JPH03112994A

JPH03112994A - ジホスホン酸エステル誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH03112994A
Application number: JP2245970A
Authority: JP
Inventors: Lawrence Ivan Kruse; ローレンス・アイバン・クルーズ; Virendra Premchand Shah; ビレンドラ・プレムチャンド・シャー
Original assignee: Symphar SA
Current assignee: Symphar SA
Priority date: 1989-09-14
Filing date: 1990-09-13
Publication date: 1991-05-14
Also published as: EP0418064B1; EP0418064A2; ES2064652T3; CA2025268A1; IE903327A1; EP0418064A3; AU624733B2; PT95286A; ATE115586T1; DK0418064T3; DE69015072T2; DE69015072D1; KR910006310A; AU6234590A; GR3015376T3; NZ235295A

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】（産業上の利用分野）本発明は新規なナフタレンおよびテトラヒドロナフタレ
ン置換ｇｅｍ−ジホスホン酸エステル誘導体、それらの
製造方法、それらを含有する医薬組成物および治療にお
ける、特に高脂質血症におけるそれらの使用に関する。

（従来の技術）置換ｇｅＩ１１−ジホスホン酸エステル誘導体は当該分
野において公知であり、例えば、米国特許第４６９６９
２０号は２−（３，５−ジーｔａｒｔ−ブチルー４−ヒ
ドロキシ）ベンジル−１，３−プロピリデンジホスホン
酸テトラエチルおよびテトラブチルならびに心臓血管障
害の治療におけるその使用を開示し；英国特許第２０４
３０７２号は非置換フェニルおよびフェノキシ−アルキ
リデン−１，１−ジホスホン酸およびそのエステルなら
びに抗アテローム性動脈硬化症剤としての適用を開示し
；欧州特許ＥＰ３３９２３７−Ａ号は、一連の７工ノー
ル置換ｇｅｍ−ジホスホネート誘導体に関し、それは抗
高脂質血症活性を有すると開示している。

（発明の構成）本発明は、第１の態様において、式（Ｉ）＝Ｐ（０）Ｒ
”ＲｓＢ−Ａ−Ｃ（Ｒ’）ｍ　　　　　　　（Ｉ　）Ｐ（０）
Ｒ’Ｒ’ ［式中、Ｂは、式：（式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｑは
０またはｌ；Ｒ’は水素または炭素数１〜８のアルキル
を意味する）で示される基；Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ５は同一また
は異なってＯＦ２、ここにＲ７は水素または炭素数１〜
８のアルキルであるか：またはＲ２とＲ３が一緒になり
　Ｒ４とＲ６が一緒になって炭素数２〜８のアルキレン
ジオキシ環を形成し、Ｒ６は水素または炭素数１〜４の
アルキル；ｍは０またはｌ；およびＡは硫黄、５（ＣＨ
ｔ）ｎ、ＣＨ＝ＣＨＣＨｚ、（ＣＨ２）ｎまたは（ＣＨ
＝ＣＨ）ｐ（ＣＨ２）ｔｃＨ”、ここにｎは１〜７、ｐ
は０または１およびｔはθ〜４を意味する；ただし、Ａ
が（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ−（ＣＨｚ）ｔＣＨ・である場合の
み、ｍは０である］で示される化合物を提供する。

好適には、各Ｒ基は同一であって水素または炭素数１〜
４のアルキルであり、好ましくは、各Ｒ基は同一であっ
て水素である。

好適には、ｑは０またはｌであり、好ましくはｑはｌで
ある。

好適には　Ｒ１は水素または炭素数１〜８のアルキルで
ある。好ましくは　Ｒ１は炭素数１〜４のアルキル、特
にｔ−ブチルである。

好適には、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４およびＲ６は同一または異
なって、各々、ＯＲ７であるか、またはＲ２とＲ１が一
緒になり、Ｒ′とＲ８が一緒になって炭素数２〜８のア
ルキレンジオキシ環を形成する。好マシ＜ハ、Ｒ２、Ｒ
３、Ｒ’　８　Ｊ：　Ｕ　Ｒ’　ハＰＩ　−テア’）、
各々、ＯＲ’基であって、そのうちＲ７は炭素数１〜８
のアルキル、特にエチルまたはｉ−プロピルである。

好適には、Ｒ６は水素または炭素数１〜４のアルキル、
好ましくは、Ｒ６は水素である。

好適には、ｍはＯまたは１であって、好ましくは、ｍは
Ｏである。

好適には、Ａは硫黄、５（ＣＨ，）ｎ、（ＣＨ２）ｎ、
ＣＨ＝ＣＨＣＨ２または（ＣＨ＝ＣＨ）Ｉ）（ＣＲ２）
Ｌ−ＣＨ・であり、好ましくは、Ａは（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ
−（ＣＨ２）ｔＣＨ＝であり、最も好ましくは、Ａは（
ＣＨ＝ＣＨ）Ｉ）（ＣＨｚ）ｔＣＨ・で、ここにｐおよ
びｔは共に０である。

式（Ｉ）の化合物は、当該分野におけう公知方法と類似
する方法により製造することができる。したがって、本
発明のさらなる態様において、（ａ）Ａが硫黄、５（Ｃ
Ｈりｎ、ＣＨ＝ＣＨＣＲ２または（ＣＨｚ）ｎである式
（Ｉ）の化合物の場合、式（■）：Ｂ−Ａ’Ｙ　　　　　　　　（Ｕ）［式中、Ｂは式（Ｉ）と同意義であり、ＡＩは硫黄、Ｓ
　（ＣＨｚ）ｎ−ＣＨ’ＣＨＣＨ２または（Ｃ）１　ｚ
）ｎｌおよびＹは脱離基を意味する］で示される化合物を、式（■）：Ｐ（０）Ｒ”Ｒ３ＨＣＲ’　　　　　　　（［１）Ｐ（０）Ｒ’Ｒ’ １式中、Ｒ２−Ｒ６は式（Ｉ）と同意義である］で示さ
れるジホスホン酸エステル化合物と反応させるか；（ｂ）Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ（ＣＨ２）ＬＣＨ＝である
式（Ｉ）の化合物の場合、式（■）：１Ｂ　　（ＣＨ−ＣＨ）ｐ（ＣＨｚ）ｔ　ＣＨ（■）１式
中、ＢＳｐおよびｔは式（Ｉ）と同意義である］で示さ
れるアルデヒドを、塩基の存在下において、式（Ｖ）：Ｐ（０）Ｒ”Ｒ３ＣＨ２（Ｖ）Ｐ（０）Ｒ’Ｒ″ １式中、Ｒ２−Ｒ６は式（Ｉ）と同意義である］で示さ
れるジホスホン酸エステル化合物と反応させるか；また
は、（ｃ）Ａが（ＣＨｘ）ｎである式（Ｉ）化合物の場合、
式（■）：Ｐ（０）Ｒ”Ｒ３ ■ Ｂ−（ＣＨ；ＣＨ）ｐ（ＣＨｚ）ｔｃＨ−Ｃ：　　　　
　　　（Ｖｌ）Ｐ（０）Ｒ’Ｒ’ ［式中、Ｂ、Ｒ”　〜Ｒ’、ｐおＪ：びＮｔ式（Ｉ）と
同意義である］で示される化合物を還元し、その後所望により、Ｒ７が
炭素数１〜８のアルキルであるＲ２〜Ｒｓ基を加水分解
し、Ｒ７が水素である化合物を形成させ；Ｒ７が水素で
あるＲ２−Ｒ６基をアルキル化し、Ｒ７が炭素数１〜８
のアルキルである化合物を形成させることを特徴とする
式（Ｉ）の化合物を製造する方法を提供する。

