TW434221B

TW434221B - An aminophosphonate compound having lipoprotein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof

Info

Publication number: TW434221B
Application number: TW086119555A
Authority: TW
Inventors: Lan Mong Nguyen; Hieu Trung Phan; Diep Vinh Van; Simon Floret; Raymond Azoulay
Original assignee: Symphar Sa; Smithkline Beecham Plc
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-20
Publication date: 2001-05-16
Also published as: DZ2377A1; ATE255117T1; IL130334A0; CO4930276A1; TR199901423T2; CN1105117C; US6303784B1; PE46799A1; ID22053A; MA24427A1; ZA9711431B; DE69726449D1; AP9901546A0; EP0946572A1; NO993001D0; JP2001506667A; CN1240451A; NO993001L; DE69726449T2; NZ335884A

Description

43422 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝五、發明説明（/ ) +本發明係關於新穎的胺基膦酸鹽，其製備方法，含彼之藥學組成物與彼之醫療用途，尤其是供降低血漿及組織中的脂蛋白(a)。月曰蛋白(a)[Lp(a)]為類似LDL的脂蛋白，其中的主要脂蛋白apoB-100係共價性地連接至稀有的醣蛋白脫輔基蛋白 (a)，由於其結構類似於企漿素原，叩〇⑷會干擾正常的生理血栓形成-止血過程，其中LDL脂蛋白連接至apo(a)的 LP〇)之結構特性，咸信與其導致動脈粥樣硬化及溶解血栓的活性相關。 Lp(a)的含量增加與發生動脈粥樣硬化症、冠心症、心肌梗塞、大腦梗塞' 氣囊血管成形術後的再度縮窄及中風相關，最近的流行病學研究提供血漿Lp(a)濃度與發生心臟病之正相關的臨床證明(參見例如：“Elevated Plasma Lipoproten(a) and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger” ； A. G. Bostom，L‘ A· Cupples, J. L, Jenner, J. M. Ordovas, L. J. Seman, P. W. F. Wilson, E. J. Schaefer and W. P. Castelli ； Journal of American Medical Association 1996, 276, 544-548 頁）。病人的Lp⑻含量超過20-30毫克/分升時，明顯地增加心臟病及中風之危險，目前並沒有降低Lp(a)的有效治療方法，有效的膽固醇降低藥劑例如HMGCoA還原酶抑制劑不會影響Lp(a),直到最近，顯示可降低Lp(a)的唯一化合物為尼克酸，但是活性所需的高劑量會造成無法接受之副作用，因此仍然需求可有效地降低高含量Lp(a)之藥 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) HI I I - - 袈_ ,π 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)Λ4規格（210x297公嫠） 43 42 2 A7 B7 五、發明説明（> 劑。在本申請案優先曰期後公告之國際申請案W〇 97/02037 (Symphar SA; SmithKline Beecham plc，1997年 1 月 23曰公告)，揭示位置經酚基取代的式之胺基膦酸鹽化合物：

0 a OR

II b

{ B ) n——C-H

、0R

Z-N --(CH J --1—— (A) C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局員H消費合作杜印製其中X%H、C〇-S)烷基、羥基或C(叫烷氧基；X%c(1々烷基或C(l·8)烷氧基；c(M)烷基，或X3〇與兩個其他取代基:^或；^中的一個可形成含1至4個碳原子之亞烷二氧基環；以及!^可相同或不同地為Η或烷基；B為 CH2CH2、CH=CH、或CH2 ; η為0或 1 ; Ζ為Η或C㈣烷基；m為0或從1至5的整數；β為Η、或C(U8)烧基、C㈣烷氧基或齒基；且p比β定環經由環碳原子<2-或/3-連接至氮原子(2-或3-吡啶基)，這些>ib合物具有活性，式(Α) 化合物落在ΕΡ-Α-0 559 079的總揭示範圍内，此係針對α 位置經酚基取代的式(Α)之胺基膦酸鹽化合物，其被說成具有降低血漿膽固醇及血液過氧化物之用途，式(A)化合物的特徵是p比咬環上沒有取代基(Xd為H)或只有一個取代本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規輅（210Χ29?公釐） 434221 A7 B7 〇,

(B _C-H 五、發明説明（基，頃經發現吡啶環上的其他取代基可提供具有改進的生物描述之化合物。據此，本發明k供式(I)化合物：

其中： X1及X2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C〇 8)烷基或C(18> 院氧基、羥基或硝基；X·3為H、C(N4>院基，X3〇與兩個其他取代基X1或X2中的一個可形成c(M)亞烷二氧基環； R1及R2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈c(16)規基； B 為 CH2、CHrCH4CH=CH ; η為0或1 ; Ζ為Η或直鏈或枝鏈C(M)烷基； m為0或從1至5的整數；且 Y1、Y2、Y3及Y4可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(岣烷基或Cu_8)燒氧基、氰基、三氟甲基、硝*基、經基、麵甲基、c(M)院軋甲基、胺基、c(M)烧胺基、c(丨·4)二烧胺基或卤素原子(F、Cl、Br、1)，或任何兩個相鄰的γΐ、 Υ3及Υ4可形成視需要經取代之C(叫亞烷基或^々亞烷二氧本紙張尺度適用中國國家榇準（CNS ) A4说格〈21〇x 297公釐） --------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 43422 A7 B7 五、發明説明（夕）基環，其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3及Y4不是H; 或其藥學上可被接受之鹽類。 X1較宜為H、羥基、C(w烷基或C(i.4)烷氧基，較宜為 c(w烷基或c(,_3>烷氧基，更宜為氫、羥基、甲基、甲氧基或乙氧基。 X2較宜為<^.4>烷基或C(M)烷氧基，較宜為(：卜3)烷基或 C(1.y烷氧基，更宜為甲基、甲氧基或乙氧基。 X1及X2較宜各為C(1.4)烷基，較宜為CV3)烧基，或c(M) 烷氧基；或其中一個X1及X2為C(I.4)烷基且另一個為C(M)烷氡基或C(w烷基；或X1為氫且X2為C(M)烷基或c(1.4)烷氧基。 X1及X2的較佳組合包括分別為甲氧基與甲氧基、甲氧基與甲基、乙氧基與甲基、甲基或第三丁基與曱基、乙氧基與乙氧基、羥基與甲基、及羥基與甲氧基。 X3較宜為氯或甲基。特別適宜之笨基為4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基。 (B)n較宜為一個直接鍵。 m較宜為〇。 R1及R2較宜各為C<t_3)烷基，更宜為<：2或(：3烷基，尤其是R1及R2為乙基或異丙基。 z較宜為氮。經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Y1至Y4的代表性基團包括烷基，例如曱基或第三丁基、曱氧基、氣、羥基、羥甲基，或兩個相鄰的取代基形成一個含1至6個碳原子之視需要經取代之亞烷基或亞烷二〜6〜本紙張尺度巾關 43422 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 A7 _____B7 五、發明説明（）氧基環。 γ1及γ2較宜各為甲基，較宜為《基環的2,6_取代基，且Y3及Y*各為氫。吡啶基環較宜經由環碳原子万_連接至氮原子(3/5_吡啶基)，特別較佳的吡啶基環為(2,6_二甲基)吼咬_3，基。藥學上可被接受之鹽類為此項技藝所熟知且包括無機及有機鹽類，例如與HC1、H2S〇4、草酸、馬來酸、磺酸等之鹽類。較佳的式(I)化合物包括： α-(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)_N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)] 胺基甲基膦酸二異丙醋；及 <1 -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)] 胺基甲基膦酸二乙酯；及其藥學上可被接受之鹽類；尤其是： (+)- α -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二曱基吡啶基)]胺基甲基膦酸二異丙酯；及其藥學上可被接受之鹽類，尤其是鹽酸鹽。式(I)化合物經發現可有效地降低經由额猴肝細胞的初級培養液產生之L.p(a)，這些靈長類動物的Lp(a)與人體的Lp(a)有類似的免疫性質，且發生在幾乎相同頻率分佈的血黎濃度中(參見’’Plasma Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRANA in a Cynomolgus n I n - I— - fl n n - n I l^i T，T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣芈{ CNS ) A4規格（210X 297公釐） 43422 1 A7 B7 經濟部中央襟窣局負工消費合作社印製五、發明説明（4) Monkey Model”，N. Azrolan et al” Biol· Chem.，266,13866- 13872,1991)，式(I)化合物因此可用於降低人類的Lp(a)& 因而提供醫療的益處，據此，在另一方面，本發明提供一種式⑴化合物或其藥學上可被接受之鹽類供醫療用途，尤其是作為Lp(a)降低劑，血漿及組織中的Lp⑻含量增加相關於加速動脈粥樣硬化症、平滑肌細胞的不正常增殖及增加形成血栓與顯現疾病狀態例如·冠心症、末梢動脈症:間歇性跛行、血栓形成、血管成形術後的再度縮窄、顱外頸動脈的動脈粥樣硬化、中風及心臟移植後發生的動脈粥樣硬化，式(I)化合物也可用於治療發炎性疾病及過度傷口之治癒。對於此醫療用途，本發明之化合物通常以標準的藥學組成物用藥，據此，在另一方面，本發明提供一種藥學組成物其中含式(I)化合物及藥學上可被接受的賦形劑或載劑，合適的賦形劑及載劑習知於此項技藝中，並根據所要的用藥途径及標準的製藥實物選擇，例如組成物可在片劑的形式下經由口服用藥，其中含的賦形劑為澱粉或乳糖，或以膠囊、陰道栓或錠劑本身或與賦形劑之混合物，或以含香料劑染色劑的酏劑或懸浮液形式用藥，其可不經腸道地注射，例如靜脈、肌肉内或皮下方式，對於不經腸道用藥，彼等最宜以無菌水溶液的形式使用，其中可含其他物質例如足量的鹽類或葡萄糖，使溶液與血液有等滲性，用藥形式及有效劑量之選擇尤其是決定於被處理之病情，用藥模式及劑量之選擇包含在此項技藝之技術範圍内。 - I I - 1^1 i - I iiOl. - ill -- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210x297公t ) 43422 1 A7 B7 五、發明説明（7) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂口服用藥時具有活性之式(I)化合物或其藥學上可被接受的鹽類可調製成液體，例如糖漿、懸浮液或乳化液，或調製成固體，例如片劑、膠囊及錠劑，液體調製物通常 3式(I)化合物或其藥學上可被接受的鹽類在合適的液體载劑例如乙醇、甘油、非水性溶劑例如聚乙二醇、油類、或水與懸浮劑、防腐劑、矯味劑或色素之懸浮液或溶液i製備片劑形式之組成物可使用通常製備固體調製物使用的任何合適的藥學載劑，這些載劑之實例包括硬脂酸鎂、殿粉、乳糖、蔗糖及纖維素，製備膠囊形式之組成物可使用 ~般封膠之步驟，例如使用標準的載劑製備含活性成份之，劑，然後填入硬質明膠膠囊内；或者是使用任何合適的藥學載劑例如水膠、纖維素、珍酸鹽類或油類製備分散液或懸浮液，然後將分散液或懸浮液填入軟質明膠膠囊内。典型的不經腸道組成物含式⑴化合物或其藥學上可被接受的鹽類在無菌水性載劑或不經腸道地可被接受之油類例如聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中的溶液或懸浮液，或者是將溶液冷凍乾燥，並在使用前用合適的溶劑再組成。典型的栓劑調製物含在此方式下使用時具有活性之式(I)化合物或其藥學上可被接受的鹽類及黏著劑’及/或潤滑劑例如聚合性二醇類、明膠類或可可奶油或其他低炼點的植物或合成蠟或脂肪類。組成物較宜為單位劑量之形式例如片劑或膠囊，供口服用藥的每單位劑量較宜含1至250毫克(且供不經腸道用藥的每單位劑量較宜含〇.1至25毫克)的式⑴化合物或其本紙張尺度適用中國國家榇率（CNS ) Λ4规格（210X297公釐） ! I n H - I— I— H I ^1 —1 n n T (請先閱讀背面之ji意事項再填寫本頁) 43422: A7 B7 五、發明説明（孑

