PT95286A - Processo de preparacao de derivados de gem-difosfonato, substituidos por naftaleno e por tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem - Google Patents

Processo de preparacao de derivados de gem-difosfonato, substituidos por naftaleno e por tetra-hidronaftaleno e de composicoes farmaceuticas que os contem Download PDF

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Description

71 430 P JG/MPΑ/2 2 003/4 -4.-
• MEMÓRIA.....DESCRITIVA O presente, invento refere-se ao processo de preparação de novos compostos derivados de gem-dif osfonato, substituídos com naftaleno e com tetra-hidronaftaleno e de composições farmacêuticas compreendendo os compostos, e ao seu uso em terapia, particularmente, no tratamento de hiperlipidemia.
Os derivados de gem-difosfonato substituídos são conhecidos na arte, por exemplo, a patente dos EUA nS 4 696 920 descreve 2-™(3,5-di-terc-buti1-4~hidroxi)benzi1-1,3-propi1idenodifosfonatos de tetraetilo e de tetrabutilo e a sua aplicação no tratamento de doenças cardiovasculares; a patente da Grã-Bretanha nS 2 043 072 descreve a síntese de ácidos fenil- e fenoxi-alquilideno-1,1--d i f osf ón ico., não substituídos, e os seus ésteres, e a sua utilização como agentes anti-ateroscleróticos; e a patente europeia nS 339-237-A refere-se a uma série de derivados de gem--difosfonato, substituídos com feno! que são descritos como possuidores de actividade anti-hiperlipidémica. 0 presente invento refere-se a compostos de estrutura (I): P(Q)R2R3
I B..........A-C(R6)m (I)
I P(0)R4R5
em que: B é onde R é hidrogénio ou alqui 1 oC-|e q é 0 ou 1; é hidrogénio ou al qui 1 oC-j „g ; 71 430 PJ8/MPA/22003/4 -5- R^, R^, R^ e R® são iguais ou diferentes, e são OR^ em que R^ é hidrogénio ou alqui"loC-|_.g; ou R* e R^, conjuntamente, e R^ e R®, conjuntamente, formam um anel alquilenoC2„gdioxilo; R® é hidrogénio ou alquiloC^^; m é 0 ou 1 , e A é S, S(CH2)m» CH=CHCH2, (CH2)n ou (CH=CH)p(CH2)tCH~ em que n é 1 a 7, p é 0 ou 1 eté0a4, com a condição de m ser 0 unicamente quando A é (CH™CH)p CCH2)-{-CH™-
J
Adequadamente, os grupos R são iguais e são hidrogénio ou alqui1oC-|„4; pref er i vel mente, os grupos R são iguais e são hidrogénio.
Adequadamente, q é 0 ou 1; preferivelmente, q é 1.
Adequadamente, R ** é h i d r o g é n 1 o ou a 1 q u i 1 o C -j _ § .
Preferivelmente, R^ é alquiloC^^, particularmente, t-butilo.
Adequadamente, R^, , R^ e R® são iguais ou diferentes, e são, cada um, OR^, ou R^ e , conjuntamente, e R^ e R®, conjuntamente, formam um anel alquilenoC2_gdioxilo. Preferi vel mente, R*% R®, R^ e R® são iguais e são, cada um, um grupo OR^, em que R^ é alquiloC-j^g, particularmente, etilo ou i~propilo.
Adequadamente, R® é hidrogénio ou alquiloC-j..^.; preferivelmente, R® é hidrogénio.
Adequadamente, m é 0 ou 1, preferivelmente, m é 0.
Adequadamente, A é S, 5(CH2)n, CH=CHCH2, (CH2)n ou (CH=CH)p (CH2) fCH-; preferivelmente, Â é (CH-CH)p (CH2)t^^=* preferivelmente, A é (CH=CH)p(CH2)^CH~ em que p e t são, ambos, zero.
Podem-se preparar os compostos de estrutura (I) por processos análogos aos conhecidos na arte. Num seu aspecto, o presente invento descreve, deste modo, um processo para a preparação de compostos de estrutura (I) que compreende: (a) para os compostos de estrutura (I), em que A é S, 71 430 PJ6/MPA/22003/4 S (Ο Η 2) η » CH=CHCH2 ou (CH 2) η =. a reacção de um composto com a estrutura (II): 8—A1Y (II) em que B é definido como para a estrutura (I), A^ é S, S(CH2)n> CH=CMCH2 ou (CH2)ns e Y é um grupo rejeitável, com um difosfonato de estrutura (III): P(0)R2R3
I HCR6 (ΠΙ)
I P(0)R4R5 em que R2 a R® são definidos como para a estrutura (I); (b) para os compostos de estrutura (I), em que A é (CH-CH)p(CHg)-^ΟΗ-» a reacção de um aldefdo de estrutura (IV): 0
II B —(CH*CH)p(CH2)tCH (IV) em que 8, p e t são definidos como para a estrutura (I), com um difosfonato de estrutura (V) P(0)R2R3
I ch2 (V) P(0)R4R5 - em que R* a R3 são definidos como para a estrutura (I), na presença de uma base; ou 71 430
PJG/MPA/22QQ3/4 -7- (c) para os compostos cie estrutura (I), em que A é (CH2)n, a redução de um composto de estrutura (VI); P(Q)R2R3
I B-(CH*CH)p(CH2)tCH*C (VI) 1 , , P(0)R4R1:í em que B, R2 a R®, p e t são definidos como para a estrutura (I), e depois, opcional mente, ° a hidrólise dos grupos R2 a R®, em que R2 é alqui loC-j „g, para formar compostos em que R2 é hidrogénio; 0 a alquilação dos grupos R2 a R®, em que R2 é hidrogénio, para formar compostos em que R? é alquiloC-|_.g.
Grupos Y rejeitáveis, adequados, serão evidentes para os peritos na arte e incluem, por exemplo, halogéneo, particularmente, bromo ou cloro, ou, por exemplo, quando A*' é S, Y pode ser -SB, onde B é definido como para a estrutura (I),
Pode-se realizar a reacção entre um composto de estrutura (ΪΪ) e um difosfonato de estrutura (III), num solvente adequado a uma temperatura adequada, até à temperatura de ebulição do solvente usado, na presença de uma base. Solventes adequados incluem, por exemplo, hexano, heptano, benzeno, tolueno, tetra--hidrofurano, dioxano, dimetoxietano, éter meti 1-t-butilico ou dimetiIformamida. Bases adequadas incluem, por exemplo, hidreto de sódio, alcóxido de sódio, n-buti1-1itio ou di-isopropi1amida--1 i t i o.
Pode-se realizar a reacção entre, um composto de estrutura (IV) e um difosfonato de estrutura (V), num solvente adequado, na presença de um catalisador. Solventes adequados incluem, por exemplo, tetra-hidrofurano, dioxano ou dimetoxietano, particularmente, tetra-hidrofurano. Catalisadores adequados incluem, por exemplo, tetracloreto de titânio e uma amina
71 430 PJG/MPÂ/22003/4 -8- terciária, tal como a N-metilmorfolina ou a piridina. Adequadamente, realiza-se a reacção a uma temperatura compreendida entre 0°C e a temperatura ambiente, particularmente â temperatura ambiente.
