TW434221B - An aminophosphonate compound having lipoprotein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof - Google Patents
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Description
43422 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 五、發明説明(/ ) +本發明係關於新穎的胺基膦酸鹽,其製備方法,含彼 之藥學組成物與彼之醫療用途,尤其是供降低血漿及組織 中的脂蛋白(a)。 月曰蛋白(a)[Lp(a)]為類似LDL的脂蛋白,其中的主要脂 蛋白apoB-100係共價性地連接至稀有的醣蛋白脫輔基蛋白 (a),由於其結構類似於企漿素原,叩〇⑷會干擾正常的生 理血栓形成-止血過程,其中LDL脂蛋白連接至apo(a)的 LP〇)之結構特性,咸信與其導致動脈粥樣硬化及溶解血 栓的活性相關。 Lp(a)的含量增加與發生動脈粥樣硬化症、冠心症、 心肌梗塞、大腦梗塞' 氣囊血管成形術後的再度縮窄及中 風相關,最近的流行病學研究提供血漿Lp(a)濃度與發生 心臟病之正相關的臨床證明(參見例如:“Elevated Plasma Lipoproten(a) and Coronary Heart Disease in Men Aged 55 Years and Younger” ; A. G. Bostom,L‘ A· Cupples, J. L, Jenner, J. M. Ordovas, L. J. Seman, P. W. F. Wilson, E. J. Schaefer and W. P. Castelli ; Journal of American Medical Association 1996, 276, 544-548 頁)。 病人的Lp⑻含量超過20-30毫克/分升時,明顯地增加 心臟病及中風之危險,目前並沒有降低Lp(a)的有效治療 方法,有效的膽固醇降低藥劑例如HMGCoA還原酶抑制 劑不會影響Lp(a),直到最近,顯示可降低Lp(a)的唯一化 合物為尼克酸,但是活性所需的高劑量會造成無法接受之 副作用,因此仍然需求可有效地降低高含量Lp(a)之藥 (請先閎讀背面之注意事項再填寫本頁) HI I I - - 袈_ ,π 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)Λ4規格(210x297公嫠) 43 42 2 A7 B7 五、發明説明(> 劑。 在本申請案優先曰期後公告之國際申請案W〇 97/02037 (Symphar SA; SmithKline Beecham plc,1997年 1 月 23曰公告),揭示位置經酚基取代的式之胺基膦酸鹽 化合物:
0 a OR
II b
{ B ) n——C-H
、0R
Z-N --(CH J --1—— (A) C請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央橾準局員H消費合作杜印製 其中X%H、C〇-S)烷基、羥基或C(叫烷氧基;X%c(1々烷 基或C(l·8)烷氧基;c(M)烷基,或X3〇與兩個其他 取代基:^或;^中的一個可形成含1至4個碳原子之亞烷二氧 基環;以及!^可相同或不同地為Η或烷基;B為 CH2CH2、CH=CH、或CH2 ; η為0或 1 ; Ζ為Η或C㈣烷 基;m為0或從1至5的整數;β為Η、或C(U8)烧基、C㈣烷 氧基或齒基;且p比β定環經由環碳原子<2-或/3-連接至氮原 子(2-或3-吡啶基),這些>ib合物具有活性,式(Α) 化合物落在ΕΡ-Α-0 559 079的總揭示範圍内,此係針對α 位置經酚基取代的式(Α)之胺基膦酸鹽化合物,其被說成 具有降低血漿膽固醇及血液過氧化物之用途,式(A)化合 物的特徵是p比咬環上沒有取代基(Xd為H)或只有一個取代 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規輅(210Χ29?公釐) 434221 A7 B7 〇,
(B _C-H 五、發明説明( 基,頃經發現吡啶環上的其他取代基可提供具有改進的生 物描述之化合物。 據此,本發明k供式(I)化合物:
其中: X1及X2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C〇 8)烷基或C(18> 院氧基、羥基或硝基;X·3為H、C(N4>院基,X3〇與兩個其 他取代基X1或X2中的一個可形成c(M)亞烷二氧基環; R1及R2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈c(16)規基; B 為 CH2、CHrCH4CH=CH ; η為0或1 ; Ζ為Η或直鏈或枝鏈C(M)烷基; m為0或從1至5的整數;且 Y1、Y2、Y3及Y4可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(岣烷 基或Cu_8)燒氧基、氰基、三氟甲基、硝*基、經基、麵甲 基、c(M)院軋甲基、胺基、c(M)烧胺基、c(丨·4)二烧胺基 或卤素原子(F、Cl、Br、1),或任何兩個相鄰的γΐ、 Υ3及Υ4可形成視需要經取代之C(叫亞烷基或^々亞烷二氧 本紙張尺度適用中國國家榇準(CNS ) A4说格〈21〇x 297公釐) --------裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標率局—工消費合作社印製 43422 A7 B7 五、發明説明(夕) 基環,其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3及Y4不是H; 或其藥學上可被接受之鹽類。 X1較宜為H、羥基、C(w烷基或C(i.4)烷氧基,較宜為 c(w烷基或c(,_3>烷氧基,更宜為氫、羥基、甲基、甲氧基 或乙氧基。 X2較宜為<^.4>烷基或C(M)烷氧基,較宜為(:卜3)烷基或 C(1.y烷氧基,更宜為甲基、甲氧基或乙氧基。 X1及X2較宜各為C(1.4)烷基,較宜為CV3)烧基,或c(M) 烷氧基;或其中一個X1及X2為C(I.4)烷基且另一個為C(M)烷 氡基或C(w烷基;或X1為氫且X2為C(M)烷基或c(1.4)烷氧 基。 X1及X2的較佳組合包括分別為甲氧基與甲氧基、甲 氧基與甲基、乙氧基與甲基、甲基或第三丁基與曱基、乙 氧基與乙氧基、羥基與甲基、及羥基與甲氧基。 X3較宜為氯或甲基。 特別適宜之笨基為4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基。 (B)n較宜為一個直接鍵。 m較宜為〇。 R1及R2較宜各為C<t_3)烷基,更宜為<:2或(:3烷基,尤其 是R1及R2為乙基或異丙基。 z較宜為氮。 經濟部中央標準局员工消費合作社印製 Y1至Y4的代表性基團包括烷基,例如曱基或第三丁 基、曱氧基、氣、羥基、羥甲基,或兩個相鄰的取代基形 成一個含1至6個碳原子之視需要經取代之亞烷基或亞烷二 〜6〜 本紙張尺度巾關 43422 經濟部中央標準局負工消費合作社印繁 A7 _____B7 五、發明説明() 氧基環。 γ1及γ2較宜各為甲基,較宜為《基環的2,6_取代 基,且Y3及Y*各為氫。 吡啶基環較宜經由環碳原子万_連接至氮原子(3/5_吡 啶基),特別較佳的吡啶基環為(2,6_二甲基)吼咬_3,基。 藥學上可被接受之鹽類為此項技藝所熟知且包括無 機及有機鹽類,例如與HC1、H2S〇4、草酸、馬來酸、磺 酸等之鹽類。 較佳的式(I)化合物包括: α-(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)_N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)] 胺基甲基膦酸二異丙醋;及 <1 -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基)-N-[3-(2,6-二甲基吡啶基)] 胺基甲基膦酸二乙酯; 及其藥學上可被接受之鹽類; 尤其是: (+)- α -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二曱基吡 啶基)]胺基甲基膦酸二異丙酯;及 其藥學上可被接受之鹽類,尤其是鹽酸鹽。 式(I)化合物經發現可有效地降低經由额猴肝細胞的 初級培養液產生之L.p(a),這些靈長類動物的Lp(a)與人體 的Lp(a)有類似的免疫性質,且發生在幾乎相同頻率分佈 的血黎濃度中(參見’’Plasma Lipoprotein(a) Concentration is Controlled by Apolipoprotein(a) Protein Size and the Abundance of Hepatic Apo(a) mRANA in a Cynomolgus n I n - I— - fl n n - n I l^i T,T (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家樣芈{ CNS ) A4規格(210X 297公釐) 43422 1 A7 B7 經濟部中央襟窣局負工消費合作社印製 五、發明説明(4) Monkey Model”,N. Azrolan et al” Biol· Chem.,266,13866- 13872,1991),式(I)化合物因此可用於降低人類的Lp(a)& 因而提供醫療的益處,據此,在另一方面,本發明提供一 種式⑴化合物或其藥學上可被接受之鹽類供醫療用途,尤 其是作為Lp(a)降低劑,血漿及組織中的Lp⑻含量增加相 關於加速動脈粥樣硬化症、平滑肌細胞的不正常增殖及增 加形成血栓與顯現疾病狀態例如·冠心症、末梢動脈症:間 歇性跛行、血栓形成、血管成形術後的再度縮窄、顱外頸 動脈的動脈粥樣硬化、中風及心臟移植後發生的動脈粥樣 硬化,式(I)化合物也可用於治療發炎性疾病及過度傷口之 治癒。 對於此醫療用途,本發明之化合物通常以標準的藥 學組成物用藥,據此,在另一方面,本發明提供一種藥學 組成物其中含式(I)化合物及藥學上可被接受的賦形劑或載 劑,合適的賦形劑及載劑習知於此項技藝中,並根據所要 的用藥途径及標準的製藥實物選擇,例如組成物可在片劑 的形式下經由口服用藥,其中含的賦形劑為澱粉或乳糖, 或以膠囊、陰道栓或錠劑本身或與賦形劑之混合物,或以 含香料劑染色劑的酏劑或懸浮液形式用藥,其可不經腸道 地注射,例如靜脈、肌肉内或皮下方式,對於不經腸道用 藥,彼等最宜以無菌水溶液的形式使用,其中可含其他物 質例如足量的鹽類或葡萄糖,使溶液與血液有等滲性,用 藥形式及有效劑量之選擇尤其是決定於被處理之病情,用 藥模式及劑量之選擇包含在此項技藝之技術範圍内。 - I I - 1^1 i - I iiOl. - ill -- (請先閲讀背而之注意事項再填寫本I ) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210x297公t ) 43422 1 A7 B7 五 、發明説明(7) 經濟部中央標準局負工消費合作社印裂 口服用藥時具有活性之式(I)化合物或其藥學上可被 接受的鹽類可調製成液體,例如糖漿、懸浮液或乳化液, 或調製成固體,例如片劑、膠囊及錠劑,液體調製物通常 3式(I)化合物或其藥學上可被接受的鹽類在合適的液體载 劑例如乙醇、甘油、非水性溶劑例如聚乙二醇、油類、或 水與懸浮劑、防腐劑、矯味劑或色素之懸浮液或溶液i製 備片劑形式之組成物可使用通常製備固體調製物使用的任 何合適的藥學載劑,這些載劑之實例包括硬脂酸鎂、殿 粉、乳糖、蔗糖及纖維素,製備膠囊形式之組成物可使用 ~般封膠之步驟,例如使用標準的載劑製備含活性成份之 ,劑,然後填入硬質明膠膠囊内;或者是使用任何合適的 藥學載劑例如水膠、纖維素、珍酸鹽類或油類製備分散液 或懸浮液,然後將分散液或懸浮液填入軟質明膠膠囊内。 典型的不經腸道組成物含式⑴化合物或其藥學上可被接受 的鹽類在無菌水性載劑或不經腸道地可被接受之油類例如 聚乙二醇、聚乙烯吡咯啶酮、卵磷脂、花生油或芝麻油中 的溶液或懸浮液,或者是將溶液冷凍乾燥,並在使用前用 合適的溶劑再組成。典型的栓劑調製物含在此方式下使用 時具有活性之式(I)化合物或其藥學上可被接受的鹽類及黏 著劑’及/或潤滑劑例如聚合性二醇類、明膠類或可可奶 油或其他低炼點的植物或合成蠟或脂肪類。 組成物較宜為單位劑量之形式例如片劑或膠囊,供 口服用藥的每單位劑量較宜含1至250毫克(且供不經腸道 用藥的每單位劑量較宜含〇.1至25毫克)的式⑴化合物或其 本紙張尺度適用中國國家榇率(CNS ) Λ4规格(210X297公釐) ! I n H - I— I— H I ^1 —1 n n T (請先閱讀背面之ji意事項再填寫本頁) 43422: A7 B7 五、發明説明(孑
