como insuficiencia cardíaca congestiva.

Cuando se impone sobre un ventrículo una carga de volumen o una presión excesiva, se desarrolla hipertrofia de miocardio (es decir agrandado del músculo del corazón) como un mecanismo de compensación. La hipertrofia permite que el ventrículo sostenga una carga incrementada debido a que el músculo del corazón puede contraerse a una fuerza mayor. Sin embargo, un ventrículo sujeto a una carga anormalmente elevada durante un período prolongado finalmente no puede sostener una carga incrementada a pesar de la presencia de la hipertrofia ventricular, y puede ocurrir finalmente un fallo de bombeo.

Una insuficiencia cardíaca puede surgir de cualquier enfermedad que afecte al corazón e interfiera con la circulación. Por ejemplo, una enfermedad que incrementa la carga de trabajo del músculo del corazón, tal como hipertensión, finalmente debilitará la fuerza de la contracción del corazón. La hipertensión es una condición en la dual hay un incremento en la resistencia al flujo sanguíneo a través del sistema vascular. Esta resistencia lleva a incrementos en las presiones sanguíneas sistólicas y/o diastólicas. La hipertensión coloca unas tensiones incrementadas sobre el miocardio ventricular izquierdo, causando su rigidización e hipertrofia, y acelera el desarrollo de aterosclerosis en las arterias coronarias. La combinación de una demanda incrementada y un suministro reducido incrementa la probabilidad de isquemia de miocardio lo que lleva a un infarto de miocardio, una muerte repentina, arritmias o insuficiencia cardíaca congestiva.

La isquemia es una condición en la cual un órgano o parte del cuerpo no recibe un suministro sanguíneo suficiente. Cuando a un órgano se le priva de un suministro de sangre, se dice que es hipóxico. Un órgano se hará hipóxico incluso cuando el suministro sanguíneo se pare temporalmente, tal como durante un procedimiento quirúrgico o durante un bloqueo temporal de una arteria. La isquemia inicialmente lleva a una reducción de o una pérdida de la actividad contractil. Cuando el órgano afectado es el corazón, esta condición se conoce como isquemia de miocardio, y una isquemia de miocardio inicialmente lleva a una actividad eléctrica anormal. Esto puede generar una aritmia. Cuando una isquemia de miocardio es de una duración y una severidad suficiente, el daño a las células puede progresar a la muerte de las células -es decir infarto de miocardio- y subsecuentemente a insuficiencia cardíaca, hipertrofia, o insuficiencia cardíaca congestiva.

Cuando se reanuda el flujo sanguíneo a un órgano después de un cese temporal, esto se conoce como reperfusión isquémica del órgano. Por ejemplo, la reperfusión de miocardio isquémico puede contrarrestar los efectos de oclusión coronaria, una condición que lleva a isquemia de miocardio. Una reperfusión isquémica al miocardio puede llevar a una aritmia de reperfusión o daños de reperfusión. La severidad de los daños de reperfusión está afectada por numerosos factores, tales como, por ejemplo, la duración de la isquemia, la severidad de la isquemia, y la velocidad de la reperfusión. Las condiciones observadas con daños de reperfusión de isquemia incluyen infiltración neutrófila, necrosis y apoptosis.

Las terapias con medicinas, que usan ingredientes activos conocidos, tales como vasodilatores, antagonistas dé receptores de angiotensín II, inhibidores de la enzima de conversión de angiotensín, diuréticos, agentes antitrombolíticos, antagonistas de receptores \alpha o \beta adrenérgicos, antagonistas de receptores \alpha adrenérgicos, bloqueadores de canal de calcio y similares, están disponibles para tratar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello.

La diabetes mellitus y enfermedades relacionadas incluyen hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión inducida por diabetes, y daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autónomo, la piel, el tejido conectivo y el sistema inmunitario. La diabetes mellitus es una condición en la cual los niveles de glucosa en la sangre son anormalmente elevados debido a que el cuerpo es incapaz de producir suficiente insulina para mantener los niveles de glucosa en la sangre normales o es incapaz de responder de modo adecuado a la insulina producida. La diabetes mellitus dependiente de insulina (a menudo se refiere a ello como diabetes de tipo I) surge cuando el cuerpo no produce o produce poca insulina. Alrededor de un 10% de todos los diabéticos tienen diabetes tipo I. La diabetes Mellitus no dependiente de insulina (a menudo se refiere a diabetes tipo II) surge cuando el cuerpo no puede responder de modo adecuado a la insulina que se produce en respuesta a los niveles de glucosa en la sangre.

Los tratamientos disponibles incluyen un control de peso, ejercicio, una dieta y una terapia con medicinas. La terapia con medicinas para la diabetes mellitus I requiere la administración de insulina; sin embargo la terapia con medicina para la diabetes mellitus de tipo II usualmente implica la administración de insulina y/o medicinas hipoglucémicas orales para bajar los niveles de glucosa en la sangre. Si las medicinas hipoglucémicas orales no controlan el azúcar en la sangre, entonces se administrará usualmente la insulina, o bien sola o concurrentemente con las medicinas hipoglucémicas.

La invención se dirige generalmente a análogos de fosfonato de piridoxina tales como, por ejemplo, (2-metil-3-hidroxí-4-hidroximetil-5-piridilo) alquilfosfonatos, composiciones que incluyen estos análogos, y los usos de tales análogos para la preparación de un medicamento que contiene una cantidad terapéuticamente eficaz de al menos uno de los análogos para tratar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello o diabetes y enfermedades relacionadas.

Para mejorar la absorción por el tracto digestivo y a través de las membranas biológicas, los grupos polares en una molécula de medicina se puede bloquear con funciones lipofílicas que se partirán enzimáticamente de la medicina después de la absorción dentro del sistema circulatorio. Las mitades lipofílicas también pueden mejorar la especificidad del lugar y la biodisponibilidad de la medicina. La velocidad a la que los grupos de bloqueo se retiran se puede usar para controlar la tasa a la que se libera la medicina. El bloqueo de grupos polares en la medicina también puede reducir el metabolismo de primera pasada y la excreción. Un ester es un grupo de bloqueo común que está hidrolizado de inmediato de la medicina por esterasas endógenas. Bundgaard, Diseño y Aplicación de Promedicinas en un Libro de Texto de Diseño y Desarrollo de Medicinas (Krogsgaard-Larson & Bundgaard, eds, Hardwood Academic Publishers, Reading, Reino Unido, 1991).

En una realización, los compuestos de la presente invención son análogos de fosfonato piridoxal. Los compuestos de la invención incluyen, por ejemplo análogos de (2-metil-3-hidroxí-4-hidroximetil-5-piridilo) fosfonato de metilo. Tales compuestos están representados por la fórmula I:

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en la cual

R_{1}: es hidrógeno o alquilo;

R_{2}: es -CH_{2}- O-alquilo en el cual el alquilo está unido de modo covalente al oxígeno en la posición 3 en lugar de R_{1};

R_{3}: es hidrógeno y R_{4} es hidroxí, halo, alcoxí que tienen de hasta 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxí, alquilamino donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilamino; o

R_{3} y R_{4} son halo; y

R_{5}: es hidrógeno, alquilo, arilo, aralquilo, o –CO_{2}R_{7} en el cual R_{7} es hidrógeno, alquilo, arilo o aralquilo;

o una sal de adición de ácido, aceptable farmacéuticamente.

