DK173943B1 - Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme - Google Patents
Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme Download PDFInfo
- Publication number
- DK173943B1 DK173943B1 DK198505995A DK599585A DK173943B1 DK 173943 B1 DK173943 B1 DK 173943B1 DK 198505995 A DK198505995 A DK 198505995A DK 599585 A DK599585 A DK 599585A DK 173943 B1 DK173943 B1 DK 173943B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- compounds
- calcium
- diphosphonic acid
- pharmaceutically acceptable
- acceptable salts
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3843—Polyphosphonic acids containing no further substituents than -PO3H2 groups
- C07F9/3852—Cycloaliphatic derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/12—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis
- A61P3/14—Drugs for disorders of the metabolism for electrolyte homeostasis for calcium homeostasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se)
- C07F9/3804—Phosphonic acids RP(=O)(OH)2; Thiophosphonic acids, i.e. RP(=X)(XH)2 (X = S, Se) not used, see subgroups
- C07F9/3839—Polyphosphonic acids
- C07F9/3856—Polyphosphonic acids containing halogen or nitro(so) substituents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic System
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07F9/576—Six-membered rings
- C07F9/5765—Six-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Obesity (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Description
i DK 173943 B1
Den foreliggende opfindelse angår hidtil ukendte eventuelt substituerede .indan-, og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer.
5 Disse forbindelser er nyttige ved behandling eller til forhindring af sygdomme, der er karakteristiske ved anormal calcium- og phosphatmetabolisme, navnlig sådanne, som er karakteristiske ved._anormal knoglemetabolisme.
10 Opfindelsen angår yderligere farmaceutiske kompositioner, der indeholder de nye forbindelser ifølge opfindelsen.
Der findes et antal patologiske tilstande, som kan hjemsøge varmblodede dyr, og som involverer anormal 15 calcium- og phosphatmetabolisme. Disse tilstande kan opdeles i to brede kategorier.
1. Tilstande, der er karakteriseret ved anormal mobilisering af calcium- og phosphat, og som 20 almindeligvis fører til et specifikt knogletab eller høje calcium- og phosphatniveauer i legemsvæsker. Disse tilstande omtales nogle gange heri som patologiske hårdtvævsdemineraliseringer.
25 2. Tilstande, som forårsager eller er et resultat af anormal aflejring af calcium og phosphat i legemet. Disse tilstande omtales nogle gange heri som patologiske calcifikationer.
30 Den første kategori omfatter osteoporosis, der er en tilstand, ved hvilken der går uforholdsmæssigt meget hårdt knoglevæv tabt i_ forhold til udviklingen af nyt hårdt væv. Marv- og knoglehuler bliver større, den fibrøse binding aftager, og kompaktknoglerne bliver 2 DK 173943 B1 skøre. Osteoporosis kan underinddeles i menopause-, senil og medikamentinduceret (f.eks, adrenocorticoidinduceret, der kan indtræde ved steroidterapi) og sygdomsinduceret tilstand (f.eks. arthritis og tumorinduceret), etc., men 5 manifestationerne er i alt væsentligt de samme. En anden tilstand af første kategori er Pagets sygdom (osteitis deformans). Ved denne sygdom indtræder der opløsning af normal knogle, som derpå erstattes tilfældigt af blødt, dårligt mineraliseret væv, således at knoglen deformeres 10 af vægtbelastningstryk, navnlig i tibia og femur. Hyperparathyreosis, hypercalcemia ved malignitet og osteolytiske knoglemetastaser er tilstande, som også hører ind under første kategori.
15 Den anden kategori, der omfatter tilstande, som manifesterer sig ved anormal calcium- og phosphataflej ringer, indbefatter myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis samt sådanne lidelser som arthritis, neuritis, bursitis, tendonitis og andre 20 inflammatoriske tilstande, som prædisponerer involverede væv for aflejring af calciumphosphater.
Polyphosphonsyre og deres farmaceutisk acceptable salte er blevet foreslået til anvendelse ved behandling af og 25 profylakse for disse tilstande. Navnlig har diphosphonater, såsom ethan-1-hydroxy-l,1-diphosphonsyre (EHDP), propan-3-amino-l-hydroxy-l,1-diphosphonsyre (APD) og dichlormethandiphosphonsyre (CI2MDP), været genstand for betydelige forskningsanstrengelser inden for dette 30 område. Pagets sygdom og heterotop ossifikation behandles undertiden med held med EHDP. Diphosphonaterne har tendens til at forhindre resorptionen af knoglevæv, hvilket er gunstigt for patienter, der lider af for stort knogletab. EHDP, APD og mange andre hidtil kendte 3 DK 173943 B1 diphosphonater har imidlertid tilbøjelighed til at hæmme knoglemineralisering, når de administreres i høje dosisomfang.
5 Fremstilling af tetraethylester af xanthan-9,9-diphosphonsyre er beskrevet af Mustafa et al. i Ann., 698/ 109 (1966). Syntese af diphosphonmethylenether af 1,2-dihydroxybenzen er beskrevet af Gross et al., Liebigs Ann.Chem., 707, 35 (1967). i ingen af disse 10 referencer angives nogen specifik anvendelighed af de deri beskrevne forbindelser.
I beskrivelsen til US patent nr. 3.683.080 udstedt til Francis beskrives sammensætninger, der omfatter polyphos-15 phonater, navnlig diphosphonater, og deres anvendelse til inhibering af anorraal aflejring og mobili-sation af cal-ciumphosphat i dyrevæv.
I beskrivelsen til US patent nr. 4.330.537 udstedt til 20 Francis beskrives sammensætninger, der omfatter visse phosphonatforbindelser i kombination med vitamin D-liqn-ende forbindelser til anvendelse til inhibering af mobilisation af calciumphosphat i dyrevæv. Blandt de deri beskrevne phosphonatforbindelser er cykloalkylsubstitu-25 erede hydroxymethyldiphosphonater og vicinale diphosphonater af fluorerede cykloalkaner.
I beskrivelsen til US patent nr. 3.988.433 udstedt til Ploger et al. beskrives azacycloalkan-2,2-diphosphonsyre.
30 Forbindelserne angives at være anvendelige som sequestre-ringsmidler, som stabilisatorer for perforbindelser, til forsinkelse af gibshærdning, til forhindring af dannelsen af tandsten og plaque samt til behandling af sygdomme, 4 DK 173943 B1 der er forbundet med anormal aflejring eller opløsning af vanskeligt opløselige calciumsalte i dyrelegemet.
Med nærværende opfindelse tilvejebringes hidtil ukendte 5 eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2- phosphonsyrer, hvor substituenterne er valgt blandt mættet og umættet (C1-C6)-alkyl, phenyl, naphtyl, benzyl, hydroxy, halogen, amino, methylamino, dimethylamino, diethylamino, og acet-amido, hvor alkyl-, phenyl-, 10 naphtyl-, og benzylgrupperne eventuelt yderligere er substituerede med en substituent valgt blandt methyl, methoxy, hydroxy, chlor, methylamino, dimethylamino og diethylamino, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
15 De tilvejebragte diphosphonsyreforbindelser ifølge opfindelsen hæmmer resorption af knoglevæv og har samtidigt en nedsat tendens til inhibering af knogle-mineralisering. Farmaceutiske kompositioner, der indeholder diphosphonsyreforbindelserne kan anvendes til be-20 handling af og profylakse for anormal calcium- og phos-phatmetabolisme.
Opfindelsen angår endvidere farmaceutiske kompositioner, der omfatter: 25 a) fra 15 mg P til 600 mg P af en diphosphonsyrefor-bindelse, b) en farmaceutisk bærer.
