CN110734426A - 乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用，为通式Wa或Wb所示的化合物。本发明将AChE配体与CRBN配体采用合适的手段连接，设计得到新的化合物，使其可以特异性地增强AChE的降解，从而达到治疗相关疾病的目的。该化合物及其药学上可接受的盐可用于制备乙酰胆碱酯酶降解中获益的疾病、障碍或病症药物。AChE降解增强化合物以其独有的诱导蛋白降解机制，而只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及乙酰胆碱酯酶降解化合物领域，具体涉及一种乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用。
背景技术
乙酰胆碱酯酶(Acetylcholinesterase，AChE)是生物神经传导中的一种关键性酶，其经典功能为降解乙酰胆碱，终止神经递质的突触后膜兴奋，保证神经信号的正常传递。这是神经退行性疾病，特别是阿尔茨海默症、帕金森症等疾病的治疗应用中起到了重要作用的基本机理。目前批准用于阿尔茨海默症治疗的6个药物中，5个是AChE抑制剂，其结构如下：
可见该靶点在该类疾病治疗中的重要地位。尤其是多奈哌齐(Donepezil)，是第二代特异的可逆性中枢AChE抑制剂，对外周AChE作用很小，通过抑制AChE活性，使突触间隙乙酰胆碱(ACh)的分解减慢，从而提高ACh的含量，改善阿尔茨海默病(AD)患者的认知功能。其抑制AChE活性的强度是抑制丁酰胆碱酯酶的570倍，具有较高的选择性。口服10mg/kg可对脑内胆碱酯酶产生抑制作用，且呈剂量效应关系。因而，自上市以来，一直是目前较有效的AD治疗药物。研究人员也对上述化合物进行了广泛的结构修饰或改造，试图发现效果更好的AChE抑制剂，如，在文献Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,2015,25:5576、European Journal of Medicinal Chemistry,2018,145:165、Bioorganic Chemistry,2018,80:245以及中国专利申请201410777222.4中报道了多奈哌齐的多种结构改造化合物或前药。
相比较经典功能，AChE的非经典功能目前也被人们广泛研究，如AChE在神经发育中的作用，在造血细胞的增殖、分化中的作用，在细胞凋亡中的作用。特别是在细胞凋亡中，各种诱导的细胞凋亡，包括肿瘤细胞的凋亡中，都发现了大量AChE的高表达。比如视网膜上皮细胞的诱导凋亡中发现AChE的大量表达，并且使用AChE抑制剂可以减少视网膜上皮细胞的诱导凋亡，在AChE敲除的动物模型中，同样发现了AChE水平的降低可以减少网膜上皮细胞的诱导凋亡。这一系列的研究都显示AChE可以作为老年黄斑变性疾病治疗的潜在靶点。
但目前的AChE抑制剂仍然存在很多缺点，比如：多奈哌齐(Donepezil)适用于阿尔兹海默症，具有高疗效、易吸收、毒性低的优势，但给药后，其血药浓度快速升高，可能引发例如呕吐、腹泻或失眠等不良反应。所以发展新的毒性小、可利用度高的抑制或降解AChE的药物至关重要。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乙酰胆碱酯酶降解化合物及其制备方法和应用，该化合物为一些新的双功能小分子及其药学上可接受的盐、水合物或前药，这些化合物有诱导AChE蛋白降解的功能，从而在制备治疗从AChE降解中获益的疾病、障碍或病症药物中的有所应用，尤其是在神经变性疾病中。所述神经变性疾病包括阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”相关的新变种、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血，以及老年黄斑变性疾病。
本发明提供一种可以靶向并增强乙酰胆碱酯酶(AChE)水解水平的化合物，其一端包含结合E3泛素连接酶CRBN的配体，通过连接链，与另一端靶向结合AChE蛋白的配体通过共价键连接，从而使AChE蛋白靠拢E3泛素化连接酶，继而被泛素化降解，实现降低AChE蛋白水平的目的。
本发明提供基于泛素－蛋白酶体(UPS)途径构建起来的双功能嵌合分子。E3泛素连接酶可以特异性地水解某些蛋白质底物，目前已有超过600多种被人类所知。目前E3泛素连接酶的配体已有报道，如nutlins-第一种小分子E3连接酶抑制剂，但是该领域仍在发展中。Cereblon(CRBN)作为E3泛素连接酶的一种，近来已有报道度胺类化合物如沙利度胺、泊马度胺、来那度胺及其类似物可以作为其配体。
本发明将AChE配体与CRBN配体采用合适的手段连接，设计得到新的化合物，使其可以特异性地增强AChE的降解，从而达到治疗相关疾病的目的。
本发明的目的还在于提供一种合成新的双功能小分子的制备方法。
本发明的另一目的在于提供一种含有新的双功能小分子的药物制剂。
详细发明内容如下:
为了实现上述目的，本发明提供了如下通式所示的双功能小分子，其异构体或其药学上可接受的盐、水合物或前药:
ligandA-L-ligandB
其中：