Pode-se realizar a redução dos compostos de estrutura (VI) num solvente adequado, na presença de um agente redutor, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado, por exemplo, pode-se realizar a redução com um reagente, de hidreto complexo, tal como boro-hidreto de sódio ou boro-hidreto de litio, num solvente polar tal .como, por exemplo, um al canol C ] „4, tal como metanol ou etanol, a uma temperatura compreendida entre a temperatura ambiente e a temperatura de refluxo do solvente usado. Alternativamente, pode-se realizar a redução por hidrogenação cataiitica usando, como catalisador, um metal nobre, tal como paládio ou platina, adsorvido em carvão activado. Solventes adequados para esta hidrogenação incluem, por exemplo, a1canóisC-|„4, tal como metanol e etanol, dimetiloxietano, tetra--hidrofurano e ácido acético. Preferivelmente, realiza-se a redução à temperatura ambiente, sob uma pressão compreendida entre 1 e 4 atmosferas.
Verificou-se que os compostos de estrutura (I) são inibidores da enzima acil-CoA:colesterolaciltransferase (ACAT) e, como tal, espera-se que sejam úteis em terapia, particularmente no tratamento da hiperlipidemia e dos seus estados de doença rei acionados, tais como a aterosclerose. Além disso, verificou-se que os compostos apresentam propriedades anti-oxidantes e também se pensa serem úteis no tratamento da aterosclerose. Adiciona1 mente, espera-se que os compostos sejam úteis como agentes anti-inf1amatórios, hipertensivos, diuréticos e inotrópico-positivos. .Em uso terapêutico, podem-se formular os compostos do presente invento numa composição farmacêutica convencional, usando métodos bem conhecidos dos peritos na arte da farmácia. Num outro aspecto, o presente invento proporciona, assim,
71 430 PJ6/MPA/22003/4 -9- composições farmacêuticas compreendendo um composto de esti utura (Ϊ) conjuntamente com um transportador farmaceuticamente aceitável.
Os compostos de estrutura (I) que são activos quando administrados oralmente podem ser formulados como liquidos» por exemplo, xaropes, suspensões ou emulsões, comprimidos, cápsulas e pastilhas ;
Uma composição liquida consistirá, geralmente, de uma suspensão ou solução do composto ou de um sal farmaceuticamente aceitável, num transportador liquido adequado, por exemplo, etanol , glicerina, um solvente não aquoso, por exemplo, polieii1enog1icol, óleos ou água, com um agente de suspensão, conservante, aromatizante ou corante.
Pode-se preparar uma composição na forma de comprimido usando qualquer transportador, farmaceuticamente adequado, normalmente usado para a preparação de formulações sólidas. Exemplos destes transportadores incluem estearato de magnésio, amido, lactose, sacarose e celulose.
Pode-se preparar uma composição na forma de cápsula usando procedimentos de encapsulação de rotina. Por exemplo, podem-se preparar pelotas, contendo o ingrediente activo, usando transportadores convencionais e, depois, usarem-se para encher uma cápsula de gelatina dura; alternativamente, pode-se preparar uma dispersão ou suspensão usando qualquer transportador farmaceuticamente aceitável, por exemplo, gomas aquosas, celuloses, si licatos ou óleos, e, depois, enche-se uma cápsula de gelatina mole com a dispersão ou suspensão.
Composições parentéricas tfpicas consistem numa solução ou suspensão do composto num transportador aquoso estéril ou num óleo parentericamente aceitável, por exemplo, polietilenoglicol, pol ivinilpirrolidona, lecitina, óleo de amendoim ou óleo de sésamo. Alternativamente, pode-se 1iofi1izar a solução e, depois, reconstituir-se com um solvente adequado imediatamente antes da administração. 71 430 PJG/MPA/22003/4 -10-
Uma formulação de supositório tipica compreende um composto de fórmula (I), que é activo quando administrado deste modo, com um agente ligante e/ou lubrificante, por exemplo, glicóis poliméricos, gelatinas ou manteiga de cacau, ou outras cêras ou gorduras, vegetais ou sintéticas, de baixo ponto de fusão.
Preferivelmente, a composição está na forma de dosagem unitária, tal como, um comprimido ou uma cápsula.
J
Cada unidade de dosagem para administração oral contém, preferivelmente, de 1 a 25D mg (e para administração parentérica contém, preferivelmente, de 0,1 a 25 mg) de um composto de fórmula (I). 0 presente invento também descreve um método de tratamento da hiperlipidemia que compreende a administração, a um mamifero que o necessite, de uma quantidade eficaz de um composto de fórmula (I).
Quando usado em terapia, de acordo com o presente invento, o regime de dosagem diária para um doente adulto pode ser, por exemplo, uma dosagem oral compreendida entre 1 mg e 500 mg, preferivelmente, entre 1 mg e 250 mg, ou uma dosagem intravenosa, subcutânea ou intramuscular compreendida entre 0,1 mg e 100 mg, preferivelmente, entre 0,1 mg e 25 mg, do composto de fórmula (í), sendo o composto administrado 1 a 4 vezes por dia. Adequadamente, os compostos serão administrados durante um periodo de terapia continua, por exemplo, durante uma semana ou ma is.
Adiciona1 mente, podem-se co-administrar os compostos do presente invento com outros ingredientes activos, tais corno outros compostos conhecidos para o tratamento de niveis de lipidos elevados, por exemplo, sequestrantes de ácido biliar, e inibidores d© HMGCoÂ-redufasa. .
Os seguintes exemplos ilustram o invento. As temperaturas são indicadas em graus centfgrados. 71 430 PJG/MPA/22003/4 -11-
Exemplo 1 2"[3-t--buti1-4-"h‘Idrox1naft11]eteni1ideno-1, 1-difosfonato____________de tetra-eti1 o (a) 3-t-buti 1 ~4~hidroxi~1 -naf ti 1 ai deido A uma solução de 2-t-butil-1-naftol (7,6 g, 0,038 mole) em 50 ml de dlclorometano seco, a 0°C, adicionou-se cloreto estánico anidro (19,77 g, 0,076 mole). Agitou-se a mistura reaccional resultante, a 0°C, durante a adição, gota a gota, de éter metil--1 ,1~-diclorometil ico (7,75 g, 0,068 mole). Agitou-se a mistura, a 0o C, durante 10 minutos e, depois, adicionou-se a gelo/égua. Extractou-se a mistura resultante com éter ©tilico (3 x 200 ml). Lavaram-se os extractos etéreos com água, até que as águas de lavagem tivessem um pH neutro, e, depois, secaram-se sobre sulfato de magnésio. Removeu-se o solvente in vácuo e obteve-se um resfduo sólido que se triturou com uma mistura de éter etilico: n-pentano (1:4), obtendo-se. 3,8 g (rendimento 44%) de um sólido cristalino, p.f. 195-196°C. (b) 2-[3-t-buti1-4-hidroxlnafti 1]eteni 1 ideno-1,1-difosfonato de tetra-eti1 o
Adicionou-se tetracloreto de titânio (7,42, 0,039 mole), lentamente e com agitação, a 50 ml de tetra-hidrofurano (THF) (seco sobre peneiro molecular 4Â) de ”10 a +5°C. Adicionaram-se, depois, 2-t-butil-4-hidroxi-1~naftaldefdo (3,72 g, 0,0163 mole) e meti 1enod i fosfonato de tetra-eti1 o (5,63 g, 0,0196 mole) à mistura, a 0°C. Adicionou-se, gota a gota, N-metiImorfolina (7,77 g, 0,0766 mole) à mistura reaccional de modo a que a temperatura se mantivesse inferior a 5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 2,25 horas, à temperatura ambiente, e diluiu--se com 100 ml de gelo/água. Extractou-se a mistura reaccional extinguida com éter etilico (3 x 200 ml), combinaram-se os extractos etéreos e lavaram-se com água até que as águas de lavagem tivessem um pH neutro. Lavou-se o extracto etéreo com salmoura, secou-se sobre sulfato de sódio e, depois, concentrou-
71 430 PJG/MPA/22003/4 -12“ “se In vácuo para se obter um resíduo sólido. Pur1f1cou-se o produto em bruto por cromatografla em sílica gel, usando acetato de ©tilo como eluente, e obilveram-se 7,4 g (rendimento 85%) de um sólido cristalino amarelo, p.f. 132—134°C»
Mlcroanálíse: Encontrado C, 57,81%; H, 7,26%; C24H35O7P requer C, 57,83%; H, 7,28%
Exemplo......2 2 - [ 3 -1 - b u 111 -4”h1drox1naf ti 1 ] etenl 11denO”1 , 1 —d~i f osf onato de tetra-lsopropllo
Arrefeceu-se tetra-h1drofurano seco (60 ml) até ”30°C e adiclonou-se, lentamente, tetracloreto de tltânlo (9,08 g, 0,048 mole). Á mistura resultante adlclonou-se 3-t~butn-4~h1drox1-1-“naftll-aldeído (4,57 g, 0,02 mole) e, depois, metllenodlfosfonato de tetra-lsopropllo (8,28 g, 0,024 mole). Agítou-se a mistura resultante enquanto se adicionou, lentamente, N-metllmorfol1na (9,54 g, 0,094 mole) mantendo-se, entretanto, a temperatura Inferior a 5a C. Após a adição estar completa, agitou-se a mistura durante 4 horas, à temperatura ambiente, e acl 1 cl onaram-se 100 ml de gelo/égua. Extractou-se a mistura reacclonal extinguida com éter etílico (3 x 200 ml) e lavaram-se os extractos etéreos combinados· com água, até que as águas de lavagem tivessem um pH neutro. Secou-se a solução etérea sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in vácuo para se obter um resíduo sólido que foi purificado por cromatografla em coluna de sílica, usando acetato de Isopropllo, obtendo-se 9,2 g (rendimento 80%) de um sólido cristalino, p.f. 172-173°C. Mlcroanálíse; Encontrado C, 60,22%; H, 7,85%; ^28^44^7^2 requer C, 60,15%; H, 8,02%.