Ejemplos de los compuestos de la fórmula I incluyen aquellos donde R_{1} es hidrógeno, o aquellos donde R_{2} es -CH_{2}OH, o -CH_{2}- O-alquilo- en el cual el alquilo está unido de modo covalente con el oxígeno en la posición 3 en lugar de R_{1}, o aquellos donde R_{3} es hidrógeno y R_{4} es F, Meo-, CH_{3}C(O)O-, bifenilamina o 4-metoxífenilamina, o aquellos donde R_{5} es alquilo o aralquilo. Ejemplos adicionales de compuestos de la fórmula I incluyen aquellos donde R_{3} y R_{4} son F, o aquellos donde R_{5} es hidrógeno, t-butilo o bencilo.

Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la fórmula I incluyen sales derivadas de ácidos inorgánicos no tóxicos tales como hidroflórico, nítrico, fosfórico, sulfúrico, hidrobrómico, hidriódico, hidrofluórico, fosfórico, y similares, al igual que las sales derivadas de ácidos orgánicos no tóxicos, tales como ácidos alifáticos mono- y dicarboxílico, ácidos alcanóicos sustituidos de fenilo, ácidos alcanóicos hidroxí, ácidos alcanedióicos, ácidos aromáticos, ácidos sulfónicos aromáticos y alifáticos, etc... Tales sales por tanto incluyen sulfato, pirosulfato, bisulfato, sulfito, bisulfito, nitrato, fosfato, monohidrógeno fosfato, dihidrógeno fosfato, metafosfato, pirofosfato, cloruro, bromuro, ioduro, acetato, trifluoro acetato, propionato, caprilato, isobutirato, oxalato, malonato, sucinato, suberato, sebacato, fumarato, maleato, mandelato, benzoato, clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, ftalato, bencenosulfonato, toluenosulfonato, fenilacetato, citrato, lactato, maleato, tartrato, metanosulfonato, y similares. También se contemplan sales de amino ácidos tales como arginato y similares y gluconato, galacturonato, n-metilo glutamina, etc... (véase por ejemplo Berge et al, J. Pharmaceutical Science, 66: 1-19
(1977)).

Las sales de adición de ácido de los compuestos básicos se preparan contactando la forma de base libre con una cantidad suficiente del ácido deseado para producir la sal de un modo convencional. Las formas de base libres se pueden regenerar por contactar la forma de sal con una base y aislar la base libre de un modo convencional. Las formas de base libres difieren algo de sus respectivas formas de sales en ciertas propiedades físicas tales como la solubilidad en solventes polares, pero sino las sales son equivalentes a su base libre respectiva para los propósitos de la presente invención.

Síntesis

Para preparar un compuesto de la fórmula I, 3,4-isopropilideno piridoxina-5-al se trata con un agente fosfonatante, tal como una sal de metal de di-tert-butilo fosfito o dibencilo fosfito o difenilo fosfito, para dar unos alfa-hidroxi fosfonatos protegidos. Los alfa-hidroxi fosfonatos protegidos se pueden tratar con un agente acilante en un solvente aprótico, tal como anhídrido acético en piridina, o con un agente alquilante, tal como ioduro de metilo e hidruro de sodio en tetrahidrofurano (THF), para dar ésteres de alfa-alquiloxifosfonatos o alfa-alquilcarboniloxí respectivamente. Alternativamente los alfa-hidroxifosfonatos protegidos se pueden tratar con un agente para convertir el grupo de hidroxilo a un halógeno, tal como la conversión a un grupo fluoro con DAST (dietilaminosulfurtrifluoruro) para preparar los ésteres alfa-halofosfonatos. El grupo protector de isopropilideno se retira de los fosfonatos con alfa sustituidos completamente protegidos reaccionándolos con agua y un ácido, tal como un 20% de agua en ácido acético, para preparar los ésteres de fosfonato de piridoxina con alfa sustituido tratándolos más con ácido en agua, tal como un 20% de agua en ácido acético, para dar los ácidos fosfónicos correspondientes del modo que se puede ver en el esquema siguiente

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4

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Alternativamente, para preparar un compuesto de la fórmula I, 3,4 isopropilideno piridoxina-5-hálido se trata con un agente fosfonatante, tal como una sal de metal de di-tert-butilo fosfito o dibencilo fosfito o difenilo fosfito, para dar fosfonatos protegidos. Los fosfonatos protegidos se tratan con una base, tal como sodio hexametildisilazano (NaHMDS), y un agente halogenatante, tal como N-florobencenosulfonimida (NFSi), para proporcionar los dihalofosfonatos del modo que se puede ver en el siguiente esquema

5

Alternativamente, para preparar un compuesto de la fórmula I, 3,4 isopropilidenopiridoxina-5-al se trata con una amina tal como p-metoxianilina o p-aminobifenilo, y un agente fosfonatante, tal como una sal de metal de di-tert-butilo fosfito, dibencilo fosfito o difenilo fosfito, para dar aminofosfonatos protegidos del modo que se puede ver en el siguiente esquema

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Una persona con conocimientos en la técnica reconocería las variaciones en la secuencia de los pasos y reconocería las variaciones en las condiciones de reacción apropiadas de las reacciones análogas mostradas o conocidas de otra forma que se pueden usar de modo apropiado en los procesos descritos anteriormente para hacer los compuestos de la fórmula I de este documento.

Los productos de las reacciones descritas en este documento están aislados por medios convencionales tales como extracción, destilación, cromatografía, y similares.

Métodos de uso

De acuerdo con la presente invención, se pueden usar los análogos en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello; y en el tratamiento de diabetes mellitus y enfermedades relacionadas.

Las enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello incluyen por ejemplo hipertensión, hipertrofia, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca subsecuente a un infarto de miocardio, aritmia, isquemia de miocardio, infarto de miocardio, daños de reperfusión por isquemia y enfermedades que surgen por estados trombóticos y protrombóticos en los cuales se activa la cascada de coagulación.

La diabetes mellitus y enfermedades relacionadas incluyen por ejemplo hiperinsulinemia, resistencia a la insulina, obesidad, hipertensión inducida por diabetes y daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo y el sistema inmunitario.

El "tratamiento" y "tratar" del modo usado en este documento incluyen prevenir, inhibir, aliviar y curar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello, diabetes mellitus y las enfermedades relacionadas o los síntomas de ello. El tratamiento se puede llevar a cabo por la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención. Una "cantidad terapéuticamente efectiva" del modo usado en este documento incluye una cantidad profiláctica, por ejemplo, una cantidad efectiva para evitar o proteger contra enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello, diabetes mellitus y enfermedades relacionadas; o síntomas de ello, y cantidades eficaces para aliviar o curar enfermedades cardiovasculares y relacionadas con ello, o diabetes mellitus y enfermedades relacionadas o síntomas de ello.