藥學上可被接受的鹽類，以自由態的鹼計算Q 本發明化合物通常在每日劑量攝取下用藥至病人對於成年病人，此可為例如式(I)化合物或其藥學上可受的鹽類之口服劑量為1毫克至500毫克，較宜為〗毫^至 25〇毫克，或靜脈、皮下或肌肉内劑量為〇.1毫克至1〇〇毫克，較宜為0.1毫克至25毫克，以自由態的鹼計算，每曰ι 至4次用藥此化合物。式(I)化合物可用此項技藝中已知的方法製備，例如先前揭示在WO 97/02037的方法。據此，例如其中Z為氫的式(I)化合物可用下列方法製備，包括將式(II)的亞胺广

X

Υ Υ2 B (CH,),

Υ (Π) 其中X1、X2、X3、Β、η、m、Υ1、Υ2、υ3及γ4相同於先前之定義，用式(III)的亞磷酸二烷酯處理： H-POtOR^OR2) (ΠΙ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製其中R1及R2相同於先前之定義；或其三烷矽烷基衍生物，較且為亞填酸二甲碎燒醋，或其金屬鹽例如鈉鹽，經由使本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨〇><297公釐）

B )n——CHO

X 43422 A7 B7 五、發明説明（^) 式(III)化合物用合適的驗例如氫化鋼、乙醇鈉或甲醇納理而當場形成。此反應可在有或沒有觸媒存在下進行，合適的觸媒包括胺類例如二乙胺或三乙胺，此反應可在有或沒有溶劑存在下進行，合適的溶劑包括石油醚、苯、曱苯、乙鍵四氫呋喃、1，2·二曱氡基乙烧，合適的反應溫度範圍為3〇至 140〇C。式(II)的亞胺化合物可得自將式(IV)的醛化合物：

X

CL (IV) 其中X1、X2、X3、B及η相同於先前之定義；與式(V)的一級胺：裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j (ch2>

(V) 'I脅經濟部中央標隼局員工消費合作社印製其中Z、m、Y1、Y2、Y3及Y4相同於先前之定義；在亞胺形成情形下縮合。此縮合反應適宜在有或沒有觸媒存在下，在溶劑例 41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x 297公；ft ) 4S422 A7 B7

b ( 五、發明説明（/D) 如乙醚、®氫咬喃、苯、甲苯或乙醇中進行，合適的包括分子篩、酸例如冰醋酸、對甲笨基磺酸、亞硫酿氣、' 四氯化鈦、三氟化硼醚化物、或鹼例如碳酸鉀，此反應適宜在o°c至使用溶劑的沸點範圍間進行，對於反應性較 1 之胺類或醒類，此反應適宜在Dean-Stark裝置内進行D _ 式(I)化合物也可經由一種方法製備其中包括處理等莫耳數式(I)之醛、式(V)之胺，其中z、m、γ、Υ2 Y3及 Y4相同於先前之定義；及式(III)之亞磷酸二烷酯，適宜在對甲苯基磺酸作為觸媒的存在下，在烴溶劑例如石油鍵笨、甲苯或二曱苯中，在環境室溫至使用溶劑的彿點範圍間進行，同時經由使用Dean-Stark裝置將水去除。其中m不為0的式(I)化合物可用下列方法製備其中包括將式(VI)的化合物 ’ ’、〇 1 !'/〇Rz (VI) I . t I I - - I - 士^n . I - t-1^1 -6 ί諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X1、X2、X3、B及n相同於先前之定義，用式(VII)的醛處理：

43422 1 經濟部中央標準局真工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（//) 其中m為從1至5的整數且Y1、Y2、Y3及Y4相同於先前之定義；在還原性胺化情形下進行。此情形適宜包括在氰基氫硼化納存在下，在醇溶劑較宜為甲醇中，在pH為3至6下且在〇°C至25。(：的溫度下進行反應。式(VI)化合物可得自根據先前揭示從式(IV)的醛、式 (VIII)的胺及結構(III)之亞磷酸g旨製備式(I)化合物之方法， A-NH2 (VIII) • 其中A為保護基並可經由氫化分解而去除，例如α經取代之苄基或苄氧羰基，此形成一個中間物，然後根據標準情形使其進行氫化分解，得到式(VI)化合物。當然式(I)之胺基膦酸醋有一個驗性中心並能與無機酸例如HC1、Η#〇4及有機酸例如草酸、順丁烯二酸、磺酸等形成鹽類，全部這些鹽類都是本發明之一部份]、結構(I)化合物為外消旋異構物，因為其至少有一個對掌中心其是在膦酸酯基α位置之碳原子，式⑴化合物因此存在兩種對掌異構性形式，外消旋性混合物(50%的各對掌異構物)、純對掌異構物及彼之其他混合物都是本發明之一部份，對掌異構物之混合物，包括外消旋物，可根據此項技藝中習知的步驟解離成其組成的對掌異構物，包括例如經由對掌性層析法，除非另外說明，所提供的結構 ⑴化合物之物理常數及生物數據係指外消旋物。〜13 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) Α4規格（2!OX29<?公楚）裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434221 A7 B7 五、發明説明（/> ) 揭示在下列實例中的式(I)化合物之結構，係經由其紅外光(IR)、質譜(MS)及核磁共振_R)光譜建立，化合物之純度係經由薄層層析、氣相層析或高效能液體層析法檢測σ 下列實例進一步陳述本發明，其僅供說明而不能因此限制本發明之範圍。下列為本申請案所使用之縮寫：在表中，η為正，i為異，3為 >一級且t為二級，在NMR光谱之說明中，s為單峰，d為雙重峰，dd為二雙重峰，t為三重峰且m為多重峰TsOH為對甲笨基磺酸單水合物，溫度係以攝氏溫度記錄且熔點未經校正。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434221 A7 ________B7 五、發明説明（μ) 實例實例1: α -(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-Ν_[3_(2,6_二甲基吡啶基)卜胺基-甲基麟後二乙酯