Exemplo 3 2-[3-terc-but11-4-h1dr oxínaftíl]etilídeno-1,1-dlfosfonato______________de tetra-lsopropllo
Dlssolveu-se 2-[3-terc-buti1-4-hidroxinaftí1]etenllIdeno--1,1-difosfonato de tetra-lsopropllo (1,109 g, 0,002 mole) em ácido acético glacial (50 ml) e hldrogenou-se a solução durante
71 430 PJ0/MPA/22003/4 18 horas, sobre 0,3 g de 10,¾ de paládio sobre carbono, a 345 kPa e è temperatura ambiente. Removeu~se o catalisador por filtração e removeu-se o solvente in vácuo. Dissolveu-se o resíduo em éter etílico e lavou--se a solução com solução aquosa de bicarbonato de sódio e égua, até que as águas de lavagem tivessem um pH neutro. Lavou-se a solução com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro.. Removeu-se o solvente 1 n vácuo obtendo-se um resíduo sólido que se recristalizou em diclorometano e n-pentano. Removeu-se o sólido cristalino por filtração, secou-se e obtiveram-se 0,95 g (85,3%) do composto do titulo, p.f. 146-47°C.
Hicroanãlise: Encontrado C, 60,32%; H, 8,40%. ^28^46^7^2 requer C, 60,42%; H, 8,33%.
Exemplo 4 2~[3-1erc-buti 1"4-hidroxi-l-naftnletenilideno~1,1~difosfonato de tetra-n-propi1 o
Adicionou-se, gota a gota, tetracloreto de titânico (8,34 g, 0,044 mole) a THF (60 ml), a -58°C. Tratou-se a mistura resultante com 3-terc-buti1-4-hidroxinaftilaldeído (4,56 g, 0,02 mole) e meti 1enodifosfonato de tetra-n-propilo (7,57 g, .0,022 mole). Adicionou-se, gota a gota, N-metilmorfolina (9,95 g, 0,098 mole) de modo a que a temperatura não excedesse +-5°C, Agitou-se a mistura durante 135 minutos, adicionou-se a gelo/água (30 ml) e extractou-se com éter etílico (3 x 60 ml). Lavaram-se os extractos etéreos combinados com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secaram-se sobre sulfato de sódio anidro e removeu-se o solvente in vácuo. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando acetato de etilo como eluente. Triturou-se o material cromatografado com uma mistura de éter etílico: n-pentano (1:10) obtendo-se um sólido cristalino amarelo (9,3 g, 83,8%): p.f. 114-115°C. Microanálise: Encontrado C, 60,85%; H, 8,05%.
71 430 PJe/MPA/22003/4 14
Exemplo 5 2- [3-terc--but11~-4-hi droxi naf ti 1 ] eteni 1ideno~1 ,1 -di f osfonato____________de tetra-n-buti1 o
Adicionou-se, gota a gota, tetracloreto de titânio (4,18 g, 0,022 mole) a THF seco (30 ml) a -58°C. Tratou-se a mistura resultante com 3-terc-buti1-4-hidroxinafti 1 a 1 deido (2,28 g, 0,01 mole) e metilenodifosfonato de tetra-n-butilo (4,40 g, 0,011 mole). Adicionou-se, gota a gota, N-meti1morfolina (4,47 g, 0,044 mole) de modo a gue a temperatura não excedesse +5aC. Agitou-se a mistura reaccional durante 2 horas, à temperatura ambiente, adicionou-se a gelo/água (30 ml) e extractou-se com éter etilico (3 x 60 ml). Lavaram-se os extractos etéreos, combinados, com solução aquosa saturada de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (até pH neutro) e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeram-se os solventes in vácuo e cromatografou-se o resíduo em sílica gel, usando éter dieti1ico-diclorometano (1:5) como eluente. Triturou-se o material cromatografado com n-pentano obtendo-se um sólido cristalino (3,68 g, 63,2%): p.f. 86~87°C. Microanálise:
Exemplo 6 2-(3-terc~buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti 1)eteni1i deno-1,1-difosfonato de tetra-etilo (a) 3-terc-butil-4-hidroxl~5,6,7,8-tetra-hidronafti 1aldeido
Adicionou-se cloreto estânico (36,71 g, 0,141 mole) a uma solução de 2-terc-buti1-5,6,7,8~tetra~h i drp-1-naftol (16,0 g, 0,0783 mole) em diclorometano seco (150 ml), a -10“C. À solução agitada adicionou-se, gota a gota, éter metil-1,1-diclorometilico (13,45 g, 0,118 mole) a 0oC, Após 10 minutos tratou-se a mistura reaccional com gelo/água e extractou-se com acetato de etilo (2 x 200 ml). Lavou-se o extracto orgânico com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de magnésio., Removeram-se os solventes in vácuo e triturou-se o resíduo sólido com n-pentano: éter etílico (4:1) para se obter um -15- 71 430 PJ6/MPA/22003/4 sólido cristalino cinzento-claro que foi removido por filtração e seco sob corrente de ar, obtendo-se 10,15 g (55,7%), p. f. 193- 94° C. (b) 2-(3“terc”butil~_4-hidroxi-56,7,8-tetra-hidronaf ti 1)- etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-etilo
Agitou-se tetra-hidrofurano seco (150 ml) a -30°C durante a adição lenta de tetracloreto de titânio (9,08 g, 0,048 mole). Aqueceu-se a mistura a 0°C e adicionou-se meti 1enodifosfonato de tetra-etilo (6,91 g, 0,024 mole) e, depois, 3-terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftilaldeido (4,65 g, 0,02 mole). Depois, adicionou-se, gota a gota, N-meti1morfolina (9,45 g, 0,091 mole), de modo a que a temperatura não excedesse 5°C. Após 2,25 horas misturou-se a mistura reaccional com silica gel (100 g) e lavou-se com uma mistura de diclorometano: etanol (10:1).