Un médico o veterinario con conocimientos corrientes determina de inmediato un sujeto que presenta síntomas de una o más de las enfermedades descritas anteriormente. Independientemente de la ruta de administración seleccionada, los compuestos de la presente invención de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable se puede formular en unas formas. de dosificación unitaria aceptable farmacéuticamente por métodos convencionales conocidos en la técnica farmacéutica. Una cantidad efectiva pero no tóxica del compuesto se emplea en el tratamiento. Se pueden administrar los compuestos en formas de dosis unitarias enterales, tales como por ejemplo comprimidos, comprimidos de liberación sostenida, pastillas recubiertas de modo entérico, cápsulas, cápsulas de liberación sostenida, cápsulas recubiertas de modo entérico, píldoras, polvos, gránulos, soluciones, y similares. También se pueden administrar de modo parenteral, tales como por ejemplo subcutáneamente, intramuscularmente, intradermalmente, intramamariamente, intravenosamente, y otros métodos de administración conocidos en la técnica.

Aunque es posible que un compuesto de la invención sea administrado solo en una forma de dosificación unitaria, preferentemente se administra el compuesto en una mezcla como una composición farmacéutica. Una composición farmacéutica consta de un portador aceptable farmacéuticamente y al menos un compuesto de la fórmula I o una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable de ello. Un portador farmacéuticamente aceptable consta de, pero no está limitado a, una salina fisiológica, solución de Ringer, salina tamponada con fosfato y otros portadores conocidos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas también pueden incluir aditivos, por ejemplo estabilizadores, antioxidantes, colorantes, excipientes, ligantes, espesantes, agentes dispersores, realzadores de reabsorción, tampones, surfactantes, conservantes, emulsificantes, agentes isotónicos, y diluyentes. Los portadores farmacéuticamente aceptables y aditivos se eligen de tal forma que los efectos secundarios del compuesto farmacéutico se reducen al mínimo y la actuación del compuesto no se anula o se inhibe hasta una cantidad que el tratamiento no sea eficaz.

Los métodos para preparar composiciones farmacéuticas que contienen un portador farmacéuticamente aceptable y al menos un compuesto de la fórmula I o una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo son conocidos por aquellos con conocimientos en la técnica. Todos los métodos pueden incluir el paso de llevar el compuesto de la invención en asociación con el portador y aditivos. Las formulaciones en general se preparan por llevar el compuesto de la invención de modo uniforme e íntimamente en asociación con un portador líquido o un portador sólido dividido finamente o ambos, y luego, si es necesario, formando el producto en la forma de dosificación unitaria deseada.

Los médicos o veterinarios con conocimientos corrientes determinarán de inmediato y prescribirán la cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto para tratar la enfermedad para la cual se administra el tratamiento. Al proceder de esta forma, el médico o el veterinario podría emplear una dosis relativamente baja al principio, subsecuentemente incrementar la dosificación hasta que se obtenga una respuesta máxima. Típicamente, la enfermedad en particular, la severidad de la enfermedad, el compuesto que se ha de administrar, la ruta de administración y las características del mamífero a tratar, por ejemplo, la edad, el sexo y el peso son considerados al determinar la cantidad efectiva a administrar. El administrar una cantidad terapéutica de un compuesto de la invención para tratar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello; diabetes mellitus y enfermedades relacionadas, o síntomas de ello, está en la gama de 0,1 - 100 mg/kg del peso corporal de un paciente, más preferiblemente en la gama de 0,5 - 50 mg/kg del peso corporal del cuerpo de un paciente, por dosis diaria. El compuesto puede ser administrado durante períodos de una corta y una larga duración. Aunque algunas situaciones individuales pueden garantizar lo contrario, la administración de corta duración, por ejemplo 30 días o menos, de dosis mayores que 25 mg/kg del peso corporal de un paciente es preferible a una administración de larga duración. Cuando se requiere una administración de larga duración, por ejemplo meses o años, la dosis sugerida no debería exceder de 25 mg/kg del peso corporal de un paciente.

Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto para tratar las enfermedades o síntomas de ello anteriormente identificados se puede administrar antes de, concurrentemente con, o después del comienzo de la enfermedad o el síntoma.

El compuesto también se puede administrar para tratar enfermedades cardiovasculares y relacionadas, por ejemplo hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca subsecuente a infarto de miocardio, isquemia de miocardio, daños de reperfusión por isquemia, aritmia o infarto de miocardio. Preferentemente, la enfermedad cardiovascular tratada es hipertrofia o insuficiencia cardíaca congestiva. Aún más preferentemente, la enfermedad cardiovascular tratada es aritmia. También de preferente, la enfermedad cardiovascular tratada es daños de reperfusión por isquemia.

El compuesto también se puede administrar para tratar enfermedades cardiovasculares y otras enfermedades que surgen de estados trombóticos o protrombóticos en los cuales se activa la cascada de coagulación tales como, por ejemplo trombosis de vena profunda, coagulopatía intravascular diseminada, síndrome de Kasabach-Merritt, embolismo pulmonar, infarto de miocardio, ataque súbito y agudo, complicaciones tromboembólicas de cirugía y oclusión arterial periférica. Un compuesto de la invención también puede ser útil en el tratamiento de síndrome de insuficiencia respiratoria en adultos, choque séptico, septicemia o respuestas inflamatorias tales como edema y aterosclerosis aguda o crónica, debido a que se ha demostrado que la trombina activa una gran cantidad de células fuera del proceso de coagulación, tales como por ejemplo neutrófilos, fibroblastos, células endoteliales y células de músculos lisos.

Además, el compuesto se puede administrar concurrentemente con compuestos que ya se conocen por ser adecuados para tratar las enfermedades anteriormente identificadas. Por ejemplo, los métodos de la invención incluyen la administración concurrente de al menos un compuesto de la fórmula I de una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente, o una mezcla del mismo con un compuesto cardiovascular terapéutico para tratar hipertrofia, hipertensión, insuficiencia cardíaca congestiva, insuficiencia cardíaca subsecuente a un infarto de miocardio, isquemia de miocardio, daño de reperfusión de isquemia, aritmia o infarto de miocardio. Preferentemente la enfermedad cardiovascular tratada es hipertrofia o insuficiencia cardíaca congestiva. Aún más preferentemente, la enfermedad cardiovascular tratada es arítmia. También preferentemente, la enfermedad cardiovascular tratada es daño de reperfusión por isquemia.

Los compuestos cardiovasculares terapéuticos que se pueden administrar concurrentemente con al menos un compuesto de la invención incluyen un inhibidor de enzima de conversión de angiotensín, un antagonista de receptor de angiotensín II, un bloqueador del canal de calcio, un agente antitrombolítico, un antagonista de receptor de \beta-adrenergico, un vasodilator, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha-adrenergico, un antioxidante, y una mezcla de ello. Un compuesto de la invención también se puede administrar concurrentemente con PPADS (ácido piridoxal fosfato-6-azofenilo-2', 4'-disulfónico) también un compuesto cardiovascular terapéutico, o con PPADS y otro compuesto cardiovascular terapéutico del modo descrito con anterioridad.

Preferentemente, un compuesto cardiovascular terapéutico, que se administra concurrentemente con al menos un compuesto de la fórmula I, una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente de ello, o una mezcla de ello, es un inhibidor de enzima de conversión de angiotensin, un antagonista de receptor de angiotensin II o un diurético. Aún preferentemente, el compuesto cardiovascular terapéutico es un antagonista del receptor de \alpha-adrenergico. También preferentemente, el compuesto cardiovascular terapéutico es un bloqueador del canal de calcio.

