JPH07113037B2 - 新規なジホスホネート - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、異常なカルシウムおよ
びホスフェート代謝によって特徴づけられる疾患、特に
異常な骨代謝によって特徴づけられるものを治療または
予防する際に有用である新規化合物に関する。

【０００２】

【従来の技術と解決しようとする課題】発明の背景 温血動物を悩ませることがある多数の病理状態は、異常
なカルシウムおよびホスフェート代謝を包含する。この
ような状態は、２つの大きなカテゴリーに大別され得
る。 １． 全身的または特定の骨損失をもたらすカルシウム
およびホスフェートの異常な可動化（mobilization）、
または体液中の過度に高いカルシウム量およびホスフェ
ート量によって特徴づけられる状態。このような状態
は、時々ここで病理的硬組織鉱物質除去（demineraliza
tions ）と称される。 ２． 体内で異常にカルシウムおよびホスフェートの沈
着を生ずるか沈着から生ずる状態。これらの状態は、時
々、ここで病理的石灰化（calcifications）と称され
る。

【０００３】第一カテゴリーは、骨粗鬆症、即ち骨硬組
織が新しい硬組織の生長に不釣合いに失われる状態を包
含する。骨髄および骨腔はより大きくなり、繊維状結合
は減少し、そして密な骨は脆くなる。骨粗鬆症は、閉
経、老年期、薬物誘発〔例えば、ステロイド療法におい
て生ずることがあるようなアドレノコルチコイド（adre
nocorticoid ）〕、疾患誘発（例えば、関節炎および腫
瘍）などに細分され得るが、症状は本質上同一である。
第一カテゴリーにおける別の状態は、パジェット病（変
形性骨炎）である。この疾患においては、正常な骨の溶
解が生じ、次いで貧弱に鉱物化された軟組織によってで
たらめに代替され、それ故骨は、特に脛骨および大腿骨
において体重支承の圧力から変形されるようになる。上
皮小体機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、および溶
骨性骨転移も、第一カテゴリーに包含される状態であ
る。

【０００４】異常なカルシウムおよびホスフェート沈着
によって明示される状態を包含する第二カテゴリーは、
進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症；および関節炎、
神経炎、滑液のう炎、腱炎および包含される組織をリン
酸カルシウムの沈着に傾かせる他の炎症状態などの苦痛
を包含する。

【０００５】ポリホスホン酸およびそれらの製薬上許容
可能な塩は、このような状態の治療および予防において
使用することが提案されている。特に、エタン‐１‐ヒ
ドロキシ‐１，１‐ジホスホン酸（ＥＨＤＰ）、プロパ
ン‐３‐アミノ‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホン
酸（ＡＰＤ）、およびジクロロメタンジホスホン酸（Ｃ
ｌ_２ＭＤＰ）のようなジホスホネートは、この領域にお
けるかなりの研究努力の主題である。パジェット病およ
び異所骨化は、現在、ＥＨＤＰで成功裡に治療されてい
る。ジホスホネートは、骨組織の吸収（resorption）を
抑制する傾向がある。このことは、過度の骨損失に罹患
している患者に有益である。しかしながら、ＥＨＤＰ、
ＡＰＤおよび多くの他の従来技術のジホスホネートは、
多い投与量で投与した時に骨の鉱物化（minerlization
）を抑制する傾向を有する。

【０００６】それ故、本発明の目的は、骨組織の吸収を
抑制し、そして骨鉱物化を抑制する傾向の小さい新規ジ
ホスホネート化合物を提供することにある。本発明によ
れば、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の治療
および予防用組成物が提供される。本発明によればま
た、異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって
特徴づけられる疾患の改良治療法が提供される。背景技術 キサンタン‐９，９‐ジホスホン酸のテトラエチルエス
テルの製法は、ムスタファなどの Ann., 698, 109 (196
6)に開示されている。１，２‐ジヒドロキシベンゼンの
ジホスホノメチレンエーテルの合成法は、グロスなどの
Liebigs Ann.Chem., 707, 35 (1967) に開示されてい
る。いずれの文献も、それらに記載の化合物の特定の実
用性を開示していない。

【０００７】米国特許第３，６８３，０８０号明細書
は、ポリホスホネート、特にジホスホネートを含有する
組成物、および動物組織内のリン酸カルシウムの異常な
沈着および可動化を抑制する際のそれらの用途を開示し
ている。

【０００８】米国特許第４，３３０，５３７号明細書、
動物組織内のリン酸カルシウムの可動化を抑制する際に
使用される或るホスホネート化合物並びにビタミンＤ様
化合物からなる組成物を開示している。そこに開示のホ
スホネート化合物のうちには、シクロアルキル置換ヒド
ロキシメタンジホスホネートおよびフッ素化シクロアル
ケンのｖｉｃ‐ジホスホネートがある。

【０００９】米国特許第３，９８８，４３３号明細書、
アザシクロアルカン‐２，２‐ジホスホン酸を開示して
いる。化合物は、セッコウの硬化を遅延する際、歯石お
よび石の形成を防止する際、そして動物の体内の難溶性
カルシウム塩の異常な沈着または溶解に関連する疾患を
治療する際に金属イオン封鎖剤として、パーコンパウン
ド（percompounds）用の安定剤として有用であると言わ
れる。