ligandA是E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体，包含酞胺类化合物，邻苯二酞亚胺类化合物，沙利度胺或其衍生物，来那度胺或其衍生物，泊马度胺或其衍生物，或其药学上可接受的盐、立体异构体，部分配体结构通式如下所示：
其中:
V选自CH2，C＝O，SO2，NH或N烷基；
X选自O或S；
Y选自NH，N-烷基、N-芳基、N-杂环、N-环烷基、O或S；
Z选自烷基、环烷基、Cl或F；
G选自H、烷基、-OH或-CH2-杂环；
Q1，Q2，Q3，Q4选自C或N；
ligandB为AChE抑制剂，其选自但不限于如下结构，或其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物：
作为优选，本发明中ligandB为多奈哌齐(Donepezil)或其衍生物；
L是连接链，包含非线性链、脂肪族链、芳香链、杂芳环结构链或通过click反应生成，通过共价键将ligandA与ligandB相连，部分连接链结构如下通式所示:
其中：
n选自0-15的整数。
进一步的，本发明提供乙酰胆碱酯酶降解化合物为具有如下通式Wa或Wb所示的化合物，其可能的光学异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或前药：
其中：
V选自-CH2-或C＝O；
m选自0-10的整数；
R1、R2独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F,CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。
更进一步的，
V选自-CH2-或C＝O；
n选自2-5之间的整数；
R1、R2独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。
更进一步的，本发明所述化合物为下列化合物，其可能的光学异构体，或其药学上可接受的盐、水合物或前药：
本发明还提供所述的化合物的制备方法，根据连接链的不同，可以通过缩合、加成及click反应等方式制备得到。举例如下：
方法A:
一种乙酰胆碱酯酶降解化合物的制备方法，包括以下步骤：
步骤a：式I所示的化合物(E3泛素连接酶复合体中cereblon蛋白的小分子配体)与多单元甘醇二对甲苯磺酸在缚酸剂存在下反应得到式II所示的化合物；
多单元甘醇二对甲苯磺酸为
步骤b：式II所示的化合物与多奈哌齐结构类似物反应，得到通式W a表示的化合物；
多奈哌齐结构类似物为如下结构：
方法B：
步骤a：多单元甘醇二对甲苯磺酸酯(III)与叠氮化钠反应生成单端被叠氮基取代的叠氮化多单元甘醇对甲苯磺酸酯(IV)；
步骤b：多奈哌齐结构类似物与式IV所示的化合物反应，得到式V所示的化合物；
多奈哌齐结构类似物为如下结构：
步骤c：式V所示的化合物与炔丙氧基度胺进行点击化学(click)反应，得到通式Wb表示的化合物；
炔丙氧基度胺为如下结构：
其中，化合物结构中V、R1、R2和m的定义如上所述，具有相同含义。
通式Wa或Wb所示的化合物可以含有不对称或手性中心，因此可以以不同立体异构形式存在。本发明化合物的所有立体异构形式，包括但不限于非对映异构体、对映异构体和阻转异构体以及他们的混合物(如外消旋物)，均包括在本发明的范围内。
通式Wa或Wb所示的化合物还可以以不同互变异构形式存在，所有这些形式均包括在本发明范围内。属于“互变异构体”或“互变异构形式”是指经由低能垒相互转化的不同能量的结构异构体。
根据本发明，药学上可接受的盐包括与下列酸形成的加成盐:盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸等。盐酸、氢嗅酸、硫酸、柠檬酸、酒石酸、磷酸、乳酸、丙酮酸、乙酸、三氟乙酸、马来酸、苯磺酸、琉拍酸以及类似的已知可以接受的酸成盐。
此外，本发明还包括本发明衍生物的前药。本发明衍生物的前药是通式(III)的衍生物，它们自身可能具有较弱的活性甚至没有活性，但是在给药后，在生理条件下(例如通过代谢、溶剂分解或另外的方式)被转化成相应的生物活性形式。
一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种活性组分以及一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，所述活性组分是所述的AChE降解增强化合物、所述化合物的药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物中的任意一种或任意多种。
所述的AChE降解增强化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物在制备治疗从AChE降解中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
所述的AChE降解增强化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物在制备单独或和其他药物联合使用治疗神经变性疾病药物中的应用。其中神经变性疾病是阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病及其与“疯牛”相关的新变种、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血。