好適な脱離基Ｙは、当該分野における当業者にとっては
明らかであり、例えば、ハロゲン、特に臭素または塩素
を包含し、または、例えば、ＡＩが硫黄である場合、Ｙ
は−ＳＢ、ここにＢは式（工：と同意義とすることがで
きる。

式（Ｉ［）の化合物と式（Ｉ［Ｉ）のジホスホン酸エス
テルの間の反応は、好適な溶媒中、塩基の存在下、使用
溶媒の沸点までの好適な温度にて実施することができる
。好適な溶媒は、例えば、ヘキサン、ヘフタン、ベンゼ
ン、トルエン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメ
トキシエタン、メチルｔ−プチルエーテルまたはジメチ
ルホルムアミドを包含する。好適な塩基は、例えば、水
素化ナトリウム、ナトリウムアルコキシド、ｎ−ブチル
リチウムまたはリチウムジイソプロピルアミドを包含す
る。

式（ＩＶ）の化合物と式（Ｖ）のジホスホン酸エステル
の間の反応は、好適な溶媒中、触媒の存在下にて実施す
ることができる。好適な溶媒は、例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサンまたはジメトキシエタン、特に、テ
トラヒドロフランを包含する。

好適な触媒は、例えば、四塩化チタンおよびＮ＝メチル
モルホリンまたはピリジンのような第３級アミンを包含
する。好適には、該反応は、０℃と室温の間の温度にて
、特に室温にて実施する。

式（Ｖｌ）の化合物の還元は、好適な溶媒中、還元剤の
存在下、室温と使用溶媒の還流温度の間の温度にて実施
することができ、例えば、該還元は、メタノールまたは
エタノールのような炭素数１〜４のアルカノールのごと
き極性溶媒中、室温と使用溶媒の還流温度の間の温度に
て、水素化ホウ素ナトリウムまたは水素化ホウ素リチウ
ムのような複合水素化物試薬を用いて実施することがで
きる。

また、該還元は、触媒として、活性炭上に吸着させたパ
ラジウムまたはプラチナのような貴金属を用いる接触水
素添加により実施することができる。

かかる水素添加に好適な溶媒は、例えば、メタノールお
よびエタノールのような炭素数１〜４のアルカノール、
ジメチルオキシエタン、テトラヒドロフランおよび酢酸
を包含する。好ましくは、該還元は、ｌおよび４気圧の
間の圧力下、室温にて実施する。

式（Ｉ）の化合物が、酵素のアシルＣｏＡ：コレステロ
ールアシルトランス７エラーゼ（ＡＣＡＴ）の抑制剤で
あることが判明し、それ自体、療法にて、特に高脂質血
症およびアテローム性動脈硬化症のようなその関連症状
の治療にて有用であると予想される。さらに、該化合物
はまたアテローム性動脈硬化症の治療にて有効であると
考えられる抗酸化薬特性を示すことが判明した。加えて
、該化合物は、抗炎症剤、高血圧剤、利尿剤および陽性
筋変力作用剤として有用であると予想される。

治療的使用にて、本発明の化合物は、製薬の分野におけ
る当業者に周知の方法を用いて標準的医薬組成物に処方
することができる。さらなる態様において、本発明は、
式（Ｉ）の化合物と医薬上許容される担体とからなるこ
とを特徴とする医薬組成物を提供する。

経口投与した場合に活性である式（Ｉ）の化合物は、液
体、例えば、シロップ、懸濁液またはエマルジョン、錠
剤、カプセルおよびロゼンジとして処方することができ
る。

液体処方は、一般に、好適な液体担体、例えば、エタノ
ール、グリセリン、非水性溶媒、例えば、ポリエチレン
グリコール、油類または水中、該化合物または医薬上許
容される塩の懸濁液または溶液と、沈澱防止剤、防腐剤
、フレーバー剤または着色剤とからなる。

錠剤形の組成物は、固体処方の製造に通常用いられるい
ずれの好適な医薬担体も用いて製造することができる。

かかる担体の例は、ステアリン酸マグネシウム、澱粉、
ラクトース、シュークロースおよびセルロースを包含す
る。

カプセル形の組成物は、通常のカプセル化操作を用いて
製造することができる。例えば、活性成分を含有するペ
レットは、標準担体を用いて製造し、ついでハードゼラ
チンカプセルに充填することができる；また、分散液ま
たは懸濁液は、いずれか好適な医薬担体、例えば、水性
ガム、セルロース、シリケートまたは油類を用いて製造
し、ついで該分散液または懸濁液をソフトゼラチンカプ
セルに充填することができる。

典型的な非経口組成物は、滅菌水性担体または非経口的
に許容される油、例えば、ポリエチレングリコール、ポ
リビニルピロリドン、レシチン、落花生油またはゴマ油
中、該化合物の溶液または懸濁液からなる。また、該溶
液を冷凍乾燥し、ついで投与直前に適当な溶媒を用いて
再構成することもできる。

典型的な坐剤処方は、この方法にて投与した場合に活性
である式（Ｉ）の化合物と、ポリマーグリコール、ゼラ
チンまたはカカオ油または他の低融点植物または合成ワ
ックスまたは脂肪のような結合剤および／または滑剤と
からなる。

好ましくは、該組成物は錠剤またはカプセルのような単
位投与形である。

経口投与用の各投与単位は、好ましくは、１〜２５０＋
ｎｇの式（Ｉ）の化合物を含有する（および非経口投与
用では、０．１〜２５ｍｇを含有することが好ましい）
。

本発明はまた、有効量の式（Ｉ）の化合物を、高脂質血
症の治療を必要とする哺乳動物に投与することからなる
高脂質血症の治療方法を提供する。

本発明に従って療法にて用いる場合、成人患者の１日の
投与レジュメは、例えば、１ｍｇと５００■の間、好ま
しくは１ｍｇと２５０ｍｇの間の経口用量、または０．
１ｍｇと１００■の間、好ましくは０．１■と２５ｍｇ
の間の静脈内、皮下または筋肉内用量の式（Ｉ）の化合
物であって、該化合物を１日当たり１〜４回投与する。

好適には、該化合物を、連続治療の期間、例えば、１週
間以上投与する。

加えて、本発明の化合物は、胆汁酸金属イオン封鎖剤お
よびＨＭＧＣｏＡレダクターゼ抑制剤のような高脂質レ
ベルの治療用に公知の他の化合物のごとき、さらに活性
な成分と共同投与することができる。