30 Med "farmaceutisk acceptable salte" som anvendt heri menes de salte af diphosphonatforbindelserne, som har samme generelle farmakologiske egenskaber som den syreform, hvorfra de er afledt, og som er acceptable set ud fra et toksicitetssynspunkt. Farmaceutisk acceptable 5 DK 173943 B1 salte indbefatter alkalimetal- (natrium eller kalium), alkalisk jordartsmetal- (calcium og magnesium), ikke-toksisk tungmetal- (tin og indium) og ammonium- og lavmolekylvægtige, substituerede ammonium- (mono-, di- og 5 triethanolamin) salte. Foretrukne forbindelser er natrium-, kalium- og ammoniumsalte.
Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse er anvendelige til behandling af tilstande hos mennesker og 10 dyr, som er karakteriseret ved anormal calcium- og phosphatmetabolisme. Andre diphosphonater er blevet foreslået til brug hertil, navnlig ethan-l-hydroxy-1,1-di-phosphonat (EHDP), propan-3-amino-l-hydroxy-l,1-diphos-phonat (APD) og dichlormethandiphosphonsyre (CI2MDP)° 15
Selvom metaboliske knoglelidelser er blevet behandlet med held med de ovenfor angivne, kendte diphosphonater, har EHDP og APD en tendens til at hæmme knoglemineralisering såvel som knogleresorption. Administration af disse 20 forbindelser må derfor overvåges omhyggeligt for at opnå maximal knogleresorptionshæmning og samtidig undgå hæmning af knoglemineralisering.
Det har vist sig, at iji vitro har cykliske diphosphonater 25 almindeligvis en stærkt nedsat tendens til knoglemineraliseringsinhibering i forhold til EHDP og APD. Det har også vist sig, at visse cykliske diphosphonater in vivo hæmmer resorptionen af knoglevæv.
I til hæmning af knogleresorption lige så effektive doser 30 forventes forbindelserne ifølge nærværende opfindelse således at hæmme knoglemineraliseringen i et mindre omfang end den for mange kendte diphosphonater. Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse tillader derfor fleksibilitet ved behandling af patienter, der lider af 6 DK 173943 B1 anormal calcium- og phosphatmetabolisme. Forbindelserne ifølge opfindelsen er også anvendelige som knoglescanningsmidler efter mærkning med 99m-Technetium.
5 Forbindelserne ifølge opfindelsen er endvidere anvendelige som sequestreringsmidler for polyvalente metalioner, navnlig di- og tri-valente metalioner, og’ kan derfor anvendes til mange tekniske formål, såsom buildere i detergenter og rensemidler, såvel som til vandbehandling.
10 De kan også anvendes som stabilisatorer for perforbindelser. Andre anvendelser af diphosphonsyrerne ifølge nærværende opfindelse vil være erkendelige for en fagmand inden for området.
15 Specifikke eksempler på forbindelserne ifølge den foreliggende opfindelse omfatter: indan-2,2-diphosphonsyre, 5,6-dimethylindan-2,2-diphosphonsyre, 20 4,5,6,7-tetramethylindan-2,2-diphosphonsyre, 4,5,6,7-tetrahydroxyindan-2, 2-diphosphonsyre, l-aminoindan-2,2-diphosphonsyre, l-chlorindan-2,2-diphosphonsyre, 1,3-dichlorindan-2,2-diphosphonsyre, 25 4-(aminomethyl)-indan-2,2-diphosphonsyre, hexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, l-hydroxyhexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, 4-aminohexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, 4-(aminomethyl)hexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, 30 1,5-dimethylhexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, samt farmaceutisk acceptable salte heraf.
7 DK 173943 B1
Foretrukne forbindelser er indan-2,2-diphosphonsyre, hexahydroindan-2,2-diphosphonsyre, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
5 Krystalvakstinhiberingsforsøg
Cykliske diphosphonaters relative affinitet over for calcificeret væv påvises ved krystalvækstinhiberings-prøven. Denne prøve blev udviklet for polyphosphonater 10 til bedømmelse af deres evne til at nedsætte calcium-phosphataflejring og har vist sig at være indikativ for disse forbindelsers affinitet for calcificeret væv, såsom knogler. Prøven er beskrevet detaljeret af Nancollas et al. i Oral, Biol., 15, 731 (1970).
15
Ved denne prøve tilsættes der hydroxyapatitpodekrystaller til en calciumphosphatopløsning, som er overmættet med hensyn til induceret præcipitering af calciumphosphat men metastabil med hensyn til spontan præcipitering.
20 Podekrystallerne inducerer præcipitering og krystalvækst. Afprøvningskemikalier tilsættes til den metastabile Ca/P-opløsning inden podning. Virkningen af kemikalierne på dannelsen af hydroxyapatit, som induceres af podekrystallerne, har vist sig at korrelere med in vivo 25 virkninger af kemikalierne på calciummetabolisme.
Dannelse af calciumphosphatkrystaller resulterer i frigørelse af hydrogenioner (dvs. pH-ændring), Krystalvæksthastigheden overvåges ved observation af den 30 tilsætning af base, der kræves til at holde et konstant pH. Lave koncentrationer (1 x 10-^ M) af polyphosphonater er i stand til at inhibere dannelsen af calciumphosphat i 20 minutter eller længere. Krystalvækstinhiberingen 8 DK 173943 B1 afhænger af polyphosphonaternes evne til at adsorbere på calciumphosphatkrystalkerner.
Ved prøven bestemmes den tid T, der hengår mellem 5 tilsætning af podekrystal og begyndelsen af krystalvækst. Virkningen af tilstedeværelse af en diphosphonatforbindelse beregnes som:
Tlag = TDP ~ Tkontrol 10 hvor TDP er tidsforløbet for eksperimentet med 1 x 10”6 M af diphosphonatforbindelsen til stede i prøveopløsningen, Tkontrol er tidsforløbet for eksperimentet uden diphosphonat, og Tlag er tidsforsinkelsen, der fremkommer 15 som følge af tilstedeværelsen af diphosphonatet i opløsningen. Til det foreliggende formål er tidsforsinkelsen blevet normaliseret (Tn, hvor Tn (EHDP) = 1,0) ved at dividere tidsforsinkelsen for hver forbindelse med den, der bestemmes for EHDP (Tn = Tjag(prøvningsforbind- 20 else)/Tj_ag (EHDP)). Tn-værdierne for de forskellige forbindelser er anført i tabel I.
Det har vist sig, at diphosphonater, som ved denne afprøvning besidder lave T2ag-værdier i forhold til EHDP, 25 har en forholdsvis ringe tendens til in vivo knogle miner aliseringsinhibering.
9 DK 173943 B1
Tabel I
Mineraliseringsinhibering (krystalvækstinhiberingsafprøvn ing) 5
DiphosphonatforbindeIse _Tn_ EHDP1* 1,0 APD2) 0,9 10 C12MDP3) 0,1
Indan-2,2-DP* 0,3 5,6-Dimethylindan-2,2-DP* 0,3 4,5,6,7-Tetraraethylindan-2, 2-DP* 0,3 15 * = Forbindelser, der er anvendelige i farmaceutiske kompositioner ifølge opfindelsen.
Ethan-1-hydroxy-1,1-DP
2) 3-Aminopropan-1-hydroxy-1,1-DP 20 3) Dichlormethan-DP
Schenk-model
Forbindelserne blev bedømt for in vivo knogleresorp-25 tionsinhibering og mineraliseringsinhibering i et dyremodelsystem, der er kendt inden for knogle-metabolis-meområdet som Schenk-modellen. De generelle principper for dette modelsystem er beskrevet af Shinoda et al. i Calcif. Tissue Int., 35, 87-99 (1983) og af Schenk et al.
30 i Calcif, Tissue Res., 11, 196-214 (1973).