Removeram-se os solventes ijn........vácuo obtendo-se um residuo sólido que se extractou com éter etilico, ficando uma grande quantidade de material insolúvel. Removeu-se o éter etilico do extracto 1n.......vácuo e crornatografou-se o residuo em silica gel, usando acetato de ©tilo como eluente, e obteve-se um residuo sólido branco que se triturou com n-pentano. Filtrou-se o sólido cristalino resultante, lavou-se com n-pentano, secou-se e obtiveram-se 3,75 g (37,3%), p.f. 146-47° C.
Microanálise: Encontrado C, 57,08%; H, 7,88%; C24H40Q7P2 requer C, 57,36%, H, 8,02%
Exemplo 7 2- (3-terc-butil-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti1)eteni 1 ideno- 1,1-difosfonato de tetrametilo
Adicionou-se, lentamente, tetracloreto de titânico (4,55 g, 0,024 mole) a tetra-hidrofurano seco (30 ml), que foi agitado a -56°C. Aqueceu-se a solução a 0°C e adicionou-se 3- terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-1~naft1laldeido (2,33 g, 0,01 mole) e, depois, metileno-1,1-difosfonato de tetrametilo (2,78 g, 0,012 mole). Adicionou-se., gota a gota, N--metiImorfolina (4,8 g, 0,048 mole) a 0-5°C. Agitou-se a mistura durante 5 horas e, depois, adicionou-se a gelo/água e extractou-
71 430 PJ3/MPA/22003/4 -16“ -se com éter etílico, Lavaram-se os extractos etéreos com água, até que a fase aquosa tivesse um pH neutro, lavou-se a solução etérea com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente in vácuo obtendo-se um resíduo que foi crornatografado em sílica gel usando acetato de etilo como eluente. Triturou-se o material crornatografado com n-pentano: diclorometano (10:1) para se obter um sólido cristalino que se filtrou e secou, obtendo-se 0,72 g (16%), p.f. 149-51° C.
Microanálise: Encontrado C, 53,51; H, 6,98 ; C20H32°7P2 <~©quer C, 53,61; H, 7,23.
Exem£,1.2.....8. 2-[3-terc-butl1-4-hldroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti1]eteni1Ideno--1,1-difosfonato.....de tetra-isopropi1 o
Arrefeceu-se tetra-hidrofurano seco (30,0 ml) a -56eC enquanto se adicionava, gota a gota, tetracloreto de titânio (4,55 g, 0,024 mole). Aqueceu-se a mistura até 0° C e adicionaram-se 3-terc-buti1-4-hidroxi-1-naftilaldeído (2,33 g, 0,01 mole) e meti 1enodifosfonato de tetra-isopropilo (4,13 g, 0,012 mole). Adicionou-se gota a gota, N-metilmorfolina (4,80 g, 0,043 mole) a 0-5°C. Após 3 horas parou-se a reacção pela adição de 100 ml de gelo/água e extractou-se com éter etílico (3 x 200 ml). Lavaram-se os extractos etéreos com água, até que as éguas de lavagem tivessem um pH neutro, e, depois, com solução aquosa saturada de cloreto de sódio. Removeu-se o solvente in vácuo e cromatografou-se o resíduo, usando acetato de isopropilo como solvente, e obtiveram-se 2,35 g de produto, que foi lavado em n~ -pentano e seco, obtendo-se 2,31 g (41,5%), p.f. 180-82°C. Microanálise: Encontrado C, 60,12%; H, 8,49%; ^28^48^7^2 requer C, 60,20%; H, 8,66%.
Exemplo.....9 2-[3~terc-buti1-4~hidroxi~5,6,7,8-tetra-hidronafti1]eti1ideno--1,1~difosfonato detetra-etilo
Dissolveu-se 2- [3-terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra--hidronafti1jeteni1ideno-1,1-difosfonato(1,005 g) 0,002 mole) em 71 430 PJ8/MPA/22003/4 -17
ácido acético glacial (50,0 ml) e hidrogenou-se a 345 kPa, sobre 0,3 g de 10% de paládio sobre carbono, á temperatura ambiente, durante 24 horas., Removeu-se o catalisador por filtrado e removeu-se o solvente in........vácuo. Dissolveu-se o resfduo em éter etilico (60 ml). Lavou-se a solução etérea com solução aquosa de bicarbonato de sódio e, depois, com água, até que as águas de lavagem ti soessem um pH neutro. Lavou-se a solução etérea com solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeu-se o solvente in...........vácuo obtendo-se um resfduo que foi triturado com éter etilico n--pentano. Filtrou-se o sólido, lavou-se com n-pentano, secou-se e obtiveram-se 0,81 g (80,3%) do produto: p.f. 84-85° C.
Microanálise: Encontrado: C, 56,62%; H, 8,14%;
2-[3-terc-buti1~4~hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti1leti1ideno- -1,1-difosfonatode tetra-isopropilo
Hidrogenou-se uma solução de 2-[3-terc~butil~4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftil]etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-isopropilo (1,117 g, 0,002 mole) em ácido acético glacial (50 ml), sobre 10% de paládio sobre carbono (0,3 g), a 345 kPa, durante 32 horas, è temperatura ambiente. Removeu-se o catalisador por filtração e removeu-se o solvente in vácuo, e dissolveu-se o resfduo em éter etilico (50,0 ml). Lavou-se a solução etérea com solução aquosa de bicarbonato de sódio e, depois, com égua, até que as águas de lavagem tivessem um pH neutro. Lavou-se a solução etérea com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se sobre sulfato de sódio anidro e concentrou-se in________vácuo, Cromatografou-se o resfduo em sflica gel, usando acetato de isopropilo como eluente. Dissolveu-se o resfduo cromatografado em diclorometano, adicionou-se um excesso de n-hexano e obteve-se um produto cristalino que foi recolhido e
71 430 PJ8/MPA/22003/4 -18-
Exemplo 11 2-t3~terc~buti 1 ~4~hidroxi~5,6,7,8-tetra-hidronaf ti 1 ]eteni lideno--1,1-difosfonato de tetra-n-propiΊο
Adicionou-se, gota a gota, tetracloreto de titânio (4,18 g, 0,022 mole) a THF seco (30 ml) a -58°C, Tratou-se a mistura resultante com 3-terc-but11-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftilaldeido (2,35 g, 0,01 mole) e meti 1enodifosfonato de tetra-n-propilo (3,79 g, 0,011 mole). Adicionou-se, gota a gota, N-metilmorfolina (4,90 g, 0,0484 mole) de modo a que a temperatura nlo excedesse +5eC. Agitou-se a mistura durante 135 minutos à temperatura ambiente, tratou-se com gelo/água (30 ml) e extractou-se · com éter etilico (3 x 60 ml). Lavaram-se os extractos etéreos com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (até pH neutro) e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro. Removeram-se os solventes in vácuo e cromatografou-se o resfduo em sTlica gel usando acetato de etilo como eluente. Triturou-se o material cromatografado com n-pentano, obteve-se um sólido cristalino branco que se secou, obtendo-se 3,19 g (57,1%), p.f. 129-30°C. Microanálise: Encontrado: C, 60,38%; H, 8,65%; C28H48°7P2 rs{1usr: C, 60,20%; H, 8,66% .