（実施例）つぎに実施例を挙げて本発明をさらに詳しく説明する。

実施例１２−［３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル］エテ
ニリデン−１，■−ジホスホン酸テトラエチル（ａ）３
−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ナツトアルデヒド乾燥ジクロロメタン５０ｍ１２中、２−ｔ−ブチル−１
−ナフトール７．６　ｇ　（０，０３８モル）の０°Ｃ
溶液に、無水塩化第二スズ１９．７７　ｇ　（０，０７
６モル）を加えた。１．１−ジクロロメチルメチルエー
テル７．７５　ｇ　（０，０６８モル）を滴下する間、
得られた反応混合物を０℃にて撹拌した。該混合物を０
℃にて１０分間撹拌し、ついで氷／水中に注いだ。得ら
れた混合物をジエチルエーテル（３×２００ｍｆｆ）で
抽出した。水洗浄液が中性のｐＨを有するまで、該エー
テル性抽出液を水で洗浄し、ついで硫酸マグネシウムで
乾燥した。溶媒を真空下にて除去して固形残渣を得、そ
れをジエチルエーテル：ｎ−ペンタン（Ｉ：４）の混合
物でトリチュレーションし、結晶固体３．８ｇ（収率４
４％）を得た。融点１９５〜１９６℃。

（ｂ）２−［３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル
］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル四
塩化チタン７．４２　ｇ　（０，０３９モル）を、−１
０℃〜＋５°Ｃにて（４Ａモレキユラーシーブで乾燥し
た）テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）５０−に撹拌しなが
らゆっくりと添加した。ついで、２−ｔ−ブチル−４−
ヒドロキシ−Ｉ−す７トアルデヒド３．７２ｇ　（０，
０１６３モル）およびメチレンジホスホン酸テトラエチ
ル５．６３　ｇ　（０，０１９６モル）を、０℃にて該
混合物に加えた。温度が５℃以下に保持されるように、
Ｎ−メチルモルホリン７．７７ｇ　（０，０７６６モル
）を該反応混合物に滴下した。該反応混合物を室温にて
２．２５時間撹拌し、１００−の氷／水で希釈した。ク
エンチした反応混合物をジエチルエーテル（３×２００
−）で抽出し、該エーテル性抽出液を合し、水洗浄液が
中性のｐＨを有するまで水で洗浄した。

エーテル抽出液をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで
乾燥し、真空下にて濃縮して固形残渣を得た。粗製生成
物を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上の
クロマトグラフィーにより精製し、黄色結晶固体７．４
ｇ（収率８５％）を得た。融点１３２〜１３４°Ｃ０微量元素分析”ｚａＨｓａｏｙＰとして計算値（％）　
　：Ｃ，５７，８３：Ｈ，７，２８測定値（％）　　：
Ｃ，５７，８１；Ｈ，７，２６実施例２２−［３−ｔ−７’チル−４−ヒドロキシナフチル１工
テニリデン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロピル乾燥テトラヒドロフラン６０ｍ１２を一３０°Ｃに冷却
し、四塩化チタン９．０８　ｇ　（０，０４８モル）を
ゆっくりと加えた。得られた混合物に、３−ｔブチル−
４−ヒドロキシ−１−ナツトアルデヒド４゜５７ｇ（０
，０２モル）を加え、つづいてメチレンジホスホン酸テ
トライソプロピル８．２８ｇ（０，０２４モル）を加え
た。温度を５℃以下に保持し、Ｎ−メチルモルホリン９
．５４ｇ（０，０９４モル）をゆっくりと加えながら、
得られた混合物を撹拌した。添加終了後、混合物を室温
にて４時間撹拌し、１００ｍｇの氷／水を加えた。り工
ンチした反応混合物をジエチルエーテル（３×２００−
）で抽出し、合したエーテル抽出液を水洗浄液が中性の
ｐＨを有するまで水で洗浄しｌ；。該エーテル溶液を無
水硫酸ナトリウムで乾燥し、真空下にて濃縮して固形残
液を得、それを酢酸イソプロピルを用いるシリカ上のカ
ラムクロマトグラフィーにより精製して結晶固体９．２
ｇ（収率８０％）を得た。融点１７２〜１７３°Ｃ０微
量元素分析：　ｃ２８Ｈ４ａｏ７ｐｚとし”Ｃ計算値（
％）　　：Ｃ，６０，１５；Ｈ，８，０２測定値（％）
　　：Ｃ，６０，２２；Ｈ，７，８５実施例３２４３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル］
エチリデン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロピル２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル
］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロ
ピル１．１０９ｇ　（０，００２モル）を氷酢酸５０−
に溶かし、該溶液を、１０％パラジウム／炭素０．３ｇ
上、５０　ｐｓ　ｉ１室温にて１８時間水素添加に付し
ｔ；。触媒を濾過し、溶媒を真空下にて除去した。残渣
をジエチルエーテルに溶かし、該溶液を水洗浄液が中性
のｐＨに達するまで水性炭酸水素ナトリウムおよび水で
洗浄した。該溶液を水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下にて除去
して固形残渣を得、それをジクロロメタン／ｎ−ペンタ
ンから再結晶した。結晶固体を濾別し、乾燥して表記化
合物０．９５　ｇ　（８５，３％）を得た。融点１４６
〜４７℃。

微量元素分析：Ｃ□Ｈ４，０７Ｐ２として計算値（％）
：　Ｃ，６０，４２；　Ｈ，８，３３測定値（％）：　
Ｃ，６０，３２；　Ｈ，８，４０実施例４２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−す
７チル］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ−
ｎ−プロビル四塩化チタン８．３４　ｇ　（０，０４４モル）を、−
５８°Ｃにて乾燥ＴＨＦ　６０ｍ１２に滴下した。得ら
れた混合物を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ
ナフトアルデヒド４．５６　ｇ　（０，０２モル）およ
びメチレンジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル７．５７
ｇ（０，０２２モル）と反応させた。温度が＋５℃を越
えないように、Ｎ−メチルモルホリン９゜９５ｇ（０，
０９８モル）を滴下した。混合物を１３５分間撹拌し、
氷水３〇−中に注ぎ、ジエチルエーテル（３Ｘ６０ｍ１
２）で抽出した。合したエーテル性抽出液を飽和水性炭
酸水素ナトリウム、水、飽和水性塩化ナトリウムで洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を真空下にて除
去した。

残渣を、溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上
のクロマトグラフィーに付した。該クロマトグラフィー
に付した物質を、ジエチルエーテル二〇−ペンタン（Ｉ
：１０）の混合物でトリチュレーションし、黄色結晶固
体９．３ｇ　（８３，８％）を得た。融点１１４〜１１
５℃。

微量元素分析：　ＣｚａＨ４ａＯｔＰ２として計算値（
％）　　：Ｃ，６０，６４；Ｈ，７，９９測定値（％）
　　：Ｃ，６０，８５；Ｈ，８，０５実施例５２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル
］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−ブ
チル四塩化チタン４．１８　ｇ　（０，０２２モル）を、−
５８℃にて乾燥ＴＨＦ３０−に滴下しＩ；。得られｔ；
混合物を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフ
トアルデヒド２．２８ｇ　（０，０１モル）およびメチ
レンジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル４．４０ｇ　（０
，０１１モル）と反応させた。温度が＋５°Ｃを越えな
いように、Ｎ−メチルモルホリン４６４７ｇ（０，０４
４モル）を滴下した。該反応混合物を室温にて２時間撹
拌し、氷水３０ｍ１２中に注ぎ、ジエチルエーテル（３
Ｘ６０＋ｎ１２）で抽出した。合したエーテル性抽出液
を飽和水性炭酸水素ナトリウム、飽和水性塩化ナトリウ
ムで（中性のｐ）（まで）洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を溶出液と
してジエチルエーテル−ジクロロメタン（Ｉ：５）を用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。