所述的AChE降解增强化合物及其药学上可接受的盐、立体异构体、溶剂化物或多晶型物，在制备单独或和其他药物联合使用治疗老年黄斑变性疾病药物中的应用。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
本发明中设计的双功能小分子可以对AChE进行泛素化标记，诱导蛋白降解，效果优于AChE抑制剂。由于AChE在全身多有分布，抑制AChE往往需要将药物长期维持在较高的浓度，大剂量的使用AChE抑制剂会造成不必要的副作用；而AChE降解增强化合物以其独有的诱导蛋白降解机制，而只需要少量的药物就可以，这个过程类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。
附图说明
图1为应用例2中化合物W34和参比药物GAPDH给药8h后AChE蛋白降解比较图；
图2为应用例2中化合物W34给药8h后，AChE蛋白降解情况图。
具体实施方式
不需进一步详细说明，认为本领域熟练技术人员借助前面的描述，可以最大程度的利用本发明。因此，下面提供的实施例仅仅是进一步阐明本发明而已，并不意味着以任何方式限制本发明范围。
原料可以从商业途径获得，或者通过本领域已知的方法制备，或根据本文所述方法制备。
本发明中涉及的缩写词意义为：DMF为N,N-二甲基甲酰胺，THF为四氢呋喃，PE为石油醚，EA为乙酸乙酯，DCM为二氯甲烷，MeOH为甲醇，TLC为薄层色谱。
化合物的结构通过核磁共振(1H-NMR)来确定。NMR测定是用ACF-400BRUK型核磁共振仪，测定溶剂为氘代氯仿(CDC13)或氘代二甲亚飒(DMSO-D6)，TMS为内标。柱层析采用200-300目硅胶。
实验例1.化合物W16的合成
1)化合物Ⅱ-2的合成(m＝1)：
依次称取市售来那度胺(Ⅰ)2.452g(9.46mmol)，二甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-2)3.920g(9.46mmol)，K2CO31.567g(11.35mmol)分别加入到50mL三颈瓶中，加入20mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。8h后TLC(EA)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入30mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩滤液进行柱层析分离，PE:EA＝3：1梯度洗脱得淡黄色固体1.085g，收率约为22.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.3Hz,2H),7.33(m,4H),6.92(d,J＝7.2Hz,1H),5.17(m,1H),4.24(m,2H),4.16–4.11(m,2H),4.03(t,J＝5.7Hz,2H),3.69–3.64(m,2H),3.65(m,2H),3.03–2.75(m,2H),2.44(s,3H),2.23(m,2H).
2)化合物W16的合成(m＝1)：
称取多奈哌齐结构类似物50mg(0.15mmol)，化合物Ⅱ-2 74.57mg(0.15mmol)，Cs2CO372.66mg(0.22mmol)分别加入到25mL三颈瓶中，加入5mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。16h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相进行柱层析分离，DCM:MeOH＝30：1梯度洗脱得淡黄色固体25mg，收率约为25.1％；MS(ESI)：m/z＝665[M+H]+；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6):10.95(s,1H,-NH),9.00(s,1H,-NH),7.32(s,1H,ArH),7.29(d,1H,J＝3.2Hz,ArH),7.24-7.27(m,6H,ArH),7.21(dd,1H,J1＝J2＝2.4Hz,ArH),7.15(d,1H,J＝2.0Hz,ArH),6.86(d,1H,J＝7.6Hz,ArH),5.20(t,1H,J＝5.2Hz,-CH),4.20(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.70(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),3.42-3.65(m,4H,-CH2),2.83-2.88(m,1H,-CH),2.72(d,2H,J＝5.2Hz,-CH),2.21-2.33(m,4H,piperidine),1.39-1.53(m,4H,piperidine),1.30-1.35(m,2H,-CH2).