10 DK 173943 B1
Materialer og metoder Dyr 5 Ikke-afvænnede 17 dage gamle (30 g) Sprague Dawley hanrotter blev indkøbt sammen med deres mødre (fra Charles River Breeding Laboratories) og ved ankomsten anbragt i plastbure sammen med deres mødre. I en alder af 21 dage blev ungerne fordelt tilfældigt i behand-10 lingsgrupper, der omfattede 5 dyr per gruppe, og som fik "Rat Chow" (rottemad) og vand ad libitum, bortset fra kontroldyr, som havde 10 rotter per gruppe, og som fik saltvandsvehikel. På dag 0 og igen på dag 1 blev alle dyr indgivet en subcutan injektion med Calcein (sigma) som en 15 1% opløsning i 0,9¾ NaCl-opløsning til mærkning af skelettet.
Dosisopløsninger og doseringsprocedurer 20 Alle opløsninger blev fremstillet til subcutan injektion i 0,9% normal saltvand og justeret til pH 7,4 under anvendelse af NaOH og/eller HCl. Beregning af opløsningsdosis blev foretaget ud fra pulvermassen af det aktive stof (baseret på molekylvægt og hydratisering) i 25 mg/kg (legemsvægt), som svarer til mg P/kg. Koncentrationerne blev baseret på dosering af 0,2 ml/100 g legemsvægt. Indledningsvis blev alle forbindelser administreret med 0,1, 1,0 og 10,0 mg P/kg/dag i 7 dage. Forbindelser, der udviste aktivitet ved 0,1 mg P/kg/dag 30 blev derpå afprøvet i logaritmiske formindskelser ned til 0,001 mg P/kg/dag. Reguleringer af dosis baseret på ændringer af legemsvægt blev foretaget dagligt.
11 DK 173943 B1
Nekroskopi, vævsbehandling og histomorfometri På dag 8 efter doseringsbegyndelsen blev alle dyr aflivet ved C02-forgiftning. Tibiae blev dissekeret fri og 5 anbragt i 70% ethylalkohol. Det ene tibia blev dehydratiseret i graduerede ethanolopløsninger og indstøbt i methylmethacrylat under anvendelse af en hur-tig-metode, der er beskrevet af Boyce et al. i
Lab. Investig., 48, 683-689 (1983) , hvis indhold medtages 10 heri ved denne henvisning. Tibia blev skåret i snit på langs gennem det metafysiale område (Leitzø savmikrotom ved 150mm). Emnerne blev farvet på den ene overflade med sølvnitrat og anbragt på mikroskopglas til bedømmelse med en kvantificeringsbilledanalysator (Cambridge Instru-15 ments, Inc.) under anvendelse af både klar og ultraviolet belysning. Det metafysiale, trabekulaere knogleindhold blev bestemt i området mellem fluorescensmærket og vækstpladen: udtrykt som procent af totalareal (knogle + marv). Den epifyseale vækstpladebredde blev opnået som 20 middelværdien af 10 bestemmelser udført med ens afstand på tværs af snittet.
Statistisk dataevaluering blev foretaget under anvendelse af parametrisk og ikke-parametrisk variansanalyse og 25 Wilcoxons' rækkesumprøve til bestemmelse af statistisk signifikant virkning i forhold til kontroldyrene.
Diphosphonatforbindelser, som har en knoglemineralise-ringsinhiberende virkning, forårsager en breddeforøgelse 30 af den epifyseale vækstplade, eftersom matrixproduktion fortsætter, men mineralisering hæmmes. Breddeforøgelsen af den epifyseale vækstplade er, som den observeres ved Schenk-modellen, derfor et mål for mineraliseringsin- 12 DK 173943 B1 hiberingsvirkningen af de afprøvede diphosphonatforbind-elser (se tabel II).
Tabel II 5
Mineraliseringsinhiberinq (Schenk-model)
Laveste, afprøvede dosis, der frembringer en statistisk 10 signifikant breddeforøgelse af den epifyseale vækstplade Diphosphonatforbindelse _(mg P/kg)_ EHDP 2^ 10 15 APD 3) 10
C12MDP
20 Azacyclopentan-2,2-DP 5^ 10 5,6-Dimethylindan-2,2-DP 1 —1) 4,5,6,7-Tetramethylindan-2,2-DP 1 —1) 25
Indan-2,2-DP 1 10 = Forbindelser, der er anvendelige i farmaceutiske kompositioner ifølge nærværende opfindelse.
30 - = Ingen pladebreddeforøgelse blev iagttaget ved den højest afprøvede dosis (den højest afprøvede dosis er 10 mg P/kg/dag med mindre andet er angivet).
13 DK 173943 B1 1) Højeste evaluerede dosis er 1 mg P/kg/dag (forbindelsen dødeligt toksisk i 10 mg P/kg/dag).
2) ethan-l-hydroxy-1,1-DP.
3) 3-aminopropan-l-hydroxy-l, 1-DP.
5 4) dichlormethan DP.
5) En forbindelse, der er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.988.433.
Af de afprøvede forbindelser udviste de kendte forbind-10 eiser EHDP, APD og azacyclopentan-2,2-DP betydelig plade-breddeforøgelse. Af forbindelserne ifølge nærværende opfindelse forårsagede kun indan-2,2-DP væsentlig pladebreddeforøgelse. Disse resultater er på linie med krystalvækstinhiberingsdataene (se tabel I), som indi-15 cerer, at forbindelserne ifølge nærværende opfindelse besiddder affinitet over for calcificeret væv.
For de forbindelser, for hvilke der blev observeret pladebreddeforøgelse, er den kvantitative virkning 20 angivet i tabel III. Dataene er udtrykt som forholdet: prøve/kontrol, dvs. den observerede pladebredde for afprøvningsforbindelsen divideret med den ved kontroleksperimenter observerede pladebredde.
25 Tabel III
Epifysial pladebredde for mineralisering observeret ved Schenk-model ♦_ 30 Epifysial pladebredde
Forbindelse (prøve/kontrol-forhold)
Dosis 10 mg P/kg EHDP 2,26 14 DK 173943 B1 APD 2,12
Azacyclopentan-2,2-DP 2,38
Indan-2,2-DP 1,27 5 Dataene i tabel III indicerer, at størrelsen af den pladebreddeforøgelse, der forårsages af indan-2,2-DP (den eneste af de afprøvede forbindelser ifølge nærværende opfindelse, som forårsagede en sådan effekt) er signifikant men marginal i forhold til den, der 10 forårsages af de kendte diphosphonatforbindelser, der forårsager pladebreddeforøgelse.
Schenk-modellen tilvejebringer også data for forbindelsernes in vivo knogleresorptionsinhibering. Den 15 laveste effektive (antiresorptive) dosis ("L.E.D.") som bestemt ved Schenk-modellen er for repræsentative forbindelser anført i tabel IV sammen med L.E.D.-værdier, der er bestemt ved den thyroparathyroidektomerede (TPTX) rottemodel.
20
Thyroparathyroidektomeret (TPTX) rottemodel
Forbindelserne blev evalueret for potentiel in vivo knogleresorptionsinhibering med et dyremodelsystem, der 25 er kendt som den thyroparathyroidektomerede (TPTX) rottemodel. De generelle principper for dette modelsystem er beskrevet af Russell et. al, i Calcif. Tissue Research, 6, 183-196 (1970) og af Muhlbauer og Fleisch i
Mineral Electrolyte metab., 5, 296-303 (1981), hvis 30 indhold medtages heri med denne henvisning. Den for TPTX-systemet tilgrundliggende biokemiske idé er inhibering af den af parathyroidhormonet (PTH) inducere forøgelse i serum og calciumionniveauer med de respektive knogleaktive polyphosphonater.