該クロマトグラフィーに付した物質を、ｎ−ペンタンで
トリチュレーションして結晶固体３．６８ｇ（６３，２
％）を得た。融点８６〜８７°Ｃ０微量元素分析：　Ｃ
ｓ　ｔ　Ｈｓ　２０　ｔ　Ｐ　ｘとして計算値（％）　
：Ｃ，６２，９３，Ｈ，８，５８測定値（％）　　：Ｃ
，６２，７７、Ｈ，８，５５実施例６２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７゜８−テトラヒドロナフチル）エテニリデンー１．
１ジホスホン酸テトラエチル（ａ　）　３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５
，６，７゜８−テトラヒドロナフトアルデヒド塩化第二スズ３６．７　］　ｇ　（０，１４１モル）を
、−１Ｏ°Ｃにて、乾燥ジクロロメタン１５０−中、２
−ｔｅｒｔ−ブチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−
１−ナフトールｌ　６．Ｏｇ　（０，０７８３モル）の
溶液に加えた。該撹拌溶液に、０°Ｃにて１．１−ジク
ロロメチルメチルエーテルｌ　３．４５　ｇ　（０，１
，１８モル）を滴下した。１０分後、反応混合物を氷水
で処理して酢酸エチル（２Ｘ２００ｍ１２）で抽出した
。有機抽出液を水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥した。溶媒を真空下にて除去し、固
形残渣をｎ−ペンタン：ジエチルエーテル（４：１）の
混合物でトリチュレーションして灰白色結晶固体を得、
それを濾別し、空気乾燥してＩ　Ｏ，１５ｇ　（５５，
７％）を得た。融点１９３〜９４℃。

（ｂ　）　２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキ
シ−５，６゜７．８−テトラヒドロす７チル１エテニリ
デン−１゜１−ジホスホン酸テトラエチル乾燥テトラヒドロフラン１５０ｍ１を、四塩化チタン９
．０８ｇ　（０，０４８モル）をゆっくりと添加する間
、−３０℃にて撹拌した。該混合物を０℃に加温し、メ
チレンジホスホン酸テトラエチル６．９１　ｇ　（０，
０２４モル）を加え、つづいて３ｔａｒｔ−ブチル−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフトア
ルデヒド４．６５　ｇ　（０，０２モル）を加えた。つ
いで、温度が５°Ｃを越えないように、Ｎ−メチルモル
ホリン９．４５ｇ　（０，０９１モル）を滴下した。２
．２５時間後、反応混合物をシリカゲル１００ｇと一緒
に混合し、ジクロロメタン：エタノール（Ｉ０：１）の
混合物で洗浄した。溶媒を真空下にて除去して固形残渣
を得、それをジエチルエーテルで抽出し、多量の不溶性
物質が残った。ジエチルエーテルを、真空下にて該抽出
物から除去し、残渣を溶出液として酢酸エチルを用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付して白色固形残
渣を得、それをｎ−ペンタンでトリチュレーションに付
した。得られた結晶固体を濾別し、ｎ−ペンタンで洗浄
し、乾燥して３゜７５ｇ（３７，３％）を得た。融点１
４６〜４７℃。

微量元素分析二Ｃ□Ｈ６゜０７Ｐ、として計算値（％）
　　：Ｃ，５７，３６；Ｈ，８−０２測定値（％）　：
Ｃ，５７，０８；Ｈ，７，８８実施例、７２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７゜８−テトラヒドロナフチル）エテニリデンー１．
１ジホスホン酸テトラメチル四塩化チタン４．５５　ｇ　（０，０２４モル）を、−
５６°Ｃにて撹拌した乾燥テトラヒドロフラン３〇−中
にゆっくりと添加した。該溶液を０°Ｃに加温し、３−
ｔｅｒＬ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６，７゜８−
テトラヒドロ−１−ナフトアルデヒド２．３３　ｇ（０
，０１モル）を加え、つづいてメチレン１．１−ジホス
ホン酸テトラメチル２．７８　ｇ　（０，０１２モル）
を加えた。Ｎ−メチルモルホリン４．８ｇ（０，０４８
モル）を０〜５°Ｃにて滴下した。混合物を５時間撹拌
し、ついで氷水中に注いでジエチルエーテルで抽出した
。該エーテル性抽出液を水層が中性のｐＨに達するまで
水で洗浄し、該エーテル性溶液を水性飽和塩化ナトリウ
ム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を真空下にて除去して残渣を得、それを溶出液として酢
酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。該クロマトグラフィーに付した物質をｎ−ペン
タン：ジクロロメタン（Ｉ０：１）でトリチュレーショ
ンに付して結晶固体を得、それを濾過し、乾燥してＯ−
７２ｇ（Ｉ６％）を得た。融点１４９〜５１℃。

微量元素分析：Ｃ１゜Ｈ３２０７Ｐ　！として計算値（
％）　　：Ｃ，５３，６１；Ｈ，７，２３測定値（％）
　　：Ｃ，５３，５１；Ｈ，６，９８実施例８２−　［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，
６，７゜８−テトラヒドロナフチル］エテニリデン−１
，１ジホスホン酸テトライソプロピル乾燥テトラヒドロフラン３０．１を−５６°Ｃに冷却し
、四塩化チタン４．５５　ｇ　（０，０２４モル）を滴
下した。該混合物を０℃に加温し、３ｔｅｒＬ−ブチル
−４−ヒドロキシ−１−ナツトアルデヒド２．３３　ｇ
　（０，０１モル）およびメチレン−ジホスホン酸テト
ライソプロピル４．１３ｇ　（０，０１２モル）を加え
た。Ｎ−メチルモルホリン４．８０ｇ（０，０４８モル
）を０〜５°Ｃにて滴下した。

３時間後、反応混合物を１００ｍ１２の氷／水でクエン
チし、ジエチルエーテル出した。該エーテル性抽出液を、水洗浄液が中性のｐＨ
を有するまで水で洗浄し、ついで水性飽和塩化ナトリウ
ムで洗浄した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を溶出液
として酢酸イソプロピルを用いてクロマトグラフィーに
付して生成物２．３５ｇを得、それをＮ−ペンタンで洗
浄し、乾燥して２、３　１　ｇ　（４　１．５％）を得
た。融点１８０〜８２℃。

微量元素分析：　ＣｘａＨ＊ａＯｙＰｘとして計算値（
％）　　：Ｃ，６０．２０；Ｈ，８．６６測定値（％）
　：Ｃ，６０．１２；Ｈ，８．４９実施例９２　−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５．
６．７。

８−テトラヒドロナフチル］エチリデン−１．１−ジホ
スホン酸テトラエチル２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５．６
．７。