藥學上可被接受的鹽類,以自由態的鹼計算Q 本發明化合物通常在每日劑量攝取下用藥至病人 對於成年病人,此可為例如式(I)化合物或其藥學上可 受的鹽類之口服劑量為1毫克至500毫克,較宜為〗毫^至 25〇毫克,或靜脈、皮下或肌肉内劑量為〇.1毫克至1〇〇毫 克,較宜為0.1毫克至25毫克,以自由態的鹼計算,每曰ι 至4次用藥此化合物。 式(I)化合物可用此項技藝中已知的方法製備,例如 先前揭示在WO 97/02037的方法。 據此,例如其中Z為氫的式(I)化合物可用下列方法製 備,包括將式(II)的亞胺 广
X
Υ Υ2 B (CH,),
Υ (Π) 其中X1、X2、X3、Β、η、m、Υ1、Υ2、υ3及γ4相同於先 前之定義,用式(III)的亞磷酸二烷酯處理: H-POtOR^OR2) (ΠΙ) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 其中R1及R2相同於先前之定義;或其三烷矽烷基衍生物, 較且為亞填酸二甲碎燒醋,或其金屬鹽例如鈉鹽,經由使 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨〇><297公釐)
B )n——CHO
X 43422 A7 B7 五、發明説明(^) 式(III)化合物用合適的驗例如氫化鋼、乙醇鈉或甲醇納 理而當場形成。 此反應可在有或沒有觸媒存在下進行,合適的觸媒 包括胺類例如二乙胺或三乙胺,此反應可在有或沒有溶劑 存在下進行,合適的溶劑包括石油醚、苯、曱苯、乙鍵 四氫呋喃、1,2·二曱氡基乙烧,合適的反應溫度範圍為3〇 至 140〇C。 式(II)的亞胺化合物可得自將式(IV)的醛化合物:
X
CL (IV) 其中X1、X2、X3、B及η相同於先前之定義;與式(V)的一 級胺: 裝— (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁j (ch2>
(V) 'I脅 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 其中Z、m、Y1、Y2、Y3及Y4相同於先前之定義;在亞胺 形成情形下縮合。 此縮合反應適宜在有或沒有觸媒存在下,在溶劑例 41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x 297公;ft ) 4S422 A7 B7
b ( 五、發明説明(/D) 如乙醚、®氫咬喃、苯、甲苯或乙醇中進行,合適的 包括分子篩、酸例如冰醋酸、對甲笨基磺酸、亞硫酿氣、' 四氯化鈦、三氟化硼醚化物、或鹼例如碳酸鉀,此反應適 宜在o°c至使用溶劑的沸點範圍間進行,對於反應性較 1 之胺類或醒類,此反應適宜在Dean-Stark裝置内進行D _ 式(I)化合物也可經由一種方法製備其中包括處理等 莫耳數式(I)之醛、式(V)之胺,其中z、m、γ、Υ2 Y3及 Y4相同於先前之定義;及式(III)之亞磷酸二烷酯,適宜在 對甲苯基磺酸作為觸媒的存在下,在烴溶劑例如石油鍵 笨、甲苯或二曱苯中,在環境室溫至使用溶劑的彿點範圍 間進行,同時經由使用Dean-Stark裝置將水去除。 其中m不為0的式(I)化合物可用下列方法製備其中 包括將式(VI)的化合物 ’ ’、 〇 1 !'/〇Rz (VI) I . t I I - - I - 士^n . I - t-1^1 -6 ί諳先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中X1、X2、X3、B及n相同於先前之定義,用式(VII)的 醛處理:
43422 1 經濟部中央標準局真工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(//) 其中m為從1至5的整數且Y1、Y2、Y3及Y4相同於先前之定 義;在還原性胺化情形下進行。 此情形適宜包括在氰基氫硼化納存在下,在醇溶劑 較宜為甲醇中,在pH為3至6下且在〇°C至25。(:的溫度下進 行反應。 式(VI)化合物可得自根據先前揭示從式(IV)的醛、式 (VIII)的胺及結構(III)之亞磷酸g旨製備式(I)化合物之方法, A-NH2 (VIII) • 其中A為保護基並可經由氫化分解而去除,例如α經取代 之苄基或苄氧羰基,此形成一個中間物,然後根據標準情 形使其進行氫化分解,得到式(VI)化合物。 當然式(I)之胺基膦酸醋有一個驗性中心並能與無機 酸例如HC1、Η#〇4及有機酸例如草酸、順丁烯二酸、磺 酸等形成鹽類,全部這些鹽類都是本發明之一部份]、 結構(I)化合物為外消旋異構物,因為其至少有一個 對掌中心其是在膦酸酯基α位置之碳原子,式⑴化合物因 此存在兩種對掌異構性形式,外消旋性混合物(50%的各 對掌異構物)、純對掌異構物及彼之其他混合物都是本發 明之一部份,對掌異構物之混合物,包括外消旋物,可根 據此項技藝中習知的步驟解離成其組成的對掌異構物,包 括例如經由對掌性層析法,除非另外說明,所提供的結構 ⑴化合物之物理常數及生物數據係指外消旋物。 〜13 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS ) Α4規格(2!OX29<?公楚) 裝------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 434221 A7 B7 五、發明説明(/> ) 揭示在下列實例中的式(I)化合物之結構,係經由其 紅外光(IR)、質譜(MS)及核磁共振_R)光譜建立,化合 物之純度係經由薄層層析、氣相層析或高效能液體層析法 檢測σ 下列實例進一步陳述本發明,其僅供說明而不能因 此限制本發明之範圍。 下列為本申請案所使用之縮寫: 在表中,η為正,i為異,3為 >一級且t為二級,在NMR光谱 之說明中,s為單峰,d為雙重峰,dd為二雙重峰,t為三 重峰且m為多重峰TsOH為對甲笨基磺酸單水合物,溫度 係以攝氏溫度記錄且熔點未經校正。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本萸) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 434221 A7 ________B7 五、發明説明(μ) 實例 實例1: α -(4-羥基-3,5-二甲基苯基)-Ν_[3_(2,6_二甲基吡啶 基)卜胺基-甲基麟後二乙酯
將1.11克(7_4毫莫耳)的4-經基-3,5-二甲基苯甲搭、0.9 克(7·4毫莫耳)的3-胺基-2,6-二曱基吡啶、3.05克(22毫莫耳) 的亞破酸二乙酯及約5毫克的TsOH溶解在連接至Dean Stark裝置的燒瓶内之2〇毫升甲苯中,使混合物迴流7小 時,將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發而得到黃色的油’ 經由管柱層析法將其純化(Si〇2, 95/5 CHCl3/Me〇H)而得 到0.38克(21%)的油並緩慢固化。 MS (m/e) = 392: M+, 255 (100%); M+-P03Et2 NMR (CDC〗3): 6= 7·0 (d,J=2Hz, Μ):芳族H,經取代之笨 基;6.73及6·61 (2m,各 1Η):芳族Η, 3-吡啶基;5.3 (1Η): 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i - : I - --- I I— s 1^1 I I - - - I I -1 I— n τ. U3 ,τ (請先間讀背面之注項再填寫本頁) OH ; 4.55 (dd,J=7及22Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4.49 (m,ιΗ): >«1;4.18至3.65(111,411):?-0-(:只2-〇43;2.49及2.36(23, 總共6H): Py-CH3 ; 2.2 (Is, 6H): Ph-CH3 : 1.29及 1.15: (2t, J=7Hz,總共6H): P-OCH2-CH3。 15 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(21 OX29?公釐) 43422 A7 B7 五、發明説明(/幻 實例2: Μ3-第三丁基·4-羥基-5-甲基苯基)_Ν_【3_(2,6•二甲 基咐i咬基)]-胺基-甲基膦酸二乙醋 t-Bu
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將1.42克(7.4毫莫耳)的3-第三丁基_‘經基曱基笨 甲.、0.9克(7·4毫莫耳)的3_胺基_2,6_二甲基v比嚏、3.05克 (22 *莫耳)的亞磷酸二乙酯及約5毫克的Ts〇H溶解在連接 至DeanStark裝置的燒瓶内之20毫升曱笨中使混合物迴 流7小時,將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發,經由管柱 層析法純化殘留物(Si〇2, 95/5 CHCl3/MeOH)並再結晶而 得到0.89克(21%)的固體,熔點=丨39-141。(:。 MS (m/e) = 434: M+, 297 (100%): M+-P〇3Et2 NMR (CDCI3): ¢5 = 7·15及7.02 (2m, 2H):芳族H,經取代之 苯基;6_74及6.62 (2m,各 1H):芳族H,3-吡啶基;5.15 (1Η) 0行;4.59 (dd, J=7及23Hz,1H): CH- P03Et2 ; 4·47 (m, 1H): N-H;4.18i3.65(m,4H):P-0-CH2-CH3;2.49&2.36(2s, 總共6H): Py-CH3 ; 2.18 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 1.39: (s,9H)·· t-Bu ; 1.29 及 1.13 (2t,J=7Hz,總共 6H): P-0-CHrCH3。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 43 42,: A7 五、發明説明(/〇 實例3: α:_(4-經基·3·甲氧基_5_甲基苯基)-N-丨3-(2,6-二甲基 咕啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯
經濟部中央標準局員工消費合作社印繁 將4_〇克(24毫莫耳)的4-羥基-3-甲氧基-5-曱基苯甲醛 及2.94克(24毫莫耳)的3-胺基_2,6-二甲基吡咬、及觸媒劑 量的TsOH(約5毫克)溶解在連接至Dean Stark裝置的燒瓶内 之40毫升甲苯中,使混合物迴流7小時,將溶液蒸乾後得 到6.5克(100%)的橙色油,直接在下一步驟中使用。 將亞磷酸二異丙酯(5.84克,35毫莫耳)添加至溶解在 40毫升甲苯中的3.8克(14毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流7 小時,再度加入亞磷酸二異丙酯(2_34克,14毫莫耳)並使 混合物迴流2小時(總反應時間:9小時),將溶劑及過剩的 亞磷酸二異丙蒸發,經由管柱層析法純化殘留物(Si02, 9S/5 CHCVMeOH)並再結晶(石油醚/ch2C12)而得到1.48克 (24%)的褐色固體,熔點=138-139°C,進一步從第三丁基 曱基醚/ CHfl2混合物再結晶而得到分析級純度的淡黃色 固體,熔點=159-16(TC。 〜17. 本紙張尺度適用中國國家標窣(CNS ) A4规格(210X 297公楚) --- I n - - - — II 良| - ml__丁 0¾ -1· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434 434 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(尨) 元素分析:c22h33n2o5p 計算值。/◦ C 60.54 Η 7.62 Ν6.47 Ρ 7.27 實驗值% C 60.45 Η 7.76 Ν6.35 Ρ 7.09 MS (m/e) = 436: M+, 271 (100%): M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 5 = 6.80及6.73 (2m,各 1H)·‘芳族H,3-吡嘴 基;6.6 (m,2H):芳族H,經取代之笨基;5.7 (m): OH ; 4.65及4.47 (m,2H): P-O-CH- Me2 ; 4.5 (2重疊的m,2H): CH- P〇3iPi^N-H ; 3_85 (s,3H): OCH3 ; 2.50及2.37 (2s,總 共6H):Py-CH3 ; 2.22(ls,3H):Ph-CH3 ; 1·32, 1.29, 1.23及 1.01: (4d,J=7Hz,總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。 此化合物也可在1,2-二f氧基已炫(DME)中製備,將 亞胺(8_1克,0.03莫耳)溶解在1〇毫升DME中並加入亞磷醆 二異丙酯(7.5克,0.045莫耳),使所得的混合物迴流過 伏,在真空下將DME蒸發,經由管柱層析法純化所得的 物質(95/5 CHC^/MeOH);收集的溶離份在石油醚中礙 製’在CI^CVMTBE中再結晶二次後得到μ克(52%)的純 標題化合物,熔點=159-16〇t。 或者是在純質(沒有溶劑)的亞磷酸醋試劑中進行反 應,在粗亞胺(8.1克,〇·〇3莫耳)中加入亞磷酸二異丙酯 (7-5克’ 〇_〇45莫耳),使均勻的棕色混合物在^叱下加熱 2小時,將油性的反應混合物在氣仿中稀釋並用飽和的碳 酸氫鹽溶液萃取,將乾燥的有機層蒸發並在石油醚中碾製 而去除過量的HPOyPr2,得到漿糊狀的固體,管柱層析法 (95/5 CHCVMeOH)及再結晶後得到6 5克(5〇%)的純標題 本紙張尺度剌巾0)1]家料(CNS )鐵格( 1^—· ^^^1 I nn ^^^1 士之— ^^^1 1^] ^^^1 *τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明说明(/ 7
化合物,嫁點=159-160 C 實例4: cr -(4-趣基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基 咕咬基)]-胺基-甲基麟酸二乙醋 \__t PO, Et. I 3 J I C-H NH—Ί Me Me〆 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} b 如實例3所述,將得自縮合4-羥基-3-甲氧基_5_甲基笨 曱醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(3.8克,14毫莫耳)與 亞磷酸二乙酯(5.82克,42毫莫耳)在40毫升甲笨及迴流溫 度下反應9小時,得到1.38克(24%)的標題化合物之白色固 體,熔點=145-147°C。 MS (m/e) - 408: M+, 271 (100%): M+-P03Et2 NMR(CDC13): (5 = 6.82^6.76 (2m, ^1H): 基;6.6 (m, 2H):芳族H,經取代之苯基;5.7 (1H): OH ; 4.62-4.47(2重疊的〇1,2印:01-?0與2及1\^;4.18至3.7(111, 4H): P-0-CH2-CH3 ; 3.86 (s, 3H): OCH3 ; 2.52及2.39 (2s,總 共6H): Py-CH3 ; 2.24 (ls,3H): Ph-CH3 ; 1.31 及 1.19: (2t, J=7Hz,總共6H): P-0-CH2-CH3。 本紙張尺度適用中國國家榡準{ CNS ) A4既格(210X297公楚;) ---6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明(/ί ) 實例5: a -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)_N_[3_(2,6_二甲基 咐*咬基)]·胺基·甲基騰酸二異丙酯之對掌異構物
MeO
經濟部令央標準局員工消費合作社中11 使用填充30克Chiralpak AD的八個管柱及己燒/乙醇 (9/1)作為溶離液,經由模擬的移動床層析法分離對掌異構 物之外消%異構物,處理42克的外消旋混合物,用乙_礙 製後,得到16.1克較快溶離的對掌異構物([a]D25 +14.0。 (c=1.0EtOH),熔點=123-124°C,光學純度=98.5%)及 15.2 克較慢溶離的對掌異構物([α ] / 3,1。(c=l .〇 EtOH),熔 點=120-122°C,光學純度=97.5%)。 兩種對掌異構物之結構都經由NMR、IR及MS光譜與 元素分析證實。 元素分析:c22h33n2o5p 計算值% C 60.54 Η 7.62 Ν6.47 (+)對掌異構物 C 60.57 Η 7.98 Ν6.40 (-)對掌異構物 C 60.45 Η 7.94 Ν6.32 〜20' 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS > Λ4規格(2i〇x297公着) 43422 A7 B7 五、發明説明(Θ ) 實例6: (+)- ck -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-1\-丨3-(2,6--甲基吡啶基)丨-胺基-甲基膦酸二異丙酯之鹽酸鹽
.HG1 •Me .¾. 將(+)- a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基:hN-[3-(2,6-二 甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯(1.5克)溶解在30毫 升EtOH並在冰浴中冷卻,加入HC1在Et20中的溶液(1莫耳 濃度,3.45毫升),攪拌10分鐘後在減壓下濃縮混合物, 使殘留物從醋酸乙酯中再結晶後得到1.25克的白色固體, [a ]D25 +45.6。(c=0.535 EtOH),光學純度=99.9%。 實例7: (-)- a -(4-羥基-3-甲氡基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二 甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯之鹽酸鹽 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.21〜 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Λ4規格(2丨0 X 297公釐) 43422 A7 經濟部中央標準局貝工消費合作社印製 五、發明説明(Μ) 將㈠-a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二 甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯(1.11克)溶解在25毫 升EtOH並在冰浴中冷卻,加入HC1在Et20中的溶液(1莫耳 濃度,2.54毫升),攪拌10分鐘後在減壓下濃縮混合物, 使殘留物從醋酸乙酯中再結晶後得到0.98克的白色固體, [a]D25 -39.3° (c=0.595 EtOH),光學純度=94.0%。 實例8: 〇: -(3,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲基吡 啶基)卜胺基-甲基膦睃二乙酯
Me〇