15 DK 173943 B1
Materialer og metoder
De benyttede diæter med lavt calcium- og phosphorindhold blev fremstillet af Teklad0 Test Diets (Harlan 5 Industries, Madison, Wisconsin 53711, ordre nr. TD82195) i pilleform med ca. 0,18% calcium og 0,22% phosphor. Diæterne indeholdt alle de for rotter essentielle vitaminer og mineraler med undtagelse af calcium og phosphor. Calcium- og phosphorindholdet i pillerne blev 10 bekræftet ved analyse (Procter & Gamblee Co., Miami Valley Laboratories, Cincinnati, Ohio).
PTH blev opnået som et pulverformigt bovinekstrakt (Sigma Chemical Co., P.0. Box 14508, St. Louis, Missouri, ordrer 15 nr. P0892, parti nr. 72F-9650) med en aktivitet på 138 USP-enheder per mg. PTH blev fremstillet i en 0,9% saltvandsopløsning, således, at slutkoncentrationen var 100 U.S.P./ml. Alle opløsninger blev filtreret gennem et Whatman filterpapir nr. 4 og refiltreret gennem et 0,45 20 mm Metricel00-filter.
Dosisopløsninger og doseringsprocedure
Alle opløsninger af forbindelser, der skulle undersøges 25 for knogleresorptionsinhiberingsevne, blev fremstillet med henblik på subcutan injektion i 0,9% normal saltvand og reguleret til pH 7,4 under anvendelse af NaOH og/eller HC1. Beregning af opløsningsdois blev foretaget ud fra pulvermassen (baseret på molekylvægt og hydratisering) af 30 det aktive stof i mg/kg (legemsvægt), som svarer til mg P/kg. Koncentrationerne var baseret på en dosering på 0,2 ml/100 g legemsvægt. Indledningsvis blev alle forbindelser administreret i 0,01, 0,1 og 1,0 mg P/kg/dag i 4 dage. Hvor det var nødvendigt blev afprøvningen gentaget, 16 DK 173943 B1 hvorved dyrene blev indgivet 0,5 LED med henblik på en finere bestemmelse af LED. Reguleringer af dosis baseret på ændringer i legemsvægt blev foretaget dagligt.
5 Dyr
Til denne undersøgelse blev 50 Wistar hanrotter, der vejede ca, 150-160 g, thyroparatyroidektomeret kirurgisk af avleren (Charles River Breeding Laboratories). Alle 10 rotter blev ved ankomsten dobbelthuset i ophængte bure med Purina Laboratory Rodent Chow0 ("gnavemad”) og ledningsvand ad libitum. Efter aklimatisering til laboratorieomgivelserne i 3-5 dage blev rotterne sat på diæt med lavt calcium-, lavt phosphorindhold 15 (0,18S/0,22%), (Teklad00) og via vandflasker givet deioniseret vand suppleret med 2% (vægt/volumen) calciumgluconat.
Metode 20 På dag 4 på diæt med lavt calciumindhold blev alle rotter anæsteseret med Ketaset0 (Ketamin hydrochlorid, 100 mg/ml, Bristol Meyers), 0,10 ml/100 g legemsvægt, blev vejet og derpå åreladt fra det retroorbitale plexus 25 venosa med henblik på analyse for total serumcalcium ved anvendelse af flammeatomabsorption (FAA). Alle rotter, der vejede mindre end 180 g blev udeladt fra undersøgelsen. Dyrene blev randomiseret statistisk, således at middelværdien for total serumcalcium for hver 30 gruppe var den samme. Kun rotter, der blev bedømt som hypocalcemiske (total serumcalcium " 8,0 mg/dl), blev anbragt i undersøgelsesgrupper, som omfattede 6 dyr per gruppe.
17 DK 173943 B1
Behandlinger med de forskellige eksperimentelle for bindelser begyndte på dag 6 og varede til og med undersøgelsens dag 9 (kl. 13"" hver dag). Dosisopløsningerne blev fremstillet således, at de blev 5 indgivet i et konstant omfang på 0,2 ml/100 g legemsvægt ved subcutan administration i den ventrale hudlap, hvor bagbenet møder kroppen. Alle rotter blev vejet og’ doseret dagligt. Der blev benyttet en 25 gauge 16 mm kanyle til administrering af medikamentet forskellige steder fra dag 10 til dag. På dag 8 blev der foretaget en ændring for dyrene til deioniseret, destilleret vand via vandflasker.
På dag 9 lod man alle rotter faste om eftermiddagen fra ca. kl. 16.00. På undersøgelsens dag 10 blev der ikke givet nogen behandling. Om morgenen blev der fra hver 15 rotte udtaget en 600 ml fuldblodprøve i en Microtainer (B-D nr. 5060) serumseparationsrør til total serumcalcium (FAA) . Der blev også udtaget to 125 ml prøver hepariniseret fuldblod til brug til analyse for ioniseret calcium. Umiddelbart efter blodprøveudtagningen blev alle 20 rotter vejet og fik subcutant injiceret bovint parathyroidhormon i et omfang på 75 USP (filtreret) per 100 g legemsvægt. Blodprøveudtagning tilbestemmelse af total og ioniseret calcium blev gentaget 3½ time efter PTH-injektionen.
25
Alle totalcalcium- og calciumionværdier før og efter PTH blev analyseret statistisk for signifikans i forhold til PTH alene (kontrol) under anvendelse af Students t-test, variansanalyse og deres ikke- parametriske ækvivalenter.
30 Ændringen: "efter minus før" og den procentvise ændring blev også bestemt for calciumværdier og for præmedikamentel legemsvægt versus postmedikamentel legemsvægt.
18 DK 173943 B1
Den fysiologiske virkning af PTH-provokationen er en stigning i serumcalciumniveauet med en spidsaktivitet/ som iagttages efter 3½ time. Da den hormonale og diætetiske styring af calciummetabolismen er gjort mindst 5 mulig i TPTX-modellen er en iagttaget forøgelse af serumcalciumniveauet formodentlig resultatet af resorption af knoglemateriale. Eftersom polyphosphonater har tendens til at inhibere resorption af knoglematerialer, udviste de dyr, der var forbehandlet 10 med polyphosphonat, en stigning i serumcalciumniveauet efter PTH-provokationen, som var mindre end den, der blev fundet i kontroldyr, som i stedet var blevet behandlet med saltvandsvehikel. Den laveste dosis, i hvilken poly-phosphonatet er i stand til at hæmme knogleresorption som 15 indiceret af en mindre stigning i serumcalcium efter PTH-provokation, er et mål for polyphosphonatets knogle-resorptionshæmmende evne. LED-Værdier for den knogleresorptionshæmmende evne af repræsentative forbindelser som bestemt ved TPTX-rottemodellen og Schenk-model-20 len er anført i tabel IV. Dataene i tabel IV viser, at medens diphosphonsyreforbindelserne ifølge nærværende opfindelse hæmmer resorption af knoglemateriale, findes der nært beslægtede cykliske diphosphonsyreforbindelser, som faktisk ikke udviser denne egenskab.
25 19 DK 173943 B1
Tabel IV
Laveste effektive (antiresorptive) dosis 5 TPTX Schenk
Diphosphonatforbindelse (mg P/kg)(mg P/kg) EHDP 2> 1,0 1,0 APD 3) 0, 1 0,1 10 C12MDP 4> 1,0 1,0
Azacyclopentan-2,2-DP^) N N
Indan-2,2-DP1 0,5 1,0 5,6-Dimethylindan-2, 2-DP1 1,0 0,11) 4,5,6,7-Tetramethylindan-2, 2-DP10,1 1,01) 15 Hexahydroindan-2, 2-DP1 1,0 1,0 = Forbindelser, der er anvendelige i farmaceutiske kompositioner ifølge nærværende opfindelse.
20 N = Ingen aktivitet 1) Højeste evaluerede dosis er 1 mg P/kg/dag (forbindelsen dødeligt toksisk i 10 mg P/kg/dag).
2) Ethan-l-hydroxy-1,1-DP.