【００１０】

【課題を解決するための手段】発明の概要 本発明は、置換または非置換ジヒドロ‐１‐ピリンジン
‐６，６‐ジホスホン酸、または置換または非置換ジヒ
ドロ‐２‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸の種類に
入る特定のｇｅｍ‐（geminal ）ジホスホン酸化合物
〔置換ジホスホン酸は、炭素数１〜約６を有する置換お
よび非置換アルキル（飽和または不飽和）、置換および
非置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキ
シ、ハロゲン、カルボキシ、カルボニル、アルコキシ、
ニトロ、アミド、アミノ、置換アミノ、カルボキシレー
ト、またはそれらの組み合わせからなる群から選択され
る１又はそれ以上の置換基で置換され得る〕、および前
記ジホスホン酸の製薬上許容可能な塩およびエステルに
関する。発明の具体的説明 本発明の化合物は、ｇｅｍ‐シクロアルキルジホスホン
酸およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステルの
種類に入る。化合物のシクロアルカン部分は、シクロペ
ンタン、シクロペンテンであることができる。環は、以
下の置換基の１又はそれ以上を有することができる：炭
素数１〜約６を有する置換および非置換アルキル（飽和
または不飽和）、置換および非置換アリール（例えば、
フェニルおよびナフチル）、置換および非置換ベンジ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、カルボキシ、カルボニル
（例えば、−ＣＨＯおよび−ＣＯＣＨ_３）、アルコキ
シ、（例えば、メトキシおよびエトキシ）、ニトロ、ア
ミド（例えば、−ＮＨＣＯＣＨ_３）、アミノ、置換アミ
ノ（例えば、ジメチルアミノ、メチルアミノ、およびジ
エチルアミノ）、カルボキシレート（例えば、−ＯＣＯ
ＣＨ_３）、またはそれらの組み合わせ。追加の置換基
は、置換または非置換スルフイド、スルホキシド、また
はスルホンであることができた。好ましい置換基は、メ
チル、アルキルアミノ、アミノ、クロロ、ヒドロキシ、
およびメトキシである。ジホスホネート含有環に結合さ
れた置換基がそれ自体置換されているならば、これらの
基上の置換は、前記置換基の１以上であることができ
る。２つのホスホネート部分は、環構造の一員である同
一炭素原子に結合される（ｇｅｍ‐ジホスホン酸）。

【００１１】シクロペンチル化合物の場合には、環は、
それ自体前記置換基の１又はそれ以上で置換され得るピ
リジン環と縮合されることができる（ジヒドロ‐１‐ピ
リンジン‐６，６‐ジホスホン酸におけるように）。ピ
リジン環は、全身投与用製薬化合物で望ましい性質であ
る親油性を化合物に付与する。

【００１２】本発明は、詳細には、構造

【００１３】

【化２】 〔式中、Ｒ_１は水素、炭素数１〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）（好ましいアル
キルはメチルであり、アルキル基上の置換基として置換
および非置換アミノ、およびそのアミドが好ましい）、
置換および非置換アリール、置換および非置換ベンジ
ル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換および非置換アミノ、
アミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレート、
アルコキシ、およびそれらの組み合わせからなる群から
選択される１又はそれ以上の置換基であり；Ｒ_２は水
素、炭素数１〜約６を有する置換または非置換アルキル
（飽和または不飽和）（好ましいアルキルはメチルであ
り、アルキル基上の置換基として置換および非置換アミ
ノ、およびそのアミドが好ましい）、置換および非置換
アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハ
ロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキ
シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、ニト
ロおよびそれらの組み合わせからなる群から選択される
１又はそれ以上の置換基である〕の化合物、または構造

【００１４】

【化３】 〔式中、Ｒ_１は水素、炭素数１〜約６を有する置換また
は非置換アルキル（飽和または不飽和）、置換および非
置換アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキ
シ、ハロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カル
ボキシ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、
およびそれらの組み合わせからなる群から選択される１
又はそれ以上の置換基であり；Ｒ_２は水素、炭素数１〜
約６を有する置換または非置換アルキル（飽和または不
飽和）（好ましいアルキルはメチルであり、アルキル基
上の置換基として置換および非置換アミノ、およびその
アミドが好ましい）、置換および非置換アリール、置換
および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハロゲン、置換お
よび非置換アミノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、
カルボキシレート、アルコキシ、ニトロおよびそれらの
組み合わせからなる群から選択される１又はそれ以上の
置換基である〕の化合物、およびこれらの化合物の製薬
上許容可能な塩およびエステルに関する。

【００１５】ここで使用する「製薬上許容可能な塩およ
びエステル」とは、それらを誘導する酸形態と同一の一
般的薬理性を有しかつ毒性見地から許容可能であるジホ
スホネート化合物の加水分解性エステルおよび塩を意味
する。製薬上許容可能な塩は、アルカリ金属塩（ナトリ
ウム塩およびカリウム塩）、アルカリ土類金属塩（カル
シウム塩およびマグネシウム塩）、無毒性重金属塩（第
一スズ塩およびインジウム塩）、およびアンモニウム塩
および低分子量置換アンモニウム塩（モノ‐、ジ‐およ
びトリ‐エタノールアミン塩）を包含する。好ましい化
合物は、ナトリウム塩、カリウム塩、およびアンモニウ
ム塩である。

【００１６】本発明の化合物は、異常なカルシウムおよ
びホスフェート代謝によって特徴づけられるヒトおよび
動物の状態の治療において有用である。他のジホスホネ
ート、特にエタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ジホスホ
ネート（ＥＨＤＰ）、プロパン‐３‐アミノ‐１‐ヒド
ロキシ‐１，１‐ジホスホネート（ＡＰＤ）、およびジ
クロロメタンジホスホン酸（Ｃｌ_２ＭＤＰ）が、このよ
うな用途用に示唆されている。

【００１７】代謝骨障害は、前記技術に開示のジホスホ
ネートで成功裡に治療されているが、ＥＨＤＰおよびＡ
ＰＤは、骨鉱物化並びに骨吸収を抑制する傾向を有す
る。それ故、それらの化合物の投与は、骨鉱物化の抑制
を回避しながら骨吸収抑制を最大限にするように注意深
く監視されなければならない。

【００１８】生体外で環式ジホスホネートは一般にＥＨ
ＤＰおよびＡＰＤに比較して骨鉱物化抑制に対してかな
り減少された効力を有することが発見されている。ま
た、或る環式ジホスホネートは、生体内で骨組織の吸収
を抑制することが発見されている。このように、骨吸収
の抑制に対して同等に有効な投与量において、本発明の
化合物は、多くの技術上開示のジホスホネートよりも少
ない程度で骨鉱物化を抑制すると期待される。それ故、
本発明の化合物は、異常なカルシウムおよびホスフェー
ト代謝に罹患した患者の治療において融通性を可能にす
る。本発明の化合物は、９９ｍテクネチウムでの標識
後、骨走査剤としても有用である。