將甲基碘(50毫升,113.8克,0.8莫耳)添加至16.6克 (0.1莫耳)的4-羥基-3-甲氧基-5-曱基笨曱醛、55.2克(〇.4莫 耳)的碳酸鉀在90毫升甲基乙基酮的混合物中,使所得的 混合物迴流5小時,在旋轉蒸發器中將溶劑蒸發,使殘留 物分佈在100毫升Η20及100毫升CH2C12*,用三份100毫 升(:只2(:12進一步萃取水層,合併的有機層經由MgS04乾燥 並蒸發,得到18克(100%)的橙色油,NMR(CDC13): (5 = 9.83 (丨H,CHO),7.3 (2H,芳族H),3.92及3.90 (6H,OMe)及 -22- 1-- . - - I ]^i - n (請先閲讀背面之注意事碩再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 43422 A7 Β7· 五、發明説明(V) 2.33 (3H, Me) ° 將1·62克(9毫莫耳)上述所得的3紅甲氧基 甲链及溶解在25毫升曱苯中的U克(9毫莫耳衫胺基处 二曱基喊與觸媒劑量的Ts〇H⑽毫克)在連接卽咖 Staric裝置的燒瓶内迴流8小時,將溶液蒸乾後得到2 56克 (100%)的撥色油,直接在下一步驟令使用。 將亞填酸二乙酯(3.73克,27毫莫耳)添加至溶解在25 毫升甲本中的2.56克(9¾莫耳)粗亞胺並使混合物迴流$小 時,將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發,經由管柱層析法 純化殘留物(Si02,95/5CHCl3/MeOH),得到2.7克(71%)的 黃色油。 MS (m/e) = 423: M++1, 286 (100%): M++1 -P03Et2 NMR (CDC13): ¢5= 6.83 (m,2H):芳族H,經取代之苯基; 6.75及6.60 (2d,各 1Η):芳族Η,3-吡啶基;4.62-4.47 (2重疊 的〇1,2印:(:队?0卢12及1^-11;4.18至3.7(111,4均:?-0-(:%· CH3 ; 3.83及3.78 (2s, 6Η): OCH3 ; 2.51 及2.39 (2s,總共6Η): Py-CH3 ; 2_24 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 1.30及1.16: (2t, J=7Hz,總 共6H): P-〇CH2-CH3。 ---------装------、玎------k (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 ~2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 43422 ' A7 B7 五、發明説明(Ρ) 實例9: a -(3,4-二甲氧基-5-甲基苯基)-N-【3-(2,6-二甲基吡 啶基)】-胺基-甲基膦酸二異丙酯
如實例8所述,將得自縮合3,4-二甲氧基-5-曱基苯曱 醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(2.56克,9毫莫耳)與亞 磷酸二異丙酯(4.49克,27毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫 度下反應9小時,管柱層析(95/5 CH2CVMeOH)後得到2.4 克(59%)標題化合物之黃色油。 MS (m/e) = 451: M++l, 286 (100%); M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 3 = 6.81 (m, 2H):芳族H,經取代之笨基; 6·75及6.65 (2d,各 1Η):芳族Η, 3-吡啶基;4.65及4.50 (m, 2H): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2重疊的m, 2H): CH- P03iPr2&N-Η ; 3.82至3·76 (2s, 6H): OCH3 ; 2.50及2·38 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 2.23 (ls,3H): Ph-CH3 ; U2, 1.29, 1.23及 L01: (4d, J=7Hz,總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局貞工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標率(CNS ) A4規格(210X297公釐) 434221 s A7 B7 五 、發明説明( =例10: M3-經基-4_ f氧基-5-甲基笨基)各[3_(2 6-二甲 基咬啶基)】-胺基,甲基膦酸二乙酯
HO
卞' 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 在氮氣壓下將無水氣化鋁(5·3克,4〇毫莫耳 羥基-3-曱氧基_5_甲基笨甲醛(6克,%毫莫耳)在4〇毫升二 氣甲烷之溶液中,在攪拌及冷卻使溫度保持在30至351下 逐滴加入吹咬(1Z8毫升,議毫莫耳),使所得的撥色溶液 在迴流下加熱24小時,冷卻後,將反應混合物用1〇%HC1 溶液水解至pH i_2,將所得的兩相分離,丟棄二氣曱烷相 並用三份各4〇毫升的乙醚萃取水相,將乾燥後的乙醚相蒸 發後得到5.5克(100%)米黃色固體,經證實為3,4_二羥基_5_ 甲基苯甲醛。 將甲基碘(5.6毫升,12.83克,90毫莫耳)添加至3,4-二 羥基-5-曱基苯曱醛(5.5克,36毫莫耳)與碳酸鋰(6.68克, 90毫莫耳)在Ν,Ν-二曱基甲醯胺(90毫升)的混合物,使所得 的混合物在55°C下加熱15小時,加入另一份甲基碘(2毫升) 並使混合物繼續再保持於55。(:歷時4小時,將反應混合物 倒入450毫升水及1〇毫升37% HC1的混合物中,用三份各 -25- 本紙张尺度適用中國國家橾準(CNS ) Μ規格(210X297公釐) —I - - - 1^1 - = -1 — - nf I I —— HI I (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明(g) 150¾升的乙趟萃取水相,將溶劑蒸發並經由管柱層析法 純化殘留物,MS (m/e) = 166 (100%): M+,151: M+-Me : NMR (CDC13)K85 (1H,CHO),7.32-7.28 (2H,芳族H), 5_95 (1H,OH), 3.88 (3H,OMe)及2.38 (3H, Me)。 將上述所得之2.0克(12毫莫耳)3-羥基-4-甲氧基-5-甲 基苯甲醛及1.47克(12毫莫耳)3-胺基-2,6-二甲基吡啶溶解 在25毫升曱苯與觸媒劑量的對甲苯基磺酸(約丨毫克)在連 接至Dean Stark装置的燒瓶内迴流4小時,將溶液蒸乾後得 到3_25克(100%)的棕色油,直接在下一步騍中使用。 將亞磷酸二乙酯(2.48克,18毫莫耳)添加至溶解在25 毫升甲笨中的1.63克(6毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流16小 時,將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發,經由管柱層析法 純化殘留物(Si02, 95/5CH2Cl2/MeOH),用第三丁基甲基 醚碾製後得到0.9克(37%)的白色固體,熔點=141-142°C。 MS (m/e) = 409: M++l, 272 (100%): M++l-P03Et2 NMR(CDC13)H0 (寬峰,1H): OH ; ό·82及6_74 (2m, 2H):芳族H,經取代之苯基;6.75及6.58 (2m,各1H):芳族H, 3-吡啶基;4.56 (dd,J=7及24 Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4.43 (dd,J=7及 10 Hz,; 4.16至3.71(111,411):?-0-(:技2-CH3 ; 3.80 (s, 3H): OCH3 ; 2.39 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 2.28 (Is, 總共6H): Py-CH3 ; 1.19及 1.16: (2t, J=7Hz,總共6H): P-O- CHrCIV 裝-- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張又度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公釐) 43422 1 A7 ___B7 五、發明説明(w) 實例11: α -(3·羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲 基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯
HO
^— (請先聞讀背面之注意事項存填寫本頁) 蔣亞磷酸二異丙酯(2 ·48克,18毫莫耳)添加至溶解在 25毫升甲苯令的1.63克(6毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流16 小時,將溶劑及過剩的亞磷酸二異丙酯蒸發,經由管柱層 析法純化殘留物(Si02, 95/5CH2Cl2/MeOH),用第三丁基 甲基醚碾製後得到1 1克(42%)的白色固體,熔點=168-169 〇C。 MS (m/e) = 436: M+, 271 (100%): M+-P03iPr2 NMR(CDC13): δ=7.9(ΖΦ, 1Η):ΟΗ ; 6.83>5.6.74 (m, 2H):芳族H,經取代之笨基;6.74及6.58 (2d,各1H):芳族H, 3-p比咬基;4.66及4.47 (2m,2H): P-0-CH-Me2 ; 4.54-4.45 (二重疊的卟2吩:01士0逆1"2及1^1^;3.79(3,3印:〇(^3; 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 2.38 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 2_29及2.27 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 1.31, 1.29, 1.22及 1.01: (4d,J=7Hz,總共 12H): P-〇-CH- (CH3)2。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210x297公釐) 434221 經濟部中央標準局員工消費合作社印装 A7 B7 五、發明説明(>名) 實例12: α-(4,5_二曱氧基_3_羥基苯基)_n_【3_(2,6_二甲基响 啶基)〗-胺基-甲基膦酸二乙酯
將1.5克(8毫莫耳)4,5-二甲氧基_3_經基苯甲链及〇98 克(8毫莫耳)3-胺基-2,6-二甲基吡啶的混合物溶解在25毫升 曱苯與觸媒劑量的對甲苯基磺酸(約1毫克)在連接iDean Stark裝置的燒瓶内迴流16小時,將溶液蒸乾後得到22克 (100%)的油,直接在下一步驟中使用。 將亞璃酸一乙S旨(1,66克,12毫莫耳)添加至溶解在25 毫升曱苯中的1.15克(4毫莫耳)粗亞胺並使混合物迴流〗6小 時,將溶劑及過剩的亞磷酸二乙酯蒸發,經由管柱層析法 純化殘留物(Si02,95/5CH2Cl2/MeOH),得到0.52克(30%) 的白色固體,熔點=134-136°C。 MS (m/e) = 425: M++l, 288 (100%); M++l-P03Et2 NMR(CDC13): 5 = 7.2 (寬峰,1H): OH ; 6.76及6.60 (2d,各 1H):芳族Η, 3-吡啶基;6.64及6.57 (m, 2H):芳族H,經取代 之苯基;4·57 (dd,J=7及24 Hz, 1H): CH- P03Et2 ; 4_47 (dd, 111):1^七;4.18至3.76(111,姐):?-0-(:氏-〇^;3.87及3.84 .28〜 _ ____^^^ 本紙張尺度適用中國國家( CNS ) 210X297公f ) ^^^1 ^^^1 ί I n - ---1 —^ϋ l Jn 1^1、liJ (諳先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422 j A7 B7 五、發明説明(>7) (2s,總共6H): OCH3 ; 2.39及2.38 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 1,30及 1.19 (2t, J=7Hz,總共6H): P-〇-CH2-CH3。 實例13:〇:-(4,5-二甲氧基-3-羥基苯基)-1\-[3-(2,6-二甲基咐1 啶基)卜胺基-甲基膦酸二異丙酯