25 3) 3-Aminopropan-l-hydroxy-l,1-DP.
4) Dichlormethan DP.
5) En forbindelse, der er beskrevet i beskrivelsen til US patent nr. 3.988.433.
30 Syntese af cykliske diphosphonatforbindelser Syntesereaktionen udføres på følgende måde: 20 DK 173943 B1 I et første trin omdannes en methandiphosphonatester opløsning til den tilsvarende carbanion under anvendelse af organisk-kemiske standardmetoder. I et andet trin tilsættes der til denne reaktionsblanding en opløsning af 5 en carbonhydridforbindelse, som er passende aktiveret til en dobbelt-nukleofil substitution.
Typisk vil en opløsning af methandiphosphonatester blive sat til en kold suspension af kaliumhydrid i en inert 10 organisk solvent, og opløsningen vil blive omrørt ved stuetemperatur i nogen tid. Det passende aktiverede carbonhydrid vil derefter blive tilsat som en opløsning til reaktionsblandingen, og hele blandingen vil blive opvarmet til ca. 80°C indtil fuldendelse. Efter at 15 blandingen er blevet afkølet, filtreret og koncentreret, konmatograferes koncentratet på silicagel til opnåelse af den ønskede ester. Esteren hydrolyseres ved reflux i HC1, og den resulterende substans koncentreres under vakuum.
Remanensen opløses i H2O og behandles med aktivt kul.
20 Efter filtrering, koncentreres opløsningen, og produktet tørres til slut under vakuum. Syntese af salte og estere af disse forbindelser opnås ved anvendelse af organiskkemiske standardmetoder, som er velkendte for fagfolk inden for området.
25
Nedenstående er eksempler på syntese af specifikke cykliske diphosphonater ifølge opfindelsen.
Forbindelserne blev identificeret ved IH NMR under anvendelse af Me4Si eller natrium-(2,2-dimethyl-2-30 silapentan-5-sulfonat) som interne standarder og ved 31P NMR under anvendelse af H3PO4 som en ekstern standard (positive værdier angiver en kemisk forskydning feltnedadrettet i forhold til referencen), ved kemisk i 21 DK 173943 B1 ioniseringsmassespektrometri, ved smeltepunktsbestemmelse og ved grundstofanalyse.
Eksempel I 5
Indan-2,2-diphosphonsyre.
Til en omrørt, iskold suspension af kaliumhydrid (1,66 g af en 35% mineraloliedispersion, 14,5 mmol) i 20 ml tør 10 toluen blev der dråbevis sat en opløsning af tetraisopropylmethandiphosphonat (5,00 g, 14,5 mmol) i 50 ml toluen. Efter tilendebringelse af tilsætningen blev isbadet fjernet, og den klare gule opløsning blev omrørt ved stuetemperatur i 1 time. 1,5-Dibrompentan (1,67 g, 15 7,3 mmol) blev opløst i 10 ml toluen og sat til reak tionsblandingen. Blandingen blev opvarmet til 80°c i 18 timer, og derpå afkølet i isbad, filtreret og koncentreret. Koncentratet blev kromatograferet (1:1 hexan:THF-elueringsmiddel) på silicagel til opnåelse af den ønskede 20 ester som et hvidt, krystallinsk stof (61% udbytte baseret på dibromidet); smp. 36-38,5°C; IH NMR (CDCI3) kemisk forskydning 4,95-4, 59 (m, 4H, CH) , 2,19-1,94 (m, 4H, CH2), 1,85-1,51 (m, 6H, CH2), 1,34 (d, 24H, J = 6 Hz, CH3); 31P NMR (CDCI3) 25,6 ppm, El-massespektrum m/e 412 25 (M+). Beregnet sammensætning for C18H38°6P2: c' 52'42' H' 9,29; P, 15,02. Fundet: C, 52,55; H, 9,43; P, 15,09.
En 10% opløsning af DP-esteren i 12N HC1 blev opvarmet under tilbagesvaling i 2 timer. Opløsningen blev derpå 30 koncentreret under vakuum under tilsætning af yderligere H20 til fjernelse af de sidste spor af HC1. Remanensen blev opløst i H20 og behandlet med aktivt kul. Kullet blev fjernet ved filtrering, og filtratet blev koncentreret under anvendelse af ether til fjernelse af 22 DK 173943 B1 de sidste spor af H2O. Produktet blev derpå tørret under vakuum ved 50°C i 24 timer. Udbytte: 95%, smp. 239°C; IH NMR (D2O) kemisk forskydning 2,04-1,56 (overlapning m, CH2); 31P NMR (D2O) 26,8 ppm, Beregnet sammensætning for 5 C6H140gP2: C, 29,52; H, 5,78; P, 25,38. Fundet: C, 29,54; H, 6,02; P, 25,19.
Under anvendelse af den ovennævnte procedure blev tetraisopropylmethandiphosphonat MDP omdannet til den 10 ønskede ester i et 70% udbytte ved omsætning med dibrom- o-xylen ved 80°C i 3 timer. Spm. 55-57°C; IH NMR (CDCI3) 7,15 (s, 4H, aromatisk), 5,00-4,55 (m, 4H, CH) , 3,60 (t, 4H, J = 17,6 Hz, CH2), 1,26 (t, 24H, J = 6 Hz, CH3); 31P NMR (CDCI3) 24,7 ppm; Cl massespektrum m/e 447 (MH+) .
15 Beregnet sammensætning for ^23^350^2: C, 56, 49; H, 8,13; P, 13,88. Fundet: C, 56,71; H, 8,24; P, 14,18.
Esteren blev derpå hydrolyseret i et udbytte på 93% til den tilsvarende syre under anvendelse af den i eksempel I 20 beskrevne procedure.
Udbytte 93%; smp. 249-251,5°C, IH NMR (D20), 7,27 (br s,
4H, aromatisk), 3,57 (g, 4H, J = 18Hz, CH2); 31P NMR
(D20) 25,8 ppm. Beregnet sammensætning for CgH80gP2: C, 25 38,86; H, 4,35; P, 22,27. Fundet: C, 38,95; H, 4,53; P, 22,36.
Eksempel II
30 Syntese af hexahydroindan-2,2-diphosphonsyre.
Til en omrørt suspension af kaliumhydrid (1,16 g, 29 mmol) i tør toluen ved stuetemperatur blev der dråbevis sat 10,0 g (29 mmol) tetraisopropylmethandiphosphonat.
23 DK 173943 B1
Efter omrøring i 1 time ved stuetemperatur blev der tilsat 6,33 g fast ditosylat af cis-1,2-cyclo-hexandimethanol (15 mmol, fremstillet ud fra cis-1,2-cyclohexandimethanol og tosylchlorid under anvendelse af 5 en standardprocedure, der er beskrevet i Fieser og
Fieser, s. 1179). Reaktionsblandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 4 timer og derpå afkølet til stuetemperatur natten over. Præcipitatet blev frafiltreret og kasseret. Toluenet blev afdampet, og den resulterende 10 olie (3,0 g) blev kromatograferet (35:65 acetone:hexan-elueringsmiddel) på silicagel. De 2,7 g isolerede tetraisopropylester af hexahydroindan-2,2-diphosphonsyren blev sat til 6N saltsyre og opvarmet under tilbagesvaling natten over. Saltsyren blev fjernet ved fordampning, og 15 det tilbageblevne faste stof blev opløst i 25 ml destilleret vand. pH blev derpå justeret til 4,8 med 50% NaOH-opløsning. Langsom tilsætning af ethanol og afkøling resulterede i dannelse af et hvidt præcipitat. Filtrering og tørring gav 1,2 g af natriumsaltet af hexahydroindan-20 2,2-diphosphonsyren. 13C NMR (D20) 54, 9 ppm (t, J=123
Hz), 41,2 ppm, 40,9 ppm, 39,4 ppm, 30,2 ppm og 26,1 ppm; 31P NMR (D20) "AB"-kvartet ved 28,2 ppm, 22,9 ppm, 27,1 ppm og 26,8 ppm.