將1.11克(7_4毫莫耳)的4-經基-3,5-二甲基苯甲搭、0.9 克(7·4毫莫耳)的3-胺基-2,6-二曱基吡啶、3.05克(22毫莫耳) 的亞破酸二乙酯及約5毫克的TsOH溶解在連接至Dean Stark裝置的燒瓶内之2〇毫升甲苯中，使混合物迴流7小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發而得到黃色的油’ 經由管柱層析法將其純化(Si〇2, 95/5 CHCl3/Me〇H)而得到0.38克(21%)的油並緩慢固化。 MS (m/e) = 392: M+, 255 (100%); M+-P03Et2 NMR (CDC〗3): 6= 7·0 (d，J=2Hz, Μ):芳族H,經取代之笨基；6.73及6·61 (2m，各 1Η):芳族Η, 3-吡啶基；5.3 (1Η): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i - : I - --- I I— s 1^1 I I - - - I I -1 I— n τ. U3 ，τ (請先間讀背面之注項再填寫本頁) OH ; 4.55 (dd，J=7及22Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4.49 (m，ιΗ): >«1;4.18至3.65(111，411):?-0-(：只2-〇43;2.49及2.36(23，總共6H): Py-CH3 ; 2.2 (Is, 6H): Ph-CH3 : 1.29及 1.15: (2t, J=7Hz，總共6H): P-OCH2-CH3。 15 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（21 OX29?公釐） 43422 A7 B7 五、發明説明（/幻實例2: Μ3-第三丁基·4-羥基-5-甲基苯基)_Ν_【3_(2,6•二甲基咐i咬基)]-胺基-甲基膦酸二乙醋 t-Bu

經濟部中央標準局員工消費合作社印製將1.42克(7.4毫莫耳)的3-第三丁基_‘經基曱基笨甲.、0.9克(7·4毫莫耳)的3_胺基_2,6_二甲基v比嚏、3.05克 (22 *莫耳)的亞磷酸二乙酯及約5毫克的Ts〇H溶解在連接至DeanStark裝置的燒瓶内之20毫升曱笨中使混合物迴流7小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si〇2, 95/5 CHCl3/MeOH)並再結晶而得到0.89克(21%)的固體，熔點=丨39-141。(：。 MS (m/e) = 434: M+, 297 (100%)： M+-P〇3Et2 NMR (CDCI3): ¢5 = 7·15及7.02 (2m, 2H):芳族H，經取代之苯基；6_74及6.62 (2m，各 1H):芳族H，3-吡啶基；5.15 (1Η) 0行；4.59 (dd, J=7及23Hz，1H): CH- P03Et2 ; 4·47 (m, 1H): N-H;4.18i3.65(m，4H):P-0-CH2-CH3;2.49&2.36(2s, 總共6H): Py-CH3 ; 2.18 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 1.39: (s，9H)·· t-Bu ; 1.29 及 1.13 (2t，J=7Hz,總共 6H): P-0-CHrCH3。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） 43 42,： A7 五、發明説明（/〇實例3: α:_(4-經基·3·甲氧基_5_甲基苯基)-N-丨3-(2,6-二甲基咕啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印繁將4_〇克(24毫莫耳)的4-羥基-3-甲氧基-5-曱基苯甲醛及2.94克(24毫莫耳)的3-胺基_2,6-二甲基吡咬、及觸媒劑量的TsOH(約5毫克)溶解在連接至Dean Stark裝置的燒瓶内之40毫升甲苯中，使混合物迴流7小時，將溶液蒸乾後得到6.5克(100%)的橙色油，直接在下一步驟中使用。將亞磷酸二異丙酯(5.84克，35毫莫耳)添加至溶解在 40毫升甲苯中的3.8克(14毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流7 小時，再度加入亞磷酸二異丙酯(2_34克，14毫莫耳)並使混合物迴流2小時(總反應時間：9小時)，將溶劑及過剩的亞磷酸二異丙蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si02， 9S/5 CHCVMeOH)並再結晶(石油醚/ch2C12)而得到1.48克 (24%)的褐色固體，熔點=138-139°C,進一步從第三丁基曱基醚/ CHfl2混合物再結晶而得到分析級純度的淡黃色固體，熔點=159-16(TC。〜17. 本紙張尺度適用中國國家標窣（CNS ) A4规格（210X 297公楚） --- I n - - - — II 良| - ml__丁 0¾ -1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434 434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（尨）元素分析:c22h33n2o5p 計算值。/◦ C 60.54 Η 7.62 Ν6.47 Ρ 7.27 實驗值％ C 60.45 Η 7.76 Ν6.35 Ρ 7.09 MS (m/e) = 436: M+, 271 (100%): M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 5 = 6.80及6.73 (2m，各 1H)·‘芳族H，3-吡嘴基；6.6 (m，2H):芳族H，經取代之笨基；5.7 (m): OH ; 4.65及4.47 (m，2H): P-O-CH- Me2 ; 4.5 (2重疊的m，2H): CH- P〇3iPi^N-H ; 3_85 (s，3H): OCH3 ; 2.50及2.37 (2s，總共6H):Py-CH3 ; 2.22(ls,3H):Ph-CH3 ; 1·32, 1.29, 1.23及 1.01: (4d，J=7Hz，總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。此化合物也可在1，2-二f氧基已炫(DME)中製備，將亞胺(8_1克，0.03莫耳)溶解在1〇毫升DME中並加入亞磷醆二異丙酯(7.5克，0.045莫耳)，使所得的混合物迴流過伏，在真空下將DME蒸發，經由管柱層析法純化所得的物質(95/5 CHC^/MeOH);收集的溶離份在石油醚中礙製’在CI^CVMTBE中再結晶二次後得到μ克(52%)的純標題化合物，熔點=159-16〇t。或者是在純質(沒有溶劑)的亞磷酸醋試劑中進行反應，在粗亞胺(8.1克，〇·〇3莫耳)中加入亞磷酸二異丙酯 (7-5克’ 〇_〇45莫耳)，使均勻的棕色混合物在^叱下加熱 2小時，將油性的反應混合物在氣仿中稀釋並用飽和的碳酸氫鹽溶液萃取，將乾燥的有機層蒸發並在石油醚中碾製而去除過量的HPOyPr2,得到漿糊狀的固體，管柱層析法 (95/5 CHCVMeOH)及再結晶後得到6 5克(5〇%)的純標題本紙張尺度剌巾0)1]家料（CNS )鐵格（ 1^—· ^^^1 I nn ^^^1 士之— ^^^1 1^] ^^^1 *τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明（/ 7

化合物，嫁點=159-160 C 實例4: cr -(4-趣基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基咕咬基)]-胺基-甲基麟酸二乙醋 \__t PO, Et. I 3 J I C-H NH—Ί Me Me〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} b 如實例3所述，將得自縮合4-羥基-3-甲氧基_5_甲基笨曱醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(3.8克，14毫莫耳)與亞磷酸二乙酯(5.82克，42毫莫耳)在40毫升甲笨及迴流溫度下反應9小時，得到1.38克(24%)的標題化合物之白色固體，熔點=145-147°C。 MS (m/e) - 408: M+, 271 (100%): M+-P03Et2 NMR(CDC13): (5 = 6.82^6.76 (2m, ^1H): 基；6.6 (m, 2H):芳族H,經取代之苯基；5.7 (1H): OH ; 4.62-4.47(2重疊的〇1，2印:01-?0與2及1\^;4.18至3.7(111, 4H): P-0-CH2-CH3 ; 3.86 (s, 3H): OCH3 ; 2.52及2.39 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 2.24 (ls，3H): Ph-CH3 ; 1.31 及 1.19: (2t， J=7Hz，總共6H): P-0-CH2-CH3。本紙張尺度適用中國國家榡準{ CNS ) A4既格（210X297公楚；） ---6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（/ί ) 實例5: a -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)_N_[3_(2,6_二甲基咐*咬基)]·胺基·甲基騰酸二異丙酯之對掌異構物