Exemplo 12 2-[3-terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti1]eteni1ideno--1,1-difosfonato de tetra-n-buti1 o
Adicionou-se tetracloreto de titânio (4,18 g, 0,022 mole) a THF seco (30 ml) a -58°C. Tratou-se a mistura resultante com 3--terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftilaldeido (2,35 g, 0,01 mole) e meti 1enodifosfonato de tetra-n-butilo (4,40 g, 0,011 mole). Adicionou-se, gota a gota, N-metilmorfolina (4,47 g, 0,044 mole) de modo a que a temperatura não excedesse +5°C. Agitou-se a mistura durante 2 horas à temperatura ambiente, adicionou-se a gelo/água (50 ml) e extractou-se com éter etilico (3 x 60 ml). Lavaram-se os extractos etéreos com água, solução aquosa saturada de cloreto de sódio (até pH neutro) e secaram-se sobre sulfato de sódio anidro'. Removeram-se os solventes 71 430 PJG/MPA/22003/4 -19- 1n.....vácuo e cromatografou-se o resíduo em sílica gel usando diclorometano-acetato de etilo (10:1) como eluente. Triturou-se o material cromatografado com n-pentano, obteve-se um sólido cristalino que se secou durante 2 horas, obtendo-se- 5,05 g (82,1%), p.f. 103-104°C.
Microanál1se: Encontrado: C, 62,52%; H, 9,20%; ^32^56^7^2 requer: C, 62,52%; H, 9,18%.
Exemplo 13 2-[4~h1drox1-3-met11-1-nafti 1letenl 11deno~1,1--dlfosfonato de tetra-n-propilo
J
Dissolveu-se 2-metil-1-naftol (7,0 g, 44,2 mmole) e éter metil-1,1-diclorometílico (7,12 g, 61,9 mmole) em diclorometano seco (150 ml). A solução agitada adicionou-se, gota a gota, cloreto estânico (20,72 g, 79,6 mmole) a -58°C, agitou-se a mistura durante 45 minutos e aqueceu-se até +10°C. Adicionou-se a gelo/égua (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo (2 x 100 ml). Lavou-se o extracto com solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. 0 resíduo solidificou pós trituração com uma mistura éter etílico: n-pentano (1:10), foi removido por filtração e sujeito a cromatografia em sílica gel, usando diclorometano como eluente, obtendo-se o 4-hidroxi-3-meti1-1-nafti 1 a 1adeído na forma de um sólido cristalino côr-de-camurça (5,3 g, 64,4%), p.f. 16Q-61°C.
A uma mistura agitada de tetracloreto de titânio (2,10 g, 11 mmole) em tetra-hidrofurano seco (30 ml) a -58°C, adicionou-se 4-hidroxi-3-metil-1-naftilaldeído (0,940 g, 5 mmole) @ metilenodifosfonato de tetra-n-propilo (1,89 g, 5,5 mmole) e aqueceu-se a mistura reacional até ~1G°C. Adicionou-se, gota a gota, N-meti1 morfolina (2,45 g, 24,2 mmole) de modo a que a temperatura da mistura reaccional não excedesse 10°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,25 horas à temperatura ambiente e, depois, adicionou-se a gelo/água (100 ml). Extractou-se a mistura com éter etílico (3 x 100 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se, evaporou-se e cromatografou-se o resíduo em sílica gel, 71 430 P J G/MP A/2 2003/4 20-
usando acetato de etilo como ei ciente, obtendo-se o 2~[3-metil”1-nafti 1 ] eteni lideno-1 , 1 -di fosfonato de tetra-n-propi Ί o (2,3 g, 90%) na forma de um óleo amarelo .
Encontrado: C, 57,65%, H, 7,20%, C25H3807P2,0,4H20 requer: C, 57,77%, H, 7,52%
Exemplo 14 2-[4-hídroxi-l-nafti1]eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-n-butilo
Adidonou-se, lentamente, tetracloreto de titânio (4,18 g, 22 mmole) a tetra-hidrofurano seco (60 ml), agitado a -58°C, À suspensão amarela resultante adicionaram-se 4-hidroxi-1~ -nafti1 a 1defdo (1,73 g, 10 mmole) e meti 1enodifosfonato de tetra-n-butilo (4,4 g, 11 mmole). Aqueceu-se a mistura até -10°C e adicionou-se, gota a gota, N-metiImorfolina (4,90 g, 48,4 mmole) em tetra-hidrofuramo seco (10 ml), de modo a que a temperatura da mistura reaccional não excedesse +5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,25 horas, adicionou-se a gelo/água (50 ml) e extractou-se com éter etilico (4 x 100 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se, evaporou-se e cromatografou-se em sflica gel usando diclorometano: acetato de etilo (20:1), 0 produto solidificou quando arrefecido a -10° C obtendo-se o 2-[4-hidroxi-1--nafti1]eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-n-butilo na forma de um sólido (2,6 g, 46,7%), p.f. 45-46°C.
Encontrado: C, 60,85%, H, 8,04%. C28H44°7P2 requer: C, 60,64%; H, 8,00% .
Exemplo 15 2-f4-hidroxi-1-nafti11etenl1ideno-1,1~difosfonato de tetra-n-propilo
Adicionou-se tetracloreto de titânico (4,18 g, 2 mmole) a tetra-hidrofurano seco (60 ml) agitado a -58°C. Adicionou-se 4-hidroxi-1-naftilaldeido (1,73 g, 10 mmole) e meti 1enodifosfonato de tetra-n-propilo (3,79 g, 11 mmole) à mistura reaccional e, depois, aqueceu-se até -10°C. Âdicionou-sè, gota a gota,
71 430 PJG/MPA/22003/4 -21- N-metilmorfolina (4,9 g, 48,4 mmole) de modo a que a temperatura não excedesse +5° C. Após 3,25 horas, adicionou-se a mistura reaccional a gelo/água (100 ml) e extractou~se com éte^ ©tílico (4 x 100 ml).. Lavou-se o extracto etéreo com água & solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evap°r~ou-se. Cromatografou-se o resíduo obtendo o composto do título como um sólido (3,35 g, 67,2%) p.f. S9-90°C.
Encontrado: C, 57,92%; H, 7,27%; C24H3607P2 requer: C, 57,82%; H, 7,28% .
Exemplo......1J5 2-[4-hidroxi~1-nafti1leteniliden o -1,1-d ifosfonato de tetra-isopropilo
Adicionou-se tetracloreto de titânio (4,19 g, 22 mmole) a tetra-hidrofurano seco (60 ml), agitado a -58°C. Adicionou-se 4-hidroxi-l-naftilaldeído (1,73 g, 10 mmole) e metilenodifosfonato de. tetra-isopropilo (3,79 g, 11 mmole) à mistura reaccional, que foi aquecida até -10°C. Adicionou-se, gota a gota, N-metiImorfolina (4,9 g, 48,4 mmole) de modo a que a temperatura da mistura reaccional não excedesse +5°C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,25 horas à temperatura ambiente. Depois, adicionou-se a mistura a gelo/água (100 ml) e extractou--se com éter etílico (4 x 100 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se.. Cromatografou-se o resíduo em sílica gel, usando acetato de etilo como eluente, obtendo-se o 2-[4~hidroxi-1--nafti1]etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-isopropi10 na forma de um óleo (2,38 g, 48%).
Encontrado: C, 57,72%; H, 7,24%, ¢24^36^7^2 requer: C, 57,82%; H, 7,28% .
Exemplo 17 2-[4~hidroxi~1 -nafti 1 jeteni 1 ideno-1 ,1 -difosfonato de tetra-o-Min
Adicionou-se tetracloreto de titânio (4,19 g, 22 mmole) a tetra-hidrofurano seco (60 ml), agitado a -58°C. Adicionou-se 4-hidroxi-l-naftilaldeído (1,73 g, 10.mmole) e metilenodifosfonato de tetra-etilo (3,17 g, 11 mmole) Aqueceu-se $ mistura 71 430 ΡϋΘ/ΜΡΑ/22003/4 -22 reacclonal até -10°C. Adicionou-se, gota a gota, N~ metilmorfol ina (4,89 g, 48,4 mmole) de modo a que a temperatura não excedesse -í-50C. Agitou-se a mistura reaccional durante 3,25 horas à temperatura ambiente. Àdicionou-se a mistura a gelo/égua (100 ml) e extractou-se com éter etilico (4 x 100 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o residuo em silica gel, usando acetato de etilo como eluente, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido (3,75 g, 84,7%), p.f. 139-40°C.