經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 如實例12所述,將得自縮合4,5-二甲氧基-3-羥基笨甲 醛與3-胺基-2,6-二甲基吡啶的亞胺(1.15克,4毫莫耳)與亞 磷酸二異丙酯(2.0克,12毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫度 下反應16小時,管柱層析(95/5 CH2Cl2/MeOH)純化後得到 0.5克(28%)標題化合物之固體,熔點=157-1591。 MS (m/e) = 452: M+, 287 (100%): M+-P03iPr2 NMR(CDC13): 5 = 6.9 (寬峰,1H): OH ; 6.76及6.59 (2d,各 1H):芳族Η, 3-吡啶基;6.64及6.57 (m, 2H):芳族H,經取代 之苯基;4.69及4.51 (m, 2Η): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2 重疊的m, 2H): CH- P03iPr#N-H ; 3.86及3.85 (2s,總共6H): OCti3 ; Z4I及2.38 (2s,總共6H): Py-CH3 ; 1.33,1.29, 1.23及 1.04: (4d,J=7Hz,總共 12H): P-〇-CH-(CH3)2。 -29〜 本紙張尺度適用中國國家標孪(CNS ) A4規格(210X297公f ) 43422| 實例14: ύί·(4-經基_3-甲氧基-5-甲基苯基)_N-[3-(2,6-二甲 基咐啶基 >】-胺基-甲基膦酸二乙酯
A7 B7 五、發明説明(4) 經由使3-硝基-2,6-二氣吡啶與還原的鐵在水性醋酸中 的混合物反應而定量地得到3-胺基-2,6-二氣p比σ定(溶點 =118-120〇C)。 將1舶克(10毫莫耳)4_羥基-3-甲氧基—5-甲基笨甲搭及 1.63克(10宅莫耳)3-胺基-2,6-二氯p比η定的混合物溶解在4〇 毫升甲苯與觸媒劑量的對f苯基磺酸(約i毫克)在連接至 Dean Stark裝置的燒叙内迴流16小時。 將亞磷酸二乙酯(3.45克,25毫莫耳)添加至粗亞胺的 甲苯溶液中,並使混合物迴流7小時,將溶劑及過剩的亞 鱗酸二乙酯蒸發,經由管柱層析法純化殘留物(Si〇2,95/5 O^Cl/MeOH),得到〇.52克(30%)的黃色固體。 MS (m/e) = 448: M+(35C1), 311 (I〇〇%): M+(35Cl)-P03Et2 NMR (CDCyK%及6·72 ⑼,各 1H):芳族H, 3-吡啶 基;6.77 (m, 2H):芳族H,經取代之苯基;5.7! (1H): 〇H ; 5.36 (dd,J=7及 10 Hz, 1H): N-H ; 4.53 (dd,J=7及24 Hz, I - - -1 -- - 1 -' n ί· I H - I _ __ Τ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本見) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 太紙诀尺度適用中國圃宕掩i - - 干 - r M. 公 43422 經濟部中央標隼局貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(>/ ) 1H):CH-P03Et2 ; 4.18^3.73 (m,4H): P-0-CH2-CH3 ; 3.86 (s, 3H): OCH3 ; 2.23 (Is, 3H): Ph-CH3 ; 1.31^1.20 (2t, J=7Hz,總共6H): P-0-CH2-Cg3。 實例15: α: -(4·羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲 基吼啶基)】-胺基-甲基膦酸二異丙酯
根據實例14之方法,使用亞磷酸二異丙酯作為試劑 而得到標題化合物之白色固體,熔點=124-125°C。 MS (m/e) = 476: M+(35C1), 311 (1〇〇%): M+(35Cl)-P03iPr2 NMR (CDC13): ¢5 = 6·98及6.72 (2d,各 1H):芳族H,3-吡啶 基;6.77 (m,2H):芳族H,經取代之苯基;5·71 (1H): OH ; 5.36 (dd, J=7及 10 Hz, 1H): N-H ; 4.67及4.50 (2m,總共2H): P-0-CH-Me2 ; 4.5 (2重疊的m, 1H): CHi-P03iPr2 ; 3.86 (s, 3H): 〇CH3 ; 2.23 (ls,3H): Ph-CH3 ; 1.34, 1.31,1.23及 1.06: (4d,J=7Hz,總共 12H): P-0-CH-(CH3)2。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) ^^^1 ϋ^ι ^^^1 ί ^^^1 I^i Hu I I ^^^1 t·^— - 1 (請先閱讀背面之注^^項再填寫本頁) 434221 A7 B7 五、發明説明(扣)實例16: α -(3,5-二甲氧基-4-羥基苯基)-N-[3-(2,6-二甲氧基 吡啶基)卜胺基-甲基膦酸二乙酯
將得自縮合3,5-二甲氧基-4-羥基笨甲醛與3-胺基-2,6-二甲氧基吡啶的亞胺(〇·60克,2毫莫耳)與亞磷酸二乙酯 (0.52克,4毫莫耳)在25毫升甲苯及迴流溫度下反應5小 時,管柱層析(95/5 CHCl3/MeOH)純化後得到0.34克(40%) 標題化合物之棕色油。 MS (m/e) = 456: M+, 319: M+-P03Et2 NMR (CDC13): 5 = 6·68 (d, J=2Hz, 2H):芳族H,經取代之苯 基;6.56及6.07 (2d, J=8Hz, 2Η):芳族Η, 3-吡啶基;4·53 (d, J=23Hz,1H): CH-P03Et2 ; 4·0(重疊的m):NH ; 4.18至3.73 (111,4>1):?-0-〇12-(:氐;3.98及3.81(23,各311):吡啶基- OCH3 ; 1.29及 1_19 (2t, J=7Hz,總共6H): P-O- CH2-CH3。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作杜印裝 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 434221 A7 B7 五、發明説明(V) 實例17: α -(3,5-第三丁基-4-羥基苯基)-N-[4-(2,6-二第三丁 基吡啶甲基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經由將2,6-二第三丁基-4-甲基吡啶用過量的二氧化硒 在迴流溫度的醋酸中氧化而得到2,6-二第三丁基吡啶-4-羧 酸·。 α -(3,5-二第三丁基-4-羥基苯基)-胺基-甲基膦酸二乙 酯(I·67克,4·5毫莫耳)與2,6-二第三丁基吡啶-4-羧醛(1.8 克,8.2毫莫耳)在25毫升MeOH中與NaBH3CN(0.85克,13 毫莫耳)反應4小時,用稀釋的Ηα中和化後,用(:1^(:12萃 取反應混合物並在矽膠上經由管柱層析(CH2Cl2/MeOH)純 化後得到1.1克(43%)之標題化合物,熔點132-137°C。 MS (m/e) = 573: M+, 436: M+-P03Et2 NMR(CDC13): 5=7,19(d,J=2Hz,2H):芳族H,苯基;7.01 (s,2H):芳族H, 4-¾匕口定曱基;5.2 (s,1H): OH ; 4.15-3.77(數 個m,5H): P-O- CH2-CH3及CH-P03Et2 ; 3.75及3.54 (2d, J=14Hz):NH-CHrPy ; 1.44及 1.33 (2s,各9H)··苯基-第三丁 基及吡啶基-第三丁基;1.29及U0(2t,J=7Hz, 6H):P-0-CH2-CH3。 (请先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準i CNS ) Λ4規格(210X 297公釐) 434221 A7 B7 五、發明説明(p) 實例18: a -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-Ν-[3-(2,6-二甲 基吡啶基卟胺基-甲基膦酸二異丙酯鹽酸鹽
將α -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基苯基)-Ν-[3-(2,6-二甲基 吡啶基)]-胺基_甲基膦酸二異丙酯(4.2克,9.6毫莫耳)懸浮 在20毫升乙醚並在冰浴中冷卻,加入HC1在Et20中的溶液 (1莫耳濃度,17.5毫升),攪拌45分鐘後在減壓下將混合物 蒸發至恆重,得到4.1克(90%)的黃色固體。 元素分析:C22H34C1N205P 計算值% C 55.87 Η 7.25 Cl 7.50 N 5.92 P 6.55 實驗值% C 54.01 Η 7·42 Cl 7·54 N 5.73 P 6.22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 4~ ^ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) 43422 1 A7 B7 五、發明説明(爿) — 實例19: α -(4-羥基-3-甲氧基‘5_甲基苯基)_N_丨3 (2,6二甲 基吡啶基)丨-胺基-甲基膦酸二乙酯之對掌異構物