MeO

經濟部令央標準局員工消費合作社中11 使用填充30克Chiralpak AD的八個管柱及己燒/乙醇 (9/1)作為溶離液，經由模擬的移動床層析法分離對掌異構物之外消％異構物，處理42克的外消旋混合物，用乙_礙製後，得到16.1克較快溶離的對掌異構物([a]D25 +14.0。 (c=1.0EtOH)，熔點=123-124°C，光學純度=98.5%)及 15.2 克較慢溶離的對掌異構物([α ] / 3,1。(c=l .〇 EtOH)，熔點=120-122°C，光學純度=97.5%)。兩種對掌異構物之結構都經由NMR、IR及MS光譜與元素分析證實。元素分析：c22h33n2o5p 計算值％ C 60.54 Η 7.62 Ν6.47 (+)對掌異構物 C 60.57 Η 7.98 Ν6.40 (-)對掌異構物 C 60.45 Η 7.94 Ν6.32 〜20' 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Λ4規格（2i〇x297公着） 43422 A7 B7 五、發明説明（Θ ) 實例6: (+)- ck -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-1\-丨3-(2,6--甲基吡啶基)丨-胺基-甲基膦酸二異丙酯之鹽酸鹽

.HG1 •Me .¾. 將(+)- a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基:hN-[3-(2,6-二甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯(1.5克)溶解在30毫升EtOH並在冰浴中冷卻，加入HC1在Et20中的溶液(1莫耳濃度，3.45毫升)，攪拌10分鐘後在減壓下濃縮混合物，使殘留物從醋酸乙酯中再結晶後得到1.25克的白色固體， [a ]D25 +45.6。（c=0.535 EtOH)，光學純度=99.9%。實例7: (-)- a -(4-羥基-3-甲氡基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯之鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

.21〜本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Λ4規格（2丨0 X 297公釐） 43422 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製五、發明説明（Μ) 將㈠-a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯(1.11克)溶解在25毫升EtOH並在冰浴中冷卻，加入HC1在Et20中的溶液(1莫耳濃度，2.54毫升)，攪拌10分鐘後在減壓下濃縮混合物，使殘留物從醋酸乙酯中再結晶後得到0.98克的白色固體， [a]D25 -39.3° (c=0.595 EtOH)，光學純度=94.0%。實例8: 〇： -(3,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)卜胺基-甲基膦睃二乙酯

Me〇

將甲基碘(50毫升，113.8克，0.8莫耳)添加至16.6克 (0.1莫耳)的4-羥基-3-甲氧基-5-曱基笨曱醛、55.2克(〇.4莫耳)的碳酸鉀在90毫升甲基乙基酮的混合物中，使所得的混合物迴流5小時，在旋轉蒸發器中將溶劑蒸發，使殘留物分佈在100毫升Η20及100毫升CH2C12*，用三份100毫升(：只2(：12進一步萃取水層，合併的有機層經由MgS04乾燥並蒸發，得到18克(100%)的橙色油，NMR(CDC13): (5 = 9.83 (丨H，CHO)，7.3 (2H，芳族H)，3.92及3.90 (6H，OMe)及 -22- 1-- . - - I ]^i - n (請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43422 A7 Β7· 五、發明説明（V) 2.33 (3H, Me) ° 將1·62克(9毫莫耳)上述所得的3紅甲氧基甲链及溶解在25毫升曱苯中的U克(9毫莫耳衫胺基处二曱基喊與觸媒劑量的Ts〇H⑽毫克)在連接卽咖 Staric裝置的燒瓶内迴流8小時，將溶液蒸乾後得到2 56克 (100%)的撥色油，直接在下一步驟令使用。將亞填酸二乙酯(3.73克，27毫莫耳)添加至溶解在25 毫升甲本中的2.56克(9¾莫耳)粗亞胺並使混合物迴流$小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si02，95/5CHCl3/MeOH)，得到2.7克(71%)的黃色油。 MS (m/e) = 423: M++1, 286 (100%): M++1 -P03Et2 NMR (CDC13): ¢5= 6.83 (m，2H):芳族H,經取代之苯基； 6.75及6.60 (2d，各 1Η):芳族Η，3-吡啶基；4.62-4.47 (2重疊的〇1,2印：(：队？0卢12及1^-11;4.18至3.7(111,4均：？-0-(：%· CH3 ; 3.83及3.78 (2s, 6Η): OCH3 ; 2.51 及2.39 (2s,總共6Η): Py-CH3 ; 2_24 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 1.30及1.16: (2t, J=7Hz,總共6H): P-〇CH2-CH3。 ---------装------、玎------k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ~2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 43422 ' A7 B7 五、發明説明（Ρ) 實例9: a -(3,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-【3-(2,6-二甲基吡啶基)】-胺基-甲基膦酸二異丙酯

如實例8所述，將得自縮合3,4-二甲氧基-5-曱基苯曱醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(2.56克，9毫莫耳)與亞磷酸二異丙酯(4.49克，27毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫度下反應9小時，管柱層析(95/5 CH2CVMeOH)後得到2.4 克(59%)標題化合物之黃色油。 MS (m/e) = 451: M++l, 286 (100%); M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 3 = 6.81 (m, 2H):芳族H,經取代之笨基； 6·75及6.65 (2d,各 1Η):芳族Η, 3-吡啶基；4.65及4.50 (m, 2H): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2重疊的m, 2H): CH- P03iPr2&N-Η ; 3.82至3·76 (2s, 6H): OCH3 ; 2.50及2·38 (2s，總共6H): Py-CH3 ; 2.23 (ls，3H): Ph-CH3 ; U2, 1.29, 1.23及 L01: (4d， J=7Hz，總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434221 s A7 B7 五、發明説明（ =例10: M3-經基-4_ f氧基-5-甲基笨基)各[3_(2 6-二甲基咬啶基)】-胺基，甲基膦酸二乙酯

HO

卞' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製在氮氣壓下將無水氣化鋁(5·3克，4〇毫莫耳羥基-3-曱氧基_5_甲基笨甲醛(6克，％毫莫耳)在4〇毫升二氣甲烷之溶液中，在攪拌及冷卻使溫度保持在30至351下逐滴加入吹咬(1Z8毫升，議毫莫耳)，使所得的撥色溶液在迴流下加熱24小時，冷卻後，將反應混合物用1〇%HC1 溶液水解至pH i_2,將所得的兩相分離，丟棄二氣曱烷相並用三份各4〇毫升的乙醚萃取水相，將乾燥後的乙醚相蒸發後得到5.5克(100%)米黃色固體，經證實為3,4_二羥基_5_ 甲基苯甲醛。將甲基碘(5.6毫升，12.83克，90毫莫耳)添加至3,4-二羥基-5-曱基苯曱醛(5.5克，36毫莫耳)與碳酸鋰(6.68克， 90毫莫耳)在Ν,Ν-二曱基甲醯胺(90毫升)的混合物，使所得的混合物在55°C下加熱15小時，加入另一份甲基碘(2毫升) 並使混合物繼續再保持於55。(：歷時4小時，將反應混合物倒入450毫升水及1〇毫升37% HC1的混合物中，用三份各 -25- 本紙张尺度適用中國國家橾準（CNS ) Μ規格（210X297公釐） —I - - - 1^1 - = -1 — - nf I I —— HI I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製

五、發明説明（g) 150¾升的乙趟萃取水相，將溶劑蒸發並經由管柱層析法純化殘留物，MS (m/e) = 166 (100%): M+，151: M+-Me : NMR (CDC13)K85 (1H，CHO)，7.32-7.28 (2H，芳族H)， 5_95 (1H，OH), 3.88 (3H，OMe)及2.38 (3H, Me)。將上述所得之2.0克(12毫莫耳)3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯甲醛及1.47克(12毫莫耳)3-胺基-2,6-二甲基吡啶溶解在25毫升曱苯與觸媒劑量的對甲苯基磺酸(約丨毫克)在連接至Dean Stark装置的燒瓶内迴流4小時，將溶液蒸乾後得到3_25克(100%)的棕色油，直接在下一步騍中使用。將亞磷酸二乙酯(2.48克，18毫莫耳)添加至溶解在25 毫升甲笨中的1.63克(6毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流16小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si02, 95/5CH2Cl2/MeOH)，用第三丁基甲基醚碾製後得到0.9克(37%)的白色固體，熔點=141-142°C。 MS (m/e) = 409: M++l, 272 (100%): M++l-P03Et2 NMR(CDC13)H0 (寬峰，1H): OH ; ό·82及6_74 (2m, 2H):芳族H,經取代之苯基；6.75及6.58 (2m,各1H):芳族H， 3-吡啶基；4.56 (dd，J=7及24 Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4.43 (dd，J=7及 10 Hz，; 4.16至3.71(111，411):?-0-(：技2-CH3 ； 3.80 (s, 3H): OCH3 ； 2.39 (Is, 3H): Ph-CH3 ； 2.28 (Is, 總共6H): Py-CH3 ; 1.19及 1.16: (2t, J=7Hz，總共6H): P-O- CHrCIV 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公釐） 43422 1 A7 ___B7 五、發明説明（w) 實例11: α -(3·羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯

HO

^— (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 蔣亞磷酸二異丙酯(2 ·48克，18毫莫耳)添加至溶解在 25毫升甲苯令的1.63克(6毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流16 小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二異丙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si02, 95/5CH2Cl2/MeOH)，用第三丁基甲基醚碾製後得到1 1克(42%)的白色固體，熔點=168-169 〇C。 MS (m/e) = 436: M+, 271 (100%): M+-P03iPr2 NMR(CDC13): δ=7.9(ΖΦ, 1Η):ΟΗ ； 6.83>5.6.74 (m, 2H):芳族H,經取代之笨基；6.74及6.58 (2d,各1H):芳族H， 3-p比咬基；4.66及4.47 (2m，2H): P-0-CH-Me2 ; 4.54-4.45 (二重疊的卟2吩:01士0逆1"2及1^1^;3.79(3,3印:〇(^3; 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2.38 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 2_29及2.27 (2s，總共6H): Py-CH3 ; 1.31, 1.29, 1.22及 1.01: (4d，J=7Hz，總共 12H): P-〇-CH- (CH3)2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS) A4規格（210x297公釐） 434221 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明（>名）實例12: α-(4,5_二曱氧基_3_羥基苯基)_n_【3_(2,6_二甲基响啶基)〗-胺基-甲基膦酸二乙酯

將1.5克(8毫莫耳)4,5-二甲氧基_3_經基苯甲链及〇98 克(8毫莫耳)3-胺基-2,6-二甲基吡啶的混合物溶解在25毫升曱苯與觸媒劑量的對甲苯基磺酸(約1毫克)在連接iDean Stark裝置的燒瓶内迴流16小時，將溶液蒸乾後得到22克 (100%)的油，直接在下一步驟中使用。將亞璃酸一乙S旨（1，66克，12毫莫耳)添加至溶解在25 毫升曱苯中的1.15克(4毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流〗6小時，將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si02，95/5CH2Cl2/MeOH)，得到0.52克(30%) 的白色固體，熔點=134-136°C。 MS (m/e) = 425: M++l, 288 (100%)； M++l-P03Et2 NMR(CDC13): 5 = 7.2 (寬峰，1H): OH ; 6.76及6.60 (2d，各 1H):芳族Η, 3-吡啶基；6.64及6.57 (m, 2H):芳族H，經取代之苯基；4·57 (dd，J=7及24 Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4_47 (dd， 111):1^七；4.18至3.76(111,姐):？-0-(：氏-〇^;3.87及3.84 .28〜 _ ____^^^ 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) 210X297公f ) ^^^1 ^^^1 ί I n - ---1 —^ϋ l Jn 1^1、liJ (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422 j A7 B7 五、發明説明（>7) (2s，總共6H): OCH3 ; 2.39及2.38 (2s，總共6H): Py-CH3 ; 1，30及 1.19 (2t, J=7Hz，總共6H): P-〇-CH2-CH3。實例13:〇:-(4,5-二甲氧基-3-羥基苯基)-1\-[3-(2,6-二甲基咐1 啶基)卜胺基-甲基膦酸二異丙酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印裝如實例12所述，將得自縮合4,5-二甲氧基-3-羥基笨甲醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(1.15克，4毫莫耳)與亞磷酸二異丙酯(2.0克，12毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫度下反應16小時，管柱層析(95/5 CH2Cl2/MeOH)純化後得到 0.5克(28%)標題化合物之固體，熔點=157-1591。 MS (m/e) = 452: M+, 287 (100%)： M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 5 = 6.9 (寬峰，1H): OH ; 6.76及6.59 (2d,各 1H):芳族Η, 3-吡啶基；6.64及6.57 (m, 2H):芳族H,經取代之苯基；4.69及4.51 (m, 2Η): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2 重疊的m， 2H): CH- P03iPr#N-H ; 3.86及3.85 (2s，總共6H): OCti3 ; Z4I及2.38 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 1.33,1.29, 1.23及 1.04: (4d，J=7Hz,總共 12H): P-〇-CH-(CH3)2。 -29〜本紙張尺度適用中國國家標孪（CNS ) A4規格（210X297公f ) 43422| 實例14: ύί·(4-經基_3-甲氧基-5-甲基苯基)_N-[3-(2,6-二甲基咐啶基 >】-胺基-甲基膦酸二乙酯

A7 B7 五、發明説明（4) 經由使3-硝基-2,6-二氣吡啶與還原的鐵在水性醋酸中的混合物反應而定量地得到3-胺基-2,6-二氣p比σ定(溶點 =118-120〇C)。將1舶克(10毫莫耳)4_羥基-3-甲氧基—5-甲基笨甲搭及 1.63克(10宅莫耳)3-胺基-2,6-二氯p比η定的混合物溶解在4〇毫升甲苯與觸媒劑量的對f苯基磺酸(約i毫克)在連接至 Dean Stark裝置的燒叙内迴流16小時。將亞磷酸二乙酯(3.45克，25毫莫耳)添加至粗亞胺的甲苯溶液中，並使混合物迴流7小時，將溶劑及過剩的亞鱗酸二乙酯蒸發，經由管柱層析法純化殘留物(Si〇2，95/5 O^Cl/MeOH)，得到〇.52克(30%)的黃色固體。 MS (m/e) = 448: M+(35C1), 311 (I〇〇%)： M+(35Cl)-P03Et2 NMR (CDCyK%及6·72 ⑼，各 1H):芳族H, 3-吡啶基；6.77 (m, 2H):芳族H，經取代之苯基；5.7! (1H): 〇H ; 5.36 (dd，J=7及 10 Hz, 1H): N-H ; 4.53 (dd，J=7及24 Hz， I - - -1 -- - 1 -' n ί· I H - I _ __ Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本見) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製太紙诀尺度適用中國圃宕掩i - - 干 - r M. 公 43422 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>/ ) 1H):CH-P03Et2 ； 4.18^3.73 (m,4H): P-0-CH2-CH3 ； 3.86 (s, 3H): OCH3 ； 2.23 (Is, 3H): Ph-CH3 ； 1.31^1.20 (2t, J=7Hz，總共6H): P-0-CH2-Cg3。實例15: α: -(4·羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吼啶基)】-胺基-甲基膦酸二異丙酯

根據實例14之方法，使用亞磷酸二異丙酯作為試劑而得到標題化合物之白色固體，熔點=124-125°C。 MS (m/e) = 476: M+(35C1), 311 (1〇〇%)： M+(35Cl)-P03iPr2 NMR (CDC13): ¢5 = 6·98及6.72 (2d，各 1H):芳族H，3-吡啶基；6.77 (m，2H):芳族H，經取代之苯基；5·71 (1H): OH ; 5.36 (dd, J=7及 10 Hz, 1H): N-H ; 4.67及4.50 (2m,總共2H): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2重疊的m, 1H): CHi-P03iPr2 ; 3.86 (s, 3H): 〇CH3 ; 2.23 (ls，3H): Ph-CH3 ; 1.34, 1.31，1.23及 1.06: (4d，J=7Hz,總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規格（210X297公釐） ^^^1 ϋ^ι ^^^1 ί ^^^1 I^i Hu I I ^^^1 t·^— - 1 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 434221 A7 B7 五、發明説明（扣）實例16: α -(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-N-[3-(2,6-二甲氧基吡啶基)卜胺基-甲基膦酸二乙酯

將得自縮合3,5-二甲氧基-4-羥基笨甲醛與3-胺基-2,6-二甲氧基吡啶的亞胺(〇·60克，2毫莫耳)與亞磷酸二乙酯 (0.52克，4毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫度下反應5小時，管柱層析(95/5 CHCl3/MeOH)純化後得到0.34克(40%) 標題化合物之棕色油。 MS (m/e) = 456: M+, 319: M+-P03Et2 NMR (CDC13): 5 = 6·68 (d, J=2Hz, 2H):芳族H,經取代之苯基；6.56及6.07 (2d, J=8Hz, 2Η):芳族Η, 3-吡啶基；4·53 (d， J=23Hz，1H): CH-P03Et2 ; 4·0(重疊的m):NH ; 4.18至3.73 (111，4>1):?-0-〇12-(：氐；3.98及3.81(23,各311):吡啶基- OCH3 ; 1.29及 1_19 (2t, J=7Hz,總共6H): P-O- CH2-CH3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 434221 A7 B7 五、發明説明（V) 實例17: α -(3,5-第三丁基-4-羥基苯基)-N-[4-(2,6-二第三丁基吡啶甲基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯

經濟部中央標準局員工消費合作社印製經由將2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶用過量的二氧化硒在迴流溫度的醋酸中氧化而得到2,6-二第三丁基吡啶-4-羧酸·。 α -(3,5-二第三丁基-4-羥基苯基)-胺基-甲基膦酸二乙酯(I·67克，4·5毫莫耳)與2,6-二第三丁基吡啶-4-羧醛(1.8 克，8.2毫莫耳)在25毫升MeOH中與NaBH3CN(0.85克，13 毫莫耳)反應4小時，用稀釋的Ηα中和化後，用(：1^(：12萃取反應混合物並在矽膠上經由管柱層析(CH2Cl2/MeOH)純化後得到1.1克(43%)之標題化合物，熔點132-137°C。 MS (m/e) = 573: M+, 436: M+-P03Et2 NMR(CDC13): 5=7,19(d，J=2Hz，2H):芳族H，苯基；7.01 (s，2H):芳族H, 4-¾匕口定曱基；5.2 (s，1H): OH ; 4.15-3.77(數個m，5H): P-O- CH2-CH3及CH-P03Et2 ; 3.75及3.54 (2d， J=14Hz):NH-CHrPy ; 1.44及 1.33 (2s，各9H)··苯基-第三丁基及吡啶基-第三丁基；1.29及U0(2t,J=7Hz, 6H):P-0-CH2-CH3。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) Λ4規格（210X 297公釐） 434221 A7 B7 五、發明説明（p) 實例18: a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-Ν-[3-(2,6-二甲基吡啶基卟胺基-甲基膦酸二異丙酯鹽酸鹽

將α -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基苯基)-Ν-[3-(2,6-二甲基吡啶基)]-胺基_甲基膦酸二異丙酯(4.2克，9.6毫莫耳)懸浮在20毫升乙醚並在冰浴中冷卻，加入HC1在Et20中的溶液 (1莫耳濃度，17.5毫升)，攪拌45分鐘後在減壓下將混合物蒸發至恆重，得到4.1克(90%)的黃色固體。元素分析：C22H34C1N205P 計算值％ C 55.87 Η 7.25 Cl 7.50 N 5.92 P 6.55 實驗值％ C 54.01 Η 7·42 Cl 7·54 N 5.73 P 6.22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4~ ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210x297公釐） 43422 1 A7 B7 五、發明説明（爿） — 實例19: α -(4-羥基-3-甲氧基‘5_甲基苯基)_N_丨3 (2,6二甲基吡啶基)丨-胺基-甲基膦酸二乙酯之對掌異構物

經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝經由對ΐ性層析法使用下列情形將外消旋性化合物 (實例4)解離成其兩個對掌異構物：管柱·· Chiralpak AD，250毫米χ2〇毫米内徑移動相：85/15己烧/乙醇體積/體積流率：10毫升/分鐘偵測：在215毫微米用UV偵測樣品濃度：50毫克溶解在1〇毫升50/50己烧/乙醇體積/體積注射體積：500微升在這些情形下，最先溶離的對掌異構物波峰在147分鐘/谷離且第一個溶離的波峰在18·6分鐘溶離，兩個波峰恰在基線解離，在數次注射下分別收集兩個波峰的溶離份，取出各對掌異構物溶離份的一小部份樣品供對掌性分析，以測定各溶離份之對掌異構性純度，供此對掌性分析之 HPLC情形如下：管柱：Chiralpak AD, 250毫米χ4,6毫米内徑〜3 5〜本紙張尺度適用中ϋ國家縣（CNS) Μ規格（21GX297公幻 --------裝------,π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3422 、發明説明（火） A7 B7 ——---- 移動相：85/15己貌/乙醇體積/體積流率：1毫升/分鐘偵測：在215毫微米用UV偵測注射體積：20微升樣品ΐΐΐΓ使壯魏敎峰轉份之樣品。在這些情形下，最先溶離的 ==在6.95分鐘溶離，在此溶離份t沒有發mir掌 =物之鱗，第二贿_對掌異構物溶 # =6辦鐘溶離，在7」分_時也觀 = 物溶離之小«，並代姐3%_對掌麟物波="構積。各對掌異構物溶離份之剩餘部份在旋轉蒸發器中蒸乾’，然後將各溶離份再度懸浮在數毫升的乙醇並轉移至預先秤重的小瓶中，在氮氣存在下將樣品吹乾並測量其及光學旋轉度。 ' 4 各對掌異構物的M+H=409.1 隶先溶離的對掌異構物：[α ]d在25〇c =+7.93。卜1.19% EtOH) 第二個溶離的對掌異構物：[a]D在25°C =-8.29°(c=i.09% EtOH) 暮-- {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部中央標準局員工消費合作社印裝實例20·· a -(4-羥基-3-甲氧基·5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基咕咬基)丨-胺基-歹基牌酸二甲醋將亞磷酸二f醋(〇·4克，3.7毫莫耳)添加至0.5克〇.85 本紙張尺度適用中國國家標準（CMS ) Λ4規格（210X297公f ) -------- .1/ ·

' m K n I 111 t 4342a . A7 __B7 _________ 五、發明説明（w)

毫莫耳)粗亞胺(根據實例3的揭示獲得)並使混合物在120°c 下加熱2小時，將油性的反應混合物在氯仿中稀釋並用飽和的碳酸氫鹽溶液萃取，乾燥後的有機相經濃縮並在石油醚中碾製以去除過剩的亞磷酸二曱酯，經由管柱層析法進一步純化(Si02, 95/5 CHCVMeOH)並再結晶(石油醚 /CH2C12)，得到〇.25克(34%)的固體，熔點=166-168。〇 IR(KBr)=3300公分十 NH, 1240: P=0, 1030: P-0-C 根據類似於前述實例揭示之步驟製備其他的式⑴化合物’彼等及前述實例包含在下列表1中，左邊攔位係指，化合物’而不是實例編號，在生物數據部份使用相同的化合物編號。 (請先聞讀背面之注意事Is再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~3 適 I度尺一張一紙 I準 I榡 I家國一國 ¥ 4¾ Μ S Ν 一讀 4342^ , A7 B7___一— .1__五、發明説明（） ί修正本經消部中央標準局負工消费合作社印裝 j補充________________」表1:式(I)之胺基膦酸鹽化合物(其中η為〇且R1、R2相同) 化合物實例 X1 X2 X3 Z Y1 Y3 R】熔點fc) 編號編號 % Y ' R2 1 OMe OMe H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 152-154 2 4 OMe Me H H 3-(2介二甲基)吡啶基 Et 145-147 3 3 OMe Me H H 3<2,6-二甲基)吡啶基 iPr 159-160 4 1 Me Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 固體 5 2 tBu Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 139-141 6 OEt Me H H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 125-127 7 OEt Me H H 3<2,6-二甲基Η啶基 iPr 145-146 8 17 tBu tBu H H frS "Έί 132-137 、ch2 - 9 tBu tBu H H I人 Et 139-145 10 tBu tBu H H 〇 Me . ν —賞 Et ' 78-90 11 tBu tBu H H OH · · -ch2 r " \人 0H Υτ· Et 172-176 、八Me 12. 8 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 油〜3 8〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枯（2丨0X2W公犛） (¾先間讀背面之注意事項再填湾本莧 -裝— _ . 丁 - I —---I -— I - Ί λ,λ. 43422 · 專利申請案第86119555號 ROC Patent Aoria No. 86119555 五、發明說明（％齡: j i .. ROC Patent No. J 电文說明當正笫39苜 i^e39of toOmeseSi 19¾—㈣二: eseSpedDcaoov A7 B7 -ΑΒψκκα