Estos compuestos cardiovasculares terapéuticos se usan en general para tratar enfermedades cardiovasculares y las relacionadas con ello al igual que síntomas de ello. Un médico o veterinario con conocimientos determina de inmediato un sujeto que presenta síntomas de una cualquiera o más de las enfermedades descritas anteriormente y toma la determinación sobre qué compuesto es generalmente adecuado para tratar las condiciones cardiovasculares específicas y los síntomas.

Por ejemplo, la isquemia de miocardio se puede tratar por la administración de, por ejemplo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensín, un antagonista de receptor II de angiotensin, un bloqueador de canal de calcio, un agente antitrombolítico, un antagonista de receptor de \beta adrenergico, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha-adrenergico, o una mezcla de ello. En algunos casos, la insuficiencia cardíaca congestiva se puede tratar por la administración de, por ejemplo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensín, un antagonista de receptor de angiotensín II, un bloqueador de canal de calcio, un vasodilator, un diurético, o una mezcla de ellos.

Se puede tratar un infarto de miocardio por la administración de, por ejemplo un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensin, un bloqueador del canal de calcio, un agente antitrombolítico, un antagonista de receptor de \beta adrenergico, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha-adrenergico o una mezcla de ellos.

Se puede tratar la hipertensión por la administración de, por ejemplo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensin, un bloqueador de canal de calcio, un antagonista del receptor de \beta-adrenergico, un vasodilator, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha-adrenergico o una mezcla de ellos.

Además, se puede tratar la aritmia por la administración de por ejemplo, un bloqueador del canal de calcio, un antagonista del receptor de \beta adrenergico o una mezcla de ellos.

Los agentes antitrombolíticos se usan para reducir o retirar coágulos de sangre de la arterias.

La hipertrofia se puede tratar por la administración de, por ejemplo un inhibidor de enzima de conversión de angiotensin, un antagonista de receptor de angiotensin II, un bloqueador de canal de calcio o una mezcla de ellos.

Se pueden tratar daños por reperfusión de isquemia por la administración de, por ejemplo, un inhibidor de enzima de conversión de angiotensin, un antagonista de receptor de angiotensin II, un bloqueador del canal de calcio o una mezcla de ellos.

Los inhibidores de enzima de conversión de angiotensín conocidos incluyen, por ejemplo, captopril, enalapril, lisinopril, benazapril, fosinopril, quinapril, ramipril, spirapril, imidapril, y moexipril.

Los ejemplos de antagonistas de receptor de angiotensin II incluyen tanto los antagonistas del subtipo del receptor de angiotensin I y los antagonistas del subtipo del receptor de angiotensin II. Los antagonistas del subtipo del receptor de angiotensin II adecuados incluyen losartan y valsartan.

Los bloqueadores del canal de calcio adecuados incluyen por ejemplo verapamil, diltiazem, nicardipina, nifedipina, amlodipina, felodipina, nimodipina, y bepridil.

Los agentes antitrombolíticos conocidos en la técnica incluyen agentes anti-plaquetas, aspirina y heparina.

Los ejemplos de antagonistas del receptor de \beta-adrenergicos conocidos incluyen atenolol, propranolol, timolol, y metoprolol.

Los vasodilatores adecuados incluyen por ejemplo hidralacina, nitroglicerina y dinitrato isosorbide.

Los diuréticos adecuados incluyen por ejemplo furosemida, diuril, amilorida y hidrodiuril.

Unos antagonistas del receptor de \alpha adrenergico incluyen por ejemplo prazosin, doxazocin y labetalol.

Unos antioxidantes adecuados incluyen vitamina E, vitamina C e isoflavones.

Al menos un componente de la fórmula I, una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente, o una mezcla de ellos y un compuesto cardiovascular terapéutico se pueden administrar concurrentemente. "Una administración concurrente" y "administrar de modo concurrente" del modo usado en este documento incluye la administración de un compuesto de la invención y un compuesto cardiovascular terapéutico en mezcla, tal como, por ejemplo, en una composición o una solución farmacéutica, o como compuestos separados, tales como, por ejemplo unas composiciones o soluciones farmacéuticas separadas administradas consecutivamente, simultáneamente o en momentos diferentes pero no tan distantes en el tiempo que el compuesto de la invención y el compuesto cardiovascular terapéutico no puedan interactuar y una cantidad de dosificación inferior del ingrediente activo no se pueda administrar.

Al menos un compuesto de la fórmula I, una sal de adición de ácido aceptable farmacéuticamente, o una mezcla de ello se puede administrar también para tratar diabetes mellitus y enfermedades relacionadas. Preferentemente, la enfermedad tratada es diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, u obesidad. También preferentemente, la enfermedad tratada es daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo y el sistema inmunitario. Aún preferentemente, la enfermedad tratada es resistencia a la insulina o hiperinsulinemia. Y preferentemente, la enfermedad tratada es hipertensión inducida por diabetes.

El uso de la invención también incluye la administración concurrente de al menos un compuesto de la fórmula I, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable de ello, o una mezcla con un compuesto hipoglucémico y/o de insulina para tratar diabetes mellitus y enfermedades relacionadas. El compuesto se puede administrar concurrentemente con insulina y/o con un compuesto hipoglucémico para tratar diabetes de tipo I, diabetes de tipo II u obesidad. Preferentemente el compuesto puede ser administrado concurrentemente con un compuesto hipoglucémico y/o insulina para tratar daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario. Aún preferente, el compuesto se puede administrar concurrentemente con la insulina y/o el compuesto hipoglucémico para tratar la resistencia a la insulina o la hiperinsulinemia. También preferentemente, se puede administrar el compuesto concurrentemente con insulina y/o con un compuesto hipoglucémico para tratar hipertensión inducida por diabetes.

Típicamente un compuesto se puede administrar concurrentemente con insulina para tratar diabetes del tipo I, diabetes del tipo II, y condiciones y síntomas relacionadas con ello. La diabetes del tipo II, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión inducida por diabetes, obesidad o daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario, se puede administrar concurrentemente con un compuesto hipoglucémico en lugar de insulina. Alternativamente, se puede administrar concurrentemente con insulina y un compuesto hipoglucémico para tratar la diabetes del tipo II, la resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión inducida por diabetes, obesidad o daños en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario.

"Una administración concurrente" y "administrar de modo concurrente" del modo usado en este documento incluye la administración de al menos un compuesto de la fórmula I, una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable, o una, mezcla de ello e insulina y/o un compuesto hipoglucémico en mezcla, tal como por ejemplo en una composición farmacéutica, o como compuestos separados, tales como, por ejemplo, composiciones farmacéuticas separadas administradas consecutivamente, simultáneamente o en momentos diferentes. Preferentemente, si el compuesto y la insulina y/o el compuesto hipoglucémico se administran separadamente, no son administrados en un tiempo tan distante entre sí que el compuesto y la insulina y/o el compuesto hipoglucémico no puedan interactuar y una cantidad de una dosificación inferior de insulina y/o un compuesto hipoglucémico no se puedan administrar.

Unos compuestos hipoglucémicos adecuados incluyen por ejemplo metformín, acarbose, acetohexamida, glimepirida, tolazamida, glipicida, gliburida, tolbutamida, clorpropamida y una mezcla de ello. Preferentemente, el compuesto hipoglucémico es tolbutamida.