【００１９】本発明の化合物は、多価金属イオン、特に
二価および三価金属イオン用の金属イオン封鎖剤として
有用であり、それ故多くの技術応用、例えば洗剤および
クレンザーにおけるビルダー、並びに水処理において使
用され得る。それらは、パーコンパウンド用の安定剤と
しても使用され得る。本発明のジホスホン酸の他の用途
は、当業者に明らかである。

【００２０】本発明の化合物の特定例は、ジヒドロ‐１
‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸、２‐クロロ‐ジ
ヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸、４‐
メトキシ‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジホス
ホン酸、５‐アミノ‐ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，
６‐ジホスホン酸、ジヒドロ‐２‐ピリンジン‐６，６
‐ジホスホン酸、４‐クロロ‐ジヒドロ‐２‐ピリンジ
ン‐６，６‐ジホスホン酸、７‐メチル‐ジヒドロ‐２
‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸、１‐（アミノメ
チル）‐ジヒドロ‐２‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホ
ン酸、およびそれらの製薬上許容可能な塩およびエステ
ルを包含する。

【００２１】結晶成長抑制試験 石灰化組織に対する環式ジホスホネートの相対親和力
は、結晶成長抑制試験によって実証される。この試験
は、リン酸カルシウム沈着を減少するポテンシャルを確
立するためにポリホスホネート用に開発され、そして骨
のような石灰化組織に対するこれらの化合物の親和力を
予測すると示されている。試験は、ナンコラスなどによ
ってOral Biol.,15,731(1970)にに詳述されている。

【００２２】この試験においては、ヒドロキシアパタイ
ト種晶は、リン酸カルシウムの誘発沈殿に関しては過飽
和であるが自発沈殿に対しては準安定であるカルシウム
／ホスフェート溶液に添加される。種晶は、沈殿および
結晶成長を誘発する。試験化学薬品は、種添加前に準安
定なＣａ／Ｐ溶液に添加される。種晶によって誘発され
るヒドロキシアパタイトの生成に対するこれらの化学薬
品の効果は、カルシウム代謝に対するこれらの化学薬品
の生体内効果と相関することが示されている。

【００２３】リン酸カルシウム結晶の形成は、水素イオ
ンの放出（即ち、ｐＨ変化）を生ずる。結晶成長速度
は、一定のｐＨを維持するのに必要な塩基の添加を観察
することによって監視される。少量（１×１０^-6Ｍ）の
ポリホスホネートは、リン酸カルシウムの生成を２０分
以上抑制できる。結晶成長抑制は、リン酸カルシウム結
晶核上に吸着するポリホスホネートの傾向に依存する。

【００２４】試験において、種晶の添加と結晶成長の開
始との間の時間経過Ｔが、測定される。ジホスホネート
化合物の存在の効果は、次式 Ｔ_lag ＝Ｔ_DP−Ｔ_contr （式中、Ｔ_DPは試験溶液に存在するジホスホネート化合
物１×１０^-6Ｍでの実験の場合の時間経過であり、Ｔ
_contr はジホスホネートなしの実験における時間経過で
あり、そしてＴ_lag は溶液中のジホスホネートの存在か
ら生ずる遅延時間である）として計算される。本発明の
目的では、遅延時間〔Ｔｎ（式中、Ｔｎ（ＥＨＤＰ）＝
１．０）〕は、各化合物の場合の遅延時間をＥＨＤＰの
場合に測定された遅延時間で割ることによって標準化さ
れている〔Ｔｎ＝Ｔ_lag （試験化合物）／Ｔ_lag （ＥＨ
ＤＰ）〕。各種の化合物のＴ値を表Ｉに与える。

【００２５】この試験においてＥＨＤＰに比較して低い
Ｔ_lag 値を有するジホスホネートは、生体内骨鉱物化抑
制に対して比較的低い傾向を有することが発見されてい
る。

【００２６】 表 Ｉ 鉱物化抑制（結晶成長抑制試験） ジホスホネート化合物 Ｔｎ ＨＥＤＰ¹⁾ １．０ ＡＰＤ²⁾ ０．９ Ｃｌ_２ＭＤＰ³⁾ ０．１ シクロブタン‐１，１‐ＤＰ ０．２ ２‐メチルシクロブタン‐１，１‐ＤＰ ０．１ シクロペンタン‐１，１‐ＤＰ ０．３ シクロペント‐３‐エン‐１，１‐ＤＰ ０．２ ２‐メチルシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ ０．２ ２，５‐ジメチルシクロペンタン‐１，‐ＤＰ ０．１ ３‐ヒドロキシシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ ０．３ ３‐クロロシクロペンタン‐１，１‐Ｄ ０．２ キノキサリノ‐２，３‐シクロペンタン‐１，１‐ＤＰ ０．３ シクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ ０．１ ２‐メチルシクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ ０．１ ４‐メチルシクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ ０．２ インダン‐２，２‐ＤＰ ０．３ ５，６‐ジメチルインダン‐２，２‐ＤＰ ０．３ ４，５，６，７‐テトラメチルインダン２，２‐ＤＰ ０．３ ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ＤＰ^* ０．３ ヘキサヒドロインダン‐２，２‐ＤＰ ０．２ ＊＝本発明の化合物 1) エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ 2) ３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐Ｄ
Ｐ 3) ジクロロメタン‐ＤＰシェンク（Schenk）モデル また、化合物を骨代謝の分野においてシェンクモデルと
して既知の動物モデル系内の生体内骨吸収抑制および鉱
物化抑制について評価した。このモデル系の一般原理
は、シノダ等のCalcif. Tissue Int. 35, 87-99(1983)
およびシェンク等のCalcif. Tissue Res. 11, 196-214
(1973) に開示されている。

【００２７】材料および方法 動物 予離乳（preweaning）の１７日の雄（３０ｇ）のスプレ
ーグ・ドーレイ（Sprague Dawley）ラット（チャールズ
・リバー・ブリーディング・ラボラトリーズ）を母親と
一緒に輸送し、そして到達時に母親と一緒にプラスチッ
ク製カゴに入れた。２１日齢において、生理食塩水ビヒ
クルを受け取るコントロール動物（１群当たり１０匹の
ラット）以外は、ラット・チョー（Rat Chow）および水
を任意量受け取る子ラットを１群当たり５匹の動物から
なる処理群にランダムに配分した。０日目、再び１日目
に、すべての動物に０．９％ＮａＣｌ溶液中の１％溶液
としてカルセイン（Calcein)〔シグマ（Sigma)〕の皮下
注射剤を施して骨格を標識した。