-SncL(nj^ 1999) k

September ^ , 13 9 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基H啶基 iPr 油 14 10 OH Me Me H 3<2,6-二甲基)吡啶基 Et 141-142 15 11 OH Me Me H 3-(2,6-二T基)吡啶基 iPr 168-169 16 12 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 134-136 17 13 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基)-比啶基 iPr 157-159 18 14 OMe Me H H 3-(2,6-二氣基)吡啶基 Et 固體 19 15 OMe Me H H 3-(2,6-二氯基)吡啶基 iPr 124-125 20 16 OMe OMe H H 3·(2,6-二甲氧基)吡啶基 Et 油 21* 5 OMe Me H H 3,〇二甲基)口比1¾基 iPr 123-124 22* 5 OMe Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 iPr 120-122 23* 19 OMe Me H H 3-(2,6,二甲基)吡啶基 Et ? 24* 19 OMe Me H H 3-(2,6~二甲基)吡啶基 Et ? *化合物21-化合物3之(+)對掌異構物：化合物22-化合物3 之(-)對掌異構物；化合物2；3-化合物2之(+)對掌異構物；化合物24-化合物2之㈠對掌異構物。經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫生物數據測定式(I)化合物在獼猴肝細胞的初級培養液中降低產生之Lp(a)。測試法根據C. Guguen-Guillouzo及A. GuiHouzo在"Isolated and Cultured Hepatocytes" les editions Inserm Paris and John 〜39. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n H ^1 Λ— ^1 * n I ϋ it n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422t A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂五、發明説明（#) Libbery Eurotext London (1986)中第 1-12 頁的’’Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes” 方法，經由兩段式膠原酶灌流法從成年獼猴的肝分離出肝細胞。用錐藍染色法測定細胞之生存力，然後在含10%牛血清白蛋白的Williams E組織培養介質中，在每平方公分組織培養肌含〇.7xl05至lxlO5活細胞的密度下植入細胞，在溶解於乙醇中的20微莫耳濃度測試化合物存在下，使細胞在37它下在C02培養器(5%C02)中培養4-6小時及24小時，各化合物使用4至6個槽，使用菸酸及類固醇荷爾蒙作為參考以確認測試系統，因為已知其可在人體内降低 Lp(a)，對照組細胞在只有乙醇存在下培養。結果 (a) Lp(a)濃度：在培養介質中的Lp(a)分泌量用商業化供應之套件直接經由 ELISA測定，根據A. L. White et al., Journal of Lipid Research 34冊509-517頁（1993)之揭示，清洗及溶解細胞，並根據上述方法測定Lp(a)的量。培養介質中Lp(a)濃度之變化以對照組培養孤在24小時測量的值之百分比表示。全部的化合物都在20微莫耳濃度下測試，發現編號1、2、3、4、5、6、7、15、16、21及22的化合物可降低 20%至50%的Lp(a)分泌量，編號 12、Π、14、17、18及19 的化合物可降低13%至20%的Lp⑷分泌量。〜40- 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) Λ4規格（210Χ2!Π公赛） (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· X4 '-a 434221 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 A7 _______B7 五、發明説明（#) (b)活體内之結果研究方法-重量為3至7公斤之雄性獼猴分成每組有3 至7隻動物，處理前在兩個月期間追蹤其血漿中的Lp(a)含量以確定固定之基線值，在前7天及前1天測量的Lp(a)值相當並作為用藥前的值，在25毫克/公斤/天的劑量下，經由胃管灌食法口服在明膠膠囊内的測試化合物歷時4週，並在每週之間隔下（第7、14、21及28天)測定Lp(a)值，在用藥期間結束後，使動物保持在沒有用藥之情形下4週後，在此期間其血漿中的Lp(a)含量回復至處理前的值，此對照組證明Lp(a)測量值下降是由測試化合物之藥理活性造成。結果-在前7天、前1天、第7、14、21及28天經過夜快速血液樣品收集在EPDA後，用高敏度及專一性的ELISA測試法測定Lp(a)，結果(各組3-4個值之平均)以用藥前的值之％表示，選擇的式⑴化合物在實驗情形下測試，以研究其在活體内之藥理活性，編號2、3及6的化合物在25毫克/公斤 /天下測試28天並降低15%至27%血漿中的Lp(a)(在第28天測量的值，對用藥前的值之變化％)，編號21及22的化合物在50毫克/公斤/天下測試1〇天並降低13%至39%血黎中的Lp(a)(在第10天測量的值，對用藥前的值之變化％)。尺度通用中國國家標準（CNS ) A4规格（210X297公f ) U ------1 1^— 1 --- 士- I -- In ^^1---- τ» 、-='*ΐ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims

43422 t AB B8 C8 D8 年六、申請專利範圍

專利申請案第86119555號 ROC Patent A卯lru Νο·86Π9555 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel, III (民國8«年9月 > 曰送呈） (Submitted on September 1999) 1· 一種結構（I)之化合物 X_

γ1 y2 3 Υγ (ΐ) 經濟部智慧財產局員Η消費合作枉印製其中： X1及X2可相同或不同地為Η、直鏈或枝鏈c(1_8)坑基或C(卜4) 烷氧基或羥基；X3為Η或CU4烷基；及R2可相同或不同地為直鏈或枝鏈C(1_e)烷基； Z為H; m為0或1;且 Y1及Y2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(1{烷基或C(1—8)規氧基或鹵素原子（F、U、Br、I) ; Y3及Y4 各為氫，其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3、γ4不是Η ; 或其藥學上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中χΐ為η、本紙張W通用中國國家標準（CNS)M規格（21G X挪公楚） -------------1--------訂---------線！- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 434221，餚 C8 D8 六、申請專利範圍羥基、Cm烷基或（：(1七烷氧基。 3_根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X2為院基或Cn_4)烧氧基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中）(1及χ2各為院基或Cq—4；)炫氧基；或其中一個X1及X2為 Cq—c規基且另一個為C(丨_4)院氧基或C(1__3)烧基；或χΐ 為氮且X2為烧基或Cm院氣基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中义1及χ2分別為甲氧基與甲氧基、甲氧基與曱基、乙氧基與甲基、甲基或第三丁基與甲基、乙氧基與乙氧基、經基與甲基、及羥基與甲氧基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中X3為氫或甲基》 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中γι及γ2 各為甲基且Υ3及Υ4各為氫。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物，其中Υ1及Υ2 為吡啶環之2, 6-取代基。 9. 根據申凊專利範圍第1項之化合物，其中σ比β定環係經由点-環碳原子連接至氮原子（3/5-吡啶基）。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其中111為〇。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： α -(4-羥基-3, 5-二甲氧基苯基）-Ν_[3一（2, 6一二甲基吡咬基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α〜（4-羥基-3, 5-二甲基苯基）-Ν-[3—(2, 6_二甲基吡 -43- — lull--III--文--------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙以改朋+關家辟<CNS〉A4規格⑵0 297公釐〉 434221 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六、申請專利範圍啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； a -(3-第三丁基-4_經基-3-甲基笨基）-N-[3-(2, 二甲基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(3-乙氡基-4-羥基-5-甲基苯基）-Ν-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基笨基）-Ν-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二異丙酯·， <2-(3,5~二第三丁基-4-經基苯基）-1'}-[4-(2,6-二第三丁基吡啶甲基）]-胺基〜曱基膦酸二乙酯； α -(3, 5-二第三丁基-4-經基苯基）-N-[4-(3-經基-5~ 羥基甲基-2-甲基吡啶甲基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(3, 二第三丁基-經基笨基）~N-[5-(3, 4-0-異亞丙基-3-經基-4經基甲基-2-曱基α比唆甲基）]-胺基 -甲基膦酸二乙酯； α-(3, 5-二第三丁基-4-羥基苯基）-Ν-[5-(3-羥基-4-羥基甲基-2-甲基吡啶甲基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(3, 4-二甲氧基-5-曱基苯基）-Ν-[3~(2, 6-二甲基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(3, 4-二甲氧基-5-甲基苯基）~Ν-[3-(2, 6-二曱基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二異丙酯； α -(3-羥基-4-甲氧基-5-曱基苯基）-Ν-[3~(2, 6-二甲基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； -44- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) 装·-------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3?422 t A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製夂、申請專利範圍 α -(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基）-.[3-(2, 6-二甲基0比咬基）]-胺基-甲基膦酸二異丙酯； α -(4, 5-二甲氧基-3-羥基苯基）-N-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]_胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(4, 5-二甲氧基-3-羥基苯基）-N-[3-(2, 6-二甲基 °比咬基）]-胺基-甲基膦酸二異丙醋；〇: -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基笨基）-N-[3-(2, 6-二氣吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯； α -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基苯基）—n-[3-(2, 6-二氣吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二異丙酯； ol ~(3, 5-—甲氧基-4-經基笨基）-N-[3-(2, 6-二甲氧基吡啶基）]-胺基-甲基膦酸二乙酯；或其藥學上可被接受之鹽類。 12. 根據申清專利範圍第1項之化合物，其係選自： α -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基）-N-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]-胺基甲基膦酸二異丙酯； ( + )-〇: -（4-經基-3-甲氧基-5-曱基苯基）-N-[3-(2, 6- 二甲基吡啶基）]胺基甲基膦二異丙酯； (-)-α -（4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基）6- 二甲基吡啶基）]胺基甲基膦二異丙酯；或其藥學上可被接受之鹽類，尤其是鹽酸鹽。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物，其係選自： α -(4-羥基-3-f氧基-5-甲基笨基）-Ν-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]胺基甲基膦酸二乙酯； -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------1 — —— —I - t衣 I I ί I I 訂---— — In— (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 434221 餚 C8 D8 六、申請專利範圍 (+)-^1-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基）-[[3-(2,6-二甲基吡啶基）]胺基甲基膦酸二乙酯； (-)-α -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基）-N-[3-(2, 6-二甲基吡啶基）]胺基甲基膦酸二乙酯；或其藥學上可被接受之鹽類，尤其是鹽酸鹽。 U.—種用於治療與血漿及組織脂蛋白（a)含量增加相關之疾病之醫藥組成物，其包含根據申請專利範圍第 1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類及其藥學上可被接受之賦形劑。 15. —種經由降低血聚脂蛋白（a)含量而治療血栓之醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 16. —種經由降低血漿脂蛋白（a)含量而治療血管成形術後再狹窄之醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 17. —種經由降低血漿脂蛋白（a)含量而治療動脈粥樣硬化之醫藥組成物，其包括根據申請專利範圍第1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 18. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法，該方法包括： (a)對於其中Z為氫的式（I)化合物，將式（II)的亞胺： -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） If ϋ n n ϋ II ϋ d I n n I I ' ϋ n If I n ϋ I 一&,、I ϋ fi ϋ n ϋ n ϋ I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 X