Encontrado: C, 54,29%; H, 6,39%, ^20^28^7^2
requer: C, 54,30%, H, 6,38% .
Exemplo 18 2-(4-hi droxi-5,6,7,8-tetra~hidro-1-nafti 1)eteni1ideno--1,1-difosfonatode tetra-n-buti1 o
Tratou-se 4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftilaldefdo (0,44 g, 2,5 mmole) e metilenodifosfonato (1,10 g, 2,75 mmole) com tetracloreto de titânio e N-metiIrnorfolina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo (1,3 g, 92%).
Encontrado: C, 59,49; H, 8,90% . ^28^48^7^2 requer: C, 60,20; H, 8,66% .
Exemplo 19 2-(4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-l-nafti 1)eteni1ideno--1,1-difosfonato de _tetra-n-prop11o
Tratou-se 4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-l-naftilaldeido (0,44 g, 2,5 mmole) e metilenodifosfonato de tetra-n-propilo (0,94 g, 2,75' mmole) com tetracloreto de titânio e N-meti 1morfolina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o composto do titulo na forma de um óleo (0,98 g, 78%). Encontrado: C, 57,00; H, 7,98%. ^24^40^7^2 requer: C, 57,36; H, 8,02% . 71 430 PJ6/MPA/22003/4 -23-
Exemplo20 2» (4-h1drox1-5,6,7,8»tetra»h1ciro»1 -naf ti 1) etenl 1 ideno» »1,1 -dlfosfonato de_ tetra»1-prop 11o
Tratou-se 4-h1drox1-5,6,7,8~tetra-h1dro~1~naftnalde1do (0,44 g, 2,5 mmole) e meti1enodlfosfonato de tetra-1-propllo (0,94 g, 2,75 mmole) com tetracloreto de tltSnlo e N--metl 1 morfol Ina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido (0,247 g, 19,6%), p.f. 121-122°C.
Encontrado: C, 57,07; H, 7,98% ^24Η40°7Ρ2 requer: C, 57,36; H, 8,02% .
J
Exemplo 21 2-(4-hidrox1~5,6,7,8-tetra~h1dro~1-nafti1)etenl1Ideno--1,1-dlfosfonato de tetra-etllo
Tratou-se 4-h1drox1~5,6,7,8~tetra-h1dro-1-naft1lalde1do (0,44 g, 2,5 mmole) e metllenodlfosfonato de tetra-etllo (0,800 g 2,75 mmole) com tetracloreto de tltânlo a N-metl1morfolIna em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o composto do titulo na forma de um sólido (0,89 g, 83%), p.f. 120-121°C. Encontrado: C, 53,96; H, 7,18% . ^20^32^7P2 requer: C, 53,81; H, 7,22%.
Exemp1 o.....22
J
2-(3-terc-butl1-5,5-dlmetll-4"h1drox1-5,6,7,8-tetra~H1dro-1--nafti1)eten11Ideno-1,1~d1fosfonato de tetra-etΠ o
Arrefeceu-se uma solução de cloreto de tltânlo (38,0 g, 200 mmole) em dlclorometano, até -50°C, sob árgon. A esta solução adlclonou-se uma solução 2M de trlmetllalumlnlo em hexano (100 ml, 200 mmole), sob árgon. Adlclonou-se, gota a gota, uma solução de 8-metox1-1 -tetra 1ona (17,62 g, 100 mmole) em dlclorometano seco (30 ml), a —30° C. Agitou—se a mistura de um dia para o outro, à temperatura ambiente, adicionou-se lentamente a gelo/água (1 litro) e extractou-se com éter etílico. Lavou-se o extracto orgânico com água, solução aquosa de bicarbonato de sódio e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e
71 430 PJG/MPA/22003/4 -24- evaporou-se. Cromatografou-se o resíduo oleoso em silica gel, usando n-pentano como eluente, obtendo-se o 8,8-dimeti1-1-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno na forma de um óleo incolor (17,23 g, 90,5%). A uma solução de 8,8-dimeti 1 *·· 1-metoxi-5,6,7,8-tetra-hidronaftaleno (16,4 g, 86 mmole) em diclorometano seco (300 ml), adicionou-se tribrometo de boro (23,75 g, 91 mmole) a ~58°C, Agitou-se a mistura e aqueceu-se até 0o C, durante 3 horas, adicionou-se a gelo/água (1 litro) e extractou-se com éter etilico. Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o residuo em silica gel, usando diclorometano como eluente, obtendo-se o 8,8-dimeti1-5,6,7,8~tetra~hidro~1--naftol na forma de um óleo (11,2 g, 73,2%). A uma solução de 8,8-dimeti1-5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftol (10,1 g, 57,3 mmole) e terc-butanol (4,25 g, 57,3 mmole) em ácido acético glacial (30 ml), adicionou-se ácido sulfúrico aquoso a 90% (3,0 ml). Agitou-se a mistura a 40°C durante 3 horas, adicionou-se a água (100 ml) e extractou-se com éter etilico (2 x 200 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se. Cromatografou-se o residuo em silica gel, usando urna mistura de n-pentano: diclorometano (1:1), obtendo-se o 2-terc-buti1-8,8--dimetil-5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftol na forma de um óleo incolor (9,5 g, 71%). A uma solução de 2-terc-buti1-8,8-dimeti1-5,6,7,8-tetra--hidronaftol (9,5 g, 40,5 mmole) e éter metil-1,1-diclorometilico (5,17g, 45 mmole) em diclorometano seco (200 ml) adicionou-se, gota a gota, cloreto estânico (15,63 g, 60 mmole) a ~58°C. Aqueceu-se a mistura até 0oC durante 45 minutos, adicionou-se a gelo/ /água (300 ml) e extractou-se com éter etilico (3 x 150 ml). La-varam-se os extractos etéreos com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporou-se, obtendo-se o 3-terc--buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-1~nafti laldeido na forma de um sólido cristalino (9,49 g, 90%) p.f. 143-45°C. 71 430 PJG/MPΑ/22003/4 -25
Tratou-se 3-terc-buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-1-naftilaldefdo (1,31 g, 55 mmole) e metilenodlfosfonato de tetra-etilo (1,58 g, 5,5 mmole) com tetracloreto de titânio e N-meti1morfolina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o 2-(3-tejrç-buti 1 -5,5-dimeti 1 -4-hidrox1-5,6,7,8-tetra--hidronaftil)etenil1deno-1,1-dlfosfonato de tetra-etilo na forma de um sólido, (1,63 g, '61%), p.f. 163-164“C.
Encontrado; C, 59,02; H, 8,39% . C25H44O7P2 requer: C, 58,86; H, 8,36%.
Exemplo 23
2-(3~terc-buti1-5,5-dimetil-4~hidroxi-5,6,7,8-tetra~h1dro-nafti 1)eteni1ideno-1,1-difosfonato de......tetra-n-propilo.
Tratou-se 3-terc-buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra--hidro-1-naftilaldeido (2,12 g, 8,15 mmole) e metilenodlfosfonato d® tetra-n-propilo (3,09 g, 9,0 mmole) com cloreto de titânio e N-meti1morfolina' em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o 2-(3-terc-buti1-5,5-dimetil-4-hidroxi-5,6,7, 8-tetra--hidronafti1)eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-n-propi1 o na forma de um sólido (2,92 g, 61%), p.f. 125~26°C.