【００２８】投与溶液および投与法 すべての溶液を０．９％ノーマル生理食塩水中の皮下注
射剤用に調製し、そしてＮａＯＨおよび（または）ＨＣ
ｌを使用してｐＨ７．４に調整した。Ｐｍｇ／Ｋｇに相
当する活性物質の粉末質量（分子量、水和に基づいて）
（ｍｇ／体重Ｋｇ）を考慮することによって、投与溶液
の計算を行った。濃度は、０．２ｍｌ／体重１００ｇを
投与することに基づいていた。最初、すべての化合物を
７日間Ｐ０．１、１．０および１０．０ｍｇ／Ｋｇ／日
で投与した。次いで、Ｐ０．１ｍｇ／Ｋｇ／日で活性を
示す化合物をＰ０．００１ｍｇ／Ｋｇ／日への対数減少
で試験した。体重の変化に基づく投与量の調整を１日基
準で行った。

【００２９】剖検、組織処理および組織形態測定 投与開始してから８日目に、すべての動物をＣＯ_２窒息
によって犠牲にした。脛骨を解体し、そして７０％エチ
ルアルコールに入れた。ボイス等のLab. Inves tig., 4
8, 683-689(1983) に記載の迅速法を使用して、１つの
脛骨を等級化（graded）エタノール溶液中で脱水し、そ
してメタクリル酸メチルに埋め込んだ。脛骨を骨幹端の
領域を通して縦方向に切開した〔登録商標ライツ（Leit
z)のこぎりミクロトーム、１５０μ〕。試験片の一面を
硝酸銀で汚し、そして顕微鏡のスライド上に載せて、白
熱イルミネーションおよび紫外イルミネーションの両方
を使用するクアンティメット（Quantimet)画像分析器
（ケンブリッジ・インストルーメンツ・インコーポレー
テッド）で評価した。骨幹端の小柱骨含量をケイ光ラベ
ルと成長板との間の領域において測定し、全面積（骨＋
骨髄）の％として表示した。骨端成長板の幅を断面を横
切って１０個の等しく離間された測定値の平均値として
得た。

【００３０】分散の母数および母数によらない分析およ
びウイルコキソンのランク和検定を使用してデータの統
計的評価を行って、コントロール動物に比較しての統計
的に有意な効果を測定した。

【００３１】マトリックス生成が継続するが鉱物化が妨
げられるので、骨鉱物化抑制効果を有するジホスホネー
ト化合物は、骨端成長板の広化（widening）を生ずる。
それ故、シェンクモデルで観察されるような骨端成長板
の広化は、試験されたジホスホネート化合物の鉱物化抑
制効果の尺度である（表II参照）。

【００３２】 表 II 鉱物化抑制（シェンクモデル） 骨端成長板の統計的 _{ジホスホネート化合物} に有意な広化を生ず る最小試験投与量 （Ｐmg／Kg） ＥＨＤＰ²⁾ １０ ＡＰＤ³⁾ １０ Ｃｌ_２ＭＤＰ⁴⁾ -- アザシクロペンタン‐２，２‐ＤＰ⁵⁾ １０ ５，６‐ジメチルインダン‐２，２‐ＤＰ -- ¹⁾ ４，５，６，７‐テトラメチルインダン‐ -- ¹⁾ ２，２‐ＤＰ シクロペンタン‐１，１‐ＤＰ -- ３‐クロロシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ -- ２‐メチルシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ -- インダン‐２，２‐ＤＰ １０ ＊＝本発明の化合物 --＝試験された最高投与量で板広化観察されず（特にこ
とわらない限り、試験された最高投与量はＰ１０ｍｇ／
Ｋｇ／日である）。 1) 評価された最高投与量は、Ｐ１ｍｇ／Ｋｇ／日であ
る（化合物は、Ｐ１０ｍｇ／Ｋｇ／日で致死的に毒性で
ある）。 2) エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ 3) ３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐Ｄ
Ｐ 4) ジクロロメタンＤＰ 5) 米国特許第３，９８８，４３３号明細書に開示の化
合物 試験された化合物のうち、従来技術の化合物ＥＨＤＰ、
ＡＰＤおよびアザシクロペンタン‐２，２‐ＤＰは、有
意な板広化を示す。これらの結果は、本発明の化合物が
石灰化組織に対して中位の親和力を有することを示す結
晶成長抑制データ（表Ｉ参照）と一致している。

【００３３】板広化が観察された化合物に対して、効果
を表III で定量化する。データは、試験／コントロール
比、即ち試験化合物の場合に観察された板幅／コントロ
ール実験で観察された板幅として表示される。

【００３４】 表 III シェンクモデルによって観察された鉱物化に対する骨端板幅 骨 端 板 幅 （試験／コントロール比） 投与量 Ｐ１０mg／Kg ＥＨＤＰ ２．２６ ＡＰＤ ２．１２ アザシクロペンタン‐２，２‐ＤＰ ２．３８ インダン‐２，２‐ＤＰ １．２７ 表III 中のデータは、インダン‐２，２‐ＤＰ（このよ
うな効果を生じた試験された唯一の化合物）によって生
ずる板広化の大きさが有意であるが、板広化を生ずる従
来技術のジホスホネート化合物によって生じた板広化に
比較して取るに足らぬことを示す。

【００３５】また、シェンクモデルは、化合物による生
体内骨吸収抑制のデータを与えた。シェンクモデルによ
って測定された代表化合物の最小有効（抗吸収）投与量
（「L.E.D.」）を甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラッ
トモデルによって測定されたL.E.D.値と一緒に表IVに与
える。