25 Forbindelserne ifølge nærværende opfindelse kan som tidligere nævnt anvendes til behandling eller forhindring af sygdomme, der er karakteriseret ved anormal calcium-og phosphatmetabolisme, navnlig dem, der er karakteriseret ved anormal knoglemetabolisme. Til perso-30 ner med risiko for sådanne sygdomme administreres en uskadelig, men effektiv mængde af et cyklisk diphosphonat ifølge nærværende opfindelse. Den foretrukne administrationsmåde er oral, men andre administrationsmåder indbefatter, uden at dette er begrænsende, transdermal, 24 DK 173943 B1 mucosal, sublingual, intramuskulær, intravenøs, intra-peritoneal og subcutan administration såvel som topikal påføring.
5 Ved "anormal calcium- og phosphatmetabolisme" som anvendt heri menes (1) tilstande, der er karakteriseret ved anormal metabolisme af calcium og phosphat, som fører til generel eller specifik knogletab eller overdrevent høje calcium- og phosphatniveauer i legemets væsker, samt (2) 10 tilstande, der forårsager eller resulterer i anormal aflejring af calcium- og phosphat i legemet. Den første kategori omfatter, men er ikke ______begrænset til osteoporosis, Pagets sygdom, hyperparathyreosis, hypercalcemia ved malignitet og osteolytiske 15 knoglemetastaser. Den anden kategori omfatter, men er ikke begrænset til myositis ossificans progressiva, calcinosis universalis og sådanne lidelse.r som arthritis, neuritis, bursitis, tendonitis og andre inflammatoriske tilstande, som prædisponerer involveret væv.til. aflejring 20 af calciumphosphoater.
Hed "person med risiko for" eller "person med behov for en sådan behandling" som anvendt heri menes et hvilket som helst menneske eller lavere dyr, der er udsat for en 25 betydelig risiko for anormal calcium- og phosphatmetabolisme uden behandling, samt et hvilket som helst menneske eller lavere dyr, der er diagnosticeret til at lide af anormal calcium- og phosphatmetabolisme. Eksempler herpå er kvinder efter menopause, personer der 30 er under en vis steroidbehandling, personer der indtager visse antikrampemidler, personer der er diagnosticeret som havende Pagets sygdom, hyperparathyreosis, hypercalcemia ved malignitet eller osteolytiske knoglemetastaser, personer der er diagnosticeret til at 25 DK 173943 B1 lide af én eller flere af de forskellige former for osteoporosis, personer der tilhører en populationsgruppe, som er kendt for at have en væsentligt højere sandsynlighed for udvikling af osteoporosis end gennemsnittet, 5 f.eks. kvinder efter menopause, mænd over 65 år og personer, der behandles med medikamenter, som er kendt for at forårsage osteoporosis som bivirkning, personer, der er diagnosticeret til at lide af myositis ossificans progressiva eller calcinosis universalis, samt personer, 10 der lider af arthritis, neuritis, bursitis, tendonitis og andre inflammatoriske tilstande, som prædisponerer involverede væv til aflejring af calciumphosphat.
Med "menneske eller lavere dyr", der lider af eller er 15 udsat for risiko for osteoporosis" som anvendt heri menes et individ, der er diagnosticeret til at lide af én eller flere af de forskellige former af osteoporosis, eller et individ, der tilhører en gruppe, som er kendt for at have en væsentlig større sandsynlighed for udvikling af 20 osteoporosis end gennemsnittet, f.eks. kvinder efter menopause, mænd over 65 år og personer, der behandles med medikamenter, som er kendt for at fremkalde osteoporosis som bivirkning (såsom adrenocorticoider).
25 Med "uskadelig men effektiv mængde" som anvendt heri menes inden for rammerne af sund lægelig vurdering en mængde af en forbindelse eller komposition, der er stor nok til signifikant og positivt at ændre . den tilstand, der skal behandles, men som er lille nok til at alvorlige 30 bivirkninger undgås (ved et rimeligt forhold mellem nytte og risiko). Den uskadelige, men effektive mængde cycliske diphosphonater ifølge den foreliggende opfindelse vil variere med den særlige tilstand, der behandles, den behandlede patients alder og fysiske tilstand, DK 173943 B1 2 6 tilstandens alvorlighed, behandlingens varighed, naturen af samtidig behandling og det specifikt benyttede diphosphonat. Enkeltdoser kan dog variere fra ca. 0,1 mg P til ca. 3500 mg P eller fra ca. 0,01 til ca. 500 mg 5 P/kg legemsvægt. Foretrukne enkeltdoser er på fra ca. 5 mg P til ca. 600 mg P eller fra ca. 0,5 til ca. 50 mg P/kg legemsvægt. Der kan administreres op til ca. 4 enkeltdoser per dag. Daglige doser på mere end ca. 2000 mg P/kg er ikke påkrævet til frembringelse af den ønskede 10 virkning og kan frembringe uønskede bivirkninger. De højere doser inden for dette område er naturligvis påkrævet, når der er tale om oral administration i forbindelse med begrænset absorption.
15 Anvendelseseksempel A
Patienter, der vejer ca. 70 kg, og som klinisk er diagnosticeret til at lide af hypercalcemia ved malignitet, administreres 350 mg P i form af hexahydro- 20 indandiphosphonsyre eller dets farmaceutisk acceptable salt oralt 2 gange dagligt i 3 måneder. Denne behandling resulterer i en betydelig bedring af den maligne hypercalcemia. .......;______ 25 Tilsvarende resultater opnås ved anvendelse af andre diphosphonsyrer ifølge nærværende opfindelse eller deres farmaceutisk acceptable salte, f.eks. indan-2,2-diphos-phonsyre.
30 Et yderligere aspekt ved nærværende opfindelse angår en farmaceutisk komposition, der omfatter en uskadelig men sikker mængde diphosphonat ifølge nærværende opfindelse og en farmaceutisk bærer. _ 27 DK 173943 B1
Med "farmaceutisk bærer" som anvendt heri menes én eller flere kompatible, faste eller flydende fyldstoffer, fortyndingsmidler eller indkapslingssubstanser. Med "kompatible" som anvendt heri.menes, at komponenterne i 5 kompositionen kan blandes uden at påvirke hinanden på en måde, som væsentligt vil nedsætte den farmaceutiske nyttevirkning af den totale komposition under sædvanlige anvendelsesforhold.
10 Nogle eksempler på stoffer, som kan tjene som farmaceutiske bærerere, er sukkerstoffer, såsom laktose, glucose og sucrose; stivelser, såsom majsstivelse og kartoffelstivelse, cellulose og dets derivater, såsom natriumcarboxymethylcellulose, methylcellulose, 15 ethylcellulose, celluloseacetat; pulvertragacanth; malt; gelatine, talk; stearinsyre; magnesiumstearat; calciumsulfat; vegetabilske olier, såsom jordnøddeolie, bomuldsfrøolie, sesamolie, olivenolie, majsolie og olie af theobroma; polyoler, såsom propylenglycol, glycerin, 20 sorbitol, mannitol og polyethylenglycol; agar; alginsyre; pyrogenfrit vand; isotonisk saltvand; og phosphat-bufferopløsninger såvel som andre ikke-toksiske kompatible stoffer, der anvendes i farmaceutiske formulati-oner. Befugtningsmidler og smøremidler såsom natriumlau-25 rylsulfat, såvel som farvemidler, smagsstoffer og preser-veringsmidler kan også være til stede. Andre kompatible additiver og aktive stoffer kan inkluderes i de farmaceutiske kompositioner ifølge nærværende opfindelse.