Esta invención se caracteriza además por los siguientes ejemplos. Estos ejemplos no están previstos para limitar el objeto de la invención, que se ha expuesto por completo en la descripción anterior. Las variaciones dentro del objeto de la invención serán aparentes para aquellos con conocimientos en la técnica.

Ejemplos

Todos los reactivos usados en los siguientes ejemplos se pueden comprar en la Compañía Química Aldrich (Milwaukee, WI o Allentown, PA).

Ejemplo 1 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) hidroximetilfosfonato

Se añadió di-tert-butilo fosfito (16,3 g, 84 mmol) a una solución de NaH (3,49 g, 60%, 87,2 mmol) en THF (60 mL) bajo nitrógeno a 0ºC. La temperatura de la solución resultante se elevó a temperatura ambiente y se agitó la solución durante 15 minutos, luego se enfrió de nuevo a 0ºC. A esta solución, (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) se añadió lentamente metanal (Kortynk et al., J. Org. chem., 29, 574-579 (1964)) (11,41 g, 55,05 mmol) en THF (30 ml), luego se subió la temperatura a temperatura ambiente de nuevo, y se agitó durante 2 horas. La reacción se apagó por la adición de NaHCO_{3} (40 ml), y se diluyó con éter dietilo (200 mL). La capa de éter se separó, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (40 ml, 5%), luego salmuera saturada (3 x 20 mL). La capa de éter se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un producto crudo como un sólido incoloro. Este sólido se lavó con hexano para retirar el aceite (del NaH) y el fosfito no reaccionado. El sólido se recristalizó de una mezcla de éter dietilo: hexano: etil acetato (230 mL : 70 mL : 15 mL). Los cristales incoloros (17,9 g, 81%) se filtraron y se lavaron con hexano.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,42 (9H, d), 1,46 (9H, d), 1,51 (6H, d), 2,38 (3H, s), 4, 7.0 (1H, d), 4,89-5,13 (2H, m), 8,11 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, CDCl_{3}): 13,43 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula V:

7

Ejemplo 2 Síntesis de dibencilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) hidroximetilfosfonato

Se mezcló dibencilo fosfito (1,89 g, 9,62 mmol) con el (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metanal (Kortynk et al., J. Org. chem., 29, 574-579 (1964)) (1,00 g, 4,81 mmol) y se agitó a temperatura ambiente durante una hora. A este jarabe gordo se añadió alumina básica activada (1 g). La mezcla de reacción se agitó luego a 80ºC durante una hora. La mezcla de reacción se diluyó con diclorometano (50 mL), y se filtró a través de Celite para retirar la alumina. La solución diclorometano se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (20 mL), luego salmuera saturada (3 x 10 mL). La capa de diclorometano se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un producto como un sólido incoloro. El producto crudo se purificó con cromatografía sobre columna de gel de silica usando éter: hexanos (1:2) como eluente para dar 1,3 g (58%). ^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,30 (3H, s), 1,45 (3H, s), 2,30 (3H, s), 4,86-4,99 (7H, s), 7,18-8,07 (10H, s), 8,08 (1H, s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula VI:

8

Ejemplo 3 Síntesis de ácido (3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) hidroximetil fosfónico

El producto del Ejemplo 1 arriba indicado, de la fórmula V (10 g, 24,9 mmol) se disolvió en ácido acético (80% en agua, 100 ml) y se calentó a 60ºC durante 1 día. Se formó un precipitado incoloro, sin embargo, la reacción no estaba completa. Otros 50 ml de un 80% de ácido acético se añadieron a la mezcla y se agitó la mezcla a 60ºC durante otro día. El sólido se filtró, se lavó con agua fría, luego con metanol y se secó para dar un sólido incoloro (4,78 g, 77%).

^{1}H NMR (D_{2}O): 2,47 (3H, s), 4,75-4,79 (2H, m), 5,15-5,19 (1H, d), 7,82 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado D_{2}O): 14,87 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula VII:

9

Ejemplo 4 Síntesis de dibencilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) fluorometilfosfonato

El fosfonato alfa-hidroxí protegido del ejemplo 2 anteriormente indicado de la estructura VI (1,0 g, 2,49 mmol) se disolvió en diclorometano (10 mL), y se enfrió la solución a -78ºC. A esta solución se añadió dietilaminosulfurtrifluoruro (DAST) (0,8 g, 4,98 mmol). Se agitó la reacción a -78ºC bajo nitrógeno durante 20 minutos, luego se permitió que permaneciera a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano (50 ml), y se lavó con agua saturada, acuoso NaHCO_{3} (125 mL). La capa de diclorometano se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un fluorofosfonato crudo como un sólido amarillo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de silica usando acetato de etilo: hexanos (2:1) como el eluente para dar 600 mg
(60%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,42 (3H, s), 1,52 (3H, s), 2,40 (3H, s), 4,91-4,97 (6H, m), 5,46-5,61 (1H, dd), 7,23-7,34 (10H, m), 8,01 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, F-conectado, CDCl_{3}): 16,36-16,08 (d).

Esta estructura se puede representar por la fórmula VIII:

10

Ejemplo 5 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) fluorometilfosfonato

El fosfonato alfa-hidroxí protegido del ejemplo 1 de la estructura V (3 g, 7,55 mmol) se disolvió en diclorometano (30 mL), y la solución se enfrió la solución a -78ºC. A esta solución se añadió dietilaminosulfurtrifluoruro (DAST) (1,22 g, 7,57 mmol). Se agitó la reacción a -78ºC bajo nitrógeno durante 5 minutos, se apagó por la adición de NaHCO_{3} acuoso saturado (2 mL) luego se permitió que se calentara a temperatura ambiente. La mezcla de la reacción se diluyó con diclorometano. (50 ml), y se lavó con NaHCO_{3} saturado, acuoso (2 x 20 mL). La capa de diclorometano se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar un fluorofosfonato crudo. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de silica usando acetato de etilo: hexanos (1:1) como el eluente para dar 350 mg
(12%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,44 (9H, s), 1,46 (9H, s), 1,52 (3H, s), 1,56 (3H, s), 2,41 (3H, s), 4,98-5,14 (2H, m), 5,32-5,52 (1H, dd), 8,03 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, F-conectado, CDCl_{3}): 6,53, 7,24.

^{19}F NMR (H-desconectado, CDCl_{3}): -202,6, -203,0.

Esta estructura se puede representar por la fórmula IX.

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Ejemplo 6 Síntesis de di-t-butilo (3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) fluorometil fosfonato

El di-t-butilo alfa-fluoro fosfonato protegido del ejemplo 5 de la estructura IX (3,2 g, 7,8 mmol) se disolvió en ácido acético (80% en agua, 50 ml) y se calentó a 60ºC durante 24 horas. El sólido amarillo pálido se filtró, se lavó en agua fría y metanol y luego se secó para dar un sólido cremoso (2,21 g, 70%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,41 (9H, s), 1,44 (9H, s), 1,49 (3H, s), 1,51 (3H, s), 2,42 (3H, s), 4,99-5,07 (2H, m), 5,33-5,51 (1H, d,d), 8,04 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, F-conectado, CDCl_{3}): 7,10-7,80 (d).

^{19}F NMR (H, P-conectado, CDCl_{3}): -203,07 a -202,61 (dd).

Esta estructura se puede representar por la fórmula X.