【００３６】甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラットモ
デル 化合物を甲状腺副甲状腺切除（ＴＰＴＸ）ラットモデル
として既知の動物モデルシステムによって生体内骨吸収
抑制効力について評価した。このモデルシステムの一般
原理は、ラッセル等のCalcif. Tissue Research, 6, 1
83-196(1970)、およびムールバウアーおよびフライシュ
のMineral Electrolyty Metab .,5, 296-303(1981)に開
示されている。ＴＰＴＸシステムの基本生化学概念は、
それぞれの骨活性ポリホスホネートによる血清およびイ
オン化カルシウム量のパラチロイドホルモン（ＰＴＨ）
誘発上昇の抑制である。

【００３７】材料および方法 材料 使用された低カルシウム低リンダイエットを登録商標テ
クラッド（Teklad）試験ダイエット（ウイスコンシン州
マジソン５３７１１のハーラン・インダストリーズ・オ
ーダー＃ＴＤ８２１９５）によって大体カルシウム０．
１８％およびリン０．２２％のペレット形態で調製し
た。ダイエットは、カルシウムおよびリンを除いては、
ラットに必要なすべての必須ビタミンおよびミネラルを
含有していた。ペレットのカルシウム量およびリン量を
分析的に確かめた（オハイオ州シンシナティーのプロク
ター・エンド・ギャンブルカンパニーのマイアミ・バレ
リー・ラボラトリーズ）。

【００３８】ＰＴＨを１３８ＵＳＰ単位／ｍｇの活性で
粉末状ウシ抽出物（ミズーリ州セントルイスＰ．Ｏ．Ｂ
ｏｘ １４５０８のシグマ・ケミカル・カンパニー・オ
ーダー＃Ｐ０８９２、ロット＃７２Ｆ−９６５０）とし
て得た。ＰＴＨを、最終濃度が１００U.S.P.／ｍｌであ
るように０．９％生理食塩水中で調製した。すべての溶
液を＃４ワットマン濾紙で濾過し、そして０．４５μｍ
登録商標メトリセル（Metricel）濾過器で再濾過した。

【００３９】投与溶液および投与法 骨吸収抑制効力について試験すべき化合物のすべての溶
液を０．９％ノーマル生理食塩水中の皮下注射剤用に調
製し、そしてＮａＯＨおよび（または）ＨＣｌを使用し
てｐＨ７．４に調整した。Ｐｍｇ／Ｋｇに相当する活性
物質の粉末質量（分子量、水和に基づいて）（ｍｇ／体
重Ｋｇ）を考慮することによって、投与溶液の計算を行
った。濃度は、０．２ｍｌ／体重１００ｇを投与するこ
とに基づいていた。最初、すべての化合物を４日間Ｐ
０．０１、０．１および１．０ｍｇ／Ｋｇ／日で投与し
た。必要ならば、試験を繰り返し、それによって動物に
０．５ＬＥＤを投与してＬＥＤの測定を向上した。体重
変化に基づく投与量の調整を一日基準で行った。

【００４０】動物 この研究において、体重約１５０〜１６０ｇの５０匹の
雄のウイスターラットを繁殖者（チャールズ・リバー・
ブリーディング・ラボラトリーズ）によって外科的に甲
状腺副甲状腺切除した。すべてのラットを、ピュアリナ
・ラボラトリー・コーデント・チョー（Purina Labora
tory Rodent Chow^R ）および水道水を任意量有する懸
垂カゴに到達時にダブルハウスした（double house）。
３〜５日間実験環境への順応後、ラットを低カルシウム
低リン（０．１８％／０．２２％）ダイエット（登録商
標テクラッド）上に置き、そして水ビンを経て２％（Ｗ
／Ｖ）グルコン酸カルシウム補充脱イオン水を与えた。

【００４１】方法 低カルシウムダイエットの４日目に、すべてのラットを
登録商標ケタセット（Ketaset)（塩酸ケタミン、１００
ｍｇ／ｍｌ、ブリストル・マイヤーズ）０．１０ｍｌ／
体重１００ｇで麻酔し、秤量し、次いで逆眼窩静脈叢
（retro-orbitalvenous plexus)から放血せたた（フレ
ーム原子吸収（ＦＡＡ）を使用しての血清合計カルシウ
ム分析のため）。体重１８０ｇ未満のすべてのラットを
研究から排除した。次いで、各群の平均合計血清カルシ
ウムが同一であるように、動物を統計的にランダムにし
た。低カルシウム血症（合計血清カルシウム≦８．０ｍ
ｇ／ｄｌ）であるらしいラットのみを、１群当たり６匹
の動物からなる研究群に入れた。

【００４２】各種の実験化合物での処理は、６日目に開
始し、そして研究の９日目まで続けた（毎日ＰＭ１：０
０）。投与溶液を、後脚が胴に会う腹側皮膚弁において
０．２ｍｌ／体重１００ｇの定速で皮下投与されるよう
に調製した。すべてのラットを計量し、そして毎日投与
した。毎日投与部位を変えて、２５ゲージの５／８イン
チ（約１．５９ｃｍ）の針を使用して薬物を投与した。
８日目に、動物を水ビンを経て脱イオン蒸留水を飲ませ
るように変化させた。９日目に、すべてのラットを午後
ＰＭ約４：００に締めた。研究の１０日目に、処理を施
さなかった。午前に、全血の試料６００μｌを血清合計
カルシウム用のミクロテイナー（Ｂ−Ｄ＃５０６０）血
清分離管中に各ラットから捕集した（ＦＡＡ）。脱イオ
ンカルシウム分析用に使用するために、ヘパリン化全血
の２つの試料１２５μｌも捕集した。採血直後、すべて
のラットを計量し、そしてウシパラチロイドホルモンを
７５ＵＳＰ（濾過）／体重１００ｇの割合で皮下注射し
た。合計およびイオン化カルシウム用の採血をＰＴＨ注
射してから３．５時間後に繰り返した。

【００４３】スチューデントｔ−試験、分散の分析、お
よびそれらの母数によらない等価を使用して、すべての
プレーおよびポストーＰＴＨ合計およびイオン化カルシ
ウムをＰＴＨ単独（コントロール）に比較しての有意に
ついて統計的に分析した。投与後マイナス投与前の変化
（post minus pre-change)および変化率（％）も、カル
シウム量および薬物投与前の体重ｖｓ薬物投与後の体重
（pre-drug vs post-drug body weights）について測定
した。