經濟部中央橾準局員工消費合作社印裝 經由對ΐ性層析法使用下列情形將外消旋性化合物 (實例4)解離成其兩個對掌異構物: 管柱·· Chiralpak AD,250毫米χ2〇毫米内徑 移動相:85/15己烧/乙醇體積/體積 流率:10毫升/分鐘 偵測:在215毫微米用UV偵測 樣品濃度:50毫克溶解在1〇毫升50/50己烧/乙醇體積/體積 注射體積:500微升 在這些情形下,最先溶離的對掌異構物波峰在147分 鐘/谷離且第一個溶離的波峰在18·6分鐘溶離,兩個波峰恰 在基線解離,在數次注射下分別收集兩個波峰的溶離份, 取出各對掌異構物溶離份的一小部份樣品供對掌性分析, 以測定各溶離份之對掌異構性純度,供此對掌性分析之 HPLC情形如下: 管柱:Chiralpak AD, 250毫米χ4,6毫米内徑 〜3 5〜 本紙張尺度適用中ϋ國家縣(CNS) Μ規格(21GX297公幻 --------裝------,π (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3422 、發明説明(火) A7 B7 ——---- 移動相:85/15己貌/乙醇體積/體積 流率:1毫升/分鐘 偵測:在215毫微米用UV偵測 注射體積:20微升 樣品ΐΐΐΓ使壯魏敎峰轉份之樣品。 在這些情形下,最先溶離的 ==在6.95分鐘溶離,在此溶離份t沒有發mir掌 =物之鱗,第二贿_對掌異構物溶 # =6辦鐘溶離,在7」分_時也觀 = 物溶離之小«,並代姐3%_對掌麟物波="構 積。 各對掌異構物溶離份之剩餘部份在旋轉蒸發器中蒸 乾’,然後將各溶離份再度懸浮在數毫升的乙醇並轉移至預 先秤重的小瓶中,在氮氣存在下將樣品吹乾並測量其 及光學旋轉度。 ' 4 各對掌異構物的M+H=409.1 隶先溶離的對掌異構物:[α ]d在25〇c =+7.93。卜1.19% EtOH) 第二個溶離的對掌異構物:[a]D在25°C =-8.29°(c=i.09% EtOH) 暮-- {諳先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 濟部中央標準局員工消費合作社印裝 實例20·· a -(4-羥基-3-甲氧基·5-甲基苯基)-N-[3-(2,6-二甲 基咕咬基)丨-胺基-歹基牌酸二甲醋 將亞磷酸二f醋(〇·4克,3.7毫莫耳)添加至0.5克〇.85 本紙張尺度適用中國國家標準(CMS ) Λ4規格(210X297公f ) -------- .1/ ·
' m K n I 111 t 4342a . A7 __B7 _________ 五、發明説明(w)
毫莫耳)粗亞胺(根據實例3的揭示獲得)並使混合物在120°c 下加熱2小時,將油性的反應混合物在氯仿中稀釋並用飽 和的碳酸氫鹽溶液萃取,乾燥後的有機相經濃縮並在石油 醚中碾製以去除過剩的亞磷酸二曱酯,經由管柱層析法進 一步純化(Si02, 95/5 CHCVMeOH)並再結晶(石油醚 /CH2C12),得到〇.25克(34%)的固體,熔點=166-168。〇 IR(KBr)=3300公分十 NH, 1240: P=0, 1030: P-0-C 根據類似於前述實例揭示之步驟製備其他的式⑴化 合物’彼等及前述實例包含在下列表1中,左邊攔位係指, 化合物’而不是實例編號,在生物數據部份使用相同的化 合物編號。 (請先聞讀背面之注意事Is再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ~3 適 I度 尺 一張 一紙 I準 I榡 I家 國 一國 ¥ 4¾ Μ S Ν 一讀 4342^ , A7 B7___一— .1__五、發明説明() ί修正本 經消部中央標準局負工消费合作社印裝 j補充________________」 表1:式(I)之胺基膦酸鹽化合物(其中η為〇且R1、R2相同) 化合物 實例 X1 X2 X3 Z Y1 Y3 R】 熔點fc) 編號 編號 % Y ' R2 1 OMe OMe H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 152-154 2 4 OMe Me H H 3-(2介二甲基)吡啶基 Et 145-147 3 3 OMe Me H H 3<2,6-二甲基)吡啶基 iPr 159-160 4 1 Me Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 固體 5 2 tBu Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 139-141 6 OEt Me H H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 125-127 7 OEt Me H H 3<2,6-二甲基Η啶基 iPr 145-146 8 17 tBu tBu H H frS "Έί 132-137 、ch2 - 9 tBu tBu H H I人 Et 139-145 10 tBu tBu H H 〇 Me . ν —賞 Et ' 78-90 11 tBu tBu H H OH · · -ch2 r " \人 0H Υτ· Et 172-176 、八Me 12. 8 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 油 〜3 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枯(2丨0X2W公犛) (¾先間讀背面之注意事項再填湾本莧 -裝— _ . 丁 - I —---I -— I - Ί λ,λ. 43422 · 專利申請案第86119555號 ROC Patent Aoria No. 86119555 五、發明說明(%齡: j i .. ROC Patent No. J 电文說明當正笫39苜 i^e39of toOmeseSi 19¾—㈣二: eseSpedDcaoov A7 B7 -ΑΒψκκα
-SncL(nj^ 1999) k
September ^ , 13 9 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基H啶基 iPr 油 14 10 OH Me Me H 3<2,6-二甲基)吡啶基 Et 141-142 15 11 OH Me Me H 3-(2,6-二T基)吡啶基 iPr 168-169 16 12 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 134-136 17 13 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基)-比啶基 iPr 157-159 18 14 OMe Me H H 3-(2,6-二氣基)吡啶基 Et 固體 19 15 OMe Me H H 3-(2,6-二氯基)吡啶基 iPr 124-125 20 16 OMe OMe H H 3·(2,6-二甲氧基)吡啶基 Et 油 21* 5 OMe Me H H 3,〇二甲基)口比1¾基 iPr 123-124 22* 5 OMe Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 iPr 120-122 23* 19 OMe Me H H 3-(2,6,二甲基)吡啶基 Et ? 24* 19 OMe Me H H 3-(2,6~二甲基)吡啶基 Et ? *化合物21-化合物3之(+)對掌異構物:化合物22-化合物3 之(-)對掌異構物;化合物2;3-化合物2之(+)對掌異構物; 化合物24-化合物2之㈠對掌異構物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫 生物數據 測定式(I)化合物在獼猴肝細胞的初級培養液中降低 產生之Lp(a)。 測試法 根據C. Guguen-Guillouzo及A. GuiHouzo在"Isolated and Cultured Hepatocytes" les editions Inserm Paris and John 〜39. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n H ^1 Λ— ^1 * n I ϋ it n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 43422t A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印裂 五、發明説明(#) Libbery Eurotext London (1986)中第 1-12 頁的’’Methods for preparation of adult and fetal hepatocytes” 方法,經由兩段式 膠原酶灌流法從成年獼猴的肝分離出肝細胞。 用錐藍染色法測定細胞之生存力,然後在含10%牛 血清白蛋白的Williams E組織培養介質中,在每平方公分 組織培養肌含〇.7xl05至lxlO5活細胞的密度下植入細胞, 在溶解於乙醇中的20微莫耳濃度測試化合物存在下,使細 胞在37它下在C02培養器(5%C02)中培養4-6小時及24小 時,各化合物使用4至6個槽,使用菸酸及類固醇荷爾蒙作 為參考以確認測試系統,因為已知其可在人體内降低 Lp(a),對照組細胞在只有乙醇存在下培養。 結果 (a) Lp(a)濃度: 在培養介質中的Lp(a)分泌量用商業化供應之套件直 接經由 ELISA測定,根據A. L. White et al., Journal of Lipid Research 34冊509-517頁(1993)之揭示,清洗及溶解細胞, 並根據上述方法測定Lp(a)的量。 培養介質中Lp(a)濃度之變化以對照組培養孤在24小 時測量的值之百分比表示。 全部的化合物都在20微莫耳濃度下測試,發現編號1、2、3、4、5、6、7、15、16、21及22的化合物可降低 20%至50%的Lp(a)分泌量,編號 12、Π、14、17、18及19 的化合物可降低13%至20%的Lp⑷分泌量。 〜40- 本紙張尺度適用中國國家梯準(CNS ) Λ4規格(210Χ2!Π公赛) (請先閱讀背面之注$項再填寫本頁) 裝· X4 '-a 434221 經濟部中央標準局員工消費合作.社印製 A7 _______B7 五、發明説明(#) (b)活體内之結果 研究方法-重量為3至7公斤之雄性獼猴分成每組有3 至7隻動物,處理前在兩個月期間追蹤其血漿中的Lp(a)含 量以確定固定之基線值,在前7天及前1天測量的Lp(a)值 相當並作為用藥前的值,在25毫克/公斤/天的劑量下,經 由胃管灌食法口服在明膠膠囊内的測試化合物歷時4週, 並在每週之間隔下(第7、14、21及28天)測定Lp(a)值,在 用藥期間結束後,使動物保持在沒有用藥之情形下4週 後,在此期間其血漿中的Lp(a)含量回復至處理前的值, 此對照組證明Lp(a)測量值下降是由測試化合物之藥理活 性造成。 結果-在前7天、前1天、第7、14、21及28天經過夜快速血 液樣品收集在EPDA後,用高敏度及專一性的ELISA測試 法測定Lp(a),結果(各組3-4個值之平均)以用藥前的值之% 表示,選擇的式⑴化合物在實驗情形下測試,以研究其在 活體内之藥理活性,編號2、3及6的化合物在25毫克/公斤 /天下測試28天並降低15%至27%血漿中的Lp(a)(在第28天 測量的值,對用藥前的值之變化%),編號21及22的化合 物在50毫克/公斤/天下測試1〇天並降低13%至39%血黎中 的Lp(a)(在第10天測量的值,對用藥前的值之變化%)。 尺度通用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X297公f ) U ------1 1^— 1 --- 士- I -- In ^^1---- τ» 、-='*ΐ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Claims (1)