Encontrado: C, 61,59; H, 9,01%. 330^52^7^2 requer: C, 61,41; H, 8,93% .
Exemplo 24
2-(3-ter ç-butl1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro-nafti])eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-i-propilo.
Tratou-se 3-terc-buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra--hidro-1-naftilaldeido (1,302 g, 0,005 mole) e metileno-di fosfonato de tetra-i-propi 1 o (1,89 g, 5,5 mmole) com tetracloreto de titânio e N-meti1morfolina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o 2-(3-terc-buti1-5,5-dimeti 1-4-hidroxi-5,6,7,S-tetra-hidronafti 1)eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-i-propi1 o na forma de um sólido (0,4 g, 22,2%), p.f, 143-145eC.
Encontrado: C, 61,16; 8,91%. ^30^52^7^2 requer: C, 61,41; H, 8,93% , 71 430 P J G/MP A/2 2 Ο Ο3/4 -26
Exemplo 25 2-(3- ter c -b u ti 1-5,5-dimeti l-4-hidroxi~5,6,7,8-tetra~hidro~1--naf ti1)etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-n-butilo
Tratou-se 3-terc-butl1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra--hidro-1-naftilaldeido (1,309 g, 5 mmole) e metilenodifosfonato de tetra-n-butl1 o (2,20 g, 5,5 mmole) com tetracloreto de titãnio e N-metllmorfolina em THF, como se descreveu no Exemplo 14, obtendo-se o 2-(3-terc~buti1-5,5-dimeti1~4~hidroxi~5,6,7,8--tetra-hidro~1-naftil)etenilideno~1,1-dífosfonato de tetra-n--butilo na forma de um sólido (1,8 g, 56,0%), p.f. 97-98°C. Encontrado: C, 64,08; H, 9,63% . ^34^60^7^2
requer: 63,53; H, 9,41% .
Exemplo 26 2-[6-terc-butil-7~hidroxi-4-indani1]etenilideno-1,1--difosfonato de tetra-n-propilo
A uma solução de 7-hidroxi~indan-1-ona (6,0 g, 40 mmole) em ácido trifluoroacético (30 ml) adicionou-se trietilsilano (10,23 g, 87,9 mmole)^ Aqueceu-se a mistura ao refluxo durante 5 horas, adicionou-se a água (200 ml) e extractou-se com éter etilico (2 x 200 ml). Lavou-se o extracto com água. Extractou-se a solução etérea com NaOH 4N (3 x 50 ml). Lavou-se o extracto alcalino com éter etilico e, depois, acidificou-se até pH = 1 com ácido cloridrico. Extractou-se a mistura aquosa com éter etilico e lavou-se o extracto etéreo com égua e solução aquosa saturada de cloreto de sódio, secou-se e evaporaram-se os solventes, obtendo-se o 4-hidroxi-indano na forma de um óleo incolor (4,9 g, A 4-hidroxi-indano (4,9 g, 36 mmole) e terc-butanol (2,67 g, 36 mmole) em ácido acético glacial (10 ml), adicionou-se ácido sulfúrico a 90% (1 ml) e agitou-se a mistura a 40°C durante duas horas e, depois, adicionou-se mais terc-butanol (1,79 g, 24 mmole) e agitou-se durante mais uma hora a 40°C, Adicionou-se a mistura a água e extractou-se com éter etilico (2 x 100 ml). Lavou-se o extracto etéreo com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se. Após remoção dos solventes, por
71 430 Ρϋβ/ΜΡΑ/22003/4 ~27~r evaporação, cromatografou-se o resíduo em sílica gel, usando diclorometano, © obteve-se um óleo (6,82 g) que se tratou com éter meti 1-1,1-diclorometí1ieo (4,6 g, 40 mmole) e cloreto estânico (13,0 g, 50 mmole) a -40°C. Deixou-se a mistura repousar a 5eC durante 16 horas, adicionou-se a gelo/água (200 ml) e extractou-se com acetato de etilo. Lavou-se o extracto orgânico com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se.. Removeram-se os solventes por evaporação e triturou-se o resíduo com éter etílico e pentano, obtendo-se o 6-terc-buti1--7-hidroxi-indan-4-carboxald©ído na forma de um sólido cristalino incolor (1,95 g, 22%), p.f. 213-214°C. A tetra-hidrofurano seco (30 ml) adicionou-se tetracloreto de titânio (1,73 g, 10 mmole) a -58°C e, depois, 6-terc-buti1-7--hidroxi-indano-4-carboxaldeído (0,88 g, 4 mmole) e metileno-difosfonato de tetra-n-propilo (1,52 g, 4,41 mmole). Adicionou--se, gota a gota, N-metilmorfolina (2,05 g, 20 mmole) de ~10 a +5°C. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3,25 horas. Adicionou-se a mistura a gelo/água (100 ml) e extractou-se com éter etílico (2 x 150 ml). Lavou-se o extracto com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou-se. Cromatografou-se o resíduo, obtido por evaporação do solvente, em sílica gel usando acetato de ©tilo como eluente. Após trituração com uma mistura de éter etílico: n-pentano obteve-se o composto do título na forma de um sólido cristalino incolor (1,03 g, 47,2%), p.f. 109-110o C.
Encontrado: C, 59,54%; H, 8,56% . ^27^46^7^2 requer: C, 59,55%; H, 8,51% .
Exemplo 27 2-[6-1er c-b u t il-7-hidroxi"4-indani1leteni1ideno-1 ,1--difosfonato de tetra-n-buti1 o
Adicionou-se tetracloreto de titânio (1,73 g, 10 mmole) a tetra-hidrofurano seco (30 ml) a -58°C. Adicionou-se 6-terc--buti 1-7-hidroxi-indan-4-carboxaldeído (0,88 g, 4 mmole) e meti1enodifosfonato de tetra-n-buti1 o (1,76 g, 4,4 mmole) à mistura. Adicionou-se, gota a gota, N-metilmorfolina (2,05 g, 20 -28- 71 430 PJG/MPA/22003/4 mmole), entre -10 e 5o C - Agitou-se a mistura à temperatura ambiente, durante 3,25 horas, adicionou-se a gelo/água (100 ml) e extractou~se com éter etilico (3 x 100 ml). Lavou-se o extracto com água e solução aquosa saturada de cloreto de sódio e secou--se. Cromatografou-se o residuo, obtido por evaporação do solvente, em silica gel usando acetato de etilo como eluente e obteve-se o composto do titulo na forma de um sólido cristalino, após trituração com n-pentano e éter etilico (1,36 g, 56,6%), p.f. 65-66° C.
Encontrado: C, 62,29%; H, 9,14% , C31H5407P2 requer: C, 61,98%; H, 9,06% .
Exemplo A
Formulação para cápsulas: mg/cápsula
Composto de estrutura (I) 300
Gelatina 100
Polietilenoglicol 1 000 600
Sorbato de potássio 0,5
Exemplo B
Formulação para comprimidos mg/compr i mi dos 500 500 3
Composto de estrutura (I) Hidroxipropi1 meti 1 celulose Estearato de magnésio
71 430 PJG/MPA/22003/4 ~29
Dados.....Biológicos A, Inibição____da acil-CoA:colesterol-aci1transferase_______(ACAT)_em microssornas _cle.....f1 g§do de ratazana
Testaram-se os compostos relativamente à actividade de ACAT em mi crossomas de figadc de ratazanas, alimentadas com colesterol, 1iofilizados, Cada ensaio compreendeu 0,4 mg de proteína com BSA (0,5 mg), glutationa (0,5 mg), e tampão suficiente (K^HPO^ 0,0 5M + NaF 0,05M, pH=7,4) para se ter um volume de 500 ml- Dissolveram-se os inibidores em DMSO numa concentração tal que pudessem ser adicionados em 10 ml, e adicionaram-se à solução anterior. Após uma pré-incubação de 15 minutos iniciou-se a reacção adicionando 38,8 mmole de oleoil-CoA com, aproximadamente, 30 000 dpm de [14C]oleoil-CoA.