【００４４】ＰＴＨ攻撃の生理効果は、血清カルシウム
量の上昇である。ピークの活性は、３．５時間で観察さ
れる。カルシウム代謝のホルモン制御およびダイエット
制御は、ＴＰＴＸモデルにおいて最小限にされるので、
観察される血清カルシウム量の増大は、多分、骨物質の
吸収の結果である。ポリホスホネートは、骨物質の吸収
を抑制する傾向があるので、ポリホスホネートで前処理
された動物は、代わりに生理食塩水ビヒクルで処理され
たコントロール動物で見出される血清カルシウム量の増
大よりも少ないＰＴＨ攻撃後の血清カルシウム量の増大
を示した。ＰＴＨ攻撃時に血清カルシウムの増大の減少
によって示されるように、ポリホスホネートが骨吸収を
抑制できる最小投与量は、ポリホスホネートの骨吸収抑
制効力の尺度である。ＴＰＴＸラットモデルおよびシェ
ンクモデルによって測定される時の代表的化合物の骨吸
収抑制効力のＬＥＤ値を表IVに示す。表IV中のデータ
は、本発明のジホスホン酸化合物が骨物質の吸収を抑制
するが、事実この性質を示さない環式ジホスホン酸化合
物と近い関係があることを示す。

【００４５】 表 IV 最小有効（抗吸収）投与量 _{ジホスホネート化合物} ＴＰＴＸ シェンク (P mg/Kg) (P mg/Kg) ＥＨＤＰ²⁾ １．０ １．０ ＡＰＤ³⁾ ０．１ ０．１ Ｃｌ_２ＭＤＰ⁴⁾ １．０ １．０ アザシクロペンタン‐２，２‐ＤＰ⁵⁾ Ｎ Ｎ シクロブタン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − ２‐メチルシクロブタン‐１，１‐ＤＰ １．０ − シクロペンタン‐１，１‐ＤＰ Ｎ Ｎ ２‐メチルシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ １０ Ｎ ２，５‐ジメチルシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − ３‐ヒドロキシシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − ３‐クロロシクロペンタン‐１，１‐ＤＰ Ｎ １．０ キノキサリノ‐２，３‐シクロペンタン‐ Ｎ − １，１‐ＤＰ シクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ １．０ １０ ２‐メチルシクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − ４‐メチルシクロヘキサン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − インダン‐２，２‐ＤＰ ０．５ １．０ ５，６‐ジメチルインダン‐２，２‐ＤＰ １．０ ０．１¹⁾ ４，５，６，７‐テトラメチルインダン‐ ０．１ １．０¹⁾ ２，２‐ＤＰ ヘキサヒドロインダン‐２，２‐ＤＰ １．０ １．０ シクロペント‐３‐エン‐１，１‐ＤＰ Ｎ − ＊＝本発明の化合物 −＝試験せず Ｎ＝活性なし 1) 評価された最高投与量はＰ１ｍｇ／Ｋｇ／日である
（化合物はＰ１０ｍｇ／Ｋｇ／日で致死的に毒性であ
る） 2) エタン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐ＤＰ 3) ３‐アミノプロパン‐１‐ヒドロキシ‐１，１‐Ｄ
Ｐ 4) ジクロロメタンＤＰ 5) 米国特許第３，９８８，４３３号明細書に開示の化
合物 環式ジホスホネート化合物の合成法 合成反応は、以下の方法で行われる。第一工程におい
て、溶液中のメタンジホスホン酸エステルは、標準有機
化学技術を使用して対応カルバニオンに転化される。第
二工程において、この反応混合物に、好適にはダブル求
核置換のために活性化された炭化水素化合物の溶液が添
加される。

【００４６】典型的には、メタンジホスホン酸エステル
の溶液は、不活性有機溶液中の水素化カリウムの冷懸濁
液に添加され、そして溶液は室温においてしばらくの間
攪拌されるであろう。次いで、好適に活性化された炭化
水素は、溶液として反応混合物に添加され、次いで全混
合物は完了まで約８０℃に加熱されるであろう。混合物
が冷却され、濾過され、そして濃縮された後に、濃縮物
はシリカゲル上でクロマトグラフィーにかけられて所望
のエステルを得る。エステルは、ＨＣｌ中で還流するこ
とによって加水分解され、そして得られた物質は、真空
下で濃縮される。残渣は、Ｈ_２Ｏに溶解され、そして活
性炭で処理される。濾過後、溶液は濃縮され、そして生
成物は最後に真空下で乾燥される。これらの化合物の塩
およびエステルの合成は、当業者に周知の標準有機化学
を使用して達成される。

【００４７】

【実施例】以下のものは、本発明の特定の環式ジホスホ
ネートの合成の例である。化合物を内標準としてＭｅ_４
Ｓ_ｉまたは２，２‐ジメチル‐２‐シラペンタン‐５‐
スルホン酸ナトリウムを使用する^１Ｈ ＭＭＲにより、
そして外標準としてＨ_３ＰＯ_４を使用する³¹Ｐ ＮＭＲ
により（正の値は参照からのダウンフィールドの化学シ
フトを示す）、化学イオン化質量分析により、融点測定
により、そして元素分析により同定した。

【００４８】例 Ｉ ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸の合
成法 ＤＭＳＯ（乾燥）７０ｍｌ中のアルゴン下で撹拌される
鉱油中の３５％水素カリウム（５．２ｇ、０．０４５モ
ル）の氷浴冷却溶液に、ＤＭＳＯ ３０ｍｌ中のメタン
ジホスホン酸テトライソプロピル（７．８２ｇ、０．０
２３モル）の溶液を添加した。滴下完了時に、得られた
溶液を室温で１時間撹拌した。ＤＭＳＯ１５ｍｌ中の
２，３‐ビス（クロロメチル）ピリジン（４．０ｇ、
０．０２３モル）（Ｋ．ツダ等．Chem Pharm Bull 1 ,
(1953) 142 によって単離されるような粗生成物）の溶
液をゆっくりと添加し、次いで反応混合物を９０℃で１
時間加熱した。冷却後、ＤＭＳＯを真空下で除去した。
シリカゲル上で塩化メチレン中の５〜１５％エタノール
グラディエント（gradient）を使用するフラッシュクロ
マトグラフィーによって、目的生成物２．１ｇ（２１
％）を精製した。得られた黄褐色油は、以下のスペクト
ル特性を与えた。