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Ejemplo 7 Síntesis de ácido (3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) fluorometil fosfónico

El di-t-butilo alfa-fluoro fosfonato protegido del ejemplo 5 de la estructura IX (200 mg, 0,5 mmol) se disolvió en ácido acético (80% en agua, 15 ml) y se calentó a 75ºC durante 24 horas. Se retiró el solvente por evaporación en un evaporador rotatorio usando tolueno para codestilar el agua. El producto crudo (183 mg) se purificó por una cromatografía sobre columna sobre silica usando cloroformo metanol agua (65:35:2) como eluente para dar 60 mg (55%).

^{1}H NMR (D_{2}O): 2,46 (3H, bs), 4,65-4,90 (2H, dd), 5,81-6,01 (1H, dd), 7,74 (1H, bs).

^{31}P NMR (H-desconectado, F-conectado, CDCl_{3}): 9,3 (d).

^{19}F NMR (H, P-conectado, CDCl_{3}): -197 a -196 (dd).

\newpage

Esta estructura se puede representar por la fórmula XI:

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Ejemplo 8 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) acetoximetilfosfonato

El producto del ejemplo 1 anteriormente indicado, de la fórmula V (1,0 g, 2,49 mmol) se disolvió en diclorometano (20 mL), la solución se enfrió a -5ºC, y se añadió piridina (2 mL), seguido por anhídrido acético (1 mL). Se permitió que la temperatura de reacción alcanzara lentamente la temperatura ambiente. Después de una hora, se apagó la reacción por adición de ácido hidroclórico acuoso diluido (10%, 75 mL), y se diluyó a continuación con diclorometano (25 mL). Después de la separación de la capa acuosa la capa de cloruro de metileno se lavó con NaHCO_{3} saturado (2 x 20 mL). La capa de diclorometano se secó (MgSO_{4}), se filtró y se evaporó para dar alfa acetoxi fosfonato crudo como un sólido incoloro. El producto crudo se purificó con cromatografía sobre columna de gel de silica, usando acetato de etilo: hexanos (2:1) como el eluente para dar el producto con un buen
rendimiento.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,31 (9H, d), 1,36 (9H, d), 1,49 (6H, d), 2,1 (3H, s), 2,38 (3H, s), 5,04 (2H, d), 5,72-5,76 (1H, d), 8,11 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, CDCl_{3}): 13,43 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XII:

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Ejemplo 9 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metoximetilfosfonato

El producto del ejemplo 1 anteriormente indicado, de la fórmula V (300 mg, 0,75 mmol) se disolvió en 15 ml de THF y el vehículo de reacción se purgó con gas N_{2}. Se añadió hidrido de sodio (21 mg, 0,9 mmol), y se agitó la solución durante 5 minutos antes de enfriarlo a 0ºC. Luego se inyectó metil ioduro (160 mg, 1,1 mmol) y se permitió que el vehículo de la reacción alcanzara gradualmente la temperatura ambiente. TLC (acetato de etilo) indicó que la reacción estaba completada después de 3 horas. Se diluyó la solución con cloruro de metileno (250 mL), se lavó con HCL acuoso diluido (10%, 100 mL), luego NaHCO_{3} acuoso saturado, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo se purificó con cromatografía sobre columna de gel de silica, usando acetato de etilo: hexanos (1:1) como el eluente para dar 132 mg (32%).

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 1,41 (18H, s), 1,51 (3H, s), 1,54 (3H, s), 2,40 (3H, s); 3,33 (3H, s), 4,20-4,26 (1H, d), 5,05 (2H, bs), 8,01 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, CDCl_{3}): 10,88 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XIII:

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Ejemplo 10 Síntesis de ácido (3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) acetoximetil fosfónico

El producto del ejemplo 8 anteriormente indicado, de la fórmula XII, (50 mg, 0,11 mmol) se añadió a ácido acético (80% en agua) y se agitó durante 24 horas a 60ºC. El solvente se retiró por evaporación sobre un evaporador rotatorio usando tolueno para codestilar el agua. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de silica usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O (65:35:4) como eluente para dar 22,8 mg (76%).

^{1}H NMR (D_{2}O): 2,23 (3H, s), 2,51 (3H, s), 4,6 - 5,1 (2H, m), 6,1 (1H, d), 7,85 (1H, s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XIV:

16

Ejemplo 11 Síntesis de ácido (3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metoximetil fosfónico

El producto del ejemplo 9 anteriormente indicado, de la fórmula XIII, (132 mg, 0,32 mmol) se disolvió en ácido acético (80% en agua, 25 mL)) y se agitó a 60ºC durante 24 horas. El solvente se retiró por evaporación sobre un evaporador rotatorio usando tolueno para codestilar el agua. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de silica usando CH_{2}Cl_{2}/MeOH/H_{2}O (65:35:4) como eluente para dar un buen rendimiento de producto.

^{1}H NMR (D_{2}O): 2,52 (3H, s), 3,32 (3H, s), 4,47-4,88 (2H, m), 7,87 (1H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, D_{2}O): 13,31 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XV:

17

Ejemplo 12 Síntesis de dibencilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) difluorometilfosfonato

A una solución de dibencilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metilfosfonato (115 mg, 0,253 mmol) en THF (10 ml) se añadió NaHMDS (1 M, 0,56 mL, 0,56 mmol). La mezcla de reacción se enfrió a - 78ºC. Después de 15 minutos, NFSi (237 mg, 0,75 mmol) se añadió a la mezcla de reacción. La temperatura de la mezcla de reacción se calentó lentamente a -20ºC. Se diluyó la solución con Et_{2}O, se lavó con NaHCO_{3} saturado, agua y salmuera, se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre columna de gel de silica usando acetato de etilo: hexanos (2:1) como eluente para dar el dibencilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) difluorometilfosfonato con un buen
rendimiento.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 1,53 (s, 6H), 2,45 (d, 3H), 5,34 (d, 2H), 7,09-7,39 (m, 14H), 8,29 (s, 1H).

^{31}P NMR (CDCl_{3}): -2,15 (t).

^{19}F NMR (CDCl_{3}): -105,7 (d).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XVI:

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Ejemplo 13 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) (4 bifenilamino) metilfosfonato

El (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metanal (Kortynk et al. J. Org. Chem, 29, 574-579 (1964)) (424 mg, 2,19 mmol) y 4 aminobifenilo (360 mg, 2,12 mmol) se hizo fluir hacia atrás en benceno (20 mL) bajo nitrógeno, usando una trampa Dean-Stark para retirar el agua, durante 15 horas. La mezcla de reacción cruda se evaporó, se disolvió en THF (20 mL) y se añadió a un frasco que contenía di-t-butilo fosfito (955 mg, 5,12 mol) en THF (20 mL) y NaH (270 mg, 57% en aceite, 6,41 mmol) y se agitó a 0ºC durante dos horas. Se diluyó la solución con Et_{2}O, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (40 mL), salmuera (20 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo se purificó por cromatografía sobre gel de silica usando hexano: dietil éter (2:1) para dar di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) (4-bifenilamino) metilfosfonato en rendimientos modestos.