实施例2.化合物W12的合成
1)化合物Ⅱ-3的合成(m＝2)：
依次称取来那度胺(Ⅰ)0.715g(3.86mmol)，三甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-3)1.264g(3.86mmol)，K2CO30.456g(4.63mmol)分别加入到50mL三颈瓶中，加入15mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。6h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入20mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩滤液进行柱层析分离，DCM:MeOH＝50：1梯度洗脱得淡黄色油状液体380mg，收率约为18％；MS(ESI)：m/z＝617[M+H]+
2)化合物W12的合成(m＝2):
称取多奈哌齐结构类似物61mg(0.18mmol)，化合物Ⅱ-3 100mg(0.18mmol)，Cs2CO3100mg(0.31mmol)分别加入到25mL三颈瓶中，加入4mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析分离，DCM:MeOH＝30：1梯度洗脱得淡黄色固体18mg，收率约为14.2％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6):10.95(s,1H,-NH),9.00(s,1H,-NH),7.44(s,1H,ArH),7.20-7.31(m,8H,ArH),7.06(d,1H,J1＝3.6Hz,ArH),6.90(d,1H,J＝4.4Hz,ArH),4.52(t,1H,J＝4.8Hz,-CH),4.35(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),4.25(s,2H,-CH2),3.62-3.67(m,4H,-CH2),3.27-3.35(m,1H,-CH),2.63(d,2H,-CH2),2.40-2.52(m,4H,piperidine),2.05-2.23(m,4H,piperidine),1.39-1.52(m,4H,piperidine),1.25-1.29(m,2H,-CH2).MS(ESI):m/z＝709[M+H]+。
实施例3.化合物W10的合成
1)化合物Ⅱ-4的合成(m＝3)：
依次称取来那度胺(Ⅰ)1.0g(3.86mmol)，四甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-4)1.967g(3.91mmol)，K2CO30.6g(4.35mmol)分别加入到50mL三颈瓶中，加入20mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应，反应液呈淡黄色。6h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入20mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相进行柱层析分离，DCM:MeOH＝50：1梯度洗脱得淡黄色油状液体505mg，收率约为22％；MS(ESI)：m/z＝691[M+H]+。
2)化合物W10的合成(m＝3):
称取多奈哌齐结构类似物50mg(0.15mmol)，化合物Ⅱ-4 104mg(0.17mmol)，Cs2CO373mg(0.22mmol)分别加入到25mL三颈瓶中，加入3mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析分离，DCM:MeOH＝30：1梯度洗脱得淡黄色固体15mg，收率约为13.3％；MS(ESI):m/z＝753[M+H]+；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6):11.05(s,1H,-NH),8.95(s,1H,-NH),7.45(s,1H,ArH),7.20-7.32(m,8H,ArH),7.05(d,1H,J1＝4.8Hz,ArH),6.90(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),4.45(t,1H,J＝6.4Hz,-CH),4.32(t,2H,J＝4.4Hz,-CH2),4.23(d,2H,J＝5.2Hz,-CH2),3.62-3.67(m,4H,-CH2),3.44-3.53(m,10H,-CH2),3.29(dd,1H,J1＝5.6Hz,J2＝5.2Hz,-CH),2.60(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),2.40-2.55(m,4H,piperidine),1.95-2.22(m,4H,piperidine),1.46-1.58(m,4H,piperidine),1.32-1.37(m,2H,-CH2).
实施例4.化合物W17的合成
1)化合物Ⅱ-5的合成(m＝4)：
依次称取来那度胺(Ⅰ)1.423g(5.49mmol)，四甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-4)3.000g(5.49mmol)，K2CO30.909g(6.59mmol)分别加入到50mL三颈瓶中，加入20mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应，反应液呈淡黄色。6h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入20mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤一次，然后用无水硫酸钠干燥，浓缩有机相进行柱层析分离，DCM:MeOH＝75：1梯度洗脱得淡黄色油状液体1.015g，收率约为29％；MS(ESI)：m/z＝656[M+Na]+。
2)化合物W17的合成(m＝4):
称取多奈哌齐结构类似物35mg(0.10mmol)，化合物Ⅱ-4 81mg(0.12mmol)，Cs2CO350mg(0.15mmol)分别加入到25mL三颈瓶中，加入5mL无水DMF使之溶解，在氮气保护下90℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用少量饱和NaCl洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析分离，DCM:MeOH＝30：1梯度洗脱得淡黄色固体13mg，收率约为15.7％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6):11.05(s,1H,-NH),9.02(s,1H,-NH),7.45(s,1H,ArH),7.25-7.32(m,8H,ArH),7.05(d,1H,J＝4.8Hz,ArH),6.92(d,1H,J＝5.6Hz,ArH),4.45(t,1H,J＝6.8Hz,-CH),4.30(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),4.21(s,2H,-CH2),3.63-3.69(m,4H,-CH2),3.45-3.53(m,14H,-CH2),3.22-3.28(m,1H,-CH),2.78(d,2H,J＝6.4Hz,-CH2),2.42-2.53(m,4H,piperidine),12.05-2.20(m,4H,piperidine),1.36-1.45(m,4H,piperidine),1.24-1.30(m,2H,-CH2).MS(ESI):m/z＝797[M+H]+.
实施例5.化合物W37的合成(m＝1)：
1)化合物Ⅳ-2的合成(m＝1)：
将二甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-2)500mg(1.2mmol)，叠氮化钠94mg(1.4mmol)，分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。4h后TLC(PE:EA＝3:1)检测反应进程，冷却反应至室温25℃，加入30mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，PE:EA梯度洗脱得油状液体208mg，收率约为61％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.81(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),4.17(t,2H,J＝4.4Hz,-CH2),3.71(t,2H,J＝4.4Hz,-CH2),3.61(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.32(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),2.45(s,3H,-CH3).MS(ESI)：m/z＝308[M+Na]+.