- 43422 t AB B8 C8 D8 年 六 、申請專利範圍專利申請案第86119555號 ROC Patent A卯lru Νο·86Π9555 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel, III (民國8«年9月 > 曰送呈) (Submitted on September 1999) 1· 一種結構(I)之化合物 X_γ1 y2 3 Υγ (ΐ) 經濟部智慧財產局員Η消費合作枉印製 其中: X1及X2可相同或不同地為Η、直鏈或枝鏈c(1_8)坑基 或C(卜4) 烷氧基或羥基;X3為Η或CU4烷基; 及R2可相同或不同地為直鏈或枝鏈C(1_e)烷基; Z為H; m為0或1;且 Y1及Y2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(1{烷基 或C(1—8)規氧基或鹵素原子(F、U、Br、I) ; Y3及Y4 各為氫,其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3、γ4不是Η ; 或其藥學上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中χΐ為η、 本紙張W通用中國國家標準(CNS)M規格(21G X挪公楚) -------------1--------訂---------線!- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 434221, 餚 C8 D8 六、申請專利範圍 羥基、Cm烷基或(:(1七烷氧基。 3_根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X2為 院基或Cn_4)烧氧基。 4. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中)(1及χ2各 為院基或Cq—4;)炫氧基;或其中一個X1及X2為 Cq—c規基且另一個為C(丨_4)院氧基或C(1__3)烧基;或χΐ 為氮且X2為烧基或Cm院氣基。 5. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中义1及χ2分 別為甲氧基與甲氧基、甲氧基與曱基、乙氧基與甲 基、甲基或第三丁基與甲基、乙氧基與乙氧基、經 基與甲基、及羥基與甲氧基。 6. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中X3為氫或 甲基》 7. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中γι及γ2 各為甲基且Υ3及Υ4各為氫。 8. 根據申請專利範圍第7項之化合物,其中Υ1及Υ2 為吡啶環之2, 6-取代基。 9. 根據申凊專利範圍第1項之化合物,其中σ比β定環係 經由点-環碳原子連接至氮原子(3/5-吡啶基)。 10. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其中111為〇。 11. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: α -(4-羥基-3, 5-二甲氧基苯基)-Ν_[3一(2, 6一二甲基 吡咬基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; α〜(4-羥基-3, 5-二甲基苯基)-Ν-[3—(2, 6_二甲基吡 -43- — lull--III--文--------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙以改朋+關家辟<CNS〉A4規格⑵0 297公釐〉 434221 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 六、申請專利範圍 啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; a -(3-第三丁基-4_經基-3-甲基笨基)-N-[3-(2, 二 甲基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; α -(3-乙氡基-4-羥基-5-甲基苯基)-Ν-[3-(2, 6-二甲 基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; α -(3-乙氧基-4-羥基-5-甲基笨基)-Ν-[3-(2, 6-二甲 基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯·, <2-(3,5~二第三丁基-4-經基苯基)-1'}-[4-(2,6-二第 三丁基吡啶甲基)]-胺基〜曱基膦酸二乙酯; α -(3, 5-二第三丁基-4-經基苯基)-N-[4-(3-經基-5~ 羥基甲基-2-甲基吡啶甲基)]-胺基-甲基膦酸二乙 酯; α -(3, 二第三丁基-經基笨基)~N-[5-(3, 4-0-異 亞丙基-3-經基-4經基甲基-2-曱基α比唆甲基)]-胺基 -甲基膦酸二乙酯; α-(3, 5-二第三丁基-4-羥基苯基)-Ν-[5-(3-羥基-4-羥基甲基-2-甲基吡啶甲基)]-胺基-甲基膦酸二乙 酯; α -(3, 4-二甲氧基-5-曱基苯基)-Ν-[3~(2, 6-二甲基 吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; α -(3, 4-二甲氧基-5-甲基苯基)~Ν-[3-(2, 6-二曱基 吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯; α -(3-羥基-4-甲氧基-5-曱基苯基)-Ν-[3~(2, 6-二甲 基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; -44- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) 装·-------訂---------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ^3?422 t A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消费合作杜印製 夂、申請專利範圍 α -(3-羥基-4-甲氧基-5-甲基苯基)-.[3-(2, 6-二甲 基0比咬基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯; α -(4, 5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2, 6-二甲基 吡啶基)]_胺基-甲基膦酸二乙酯; α -(4, 5-二甲氧基-3-羥基苯基)-N-[3-(2, 6-二甲基 °比咬基)]-胺基-甲基膦酸二異丙醋; 〇: -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基笨基)-N-[3-(2, 6-二氣 吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯; α -(4-羥基-3-曱氧基-5-甲基苯基)—n-[3-(2, 6-二氣 吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二異丙酯; ol ~(3, 5-—甲氧基-4-經基笨基)-N-[3-(2, 6-二甲氧 基吡啶基)]-胺基-甲基膦酸二乙酯;或 其藥學上可被接受之鹽類。 12. 根據申清專利範圍第1項之化合物,其係選自: α -(4-經基-3-甲氧基-5-甲基苯基)-N-[3-(2, 6-二甲 基吡啶基)]-胺基甲基膦酸二異丙酯; ( + )-〇: -(4-經基-3-甲氧基-5-曱基苯基)-N-[3-(2, 6- 二甲基吡啶基)]胺基甲基膦二異丙酯; (-)-α -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基苯基)6- 二甲基吡啶基)]胺基甲基膦二異丙酯;或 其藥學上可被接受之鹽類,尤其是鹽酸鹽。 13. 根據申請專利範圍第1項之化合物,其係選自: α -(4-羥基-3-f氧基-5-甲基笨基)-Ν-[3-(2, 6-二甲 基吡啶基)]胺基甲基膦酸二乙酯; -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) -------1 — —— —I - t衣 I I ί I I 訂---— — In— (諝先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工湞費合作社印製 434221 餚 C8 D8 六、申請專利範圍 (+)-^1-(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基)-[[3-(2,6-二甲基吡啶基)]胺基甲基膦酸二乙酯; (-)-α -(4-羥基-3-甲氧基-5-甲基笨基)-N-[3-(2, 6-二甲基吡啶基)]胺基甲基膦酸二乙酯;或 其藥學上可被接受之鹽類,尤其是鹽酸鹽。 U.—種用於治療與血漿及組織脂蛋白(a)含量增加相關 之疾病之醫藥組成物,其包含根據申請專利範圍第 1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類及其藥學 上可被接受之賦形劑。 15. —種經由降低血聚脂蛋白(a)含量而治療血栓之醫藥 組成物,其包括根據申請專利範圍第1項之化合物 或其藥學上可被接受之鹽類。 16. —種經由降低血漿脂蛋白(a)含量而治療血管成形術 後再狹窄之醫藥組成物,其包括根據申請專利範圍 第1項之化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 17. —種經由降低血漿脂蛋白(a)含量而治療動脈粥樣硬 化之醫藥組成物,其包括根據申請專利範圍第1項 之化合物或其藥學上可被接受之鹽類。 18. —種製備根據申請專利範圍第1項之化合物的方法, 該方法包括: (a)對於其中Z為氫的式(I)化合物,將式(II)的亞 胺: -46- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) If ϋ n n ϋ II ϋ d I n n I I ' ϋ n If I n ϋ I 一&,、I ϋ fi ϋ n ϋ n ϋ I 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 申請專利範圍 XCH—N— (CH2)m- 8 0^88 AKCD 1 2 Y Y-Y Ν'/ 其中X1、X2、X3、m、Y1、Y2、Y3及Y4相同於根據申 請專利範圍第1項之定義;用式(ΙΠ)的亞磷酸二炫 酯處理: H-P0(0R')(0R2) (III) 其中R1及R2相同於根據中請專利範圍第1項之定義; 或其三烷矽烷基或金屬衍生物; (b)將等莫耳數式(iv)的醛: X <請先聞讀背面之注意事項再填寫本Κ ) 訂 A xL. 