^{1}H NMR (CDCl_{3}): 8,40 (1H, d), 7,50-7,41 (2H, m), 7,40-7,30 (4H, m), 7,28-7,10 (1H, m), 6,54 (1H, d), 5,24 (1H, dd), 5,07 (1H, dd), 4,65 (1H, dd), 4,44 (1H, dd), 2,40 (3H, d), 1,58 (3H, s), 1,49 (3H, s), 1,43 (3H, s), 1,43 (9H, s), 1,41 (9H, s).

^{31}P NMR (H-desconectado, CDCl_{3}): 13,1 (s).

Esta estructura se puede representar por la fórmula XVII:

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Ejemplo 14 Síntesis de di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) (4-metoxífenilamino) metilfosfonato

El (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) metanal (Kortynk et al. J. Org. Chem, 29, 574-579 (1964)) (2,5 g, 12,1 mmol) y 4 aminoanisola (1,41 g, 11,4 mmol) se hizo fluir hacia atrás en benceno (100 mL) bajo nitrógeno, usando una trampa Dean-Stark para retirar el agua, durante 15 horas. La mezcla de reacción se evaporó para dar 3,02 g de imina cruda. La imina cruda (370 mg, 1,19 mmol) se disolvió en THF (20 mL) y se añadió a un frasco que contenía di-t-butilo fosfito (955 mg, 5,1 mmol) en THF (20 mL) y NaH (208 mg, 57% en aceite, 4,94 mmol) y se agitó a 0ºC durante 2 horas y a temperatura ambiente durante 24 horas. La solución se diluyó con Et_{2}O, se lavó con NaHCO_{3} acuoso saturado (40 mL), salmuera (40 mL), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto crudo se cromatografió sobre gel de silica usando hexano: éter dietilo (2:1) para dar di-t-butilo (\alpha^{4}, 3-O-isopropilideno-3-hidroxí-4-hidroximetil-2-metil-5-piridilo) (4-metoxífenilamino) metilfosfonato en rendimientos modestos.

^{1}H NMR (CDCl_{3}) : 8,09 (1H, d), 6,70-6,60 (2H, m), 6,47-6,36 (2H, m), 5,18 (1H, dd), 4,98 (1H, dd), 4,36-4,20 (2H, m), 3,65 (3H, s), 2,35 (3H, s), 1,54 (3H, s), 1,45 (3H, s), 1,39 (9H, s), 1,38 (9H, s).

^{31}P NMR (desconectado, CDCl_{3}): \delta 13,5 ppm.

Esta estructura se puede representar por la fórmula XVIII:

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Ejemplo 29 Ligadura de arteria coronaria - ensayo en vivo

Se produjo el infarto de miocardio en ratas machos Sprague-Dawley (300-400 g) por oclusión de la arteria coronaria izquierda. Las ratas estaban alojadas en jaulas claras en una sala a una temperatura de (19-22ºC) y una humedad controlada (50-55% de humedad relativa) con un ciclo de luz-oscuridad de 12 horas. Se suministraron agua y alimento ad libitum. Se anestesiaron las ratas con 1-5% de isoflurano en un 100% de O_{2} (2L/minuto de tasa de flujo). Se hizo una incisión a lo largo del borde esternal izquierdo y la cuarta costilla se cortó proximal al esternón y se insertó un retractor. La bolsa pericardial se abrió y se externalizó el corazón. La arteria coronaria descendente anterior izquierda fue ligada aproximadamente a 2 mm de su origen sobre la aorta usando una sutura de seda 6-0. El corazón se volvió a posicionar en el pecho y se cerró la incisión a través de suturas de cordones de bolsa. Las ratas operadas con simulación sufrieron un tratamiento idéntico salvo que la arteria no llevaba ligadura. La mortalidad debida a la cirugía era menor que 1%. Se permitió a todos los animales que se recuperaran, recibiendo comida y agua ad libitum durante 21 días. Se hicieron evaluaciones hemodinámicas e histológicas.

Se ha mostrado que la oclusión de la arteria coronaria en ratas produce daños en la célula de miocardio, que resulta en la formación de una cicatriz en el ventrículo izquierdo y la disfunción del corazón. Mientras que la curación completa de la cicatriz ocurre dentro de las 3 semanas siguientes de la oclusión coronaria, se ha informado que ocurren etapas suaves, moderadas y severas de insuficiencia cardíaca congestiva 4, 8 y 16 semanas después de la ligadura. Correspondientemente, la disfunción contractil vista 3 semanas después de la oclusión coronaria en ratas es debida a cambios isquémicos agudos.

Se dividieron las ratas al azar en cinco grupos: operadas con simulación, ligadura de la arteria coronaria (no tratado), la arteria coronaria con ligadura (tratamiento piridoxal-5'-fosfato (P5P)), la arteria coronaria con ligadura (tratado con compuesto VII), y la arteria coronaria con ligadura (tratado con el compuesto XI). El tratamiento con P5P, con el compuesto VII y con el compuesto XI empezó 1 hora después de la oclusión coronaria (o la operación de simulación), y continuó durante 21 días, P5P, el compuesto VII y el compuesto XI (10 mg/kg) se administraron diariamente (9 de la mañana) por tubo gástrico. Se escogió esta dosificación por experiencia previa con
P5P.

La mortalidad en todos los grupos ocurrió solo dentro de las 24 horas siguientes a la ligadura coronaria. Mientras que en el grupo no tratado un 50% de las ratas murieron, la tasa de mortalidad bajó a un 17 - 25% en los grupos tratados.

Ejemplo 30 In vivo - cambios hemodinámicos

Los animales preparados del modo descrito en el ejemplo 29 se anestesiaron con un coctel inyectado de quetamina hidrocloruro (60 mg/kg) y xylacina (10 mg/kg). Para mantener una ventilación adecuada, se intubó la tráquea. La arteria carótida derecha se expuso y se introdujo un transductor de presión de micro punta (modelo SPR-249, Millar, Houston, TX) en el ventrículo izquierdo. El catéter se fijo con una ligadura de seda alrededor de la arteria, y varios parámetros hemodinámicos incluyendo la presión sistólica ventricular (LVSP), la presión diastólica final ventricular izquierda (LVEDP), la tasa de contracción (+dP/dt), y la tasa de relajación (-dP/dt) se registraron y se calcularon con el programa Acknowledge 3.1 (Biopac Systems Inc). Se permitió a los animales 5 - 10 minutos para estabilizarse después de lo cual se midieron los parámetros como promedios de tres lecturas.

El promedio de los valores + dP/dt y - dP/dt fueron reducidos de modo significativo en el grupo no tratado comparado con el grupo de control de simulación. Los grupos experimentales que recibieron P5P, el compuesto VII o el compuesto XI todos experimentaron estadísticamente recuperaciones significativas en los valores de + dP/dt (tasa de contracción) y - dP/dt (tasa de relajación) (tabla II).

LVSP (presión sistólica ventricular izquierda) se redujo de modo significativo en el grupo no tratado comparado con el grupo de control de simulación, después de 21 días de ligadura coronaria. Hubo una recuperación estadísticamente significativa en LVSP en el grupo que recibió el compuesto VII, pero no en los otros grupos de tratamiento. La LVEDP promedio se incrementó de modo significativo en el grupo no tratado, comparado con el grupo de control de simulación. El tratamiento con P5P, el compuesto VII o el compuesto XI daban de modo significativamente similar unas subidas reducidas en LVEDP en respuesta a la oclusión coronaria. Estos resultados están tabulados a continuación; los datos se expresan como promedio \pm SD (tabla II).