2)化合物Ⅴ-2的合成(m＝1)：
取100mg(0.30mmol)多奈哌齐结构类似物、102mg(0.35mmol)化合物Ⅳ-2，碳酸钾50mg(0.36mmol)，依次加入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH＝15:1)检测反应进程，待反应完全后冷却至室温25℃，加入20mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得油状液体35mg，收率约为26％；MS(ESI)：m/z＝449[M+Na]+.
3)化合物W37的合成(m＝1)：
将93mg(0.21mmol)化合物Ⅴ-2，65mg(0.21mmol)炔丙氧基沙利度胺，6.6mg(0.04mmol)CuSO4固体，8.2mg(0.04mmol)维生素C-钠分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入2.1mL无水THF溶液中，滴加入6滴水在氮气保护下室温25℃反应24h。TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应结束，悬蒸除去THF，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(5mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得淡黄色粉末64mg，收率约为40％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.95(s,1H,-C＝CH),7.67(t,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.47(dd,2H,J1＝7.2Hz,J2＝4.8Hz,ArH),7.25-7.35(m,6H,ArH),7.17(d,1H,J＝2.4Hz,ArH),7.15(d,1H,J＝3.6Hz,ArH),5.41(s,2H,-CH2),4.97(t,1H,J＝6.8Hz,-CH),4.57(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),4.10(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.93(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2),3.78(t,2H,J＝4.4Hz,-CH2),3.71(d,2H,J＝6.0Hz,-CH2),3.60(s,2H,-CH2),3.17-3.26(m,1H,-CH),2.60-3.05(m,8H,piperidine),2.00-2.18(m,4H,piperidine),1.84-1.93(m,1H,-CH),1.71(t,2H,J＝12.4Hz,-CH2).MS(ESI)：m/z＝761[M+H]+.
实施例6.化合物W34的合成(m＝2)：
1)化合物Ⅳ-3的合成(m＝2)：
将三甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-3)500mg(1.09mmol)，叠氮化钠71mg(1.09mmol)，分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。4h后TLC(PE:EA＝3:1)检测反应结束，冷却反应至室温25℃，加入30mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，PE:EA梯度洗脱得油状液体189mg，收率约为53％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.80(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.35(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),4.17(t,2H,J＝5.6Hz,-CH2),3.70(t,4H,J＝8.0Hz,-CH2),3.65(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),3.37(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2),2.45(s,3H,-CH3),1.25(t,2H,J＝7.2Hz,-CH2).MS(ESI)：m/z＝352[M+Na]+.
2)化合物Ⅴ-3的合成(m＝2)：
取90mg(0.27mmol)多奈哌齐结构类似物、88mg(0.27mmol)化合物Ⅳ-3，碳酸钾44mg(0.32mmol)，依次加入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应进程，待反应完全后冷却至室温25℃，加入15mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得油状液体73mg，收率约为55.7％；MS(ESI)：m/z＝493[M+Na]+.
3)化合物W34的合成(m＝2)：
将63mg(0.13mmol)化合物Ⅴ-3，40mg(0.13mmol)炔丙氧基沙利度胺，4.0mg(0.025mmol)CuSO4固体，5.0mg(0.025mmol)维生素C-钠分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入1.2mL无水THF溶液中，滴加入4滴水在氮气保护下室温25℃反应24h。TLC(DCM：MeOH＝15:1)检测反应结束，悬蒸除去THF，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(5mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得淡黄色粉末54mg，收率约为52％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.91(s,1H,-C＝CH),7.59(t,1H,J＝8.0Hz,ArH),7.40(dd,2H,J1＝7.2Hz,J2＝8.8Hz,ArH),7.18-7.35(m,6H,ArH),7.10(t,2H,J＝7.2Hz,ArH),5.35(s,2H,-CH2),4.90(t,1H,J＝7.2Hz,-CH),4.48(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),3.80(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.73(t,2H,J＝4.4Hz,-CH2),3.54-3.59(m,6H,-CH2),3.10-3.22(m,1H,-CH),2.94(d,2H,J＝9.2Hz,-CH2),2.55-2.84(m,6H,piperidine),2.05(t,2H,J＝5.2Hz,piperidine),1.97(s,2H,-CH2),1.78-1.83(m,1H,-CH),1.15-1.38(m,6H,piperidine).MS(ESI)：m/z＝805[M+H]+.
实施例7.化合物W39的合成(m＝3)：
1)化合物Ⅳ-4的合成(m＝3)：
将四甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-4)503mg(1.0mmol)，叠氮化钠65mg(1.0mmol)，分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。4h后TLC(PE:EA＝3:1)检测反应结束，冷却反应至室温25℃，加入30mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，PE:EA梯度洗脱得油状液体105mg，收率约为28％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.82(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),7.36(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),4.17(t,2H,J＝8.0Hz,-CH2),3.60-3.72(m,12H,-CH2),3.41(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),2.47(s,3H,-CH3).MS(ESI)：m/z＝396[M+Na]+.