【００４９】¹Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ_３）８．３４
（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．０２（ｄ
ｄ，１Ｈ），４．７７（ｍ，４Ｈ），３．５８（ｄｔ，
４Ｈ），１．３５（ｄ，２４Ｈ）； ³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣｌ_３）２３．９７ ｐｐｍ（ｓ）。

【００５０】エステル（１．９２ｇ、０．００４３モ
ル）を６Ｎ ＨＣｌ ３８ｍｌに添加し、次いで撹拌下
にアルゴン雰囲気中で１８時間還流した。得られた沈殿
を濾過し、水（２×５ｍｌ）ですすぎ、そして乾燥して
黄白色の結晶性固体０．８ｇ（６６．５％）を生成し
た。 ｍｐ＞３００℃（分解）； ¹Ｈ ＮＭＲ（Ｄ_２Ｏ／Ｎ
ａＯＤ） ８．１９（ｄ，１Ｈ，ｊ＝３．４Ｈｚ），
７．６２（ｄ，１Ｈ，ｊ＝７．５Ｈｚ），７．１３（ｄ
ｄ，１Ｈ，ｊ＝３．４および７．５Ｈｚ），３．４６
（ｔ，４Ｈ，ｊ＝１５．８Ｈｚ）； ³¹Ｐ ＮＭＲ（Ｄ
_２Ｏ／ＮａＯＤ）２４．８４ ｐｐｍ（ｓ）。

【００５１】例 II ジヒドロ‐２‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸の合
成法 例Ｉと同一の方法を使用して、メタンジホスホン酸テト
ライソプロピルを３，４‐ビス（クロロメチル）ピリジ
ンとの反応によってジヒドロ‐２‐ピリンジン‐６，６
‐ジホスホン酸テトライソプロピルに転化する。得られ
るエステルを例Ｉにおけるように加水分解してジヒドロ
‐２‐ピリンジン‐６，６‐ジホスホン酸を生成する。

【００５２】本発明の別の面は、治療の必要な個体（pe
rsons)に本発明の環式ジホスホネートの安全かつ有効な
量を投与する工程からなる疾患の危険のある個体におけ
る異常なカルシウムおよびホスフェート代謝によって特
徴づけられる疾患、特に異常な骨代謝によって特徴づけ
られる疾患を治療または予防する方法である。好ましい
投与法は、経口法であるが、他の投与法は、限定せず
に、経皮投与法、粘膜投与法、舌下投与法、筋肉内投与
法、静脈内投与法、腹腔内投与法、および皮下投与法、
並びに局部適用法を包含する。

【００５３】ここで使用する「異常なカルシウムおよび
ホスフェート代謝」とは、（１）全身のまたは特定の骨
損失をもたらすカルシウムおよびホスフェートの異常な
可動化、または体液中の過度に高いカルシウム量および
ホスフェート量によって特徴づけられる状態、および
（２）体内で異常にカルシウムおよびホスフェートの沈
着を生ずるか沈着から生ずる状態を意味する。第一カテ
ゴリーは、限定されないが、骨粗鬆症、パージェット
病、上皮小体機能亢進症、悪性の高カルシウム血症、お
よび溶血性骨転移を包含する。第二カテゴリーは、限定
されないが、進行性骨化性筋炎、汎発性石灰沈着症；お
よび関節炎、神経炎、滑液のう炎、腱炎および包含され
る組織をリン酸カルシウムの沈着に傾かせる他の炎症状
態などの苦痛を包含する。

【００５４】ここで使用する「危険のある個体」、また
は「治療の必要な個体」とは、治療せずに放っておくな
らば異常なカルシウムおよびホスフェート代謝の有意な
危険をこうむるヒトまたは下等動物、および異常なカル
シウムおよびホスフェート代謝に罹患していると診断さ
れるヒトまたは下等動物を意味する。例えば、閉経期後
の婦人；或るステロイド療法を受ける個体；或る抗痙攣
薬上の個体；パージェット病、上皮小体機能亢進症、悪
性の高カルシウム血症、または溶血性骨転移を有すると
診断された個体；各種の形態の骨粗鬆症の１以上に罹患
していると診断される個体；骨粗鬆症を発現する平均の
機会よりも有意に高い機会を有することが既知の母集団
に属する個体、例えば閉経期後の婦人、６５歳以上の男
性、副作用として骨粗鬆症を生ずることが既知の薬物で
治療すべき個体；進行性骨化性筋炎または汎発性石灰沈
着症に罹患していると診断される個体；および関節炎、
神経炎、滑液のう炎、腱炎、および包含される組織をリ
ン酸カルシウムの沈着に傾かせる他の炎症状態に罹患し
ていると診断される個体。

【００５５】ここで使用する「骨粗鬆症に罹患または危
険のあるヒトまたは下等動物」とは、各種の形態の骨粗
鬆症の１以上に罹患していると診断される被検者、また
は骨粗鬆症を発現する平均の機会よりも有意に高い機会
を有することが既知の群に属する被検者、例えば閉経期
後の婦人、６５歳以上の男性、および副作用として骨粗
鬆症を生ずることが既知の薬物（例えば、アドレノコル
チコイド）で治療すべき個体を意味する。

【００５６】ここで使用する「安全かつ有効な量」と
は、健全な医療判断の範囲内で、被治療状態を有意に正
に修正するのに十分な程高いが重大な副作用を回避する
のに十分な程低い（合理的な利益／危険比で）化合物ま
たは組成物の量を意味する。本発明の環式ジホスホネー
トの安全かつ有効な量は、治療すべき特定の状態、治療
すべき患者の年齢および身体状態、状態の重篤度、治療
期間、同時療法の特性、および使用される特定のジホス
ホネートに応じて変化するであろう。しかしながら、単
一投与量は、Ｐ約０．１ｍｇ〜Ｐ約３５００ｍｇ、また
はＰ約０．０１〜約５００ｍｇ／体重Ｋｇの範囲である
ことができる。好ましい単一投与量は、Ｐ約５ｍｇ〜Ｐ
約６００ｍｇ、またはＰ約０．５〜約５０ｍｇ／体重Ｋ
ｇである。１日当たり約４回までの単一投与量が、投与
され得る。Ｐ約２０００ｍｇ／Ｋｇよりも多い日用量
は、所望の効果を生ずるのに必要ではなく、そして望ま
しくない副作用を生ずることがある。勿論、経口投与の
場合には限定された吸収性のため、この範囲内よりも多
い投与量が必要である。