30 Valget af farmaceutisk bærer til anvendelse i forbindelse med diphosphonaterne ifølge den foreliggende opfindelse bestemmes først og fremmest af den måde, hvorpå diphosphonaterne skal administreres. Hvis forbindelsen skal injiceres, er den foretrukne farmaceutiske bærer 28 DK 173943 B1 sterilt, fysiologisk saltvand, hvis pH er blevet reguleret til ca. 7,4. Den foretrukne måde at administrere diphosphonaterne ifølge den foreliggende opfindelse på er imidlertid oral indgivelse, og den 5 foretrukne enhedsdosisform er derfor tabletter, kapsler og lignende, som omfatter fra ca. 15 mg P til ca. 600 mg P af en diphosphonsyreforbindelse ifølge opfindelsen. Farmaceutiske bærere, der er egnede til fremstilling af enhedsdosisformer beregnet til oral administration, er 10 velkendte inden for det faglige område. Deres udvælgelse vil afhænge af sekundære overvejelser, såsom smag, pris og lagerholdbarhed, som ikke er kritiske for formålene med den foreliggende opfindelse, og som uden vanskelighed kan foretages af en fagmand inden for området. Den 15 farmaceutiske bærer, der anvendes i forbindelse med diphosphonaterne ifølge den foreliggende opfindelse, anvendes i en koncentration, der er tilstrækkelig til at tilvejebringe en praktisk størrelse i relation til dosis. Fortrinsvis udgør den farmaceutiske bærer fra ca. 0,1 til 20 ca. 99,9 vægtprocent af den totale komposition.
Anvendelseseksempel B
Kapsler fremstilles ved sædvanlige fremgangsmåder og 25 omfatter følgende:
Ingrediens mg per kapsel
Indan-2,2-DP 350, 00 (som mg P)
Stivelse 55, 60 30 Natriumlaurylsulfat 2,90
Administreret oralt to gange dagligt i 6 måneder reducerer ovenanførte kapsler knogleresorptionen hos en patient, der vejede ca. 70 kg og som led af osteoporosis, 29 DK 173943 B1 væsentligt. Tilsvarende resultater opnås, når indan-2,2-DP i de ovenfor beskrevne kapsler erstattes med hexahydroindan-2,2-DP eller et farmaceutisk acceptabelt salt af disse diphosphonatforbindelser.
5
Claims (4)
1. Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-phosphonsyrer, hvor substituenterne er valgt blandt 5 mættet og umættet (Ci-Ce)-alkyl, phenyl, naphtyl, benzyl, hydroxy, halogen, amino, methylamino, og acetamido, hvor alkyl-, phenyl-, naphtyl-, og benzylgrupperne eventuelt yderligere er substituerede med en substituent valgt blandt methyl, methoxy, hydroxy, chlor, methylamino, 10 dimethylamino og diethylamino, og farmaceutisk acceptable salte heraf.
2. Indan-2,2-diphosphonsyre og farmaceutisk acceptabele salte heraf. 15
3 .Hexahydroindan-2,2-diphosphonsyre og farmaceutisk acceptabelte salte heraf.
4.Farmaceutisk komposition, der omfatter: 20 a) fra 15 mg P til 600 mg P af en diphosphonsyreforbindelse ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3, og 25 b) en farmaceutisk bærer.
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199300328A DK173973B1 (da) | 1984-12-21 | 1993-03-22 | Geminale heterocycliske diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutiske sammensætning omfattende samme |
| DK199300327A DK174685B1 (da) | 1984-12-21 | 1993-03-22 | Monocykliske geminale diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning omfattende disse |
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US68454484 | 1984-12-21 | ||
| US06/684,544 US4687768A (en) | 1984-12-21 | 1984-12-21 | Certain hexahydroindan-2,2-diphosphonic acids useful in treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK599585D0 DK599585D0 (da) | 1985-12-20 |
| DK599585A DK599585A (da) | 1986-06-22 |
| DK173943B1 true DK173943B1 (da) | 2002-03-04 |
Family
ID=24748496
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK198505995A DK173943B1 (da) | 1984-12-21 | 1985-12-20 | Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme |
Country Status (14)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US4687768A (da) |
| EP (3) | EP0304961B1 (da) |
| JP (3) | JPH0699456B2 (da) |
| AT (3) | ATE79628T1 (da) |
| AU (1) | AU583873B2 (da) |
| CA (1) | CA1279872C (da) |
| DE (3) | DE3572822D1 (da) |
| DK (1) | DK173943B1 (da) |
| ES (1) | ES8704958A1 (da) |
| IE (1) | IE58272B1 (da) |
| IL (1) | IL77242A (da) |
| NZ (1) | NZ214650A (da) |
| PH (2) | PH23500A (da) |
| ZA (1) | ZA859361B (da) |
Families Citing this family (39)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IL77243A (en) * | 1984-12-21 | 1996-11-14 | Procter & Gamble | Pharmaceutical compositions containing geminal diphosphonic acid compounds and certain such novel compounds |
| US4902679A (en) * | 1985-12-13 | 1990-02-20 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Methods of treating diseases with certain geminal diphosphonates |
| GB8618259D0 (en) * | 1986-07-25 | 1986-09-03 | Leo Pharm Prod Ltd | Pharmaceutical compositions |
| US4868164A (en) * | 1986-12-19 | 1989-09-19 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Octahydro-pyridine diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| US4963681A (en) * | 1987-07-06 | 1990-10-16 | Norwich Eaton Pharmaceuticals, Inc. | Process for synthesis of aminomethylene phosphonoalkylphosphinates |
| IL86951A (en) * | 1987-07-06 | 1996-07-23 | Procter & Gamble Pharma | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
| US4877603A (en) * | 1987-12-18 | 1989-10-31 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions |
| DE3822650A1 (de) * | 1988-07-05 | 1990-02-01 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| US5220021A (en) * | 1989-04-03 | 1993-06-15 | The Upjohn Company | Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents |
| EP0466730B1 (en) * | 1989-04-03 | 1993-07-21 | The Upjohn Company | Geminal bisphosphonic acids and derivatives as anti-arthritic agents |
| US5139786A (en) * | 1989-07-07 | 1992-08-18 | Ciba-Geigy Corporation | Topical formulations |
| MX21452A (es) * | 1989-07-07 | 1994-01-31 | Ciba Geigy Ag | Preparaciones farmaceuticas que se administran en forma topica. |
| US5487897A (en) * | 1989-07-24 | 1996-01-30 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable implant precursor |
| US5324519A (en) * | 1989-07-24 | 1994-06-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymer composition |
| PT95286A (pt) * | 1989-09-14 | 1991-05-22 | Symphar Sa | Processo de preparacao de derivados de gem-difosfonato, substituidos por naftaleno e por tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem |
| ATE168379T1 (de) * | 1992-05-29 | 1998-08-15 | Procter & Gamble Pharma | Quaternare stickstoff-enthaltende phosphonat- verbindungen zur behandlung abnormalen calzium und phosphat-metabolismus sowie zahnsteinbildung |
| US5391743A (en) * | 1992-05-29 | 1995-02-21 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism and methods of treating and preventing dental calculus and plaque |
| US5763611A (en) * | 1992-05-29 | 1998-06-09 | The Procter & Gamble Company | Thio-substituted cyclic phosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| CZ295994A3 (en) * | 1992-05-29 | 1995-10-18 | Procter & Gamble Pharma | Thiosubstituted heterocyclic phosphonate compounds containing nitrogen for treating abnormal metabolism of calcium and phosphate |
| US5753634A (en) * | 1992-05-29 | 1998-05-19 | The Procter & Gamble Company | Quaternary nitrogen containing phosphonate compounds, pharmaceutical compostions, and methods for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| HUT69699A (en) * | 1992-05-29 | 1995-09-28 | Procter & Gamble Pharma | Sulfur-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| WO1993024499A1 (en) * | 1992-05-29 | 1993-12-09 | Procter & Gamble Pharmaceuticals, Inc. | Quaternary nitrogen-containing phosphonate compounds for treating abnormal calcium and phosphate metabolism |