８−テトラヒドロす７チル］エテニリデンーｉ．ｉ−ジ
ホスホン酸テトラエチル１．０　０　５　ｇ　（０．０
　０２モル）を氷酢酸５０、０−に溶かし、１０％パラ
ジウム／炭素０．３ｇ上、室温、５０ｐｓｉにて２４時
間水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を真空下にて除去
した。残渣をジエチルエーテル６〇−に溶かした。該エ
ーテル性溶液を水性炭酸水素ナトリウム溶液で洗浄し、
つづいて水洗浄液が中性のｐＨに達するまで水で洗浄し
た。該エーテル溶液を水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を真空下にて除
去して残渣を得、それをジエチルエーテル／ｎ−ペンタ
ンでトリチュレーションした。固体を濾過し、ｎ−ペン
タンで洗浄し、乾燥して生成物０．８１ｇ（８０．３％
）を得た。融点８４〜８５°Ｃ０微量元素分析’　Ｃｚ
ａＨ４ｚＯｙＰ　ｚ・０．３Ｈ．０として計算値（％）　　：Ｃ．５６．５３；Ｈ．８．４２測定
値（％）　　：Ｃ，５６．６２；Ｈ，８．１４実施例１
０２−［３−ｔｅｒＬ−ブチル−４−ヒドロキシ−５．６
，７。

８−テトラヒドロナフチル］エチリデン−１．１−ジホ
スホン酸テトライソプロピル氷酢酸５〇−中、２−［３−ｔａｒｔ−ブチル−４−ヒ
ドロキシ−５．６．７．８−テトラヒドロす７チル］エ
テニリデン−１．１−ジホスホン酸テトライソプロピル
１．１　１７ｇ　（０．００２モル）の溶液を、１０％
パラジウム／炭素０．３ｇ上、室温、５０ｐｓｉにて３
２時間水素添加した。触媒を濾過し、溶媒を真空下にて
除去し、残渣をジエチルエーテル６０。

０ｍ１２に溶かした。該エーテル性溶液を水性炭酸水素
ナトリウム溶液で洗浄し、つづいて水洗浄液が中性のｐ
Ｈに達するまで水で洗浄した。該エーテル性溶液を水性
飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥し、真空下にて濃縮した。残渣を溶出液として酢
酸イソプロピルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付した。

該クロマトグラフィー残渣をジクロロメタンに溶かし、
過剰のｎ−ヘキサンを加えて結晶生成物を得、それを採
集し、８　１　℃／　０　、　１　ｍｎ＋Ｈｇにて乾燥
して０．６２ｇ　（５５．３％）を得た。融点１１９〜
１２０℃。

微量元素分析：ＣＨＨＢ。０７Ｐ，・０．２５Ｈｔ。

として計算値（％）　　：Ｃ．５９．５　　；Ｈ，９．０１測
定値（％）　：Ｃ．５９．６８；Ｈ，９．０４実施例１
１２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５．６
．７。

８−テトラヒドロす７チル］エテニリデンーｌ，１−ジ
ホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル四塩化チタン４．１　８　ｇ　（０．０　２　２モル）
を、−５８℃にて乾燥ＴＨＦ３０−に滴下した。得られ
た混合物を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−
５、６．７．８−テトラヒドロナフトアルデヒド２。

３５ｇ（０．０１モル）およびメチレンジホスホン酸テ
トラーｎ−プロピル３．７９　ｇ　（０，０１１モル）
と反応させた。温度が＋５°Ｃを越えないように、Ｎ−
メチルモルホリン４．９０　ｇ　（０，０４８４モル）
を滴下した。反応混合物を室温にて１３５分間撹拌し、
氷水３０ｍ１２で処理し、ジエチルエーテル（３Ｘ６０
ｍ１２）で抽出した。該エーテル性抽出液を水、水性炭
酸水素ナトリウム、水性飽和塩化ナトリウムで（中性の
ｐＨまで）洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶
媒を真空下にて除去し、残渣を溶出液として酢酸エチル
を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。

該クロマトグラフィーに付した物質を、ｎ−’＜フラン
でトリチュレーションして白色結晶固体を得、それを乾
燥して３．１９ｇ　（５７，１％）を得た。

融点１２９〜３０℃。

微量元素分析：Ｃ□Ｈ＋＊０ｔＰｘとして計算値（％）
　　：Ｃ，６０，２０；Ｈ，８，６６測定値（％）　　
：Ｃ，６０，３８；Ｈ，８，６５実施例１２２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７゜８−テトラヒドロナフチル］エテニリデン−１，
１ジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル四塩化チタン４．１８ｇ　（０，０２２モル）を、−５
８°Ｃにて乾燥ＴＨＦ　３０ｍ１２に加えた。得られた
混合物を、３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５
゜６．７．８−テトラヒドロナフトアルデヒド２．３５
ｇ（０，０１モル）およびメチレンジホスホン酸テトラ
−ｎ−ブチル４．４０　ｇ　（０，０１１モル）と反応
させた。温度が＋５°Ｃを越えないように、Ｎ−メチル
モルホリン４．４７　ｇ　（０，０４４モル）を滴下し
た。該混合物を室温にて２時間撹拌し、氷水５０＋ｎ１
２中に注ぎ、ジエチルエーテル（３×６０ｍ１２）で抽
出した。該エーテル性抽出液を水、飽和水性塩化ナトリ
ウムで（中性のｐＨまで）洗浄し、無水硫酸ナトリウム
で乾燥した。溶媒を真空下にて除去し、残渣を溶出液と
してジクロロメタン−酢酸エチル（Ｉ０：１）を用いる
シリカゲル上のクロマトグラフィーに付した。該クロマ
トグラフィーに付した物質をｎ−ペンタンでトリチュレ
ートして結晶固体を得、それを２時間乾燥して５．０５
　ｇ　（８２，１％）を得Ｉ；。融点１０３〜１０４℃
。

微量元素分析：　Ｃ５ｘＨ＊ａＯｔＰ２として計算値（
％）　　：Ｃ，６２，５２；Ｈ，９，１８測定値（％）
　　：Ｃ，６２，５２；Ｈ，９−２０実施例１３２−［４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフチル］エ
テニリデンー１，１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピ
ル２−メチル−１−ナフトール７．０ｇ（４４−２ミリモ
ル）および１．１−ジクロロメチルメチルエーテル７．
１２　ｇ　（６１，９ミリモル）を、乾燥ジクロロメタ
ン１５０ｍ１２に溶かした。該撹拌溶液に、塩化第二ス
ズ２０．７２　ｇ　（７９，６ミリモル）を−５８℃に
て滴下し、該混合物を４５分間撹拌し、＋１０℃に加温
した。該混合物を氷水２００−に注ぎ、酢酸エチル（２
Ｘ１００ｍ１２）で抽出した。

抽出液を水性飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄し、乾燥し
て蒸発させた。該残渣を、ジエチルエーテル：ｎ−ペン
クン（Ｉ：　１０）の混合物にてトリチュレーシコンし
て固形化し、濾別し、溶出液としてジクロロメタンを用
いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、淡黄色
結晶固体として４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナツ
トアルデヒド５゜３ｇ（６４，４％）を得た。融点１６
０〜６１℃。