〇_ CHO 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 X (IV) 其中X1、X2及X3相同於根據申請專利範圍第1項之 定義;與式(V)的胺: 47·γ γ H_N_(CH2)m I zY 04342ai 申請專利範圍 (V) 其中z、m ' Y丨、γ2、Y3及Y4相同於先前之定義;及式 (ΠI)的亞碟酸二烷酯反應;或 (c)對於其中m不為〇之式(I)化合物,使式(VI)的化 合物 (VI) 其中X1、X2及X3相同於根據申請專利範圍第1項之 定義’用式(VII)的醛處理: y γ OHC—(CH,} Ύ (VII) 其中m為1且γ〗、γ2、γ3及γ4相同於根據申請專利 範圍第1項之定義;在還原性胺化情形下進行。 • 48 表紙張尺度迺用中關家標準(CNS)A4規格⑽χ 297公爱- I I n - - n ϋ n - I n i— I · I n n n ί .^1 n I I -- J^i n K - -i I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 公告衣I 申請曰期 案 號 <U" 1m 類 1別 Μ % (以上各棚由本局填註) 專利申請案第86119555號 ‘ ROCPaEntAppla Να 86119555 中文說明書修正第U及38頁—附件(一) AmendedB^es l^and38,oflheChinsseSpecific^iati-EncL(I) (民國87 #月,日修 (Amaxled&StMl^ gn Decaiite ·? ,l ,1998) ♦ II 專利説明書 434221 中 文 發明 新型 名稱 英文 姓名 玉ΙΜΪΙIISP之絲親賴化合物、其製 An aminophuSphonate compuund tiaviiig lipoprolein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof 國籍 發明 創作/ 住、居所 姓 名 (名稱) J.魯那蒙 Lan Mong Nguyen 5-艾雷蒙 Raymond Azoulay 2- 法喜尤 Hieu Trung Phan & 尼艾端—Eric Niesor 3- 戴維尼 Vinh Van Diep 7-貝克菜 Craig Leigh Bentzen 4.法赛門 Simon Floret S·尼羅伯 Robert John Ife J.—5.皆瑞士; 法國;7.美國;S.英國 一 7.地址均爲 瑞士瓦塞克斯/珍那瓦1290,法耶路243號 243 route des Fayards, 1290 Versoix/Geneva, Switzerland S·英國伊塞克斯哈洛區新方科學公園南第三大道 SmithKline Beecham Pharmaceuticals, New Frontiers Science Park South, Third Avenue, Harlow, Essex, CM19 5AW, United Kingdom 裝 訂 經濟部中央標準局男工消費合作社印製 申請人 國 藉 住、居所 (事務所) 代表人 姓 名 i瑞士商新法幺司 Symphar S.A. 2.英商史密斯克萊美占有限公司 SmithRline Beecham p.l.c. J.瑞士 2.英國 1. ¾幸瓦塞克斯/旁那瓦1290,法耶路243號 route des Fayards, 1290 Versoix/Geneva, Switzerland 么f國未德.塞白福德城新水平院 New Horizons Court, Brentford, Middlesex TW8 9EP, England 1 班·克萊格(Craig L BENTZEN) 2. 羅大爲(David Roberts) 本紙張尺度賴巾嶋I:辟(CNS )祕祕(21GX297公董 線 4342^ , A7 B7___一— .1__五、發明説明() ί修正本 經消部中央標準局負工消费合作社印裝 j補充________________」 表1:式(I)之胺基膦酸鹽化合物(其中η為〇且R1、R2相同) 化合物 實例 X1 X2 X3 Z Y1 Y3 R】 熔點fc) 編號 編號 % Y ' R2 1 OMe OMe H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 152-154 2 4 OMe Me H H 3-(2介二甲基)吡啶基 Et 145-147 3 3 OMe Me H H 3<2,6-二甲基)吡啶基 iPr 159-160 4 1 Me Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 固體 5 2 tBu Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 139-141 6 OEt Me H H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 125-127 7 OEt Me H H 3<2,6-二甲基Η啶基 iPr 145-146 8 17 tBu tBu H H frS "Έί 132-137 、ch2 - 9 tBu tBu H H I人 Et 139-145 10 tBu tBu H H 〇 Me . ν —賞 Et ' 78-90 11 tBu tBu H H OH · · -ch2 r " \人 0H Υτ· Et 172-176 、八Me 12. 8 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 Et 油 〜3 8〜 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規枯(2丨0X2W公犛) (¾先間讀背面之注意事項再填湾本莧 -裝— _ . 丁 - I —---I -— I - Ί λ,λ. 43422 · 專利申請案第86119555號 ROC Patent Aoria No. 86119555 五、發明說明(%齡: j i .. ROC Patent No. J 电文說明當正笫39苜 i^e39of toOmeseSi 19¾—㈣二: eseSpedDcaoov A7 B7 -ΑΒψκκα-SncL(nj^ 1999) k September ^ , 13 9 OMe Me Me H 3-(2,6-二甲基H啶基 iPr 油 14 10 OH Me Me H 3<2,6-二甲基)吡啶基 Et 141-142 15 11 OH Me Me H 3-(2,6-二T基)吡啶基 iPr 168-169 16 12 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基>比啶基 Et 134-136 17 13 OH OMe Me H 3-(2,6-二甲基)-比啶基 iPr 157-159 18 14 OMe Me H H 3-(2,6-二氣基)吡啶基 Et 固體 19 15 OMe Me H H 3-(2,6-二氯基)吡啶基 iPr 124-125 20 16 OMe OMe H H 3·(2,6-二甲氧基)吡啶基 Et 油 21* 5 OMe Me H H 3,〇二甲基)口比1¾基 iPr 123-124 22* 5 OMe Me H H 3-(2,6-二甲基)吡啶基 iPr 120-122 23* 19 OMe Me H H 3-(2,6,二甲基)吡啶基 Et ? 24* 19 OMe Me H H 3-(2,6~二甲基)吡啶基 Et ? *化合物21-化合物3之(+)對掌異構物:化合物22-化合物3 之(-)對掌異構物;化合物2;3-化合物2之(+)對掌異構物; 化合物24-化合物2之㈠對掌異構物。 經濟部智慧財產局員工消费合作社印紫 生物數據 測定式(I)化合物在獼猴肝細胞的初級培養液中降低 產生之Lp(a)。 測試法 根據C. Guguen-Guillouzo及A. GuiHouzo在"Isolated and Cultured Hepatocytes" les editions Inserm Paris and John 〜39. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) n H ^1 Λ— ^1 * n I ϋ it n I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 434221 > A5 B5 四、中文發明摘要(發明之名稱: ) 本發明係關於位置經酴取代的式⑴之胺基膦酸鹽化 合物: X ϋ 1 I1/0R2 Y、0R 丨修正補充 本叶年丨1月) xL 0- { B )n—C-H X 1 2 γ Υ Ζ—Ν— (CH,Υ (I) ,其具有降低脂蛋白(a)之活性 英文發明摘要(發明之名稱: An aminophosphonate compound having lipoprotein-lowering effect, the preparation processes and pharmaceutical compositions thereof Aminophosphonates alpha substituted by phenol groups, of formula (I): 〇 i1 II 0R X I ^^^1 41^1 1 -- ml n t m I an nn In--eJn^i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁各攔) 經濟部中央榡準局員Η消費合作衽印繁 X_ Ο χ P-OR B )n-C-H Z—N— (CHj), Υ Y2優: a) have lipoprotein(a) lowering activity, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4规格(210Χ297公釐) 43422 t AB B8 C8 D8 年 六 、申請專利範圍專利申請案第86119555號 ROC Patent A卯lru Νο·86Π9555 修正之申請專利範圍中文本-附件三 Amended Claims in Chinese - Enel, III (民國8«年9月 > 曰送呈) (Submitted on September 1999) 1· 一種結構(I)之化合物 X_γ1 y2 3 Υγ (ΐ) 經濟部智慧財產局員Η消費合作枉印製 其中: X1及X2可相同或不同地為Η、直鏈或枝鏈c(1_8)坑基 或C(卜4) 烷氧基或羥基;X3為Η或CU4烷基; 及R2可相同或不同地為直鏈或枝鏈C(1_e)烷基; Z為H; m為0或1;且 Y1及Y2可相同或不同地為H、直鏈或枝鏈C(1{烷基 或C(1—8)規氧基或鹵素原子(F、U、Br、I) ; Y3及Y4 各為氫,其條件是至少兩個Y1、Y2、Y3、γ4不是Η ; 或其藥學上可被接受之鹽類。 2.根據申請專利範圍第1項之化合物,其中χΐ為η、 本紙張W通用中國國家標準(CNS)M規格(21G X挪公楚) -------------1--------訂---------線!- {請先閱讀背面之注意事項再填窝本頁)
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