2)化合物Ⅴ-4的合成(m＝3)：
取100mg(0.30mmol)多奈哌齐结构类似物、134mg(0.36mmol)化合物Ⅳ-4，碳酸钾62mg(0.45mmol)，依次加入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。18h后TLC(DCM:MeOH＝20:1)检测反应进程，待反应完全后冷却至室温25℃，加入15mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得油状液体83mg，收率约为51.6％；MS(ESI)：m/z＝493[M+Na]+.
3)化合物W39的合成(m＝3)：
将79mg(0.147mmol)化合物Ⅴ-4，46mg(0.147mmol)炔丙氧基沙利度胺，4.6mg(0.029mmol)CuSO4固体，5.8mg(0.029mmol)维生素C-钠分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入1.5mL无水THF溶液中，滴加入4滴水在氮气保护下室温25℃反应24h。TLC(DCM：MeOH＝20:1)检测反应结束，悬蒸除去THF，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(5mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得淡黄色粉末60mg，收率约为48％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.99(s,1H,-C＝CH),7.67(t,1H,J＝7.6Hz,ArH),7.52(d,1H,J＝8Hz,ArH),7.45(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.25-7.36(m,6H,ArH),7.16(d,2H,J＝7.6Hz,ArH),5.45(s,2H,-CH2),4.94(t,1H,J＝6.4Hz,-CH),4.53(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),4.14(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),3.86(dd,4H,J1＝5.2Hz,J2＝6.0Hz,-CH2),3.70(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.61(t,8H,J＝10.0Hz,-CH2),3.20-3.23(m,1H,-CH),3.05(d,2H,J＝8.0Hz,-CH2),2.65-2.90(m,6H,piperidine),1.85-2.15(m,4H,piperidine),1.67-1.78(m,2H,piperidine),1.30-1.42(m,2H,-CH2),0.82-0.88(m,1H,-CH).MS(ESI)：m/z＝849[M+H]+.
实施例8.化合物W42的合成(m＝4)：
1)化合物Ⅳ-5的合成(m＝4)：
将五甘醇二对甲苯磺酸(Ⅲ-5)1000mg(1.83mmol)，叠氮化钠130mg(2.0mmol)，分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入10mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。4h后TLC(PE:EA＝3:1)检测反应结束，冷却反应至室温25℃，加入30mL水并用乙酸乙酯进行萃取(20mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，PE:EA梯度洗脱得油状液体130mg，收率约为17％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.80(d,2H,J＝8.4Hz,ArH),7.34(d,2H,J＝8.0Hz,ArH),4.16(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.56-3.71(m,16H,-CH2),3.38(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),2.45(s,3H,-CH3).MS(ESI)：m/z＝440[M+Na]+.
2)化合物Ⅴ-5的合成(m＝4)：
取80mg(0.24mmol)多奈哌齐结构类似物、117mg(0.28mmol)化合物Ⅳ-5，碳酸钾50mg(0.36mmol)，依次加入到50mL圆底烧瓶中，加入5mL无水DMF，在氮气保护下60℃开始反应。16h后TLC(DCM:MeOH＝15:1)检测反应进程，待反应完全后冷却至室温25℃，加入15mL水并用乙酸乙酯进行萃取(10mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得油状液体63mg，收率约为45％；MS(ESI)：m/z＝581[M+Na]+.
3)化合物W42的合成(m＝4)：
将148mg(0.25mmol)化合物Ⅴ-4，80mg(0.25mmol)炔丙氧基沙利度胺，8.2mg(0.05mmol)CuSO4固体，10.2mg(0.05mmol)维生素C-钠分别加入到50mL圆底烧瓶中，加入2.5mL无水THF溶液中，滴加入8滴水在氮气保护下室温25℃反应24h。TLC(DCM：MeOH＝20:1)检测反应结束，悬蒸除去THF，加入10mL水并用乙酸乙酯进行萃取(5mL×3)，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，滤液浓缩进行柱层析，DCM：MeOH梯度洗脱得淡黄色粉末60mg，收率约为27％；1H-NMR(400MHz,δ,DMSO-d6)：7.98(s,1H,-C＝CH),7.68(t,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.52(d,1H,J＝8.4Hz,ArH),7.47(d,1H,J＝7.2Hz,ArH),7.26-7.40(m,6H,ArH),7.13-7.19(m,2H,ArH),5.45(s,2H,-CH2),4.92(t,1H,J＝6.4Hz,-CH),4.54(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),4.14(t,2H,J＝4.8Hz,-CH2),3.83-3.87(m,4H,-CH2),3.69(t,2H,J＝5.2Hz,-CH2),3.58-3.70(m,12H,-CH2),3.20-3.27(m,1H,-CH),3.01(d,2H,J＝8.4Hz,-CH2),2.65-2.88(m,4H,piperidine),2.05-2.15(m,4H,piperidine),1.86-1.92(m,1H,-CH),1.75(d,2H,J＝12Hz,-CH2),0.82-0.90(m,4H,piperidine).MS(ESI)：m/z＝894[M+H]+.