乾燥テトラヒドロフラン３〇−中、四塩化チタン２．Ｉ
　Ｏｇ　（Ｉ１ミリモル）の撹拌混合物に、−５８℃に
て４−ヒドロキシ−３−メチル−１−ナフトアルデヒド
０．９４０ｇ（５ミリモル）およびメチレンジホスホン
酸テトラ−ｎ−プロピル１．８９ｇ（５，５ミリモル）
を加え、該反応混合物を一１ｏ’ｏに加温した。反応温
度がｌＯｏＣを越えないように、Ｎ−メチルモルホリン
２．４５ｇ（２４゜２ミリモル）を滴下した。反応混合
物を室温にて３．２５時間撹拌し、ついで氷水１００−
に注いだ。該混合物をジエチルエーテル（３Ｘ１００＋
ｎｆ２）で抽出した。エーテル性抽出液を水および水性
飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させ、残渣
を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、黄色油として２−（３−メチル
−１−ナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸
テトラ−ｎ−プロピル２．３ｇ（９０％）を得た。

元素分析　：Ｃ□Ｈｓｓｏ　ｙ　Ｐ　ｚ・０．４Ｈ２０
として計算値（％）：　ｃ、５７．７７　；　）１，７
．５２測定値（％）：　ｃ、５７．６５　；　Ｈ，７，
２０実施例１４２−［４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテニリデンー
１．１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル四塩化チタン
４．１８ｇ　（２２ミリモル）を、５８℃にて撹拌した
乾燥テトラヒドロ７ラン６０＋ｎ１２にゆっくりと加え
た。得られた黄色懸濁液に、４−ヒドロキシ−１−ナフ
トアルデヒド１．７３ｇ（Ｉ０ミリモル）およびメチレ
ンジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル４．４ｇ　（Ｉ１ミ
リモル）を加えた。

該混合物を一１０°Ｃに加温し、反応温度が＋５°Ｃを
越えないように、乾燥テトラヒドロフラン１〇−中のＮ
−メチルモルホリン４．９０　ｇ　（４８，４ミ１，１
モル）を滴下した。該反応混合物を３．２５時間撹拌し
、氷水５０−に注ぎ、ジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍ
１２）で抽出した。該エーテル性抽出液を水、水性炭酸
水素ナトリウムおよび水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥し、蒸発させてジクロロメタン：酢酸エチル（２
０：ｌ）を用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。

該生成物を、−１０℃に冷却して固形化し、固体として
２−［４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテニリデンー
１．１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル２．６ｇ（４
６，７％）を得た。融点４５〜４６℃。

元素分析　：　ＣｔａＨ４＋０ｔＰ２として計算値（％
）：　Ｃ，６０，６４；　Ｈ，８，００測定値（％）：
　Ｃ，６０，８５；　Ｈ，８，０４実施例１５２−［４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテニリデンー
１．■−ジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル四塩化チタ
ン４−１８ｇ　（２２ミリモル）を、５８℃にて撹拌し
た乾燥テトラヒドロ７ラン６０−に加えた。４−ヒドロ
キシ−１−ナフトアルデヒド１．７３ｇ（Ｉ０ミリモル
）およびメチレンジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル３
．７９ｇ（Ｉ１ミリモル）を、−１０℃に加温した反応
混合物に添加した。温度が＋５℃を越えないように、Ｎ
−メチル−モルホリン４．９ｇ（４８，４ミリモル）を
滴下した。３．２５時間後、反応混合物を氷水１００ｍ
１２に注ぎ、ジエチルエーテル（４Ｘ１００−）で抽出
した。該エーテル性抽出液を水および水性飽和塩化ナト
リウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣をクロマト
グラフィーに付し、固体として表記化合物：Ｃ３５ｇ　
（６７，２％）を得た。

融点８９〜９０°Ｃ０元素分析　：　Ｃ２４ＨｘｓＯｈＰ　ｚとして計算値（
％’）：　Ｃ，５７，８２、Ｈ，７，２８測定値（％）
：　ｃ、５７．９２　；　Ｈ，７，２７実施例１６２−［４−ヒドロキシ−１−ナフチル］エテニリデンー
１，１−ジホスホン酸テトライソプロピル四塩化チタン
４−１９ｇ（２２ミリモル）を、−５８℃にて撹拌した
乾燥ＴＨＦ６０ｍＱに加えた。

４−ヒドロキシ−１−ナツトアルデヒド１．７３ｇ（Ｉ
０ミリモル）およびメチレンジホスホン酸テトライソプ
ロピル３．７９ｇ　（ｌ　ｌミリモル）を、ｌＯｏＣに
加温した反応混合物に加えた。反応混合物の温度が＋５
℃を越えないように、Ｎ−メチルモルホリン４．９ｇ（
４８，４ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温に
て３．２５時間撹拌した。ついで、該反応混合物を氷水
１００−中に注ぎ、ジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍｆ
２）で抽出した。該エーテル性抽出液を水および水性飽
和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣
を溶出液として酢酸エチルを用いるシリカゲル上のクロ
マトグラフィーに付し、油として２−［４−ヒドロキシ
−１−ナフチル］エテニリデンー１．１−ジホスホン酸
テトライソプロピル２．３８ｇ（４８％）を得た。

元素分析　：　Ｃ２４Ｈｓ＊０ｔＰｘとして計算値（％
）：　Ｃ，５７，８２；　Ｈ，７，２８測定値（％）：
　Ｃ，５７，７２；　Ｈ，７，２４実施例１７２−［４−ヒドロキシ−１−す７チル］エテニリデン−
１，１−ジホスホン酸テトラエチル四塩化チタン４．１９ｇ　（２２ミリモル）を、−５８
°Ｃにて撹拌した乾燥テトラヒドロ７ラン６０．０ｍ＋
２に加えた。４−ヒドロキシ−Ｉ−ナツトアルデヒド１
．７３ｇ（Ｉ０ミリモル）およびメチレンジホスホン酸
テトラエチル３．１７ｇ　（ｌ　ｌミリモル）を加えた
。該反応混合物を一１０℃に加温した。温度が＋５℃を
越えないように、Ｎ−メチルモルホリン４．８９　ｇ　
（４８，４ミリモル）を滴下した。該反応混合物を室温
にて３．２５時間撹拌した。該反応混合物を氷水１０〇
−中に注ぎ、ジエチルエーテル（４Ｘ１００ｍｆ２）で
抽出した。

該エーテル性抽出液を水および水性飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥し、蒸発させた。残渣を溶出液として酢
酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付し、固体として表記化合物３．７５　ｇ　（８４，７
％）を得た。融点１３９〜４０℃。

元素分析　：　ＣｔｅｒＨｚａＯｙＰｘとして計算値（
％）：　Ｃ，５４，３０；　Ｈ，６，３８測定値（％”
）：　Ｃ，５４，２９；　Ｈ，６，３９実施例１８２−（４−ヒドロキシル５．６．フ、８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸
テトラ−ｎ−ブチル４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
ナツトアルデヒド０．４４　ｇ　（２，５ミリモル）お
よびメチレンジホスホン酸テトラ−ｎ−ブチル１゜１０
ｇ（２，７５ミリモル）を、実施例１４の記載に従って
、ＴＨＦ中、四塩化チタンおよびＮメチルモルホリンと
反応させ、油として表記化合物１．３ｇ（９２％）を得
た。