【００５７】例 III 悪性の高カルシウム血症に罹患していると臨床上診断さ
れる体重約７０Ｋｇの患者に、本発明に係るジホスホン
酸、またはその製薬上許容可能な塩またはエステルのＰ
３５０ｍｇを１日２回３ケ月間経口投与する。この治療
は、悪性の高カルシウム血症のかなりの軽減を生ずる。

【００５８】同様の結果は、本発明の他のジホスホン
酸、またはそれらの製薬上許容可能な塩またはエステ
ル、例えばジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジホス
ホン酸を使用することによって達成される。

【００５９】本発明の追加の面は、本発明のジホスホネ
ートの安全かつ有効な量および製薬キャリヤーからなる
製薬組成物である。

【００６０】ここで使用する「製薬キャリヤー」とは、
１以上の適合性固体または液体充填希釈剤またはカプセ
ル化物質を意味する。ここで使用する「適合性」とは、
組成物の成分が通常の使用状況下で全組成物の効力を実
質上減少するであろう方式で相互作用せずに混合できる
ことを意味する。

【００６１】製薬キャリヤーとして役立つことができる
物質の若干の例は、糖類、例えばラクトース、グルコー
スおよびスクロース；デンプン類、例えばコンスターチ
およびポテトスターチ；セルロースおよびその誘導体、
例えばカルボキシメチルセルロースナトリウム、エチル
セルロースおよび酢酸セルロース；粉末状トラガカン
ト；麦芽；ゼラチン；タルク；ステアリン酸；ステアリ
ン酸マグネシウム；硫酸カルシウム；植物油類、例えば
落花生油、綿実油、ゴマ油、オリブ油、トウモロコシ油
およびテオブロマ油；ポリオール類、例えばプロピレン
グリコール、グリセリン、ソルビトール、マンニトー
ル、およびポリエチレングリコール；寒天；アルギン
酸；発熱物質を含まない水；等張生理食塩水；およびホ
スフェート緩衝液、並びに製薬組成物に使用される他の
無毒性適合性物質である。湿潤剤および潤滑剤、例えば
ラウリル硫酸ナトリウム、並びに着色剤、フレーバーお
よび防腐剤も、存在できる。他の適合性製薬添加剤およ
び活性物質が、本発明の製薬組成物に配合され得る。

【００６２】本発明のジホスホネートと併用すべき製薬
キャリヤーの選択は、基本的には、ジホスホネートが投
与されるべき方法によって決定される。化合物が注射さ
れるべきであるならば、好ましい製薬キャリヤーは、滅
菌生理食塩水であり、そのｐＨは約７．４に調整されて
いる。しかしながら、本発明のジホスホネートの好まし
い投与法は、経口投与法であり、それ故好ましい単位剤
形は、本発明のジホスホン酸化合物のＰ約１５ｍｇ〜Ｐ
約６００ｍｇを含有する錠剤、カプセル剤などである。
経口投与用の単位剤形の調製に好適な製薬キャリヤー
は、技術上周知である。それらの選択は、本発明の目的
では臨界的ではなく、かつ当業者によって困難なしに施
すことができる味、コストおよび貯蔵安定性のような二
次的考慮に依存するであろう。本発明のジホスホネート
と併用される製薬キャリヤーは、実用的サイズを投薬関
連に与えるのに十分な濃度で使用される。好ましくは、
製薬キャリヤーは、全組成物の約０．１〜約９９．９重
量％を構成する。

【００６３】例 IV 以下の成分からなるカプセル剤を常法によって調製す
る。

【００６４】 成 分 ｍｇ／カプセル剤 本発明に係るジホスホン酸 ３５０．００（Ｐmgとして） デンプン ５５．６０ ラウリン硫酸ナトリウム ２．９０ １日２回６ケ月間経口投与された前記カプセル剤は、骨
粗鬆症に罹患した体重約７０Ｋｇの患者における骨吸収
を実質上減少する。前記カプセル剤中の本発明に係るジ
ホスホン酸か、ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジ
ホスホン酸、またはこれらのジホスホネート化合物の製
薬上許容可能な塩またはエステルで代替される時に、同
様の結果が得られる。

Claims (3)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】構 造 【化１】 （式中、Ｒ_１は水素、炭素数１〜約６を有する置換また
   は非置換飽和または不飽和アルキル、置換および非置換
   アリール、置換および非置換ベンジル、ヒドロキシ、ハ
   ロゲン、置換および非置換アミノ、アミド、カルボキ
   シ、カルボニル、カルボキシレート、アルコキシ、およ
   びそれらの組み合わせからなる群から選択される１又は
   それ以上の置換基であり；Ｒ_２は水素、炭素数１〜約６
   を有する置換または非置換、飽和または不飽和アルキ
   ル、置換および非置換アリール、置換および非置換ベン
   ジル、ヒドロキシル、ハロゲン、置換および非置換アミ
   ノ、アミド、カルボキシ、カルボニル、カルボキシレー
   ト、アルコキシ、ニトロおよびそれらの組み合わせから
   なる群から選択される１又はそれ以上の置換基である）
   を有するシクロアルキルジホスホン酸、および前記ジホ
   スホン酸の製薬上許容可能な塩およびエステル。
2. 【請求項２】ジヒドロ‐１‐ピリンジン‐６，６‐ジホ
   スホン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステ
   ルである請求項１記載のシクロアルキルジホスホン酸、
   および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル。
3. 【請求項３】ジヒドロ‐２‐ピリンジン‐６，６‐ジホ
   スホン酸、およびその製薬上許容可能な塩およびエステ
   ルである請求項１記載のシクロアルキルジホスホン酸、
   および前記ジホスホン酸の製薬上許容可能な塩およびエ
   ステル。