实施例9.w42盐的制备
如实施例8制得的化合物w42溶于乙酸乙酯中，通入氯化氢气体，至不再有固体析出。静置，抽滤，得化合物w42的盐酸盐。
应用例1：AChE酶活性实验
实验方法：
I.准备1x缓冲液:
100mM磷酸钾，pH7.5
0.05％Brij-35
II.准备用于AchE活性测试的化合物
1，化合物连续稀释
1)对于化合物，通过ECHO 550将250nl的200X化合物储备溶液转移到384孔板中
2)对于最大和最小控制的孔，通过ECHO 550转移250nl DMSO。
Ⅲ.制备2x酶溶液
1)在1x缓冲液中制备2倍AChE酶溶液。最终浓度：AChE 1U/L.
2)最小对照孔除外，向测定板的每个孔中加入25μl酶溶液；最小对照孔加入25μl的1x缓冲液代替。
3)摇动平板并在室温25℃下孵育60分钟。
Ⅳ.准备2x底物溶液
1)在测定缓冲液中制备DTNB和乙酰硫代胆碱氯化物的2倍底物溶液。最终底物浓度：DTNB 50μM，乙酰硫代胆碱氯化物200μM。
V.酶反应
向测定板的每个孔中加入25μl底物溶液以开始反应。摇晃。在吸光度为405nm的动力学模式下读数。
VI.收集数据
收集数据，在Enspire软件上拟合计算。
Ⅶ.曲线拟合
1)从软件程序中复制mOD/min的斜率值。
2)将斜率值转换为抑制百分比值。
抑制百分比＝(样品斜率-最小值)/(最大-最小值)*100。
“min”表示无酶对照的斜率，“max”表示DMSO对照的斜率。结果如表1所示：
表1
数据以MS Excel呈现，曲线由GraphPad Prism 5拟合。使用的公式是：Y＝底部+(顶-底)/(1+10^((LogIC50-X)^HillSlope))，则部分化合物对乙酰胆碱酯酶的抑制结果如表2所示：
表2
可见该类化合物具有一定的AChE酶抑制活性，虽然比上市阳性对照药物Donepezil(多奈哌齐)差，但比另一上市的AChE抑制药物卡巴拉汀(RIVASTIGMINE)强。
应用例2：AChE蛋白降解实验
实验方法：
1细胞复苏:
1)预热37℃水浴箱，培养瓶里加入4mL培养基，培养基内含L15培养基、10％FBS、1％青霉素和庆大霉素。
2)从液氮中取出细胞冻存管，迅速放入水浴箱中直至溶解。
3)移液枪将冻存管中细胞吸入培养基中，按“米”字法摇匀后放入37℃，5％CO2饱和湿度孵箱中培育，6小时后取出换液。
2细胞传代:
1)提前将PBS、培养基、0.25％蛋白胰酶等放至室温25℃；
2)吸掉培养基，加入PBS冲洗一遍后，加入1ml胰酶，随即放入孵箱消化1分钟；
3)取出后，用移液枪吹打细胞直至细胞脱落皿底后加入9ml培养基终止消化，继续吹打；
4)取出3ml培养液至另一培养皿，并把另一培养皿培养基加至10ml后，按“米”字法摇匀放入孵箱内培育。
3细胞冻存:
1)提前开启水浴箱，培养基、胰酶、PBS放至室温25℃，拿出冻存盒，细胞冻存管等；
2)细胞用PBS冲洗一遍，加入1ml胰酶，放入孵箱消化1分钟，取出吹打直至细胞脱落皿底，加入4ml培养基终止消化；
3)15ml离心管中将细胞吸入，1000rpm，离心5分钟；
4)配制冻存液，培养基：FBS：DMSO＝7：2:1；
5)吸掉离心管上清液，加入冻存液，吹打均匀，后加入1ml液体至冻存管中；
6)将冻存管放入冻存盒中，-80℃过夜，第二日即可放入液氮中保存。
4Western bloting实验：
制胶：夹紧电泳玻板，按次序灌胶，分离胶在下层，浓缩胶在上层；分离胶灌完后，用乙醇液封，使其表层平整；浓缩胶灌完后，立即插上梳子。
样品处理：按蛋白定量的样品与上样缓冲液混合，沸水浴3min并离心。
上样：待胶凝固以后，放入电泳槽中固定，加入电泳缓冲液，将已处理好的样品上样，接通电源，电泳时浓缩胶的电压为80V，分离胶电压为120V。
转膜：按海绵-双层滤纸-胶-PVDF膜-单层滤纸-海棉的顺序组装滤纸凝胶纤维素夹层，200mA恒流条件下，0℃转移2h。
膜的封闭和抗体孵育：膜在5％脱脂奶粉溶液中室温25℃孵育2h以封闭膜上的非特异结合。封闭过的膜用TBST洗涤三次，每次5min。将膜放入杂交袋中，加入一抗4℃孵育过夜，使抗原抗体充分结合。隔天，将膜从杂交袋中取出，用TBST洗涤三次，每次10min；再放入新杂交袋中，使二抗结合一抗，室温25℃孵育膜2h，然后用TBST洗膜4-5次，每次30min。
Western blot结果检测：ECL化学发光法检测，将膜放入混合好的显影液中，并在暗室放约1min，用凝胶成像系统拍照成像。