元素分析　：ＣＨＨ４ａ○ｔＰｚとして計算値（％）：
　Ｃ，６０，２０；　）！、８．６６測定値（％’）：
　Ｃ，５９，４９；　Ｈ，８，９０実施例１９２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）エテニリデンーｌ、ｌ−ジホスホン酸
テトラ−ｎ−プロピル４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
ナンドアルデヒド０．４４ｇ　（２，５ミリモル）およ
びメチレンジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル０゜９４
ｇ（２，７５ミリモル）を、実施例１４の記載に従って
、ＴＨＦ中、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリン
と反応させ、油として表記化合物０．９８ｇ（７８％）
を得た。

元素分析　：Ｃ２４Ｈ４゜０７Ｐ２として計算値（％”
）：　Ｃ，５７，３６；　Ｈ，８，０２測定値（％）二
Ｇ、５７．００　；　Ｈ，７，９８実施例２０２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸
テトラ−１−プロピル４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
ナツトアルデヒド０．４４　ｇ　（２，５ミリモル）お
よびメチレンジホスホン酸テトラ−ｉ−プロピル０゜９
４ｇ（２，７５ミリモル）を、実施例１４の記載に従っ
て、ＴＨＦ中、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリ
ンと反応させ、固体として表記化金物０．２４７　ｇ　
（Ｉ９，６％）を得た。１２１〜１２２℃。

元素分析　：Ｃ□Ｈ４゜Ｏ，Ｐ、として計算値（％）：
　Ｃ，５７，３６；　Ｈ，８，０２測定値（％）：　Ｃ
，５７，０７；　Ｈ，７，９８実施例２１２−（４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
−１−ナフチル）エテニリデンー１．ｔ−ジホスホン酸
テトラエチル４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−
ナツトアルデヒド０．４４　ｇ　（：Ｌ５ミリモル）お
よびメチレンジホスホン酸テトラエチル０．８００ｇ（
２，７５ミリモル）を、実施例１４の記載に従って、Ｔ
ＨＦ中、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリンと反
応させ、固体として表記化合物０．８９ｇ（８３％）を
得た。融点１２０〜１２１℃。

元素分析　：Ｃ８゜ＨｓｚＯｔＰ２として計算値（％）
：　Ｃ，５３，８１；Ｈ，７，２２測定値（％’）：　
Ｃ，５３，９６；　Ｈ，７，１８実施例２２２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
チル）エテニリデン＝１．ｌ−ジホスホン酸テトラエチ
ルジクロロメタン中、塩化チタン３８．０ｇ（２００ミ
リモル）の溶液を、アルゴン下、−５０℃に冷却した。

その溶液に、アルゴン下、ヘキサン中、２Ｍトリメチル
アルミニウムの溶液１００ｍ１２（２００ミリモル）を
加えた。乾燥ジクロロメタン３〇−中、８−メトキシ−
１−テトラロン１７．６２ｇ（ｌＯＯミリモル）の溶液
を、−３０’Ｏｉ：で滴下した。該混合物を室温にて一
夜撹拌し、氷水ｌリッターにゆっくりと注ぎ、ジエチル
エーテルで抽出した。該有機抽出液を水、水性炭酸水素
ナトリウムおよび水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾
燥して蒸発させた。該油残渣を、溶出液としてｎ−ペン
タンを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し
、無色油として８．８−ジメチル−１−メトキシ−５，
６，７，８−テトラヒドロす７タレン１７．２３　ｇ　
（９０，５％）を得た。

乾燥ジクロロメタン３００ｍ１２中、８．８−ジメチル
−１−メトキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフタ
レン１６．４ｇ（８６ミリモル）の溶液に、５８℃にて
三臭化ホウ素２３．７５ｇ（９１ミリモル）を加えた。

該混合物を撹拌し、３時間にわたって０℃に加温し、氷
水ｌリッター中に注ぎ、ジエチルエーテルで抽出した。

該エーテル性抽出液を水および水性飽和塩化ナトリウム
で洗浄し、乾燥して蒸発させた。残渣を溶出液としてジ
クロロメタンを用いるシリカゲルのクロマトグラフィー
に付し、油として８．８−ジメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフトールｌ　１．２ｇ　（７３゜
２％）を得た。

氷酢酸３〇−中、８．８−ジメチル−５，６，７，８−
テトラヒドロ−１−ナフトール１０．１　ｇ　（５７゜
３ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブタノール４．２５ｇ（
５７，３ミ！Ｊ　％ル）　（７）溶液に、９０％水性ｉ
＃３−０−を加えた。該混合物を４０°Ｃにて３時間撹
拌し、水１００＋ｎ１２中に注ぎ、ジエチルエーテル（
２Ｘ２００ｍ１２）で抽出した。該エーテル性抽出液を
水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、乾燥して蒸
発させた。残渣をｎ−ペンタン：ジクロロメタン（Ｉ：
　ｌ）の混合物を泪いるシリカゲル上のクロマトグラフ
ィーに付し、無色油として２−ｔｅｒｔ−ブチル−８，
８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナ
フトール９．５ｇ（７１％）を得た。

乾燥ジクロロメタン２０〇−中、２−ｔｅｒｔ−ブチル
−８，８−ジメチル−５，６，７，８−テトラヒドロナ
フトール９−５　ｇ　（４０，５ミリモル）および１゜
ｌ−ジクロロメチルメチルエーテル５．１７ｇ（４５ミ
リモル）の溶液に、塩化第二スズ１５．６３ｇ（６０ミ
リモル）を−５８℃にて滴下した。該混合物を４５分間
にわたって０°Ｃに加温し、氷水３０〇−中に注ぎ、ジ
エチルエーテル（３Ｘ１５０−）で抽出した。該エーテ
ル性抽出液を水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し
、乾燥し、蒸発させ、結晶固体として３−ｔｅｒｔ−ブ
チル−５，５ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，
８−テトラヒドロ−１−ナフトアルデヒド９．４９ｇ（
９０％）を得た。融点１４３〜４５°Ｃ０３−ＬｅｒＬ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナンドアル
デヒド１．３１ｇ（５５ミリモル）およびメチレンジホ
スホン酸テトラエチル１．５８ｇ（５，５ミリモル）を
、実施例１４の記載に従って、ＴＨＦ中、四塩化チタン
およびＮ−メチルモルホリンと反応させ、固体として２
−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒ
ドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）エ
テニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラエチルｌ−６
３ｇ（６１％）を得た。融点１６３〜１６４℃。

元素分析　：　Ｃｚ　＊　Ｈ４４０ｙ　Ｐ　ｚとして計
算値（％）：　Ｃ，５８，８６；　Ｈ，８，３６測定値
（％）：　Ｃ，５９，０２；　Ｈ，８，３９実施例２３２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）
エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−プロ
ピル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシー５，６．７．８−テトラヒドロ−１−ナツトアル
デヒド２．１２ｇ　（８，１５ミリモル）およびメチレ
ンジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル３．０’９ｇ（９
゜０ミリモル）を、実施例１４の記載に従って、ＴＨＦ
中、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリンと反応さ
せ、固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−
ジメチル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒ
ドロナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テ
トラ−ｎ−プロピル２．９２ｇ（６１％）を得た。融点
１２５〜２６℃。