| RU2119794C1 (ru) * | 1992-06-30 | 1998-10-10 | Проктер энд Гэмбл Фармасьютикалз, Инк. | Использование фосфонатов и нестероидных противовоспалительных лекарственных средств для лечения артрита, способ лечения |
| US5591730A (en) * | 1993-10-12 | 1997-01-07 | The Regents Of The University Of California | Inhibition of urinary calculi growth |
| US5681873A (en) * | 1993-10-14 | 1997-10-28 | Atrix Laboratories, Inc. | Biodegradable polymeric composition |
| US5753633A (en) * | 1997-04-11 | 1998-05-19 | Colgate-Palmolive Company | Method of inhibiting bone resorption |
| US6187329B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-02-13 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Variable permeability bone implants, methods for their preparation and use |
| US6255359B1 (en) | 1997-12-23 | 2001-07-03 | Board Of Regents Of The University Of Texas System | Permeable compositions and methods for their preparation |
| US6733767B2 (en) | 1998-03-19 | 2004-05-11 | Merck & Co., Inc. | Liquid polymeric compositions for controlled release of bioactive substances |
| US7128927B1 (en) | 1998-04-14 | 2006-10-31 | Qlt Usa, Inc. | Emulsions for in-situ delivery systems |
| US8226598B2 (en) * | 1999-09-24 | 2012-07-24 | Tolmar Therapeutics, Inc. | Coupling syringe system and methods for obtaining a mixed composition |
| CA2394654A1 (en) | 1999-12-17 | 2001-06-21 | Manfred Weigele | Proton pump inhibitors |
| EP1246829A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-10-09 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Novel heterocycles |
| US20020132819A1 (en) * | 1999-12-17 | 2002-09-19 | Metcalf Chester A. | Novel purinse |
| TW200413381A (en) | 2002-11-04 | 2004-08-01 | Hoffmann La Roche | Novel amino-substituted dihydropyrimido [4,5-d]pyrimidinone derivatives, their manufacture and use as pharmaceutical agents |
| WO2005009348A2 (en) * | 2003-06-25 | 2005-02-03 | Ariad Pharmaceuticals, Inc. | Substituted purine derivatives |
| US8362086B2 (en) | 2005-08-19 | 2013-01-29 | Merial Limited | Long acting injectable formulations |
| US7781418B2 (en) * | 2006-12-14 | 2010-08-24 | Isis Innovation Ltd. | Composition for treating bone disorders |
| CA2653189A1 (en) | 2008-02-04 | 2009-08-04 | University Of Ottawa | Estrogenic compounds, process for their production and pharmaceutical uses thereof |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3683080A (en) * | 1970-08-28 | 1972-08-08 | Procter & Gamble | Compositions for inhibiting anomalous deposition and mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
| US3988433A (en) * | 1973-08-10 | 1976-10-26 | The Procter & Gamble Company | Oral compositions for preventing or removing stains from teeth |
| US4034086A (en) * | 1973-08-27 | 1977-07-05 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Pyrrolidone-5,5-diphosphonic acids |
| DE2343147C2 (de) * | 1973-08-27 | 1982-06-09 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Pyrrolidon-5,5-diphosphonsäuren, deren wasserlösliche Salze, und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| US3988443A (en) * | 1973-08-27 | 1976-10-26 | Henkel & Cie G.M.B.H. | Azacycloalkane-2,2-diphosphonic acids |
| DE2343196C3 (de) * | 1973-08-27 | 1980-01-10 | Henkel Kgaa, 4000 Duesseldorf | Aiacycloalkan-2^-diphosphonsäuren oder deren wasserlösliche Salze |
| DE2543349C2 (de) * | 1975-09-29 | 1984-05-10 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Preaparate zur herstellung von99m technetium-radiagnostica |
| SE7612534L (sv) * | 1975-12-01 | 1977-06-02 | Henkel & Cie Gmbh | Forfarande for framstellning av farmaceutiska preparat for behandling av storningar i kalciumemnesomsettning |
| US4330537A (en) * | 1977-12-07 | 1982-05-18 | The Procter & Gamble Company | Compositions for inhibiting mobilization of calcium phosphate in animal tissue |
-
1984
- 1984-12-21 US US06/684,544 patent/US4687768A/en not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-12-05 IL IL77242A patent/IL77242A/xx not_active IP Right Cessation
- 1985-12-06 ZA ZA859361A patent/ZA859361B/xx unknown
- 1985-12-16 DE DE8585309142T patent/DE3572822D1/de not_active Expired
- 1985-12-16 AT AT88114437T patent/ATE79628T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 AT AT85309142T patent/ATE46167T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 EP EP88114436A patent/EP0304961B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-16 EP EP88114437A patent/EP0304962B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1985-12-16 DE DE8888114437T patent/DE3586543T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-16 AT AT88114436T patent/ATE92932T1/de not_active IP Right Cessation
- 1985-12-16 EP EP85309142A patent/EP0189662B1/en not_active Expired
- 1985-12-16 DE DE88114436T patent/DE3587527T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-17 PH PH33193A patent/PH23500A/en unknown
- 1985-12-19 CA CA000498175A patent/CA1279872C/en not_active Expired - Fee Related
- 1985-12-20 AU AU51538/85A patent/AU583873B2/en not_active Ceased
- 1985-12-20 IE IE328585A patent/IE58272B1/en not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 DK DK198505995A patent/DK173943B1/da not_active IP Right Cessation
- 1985-12-20 ES ES550243A patent/ES8704958A1/es not_active Expired
- 1985-12-20 NZ NZ214650A patent/NZ214650A/xx unknown
- 1985-12-21 JP JP60289125A patent/JPH0699456B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
1987
- 1987-08-14 US US07/085,906 patent/US4939131A/en not_active Expired - Lifetime
-
1988
- 1988-11-09 PH PH37782A patent/PH25769A/en unknown
-
1994
- 1994-05-30 JP JP6117250A patent/JPH07113037B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-30 JP JP6117242A patent/JP2680264B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK173943B1 (da) | Eventuelt substituerede indan- og hexahydroindan-2.2-diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte deraf samt farmaceutisk komposition omfattende samme | |
| DK168754B1 (da) | Farmaceutiske kompositioner indeholdende geminale diphosphonsyreforbindelser samt specifikke sådanne forbindelser | |
| JP2859271B2 (ja) | メチレンホスホノアルキルホスフィネート類、医薬組成物、及び異常カルシウム及びホスフェート代謝の治療方法 | |
| EP0274158B1 (en) | Novel heterocycle-substituted diphosphonate compounds, pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate matabolism | |
| DK171068B1 (da) | Nitrogenholdige, mættede, bicykliske cyclopentanringholdige diphosphonsyrer og farmaceutiske sammensætninger omfattende disse | |
| US5071840A (en) | Certain heterocyclic substituted diphosphonate compounds pharmaceutical compositions, and methods of treating abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| JP2568999B2 (ja) | ｇｅｍ−ジホスホネ−トを含有する薬学的組成物 | |
| US5104863A (en) | Certain bicycloalkane and azabicycloalkane-1,1-diphosphonic acid derivatives useful for treating diseases associated with abnormal calcium and phosphate metabolism | |
| DK174685B1 (da) | Monocykliske geminale diphosphonsyrer og farmaceutisk acceptable salte heraf samt farmaceutisk sammensætning omfattende disse | |
| IL101834A (en) | Methylene phosphonoalkylphosphinates and pharmaceutical preparations containing them |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PBP | Patent lapsed |
Country of ref document: DK |