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA II

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Ejemplo 31 Hipertrofia - in vivo

La hipertrofia es una condición fisiológica de agrandamiento (masa incrementada) debido a un incremento de la tensión. La hipertrofia cardíaca se evalúa por el cálculo de la relación de la masa del corazón a la masa corporal. Como se ve en la tabla III, el tratamiento con P5P, el compuesto VII o el compuesto XI resulta en una reducción significativa en la hipertrofia cardíaca, en el modelo de rata descrito en el ejemplo 29.

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TABLA III

Hipertrofia cardíaca
	Peso del corazón/peso corporal
Simulación	0,0027 \pm 0,0001
No tratado	0,0035 \pm 0,0002 #
P5P	0,0032 \pm 0,0001 *
MC-5723	0,0031 \pm 0,0004 *
MC-5422	0,0032 \pm 0,0002 *
* P < 0,05 significativamente diferente del grupo no tratado
# P < 0,05 significativamente diferente del grupo de simulación de control.

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Ejemplo 32 In vivo - tamaño de infarto y masa de cicatriz

Después de 21 días, una vez que se obtuvieron los datos hemodinámicos, se sacrificaron los animales y se midió tanto la masa media de la cicatriz seca en función de la masa del ventrículo izquierdo (n = 5/grupo) y el tamaño del infarto (n = 5/grupo). Para la medición del tamaño del infarto, se fijaron los corazones de los grupos no tratados y de los grupos tratados con P5P/compuesto VII/compuesto XI en un 10% de formalín y se incrustaron. Se cortaron seis lonchas espaciadas de modo igualado a través del ventrículo izquierdo. Se cortaron secciones de 5 \muM de cada loncha y se montaron. Se mancharon las secciones con Tricromo para discriminar entre la cicatriz fibrosa y el tejido sin infarto. Usando la herramienta de línea de trazado libre en Scion Image v4.02b, se trazaron las longitudes del perímetro interno de infarto y del perímetro interno del ventrículo izquierdo por oculum para cada sección. Se tuvieron en cuenta las cicatrices transmurales significativas. El tamaño del infarto se expresó entonces como la relación media del perímetro de la cicatriz/perímetro del ventrículo. Las mediciones de la masa de cicatriz se obtuvieron secando el tejido de cicatriz extirpado a 50 - 60ºC durante 72 horas.

El grupo tratado con P5P tenía una relación de cicatriz seca significativamente reducida a la masa del ventrículo izquierdo. El grupo tratado con el compuesto XI tenía unas reducciones de relación cicatriz/ventrículo similares en magnitud a la vista en el grupo P5P. El grupo tratado con el compuesto VII, sin embargo, experimentó una reducción bastante más dramática en el tamaño de la cicatriz que los otros grupos, con algunos animales incluso sin cicatrices visibles. Esta reducción drástica también se reflejo en las mediciones del tamaño del infarto. En el grupo de control no tratado, el tamaño de infarto medio (como un porcentaje del tamaño del ventrículo izquierdo) era de aproximadamente un 45%; en los grupos de P5P y del compuesto XI, el tamaño de infarto se redujo a aproximadamente un 20%. En el grupo del compuesto VII sin embargo, el tamaño de infarto se redujo a menos de un 10% (tabla IV).

TABLA IV

Tamaño de infarto y masa de cicatriz
	Peso de cicatriz/peso ventrículo izquierdo	Tamaño del infarto (% ventrículo izquierdo)
Simulación	0	0
No tratado	0,269 \pm 0,026	45,4 \pm 2,3
P5P	0,090 \pm 0,026 *	21,0 \pm 4,6 *
VII	0,013 \pm 0,030 *	7,2 \pm 1,4 *
XI	0,090 \pm 0,019 *	21,5 \pm 3,0 *
* P < 0,05 significativamente diferente de No tratado.

Aunque se han descrito anteriormente unas realizaciones de la invención, no está limitada a éstas, y será aparente para personas con conocimientos en la técnica que numerosas modificaciones y variaciones forman parte de la presente invención tanto en cuanto no se alejan del objeto de la invención reivindicada.

Claims

1. Un compuesto de la fórmula I

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en el cual

R_{1}: es hidrógeno o alquilo;

R_{3}: es hidrógeno y R_{4} es hidroxí, halo, alcoxí que tienen de 1 hasta 4 átomos de carbono, alquilcarboniloxí, alquilamino donde el alquilo tiene de 1 a 6 átomos de carbono o arilamino; o

R_{3} y R_{4} son halo; y

o una sal farmacéuticamente aceptable.

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{1} es hidrógeno.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{2} es -CH_{2}OH o -CH_{2}OC (CH_{3})_{2}- ligado de modo covalente al oxígeno en la posición 3 en lugar de R_{1} para formar un anillo de seis miembros.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{4} es fluorina, metoxí, acetato, bifenilamina o 4-metoxifenilamina cuando R_{3} es hidrógeno.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{3} y R_{4} son fluorina.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el cual R_{5} es hidrógeno, t-butilo o bencilo.

7. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado de:

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8. El compuesto de la reivindicación 1 que es:

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9. Una composición farmacéutica que consta de un portador farmacéuticamente aceptable y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8.

10. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para la preparación de un medicamento para tratar enfermedades cardiovasculares y enfermedades relacionadas en un mamífero, el medicamento consta de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en una forma de dosificación unitaria para la administración a un mamífero.

11. El uso de la reivindicación 10, en el cual las enfermedades cardiovasculares y las relacionadas incluyen hipertensión, infarto de miocardio, daños de reperfusión de isquemia, isquemia de miocardio, insuficiencia cardíaca congestiva, aritmia, coagulación de la sangre, hipertrofia, trombosis de vena profunda, coagulopatía intravascular diseminada, o embolismo pulmonar.

12. El uso de la reivindicación 10, en el cual el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 es para la administración concurrentemente con un compuesto cardiovascular terapéutico seleccionado del grupo que consiste en un inhibidor de la enzima de conversión de angiotensín, un antagonista del receptor de angiotensin II, un bloqueador de canal de calcio, un agente antitrombolítico, un antagonista del receptor de \beta-adrenergico, un vasodilator, un diurético, un antagonista de receptor de \alpha-adrenergico o una mezcla de ellos.

13. El uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 para la preparación de un medicamento para tratar diabetes mellitus y enfermedades relacionadas en un mamífero, el medicamento consta de una cantidad terapéuticamente efectiva del compuesto en una forma de dosificación unitaria para la administración al mamífero.

14. El uso de la reivindicación 13, en el cual la diabetes mellitus y las enfermedades relacionadas incluyen diabetes mellitus dependiente de insulina, diabetes mellitus no dependiente de insulina, resistencia a la insulina, hiperinsulinemia, hipertensión inducida por diabetes, obesidad, o daños relacionados con diabetes en los vasos sanguíneos, los ojos, los riñones, los nervios, el sistema nervioso autonómico, la piel, el tejido conectivo o el sistema inmunitario.

15. El uso de la reivindicación 13, en el cual el compuesto de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8 es para la administración concurrentemente con insulina, un compuesto hipoglucémico o una mezcla de ellos.

16. El uso de cualquiera de las reivindicaciones de 10 a 15, en el cual el compuesto está en una forma para la administración enteral o parenteral.