CH—N— (CH2)m- 8 0^88 AKCD 1 2 Y Y

-Y Ν'/ 其中X1、X2、X3、m、Y1、Y2、Y3及Y4相同於根據申請專利範圍第1項之定義；用式（ΙΠ)的亞磷酸二炫酯處理： H-P0(0R')(0R2) (III) 其中R1及R2相同於根據中請專利範圍第1項之定義；或其三烷矽烷基或金屬衍生物； (b)將等莫耳數式（iv)的醛： X <請先聞讀背面之注意事項再填寫本Κ ) 訂 A xL. 〇_ CHO 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 X (IV) 其中X1、X2及X3相同於根據申請專利範圍第1項之定義；與式（V)的胺： 47·

γ γ H_N_(CH2)m I z

Y 0

4342ai 申請專利範圍 (V) 其中z、m ' Y丨、γ2、Y3及Y4相同於先前之定義；及式 (ΠI)的亞碟酸二烷酯反應；或 (c)對於其中m不為〇之式（I)化合物，使式（VI)的化合物 (VI) 其中X1、X2及X3相同於根據申請專利範圍第1項之定義’用式（VII)的醛處理： y γ OHC—(CH,} Ύ (VII) 其中m為1且γ〗、γ2、γ3及γ4相同於根據申請專利範圍第1項之定義；在還原性胺化情形下進行。 • 48 表紙張尺度迺用中關家標準（CNS)A4規格⑽χ 297公爱- I I n - - n ϋ n - I n i— I · I n n n ί .^1 n I I -- J^i n K - -i I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製公告衣I 申請曰期案號 <U" 1m 類 1別 Μ % (以上各棚由本局填註）專利申請案第86119555號 ‘ ROCPaEntAppla Να 86119555 中文說明書修正第U及38頁—附件(一） AmendedB^es l^and38,oflheChinsseSpecific^iati-EncL(I) (民國87 #月，日修 (Amaxled&StMl^ gn Decaiite ·? ,l ,1998) ♦ II 專利説明書 434221 中文發明新型名稱英文姓名玉ΙΜΪΙIISP之絲親賴化合物、其製 An aminophuSphonate compuund tiaviiig lipoprolein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof 國籍發明創作/ 住、居所姓名 (名稱） J.魯那蒙 Lan Mong Nguyen 5-艾雷蒙 Raymond Azoulay 2- 法喜尤 Hieu Trung Phan & 尼艾端—Eric Niesor 3- 戴維尼 Vinh Van Diep 7-貝克菜 Craig Leigh Bentzen 4.法赛門 Simon Floret S·尼羅伯 Robert John Ife J.—5.皆瑞士；法國；7.美國；S.英國一 7.地址均爲瑞士瓦塞克斯/珍那瓦1290，法耶路243號 243 route des Fayards, 1290 Versoix/Geneva, Switzerland S·英國伊塞克斯哈洛區新方科學公園南第三大道 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow， Essex, CM19 5AW, United Kingdom 裝訂經濟部中央標準局男工消費合作社印製申請人國藉住、居所 (事務所）代表人姓名 i瑞士商新法幺司 Symphar S.A. 2.英商史密斯克萊美占有限公司 SmithRline Beecham p.l.c. J.瑞士 2.英國 1. ¾幸瓦塞克斯/旁那瓦1290，法耶路243號 route des Fayards, 1290 Versoix/Geneva, Switzerland 么f國未德.塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 1 班·克萊格(Craig L BENTZEN) 2. 羅大爲(David Roberts) 本紙張尺度賴巾嶋I：辟（CNS )祕祕（21GX297公董線 4342^ , A7 B7___一— .1__五、發明説明（） ί修正本經消部中央標準局負工消费合作社印裝 j補充________________」表1:式(I)之胺基膦酸鹽化合物(其中η為〇且R1、R2相同) 化合物實例 X1 X2 X3 Z Y1 Y3 R】熔點fc) 編號編號 % Y ' R2 1 OMe OMe H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 152-154 2 4 OMe Me H H 3-(2介二甲基)吡啶基 Et 145-147 3 3 OMe Me H H 3<2,6-二甲基)吡啶基 iPr 159-160 4 1 Me Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 固體 5 2 tBu Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 139-141 6 OEt Me H H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 125-127 7 OEt Me H H 3<2,6-二甲基Η啶基 iPr 145-146 8 17 tBu tBu H H frS "Έί 132-137 、ch2 - 9 tBu tBu H H I人 Et 139-145 10 tBu tBu H H 〇 Me . ν —賞 Et ' 78-90 11 tBu tBu H H OH · · -ch2 r " \人 0H Υτ· Et 172-176 、八Me 12. 8 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 油〜3 8〜本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Λ4規枯（2丨0X2W公犛） (¾先間讀背面之注意事項再填湾本莧 -裝— _ . 丁 - I —---I -— I - Ί λ,λ. 43422 · 專利申請案第86119555號 ROC Patent Aoria No. 86119555 五、發明說明（％齡: j i .. ROC Patent No. J 电文說明當正笫39苜 i^e39of toOmeseSi 19¾—㈣二: eseSpedDcaoov A7 B7 -ΑΒψκκα

-SncL(nj^ 1999) k September ^ , 13 9 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基H啶基 iPr 油 14 10 OH Me Me H 3<2,6-二甲基)吡啶基 Et 141-142 15 11 OH Me Me H 3-(2,6-二T基)吡啶基 iPr 168-169 16 12 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 134-136 17 13 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基)-比啶基 iPr 157-159 18 14 OMe Me H H 3-(2,6-二氣基)吡啶基 Et 固體 19 15 OMe Me H H 3-(2,6-二氯基)吡啶基 iPr 124-125 20 16 OMe OMe H H 3·(2,6-二甲氧基)吡啶基 Et 油 21* 5 OMe Me H H 3,〇二甲基)口比1¾基 iPr 123-124 22* 5 OMe Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 iPr 120-122 23* 19 OMe Me H H 3-(2,6,二甲基)吡啶基 Et ? 24* 19 OMe Me H H 3-(2,6~二甲基)吡啶基 Et ? *化合物21-化合物3之(+)對掌異構物：化合物22-化合物3 之(-)對掌異構物；化合物2；3-化合物2之(+)對掌異構物；化合物24-化合物2之㈠對掌異構物。經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫生物數據測定式(I)化合物在獼猴肝細胞的初級培養液中降低產生之Lp(a)。測試法根據C. Guguen-Guillouzo及A. GuiHouzo在"Isolated and Cultured Hepatocytes" les editions Inserm Paris and John 〜39. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n H ^1 Λ— ^1 * n I ϋ it n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434221 > A5 B5 四、中文發明摘要（發明之名稱：）本發明係關於位置經酴取代的式⑴之胺基膦酸鹽化合物: X ϋ 1 I1/0R2 Y、0R 丨修正補充本叶年丨1月） xL 0- { B )n—C-H X 1 2 γ Υ Ζ—Ν— (CH，

Υ (I) ，其具有降低脂蛋白(a)之活性英文發明摘要（發明之名稱： An aminophosphonate compound having lipoprotein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof Aminophosphonates alpha substituted by phenol groups, of formula (I): 〇 i1 II 0R X I ^^^1 41^1 1 -- ml n t m I an nn In--eJn^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 經濟部中央榡準局員Η消費合作衽印繁 X_ Ο χ P-OR B )n-C-H Z—N— (CHj), Υ Y2優: a) have lipoprotein(a) lowering activity, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4规格（210Χ297公釐） 43422 t AB B8 C8 D8 年六、申請專利範圍

專利申請案第86119555號 ROC Patent A卯lru Νο·86Π9555 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel, III (民國8«年9月 > 曰送呈） (Submitted on September 1999) 1· 一種結構（I)之化合物 X_

γ1 y2 3 Υγ (ΐ) 經濟部智慧財產局員Η消費合作枉印製其中： X1及X2可相同或不同地為Η、直鏈或枝鏈c(1_8)坑基或C(卜4) 烷氧基或羥基；X3為Η或CU4烷基；及R2可相同或不同地為直鏈或枝鏈C(1_e)烷基； Z為H; m為0或1;且 Y1及Y2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(1{烷基或C(1—8)規氧基或鹵素原子（F、U、Br、I) ; Y3及Y4 各為氫，其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3、γ4不是Η ; 或其藥學上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物，其中χΐ為η、本紙張W通用中國國家標準（CNS)M規格（21G X挪公楚） -------------1--------訂---------線！- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)