Incubaram-se as soluções a 37°C, durante 3 minutos, e terminou-se a reacção pela adição de metanol (1 ml). Para permitir a correcção, para a recuperação de produtos, adicionaram-se, aproximadamente, 25 000 dpm de oleato de [3H]colesterilo. Extrairam-se os Hpidos para uma mistura de clorofórmio: metanol (2:1), evaporaram-se até à secura, redissolveram~se em éter de petróleo e separou-se o oleato de colesterilo marcado, do substrato marcado, numa coluna de eluição de sílica. Determinou-se a quantidade de produto formado por contagem de cintilação de liquido.
Verificou-se que os compostos dos Exemplos 1 a 6, 8, 10 a 12, 14 a 16, 18 a 20, 23, 26 e 27 tinham valores de Clgg na gama de 1,3 a 50μΜ. B- Actividade Antioxidante
Prepararam-se homogeneizados de fígado de ratazana de acordo com Fraga, C.G. et ai., "Free Radicais Biol. Med., 4, 155, 1988 e Kornburst. D.J. et al. Lipids 15, 315, 1980.
Geraram-se peróxidos por incubação do homogeneizado com F0SQ4 como descrito por Quitam'lha A,T. et al. Ann. N.Y., Acad. Sei. 393, 32, 1982.
71 430 ΡϋΘ/ΜΡΑ/22003/4 -30”
Dissolveram-se os compostos, a testar quanto è sua activídade antioxidante, em DMSO e adicionaram-se à mistura de incubação. Determinou-se a quantidade de peróxido produzido pela reacção com ácido tiobarfoitiiric© usando malonaldeido como padrão.
Neste quadro, os compostos dos exemplos 1, 2, 6 e 8 tinham valores de Clgg (μΜ) de 1,5, 0,7, 7,0 e 2,5, respectivamente.

Claims (2)

  1. 71 430 ΡϋΘ/ΜΡΑ/22003/4 -31- REIVINDICAÇõES 1 â. - Processo de preparação de um composto de estrutura (I): P(0)R2R3 I B—A-C(R6)m (I) P(0)R4R5 na qual B é
    onde R é hidrogénio ou alqu11oC-|„4 e q é 0 ou 1; R^ é hidrogénio ou alquIloC·] ; R2, R3, R4 e R® são Iguais ou diferentes e são OR7 onde R7 é hidrogénio ou alquIloC-^g; ou R2 e R3 em conjunto e R4 e R° em conjunto formam um anel alqunenoC2„gd1ox11o; R® é hidrogénio ou a 1 quil oC'-| „4 ; m é 0 ou 1 , e A é S, S(CH2)n, CH*CHCH2, (CH2)n ou (CH*CH)p(CH2)tCH*, onde n é 1 a 7, p é 0 ou 1 © t é 0 a 4, com a condição de m ser 0 apenas quando A é (CH~CH)p(CH2)^CH~ caracterlzado por compreender: (a) para compostos de estrutura (I) onde A é S, S(CH2)n, CH=CH2 ou (CH2)n, a reacção de um composto de estrutura (II) (Π) B~~A1Y 71 430 PJ0/MPA/22OO3/4 -32- •i onde B é definido como para a estrutura (I), A ê S, 8(CH2)ns CH*CHCH2 ou (CH?)n, e Y é um grupo rejeitável , com um difosfonato de estrutura (III): P(Q)R2R3 I hcr6 (III) P(0)R4R5
    onde R2 a R® são definidos como para a estrutura (I), na presença de uma base; (b) para compostos de estrutura (I) onde A é (CH=CH)p(CH2)^CH=, a reacção de um aldeido de estrutura (IV): 0 B...........(CH-CH)p(CH2)t-iCH (IV) onde, B, p 3 t são definidos como para a estrutura (I), com um difosfonato de estrutura (V) P(0)R2R3 J
    l , CH2 (V) I P(0)r4r5 onde R2 a R3 são definidos como para a estrutura (I), na presença de uma base; ou a (c) para compostos de estrutura (I) onde A é (CH2)n» redução de um composto de estrutura (VI):
    71 430 P J Θ/ΜΡ A/2 2 0 0 3/4 -33- Ρ(0)R2R3 B-(CH*CH)p(CH2)tCHaC (VI) P(0)R4R5 onde B, R2 a R5, p e t são definidos como para a estrutura (I) e, depois, opcionalmente, 0 a hidrólise dos grupos R^ a R^ onde R^ é alqui 1 oC-j_g, para formar compostos onde R^ é hidrogénio; 0 a alquilagão dos grupos R* a R onde R/ é hidrogénio para formar compostos onde R^ é al qui 1 oC-j wg . 2§,„ - Processo de acordo com a reivindicação 1 caracterizado Ί por R' ser alquiloC-j„g. 3§. - Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado por, no composto com a estrutura (I), R^, R^, R4 e R^ serem todas iguais e serem OR^ onde R^ é alquiloC-|„g. 4 â . ~ Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por, no composto com a estrutura (I), A ser (CH=CH)p(CHg)t^H= e por p e t serem ambos zero. 5ã. - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, no composto com a estrutura (I), B ser
    β â . - Processo de acordo com a reivindicação 4, caracterizado por, no composto com a estrutura (I), B ser
    7 §.. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o composto de estrutura (Ϊ) preparado ser seleccionado de entre um dos compostos seguintes:
    2-[3-t-buti 1-4-hidroxinafti 1]eten i1ideno-1,1-d i fosfonato de tetra-etilo, 2-[3-t-buti 1 -4-hidroxinafti 1 ]eteni 1 ideno-1 ,1-difosfonato de tetra-isopropilo, 2-(3-terc-but.il-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti 1 )-eteni 1 ideno--1,1-difosfonato de tetra-etilo, 2-[3-terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti1]eteni1ideno--1,1-difosfonato de tetra-isopropilo 2-[3-terc-buti1-4-hidroxi-1-nafti 1]eteni1ideno-1,1 —difosfonato de tetra-n-propi1 o
    2-[3-terc-buti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti 1]eteni1ideno--1,1-difosfonato de tetra-n-propi1 o 2-(3-terc-buti1-5,5-dimeti 1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidro~1--nafti 1)eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-etilo 2-(3-terc-buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,6,7,8-tetra-hidronafti 1) -etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-n-propiTo 2-(3-terc-buti1-5,5-dimeti1-4-hidroxi-5,5,7,8-tetra-hidronafti1)~ etenilideno-1,1-difosfonato de tetra-i-propilo 2-[6-terc-buti1-7-hidroxi-4-indani1]eteni1ideno-1,1-difosfonato de tetra-n-propi1 o
  2. 81. - Processo de preparação de uma composição farmacêutica caracterizado por compreender a associação de um composto de 35 71 430 PJG/MPA/22003/4 es.trutura (I), como se descreveu na reivindicação 1, com um transportador farmaceuticamente aceitável» 9 i.. - Processo de acordo com a reivindicação 8, caracterizado por o composto de estrutura (I), ser seleccionado de entre os compostos descritos na reivindicação 7.
    Lisboa J Por SYMPHAR S.A. 0 AGENTE OFICIAL
    J
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