Western blot数据分析：目的蛋白的灰度值除以内参GAPDH的灰度值以校正误差，所得结果代表某样品的目的蛋白相对含量。
实验结果：
化合物W34给药8h后，AChE蛋白降解情况如图1和图2所示。可见，给药8h之后，相对于参比GAPDH，化合物w34能够明显引起AChE的蛋白降解，证明本发明所发现的化合物具有诱导AChE蛋白降解的功能。相较于蛋白抑制化合物来说，抑制蛋白往往需要将药物长期维持在较高的浓度，大剂量的使用抑制剂会造成不必要的副作用如获得性耐药；由于蛋白降解化合物特有的性质，可以大大避免耐药性的产生；另外，降解蛋白只需要少量的药物就可以，类似于催化反应，并不需要等摩尔量的药物，所以使用双功能小分子可以降低药物使用剂量，减轻毒副作用。
从而，本发明所述这些化合物和其药用组合物可以在治疗从AChE蛋白降解或抑制中获益的疾病、障碍或病症药物中有广泛的应用。
Claims (10)
1.一种乙酰胆碱酯酶降解化合物，其特征在于，为通式Wa或Wb所示的化合物：
其中：
V选自-CH2-或C＝O；
m选自0-10的整数；
R1、R2独立地选自-H、-D、-F、-Cl、-Br、-I、-NO2、-CN、-NH2、-OH、-CH3、-CH2F,CHF2、-CF3、-CH2D、-CHD2、-CD3、-CH2CH3、-OCH3或-OCH2CH3。
2.根据权利要求1所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物，其特征在于，V选自-CH2-或C＝O；
n选自2-5的整数；
R1、R2独立地选自-H、-F、-Cl、-CN、-OH、-CH3、-CF3或-OCH3。
3.根据权利要求1所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物，其特征在于，为下列化合物：
4.根据权利要求1所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：式I所示的化合物与多单元甘醇二对甲苯磺酸在缚酸剂存在下反应得到式II所示的化合物；
步骤b：式II所示的化合物与多奈哌齐结构类似物反应，得到通式Wa表示的化合物；
其中，各化合物结构中V、R1、R2和m具有相同含义。
5.根据权利要求1所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
步骤a：式III所示的多单元甘醇二对甲苯磺酸酯与叠氮化钠反应生成式IV所示的单端被叠氮基取代的叠氮化多单元甘醇对甲苯磺酸酯；
步骤b：多奈哌齐结构类似物与式IV所示的化合物反应，得到式V所示的化合物；
步骤c：式V所示的化合物与炔丙氧基度胺进行点击化学反应，得到通式Wb表示的化合物；
其中，各化合物结构中V、R1、R2和m具有相同含义。
6.根据权利要求1～3任一项所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物及其药学上可接受的盐在制备乙酰胆碱酯酶降解中获益的疾病、障碍或病症药物中的应用。
7.根据权利要求1～3任一项所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物及其药学上可接受的盐在制备神经变性疾病药物中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述的神经变性疾病为阿尔茨海默症、肌萎缩性脊髓侧索硬化症、白内障、帕金森氏病、克-雅二氏病、亨廷顿氏病、伴有Lewy体形成的痴呆、多系统萎缩症、哈-斯病、弥散性Lewy体疾病、致命性家族失眠症、格斯特曼-斯特劳斯勒-杉克病或者伴有淀粉样变性病-荷兰型的遗传性脑溢血。
9.根据权利要求1～3任一项所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物及其药学上可接受的盐在制备治疗老年黄斑变性疾病药物中的应用。
10.根据权利要求6～9任一项所述的应用，其特征在于，所述的乙酰胆碱酯酶降解化合物药学上可接受的盐包括乙酰胆碱酯酶降解化合物与下列酸形成的加成盐：盐酸、氢嗅酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、苯磺酸、茶二磺酸、乙酸、丙酸、乳酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、富马酸、草酸、酒石酸、苯甲酸、丙酮酸、马来酸、苯磺酸或琉拍酸。
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