元素分析　：　Ｃ３０Ｈ１２０７Ｐ２として計算値（％
）：　Ｃ，６１，４１；　Ｈ，８，９３測定値（％）：
　Ｃ，６１，５９；　Ｈ，９，０１実施例２４・２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４
−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロす７チル
）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラ−１−プ
ロピル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトアル
デヒド１．３０２ｇ　（０，００５モル）およびメチレ
ンジホスホン酸テトラ−１−プロピル１．８９ｇ（５゜
５ミリモル）を、実施例１４の記載に従って、ＴＨＦ中
、四塩化チタンおよびＮ−メチルモルホリンと反応させ
、固体として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル５．５−ジメ
チル−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ
ナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラ
−１−プロピル０．４　ｇ　（２２，２％）を得た。融
点１４３〜１４５℃。

元素分析　：Ｃ３゜Ｈ６２０７Ｐ　２として計算値（％
）：　Ｃ，６１，４１；　Ｈ，８，９３測定値（％）：
　Ｃ，６１，１６；　Ｈ，８，９１実施例２５２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
チル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テトラ−ｎ
−ブチル３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−ヒドロ
キシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフトアル
デヒド１．３０９ｇ（５ミリモル）およびメチレンジホ
スホン酸テトラ−ｎ−ブチル２．２０ｇ　（５，５ミリ
モル）を、実施例１４の記載に従って、ＴＨＦ中、四塩
化チタンおよびＮ〜メチルモルホリンと反応させ、固体
として２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５゜５−ジメチル
−４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１
−ナフチル）エテニリデンー１．１−ジホスホン酸テト
ラ−ｎ−ブチル１．８　ｇ　（５６，０％）を得た。融
点９７〜９８℃。

元素分析　：Ｃｓ、Ｈ，。０７Ｐ２として計算値（％）
：　Ｃ，６３，５３：　Ｈ，９，４１測定値（％）：　
ｃ、６４．０８　；　Ｈ，９，６３実施例２６２−［６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イ
ンダニル］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ
−ｎ−プロピルトリフルオロ酢酸３０ｍｆ２中、７−ビトロキシインダ
ン−ｌ−オン６．０ｇ（４０ミリモル）の溶液に、トリ
エチルシランＩ　Ｏ，２３ｇ　（８７，９ミリモル）を
加えた。該混合物を５時間還流し、水２０〇−中に注ぎ
、ジエチルエーテル（２Ｘ２００ｍｌ）で抽出した。該
抽出液を水で洗浄した。エーテル性溶液を、４Ｎ水酸化
ナトリウム（３Ｘ５０−）で抽出した。該アルカリ性抽
出液をジエチルエーテルで洗浄し、塩酸でｐＨ１に酸性
化した。

該水性混合物をジエチルエーテルで抽出し、該エーテル
性抽出液を水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し、
乾燥し、溶媒を蒸発させ、無色油として４−ヒドロキシ
インダン４．９ｇ（９０％）を得た。

氷酢酸１０ｍ＋２中、４−ヒドロキシインダン４．９ｇ
（３６ミリモル）およびｔｅｒｔ−ブタノール２．６７
ｇ（３６ミリモル）に、９０％硫酸１ｍを加え、該混合
物を４０°Ｃにて２時間撹拌し、つづいてさらにｔｅｒ
ｔ−ブタノールｌ−７９ｇ（２４ミリモル）を加え、４
０°Ｃにて１時間撹拌した。該混合物を水中に注ぎ、ジ
エチルエーテル（２Ｘ１００ｍＣ）で抽出した。エーテ
ル性抽出液を水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄し
て乾燥した。溶媒を蒸発させ、残渣をジクロロメタンを
用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付して油６
．８２ｇを得、それを１．１−ジクロロメチルメチルエ
ーテル４．６ｇ（４０ミリモル）および塩化第二スズ１
３．０ｇ（５０ミリモル）と−４０°Ｃにて反応させた
。該混合物を５℃にて１６時間放置し、氷水２０〇−中
に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。有機抽出液を水および
水性飽和塩化ナトリウムで洗浄して乾燥した。溶媒を蒸
発させ、残渣をジエチルエーテルおよびペンタンでトリ
チュレーシコンし、無色結晶固体として５−ｔａｒｔ−
ブチル−７−ヒトロキシインダンー４−カルボキシアル
デヒド１．９５ｇ（２２％）を得た。融点２１３〜２１
４°Ｃ０乾燥テトラヒドロフラン３０−に、四塩化チタ
ン１．７３ｇ（Ｉ０ミリモル）を−５８°Ｃにて加え、
つづいて５−ｔａｒｔ−ブチル−７−ヒトロキシインダ
ンー４−カルボキシアルデヒド０．８８ｇ（４ミリモル
）およびメチレンジホスホン酸テトラ−ｎ−グロピル１
．５２　ｇ　（４，４１ミリモル）を加えた。

Ｎ−メチルモルホリン２．０５ｇ（２０ミリモル）を−
ｌＯ℃〜５℃にて滴下した。該混合物を室温にて３．２
５時間撹拌した。それを氷水１００ｍ１２中に注ぎ、ジ
エチルエーテル（２Ｘ１５０ｍ１２）で抽出した。抽出
液を水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄して乾燥し
た。溶媒を蒸発させて得られた残渣を、溶出液として酢
酸エチルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに
付した。ジエチルエーテル：ｎ−ペンタンの混合物でト
リチュレーションした後、無色結晶固体として表記化合
物１．０３　ｇ　（４７，２％）を得た。融点１０９〜
１１０°Ｃ０元素分析　：Ｃ２７Ｈ４，０７Ｐ２として計算値（％）
：　Ｃ，５９，５５；　Ｈ，８，５１測定値（％）：　
Ｃ，５９，５４；　Ｈ，８，５６実施例２７２−［５−ｔａｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イ
ンダニル］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ
−ｎ−ブチル四塩化チタン１７３ｇ（Ｉ０ミリモル）を、−５８℃に
て乾燥テトラヒドロ７ラン３０−に加えた。６−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−７−ヒドロキシインダン４−カルボキシア
ルデヒド０．８８ｇ（４ミリモル）およびメチレンジホ
スホン酸テトラ−ｎ−ブチル１゜７６ｇ（４，４ミリモ
ル）を該混合物に加えた。

Ｎ−メチルモルホリン２．０５ｇ（２０ミリモル）を−
１０°Ｃと５℃の間にて滴下した。該混合物を室温にて
３．２５時間撹拌し、氷水１００ｍ＋２中に注ぎ、ジエ
チルエーテル（３Ｘ１００ｍ４）で抽出した。抽出液を
水および水性飽和塩化ナトリウムで洗浄して乾燥した。

溶媒の蒸発後に得られた残渣を、溶出液として酢酸エチ
ルを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーに付し、
ｎ−ペンタンおよびジエチルエーテルでトリチュレーシ
ョンした後、結晶固体として表記化合物１．３６ｇ（５
６，６％）を得た。融点６５〜６６°Ｃ０元素分析　：
　Ｃ３１Ｈ８４０？ＰＲとして計算値（％）：　Ｃ，６
１，９８；　Ｈ，９，０６測定値（％）：　Ｃ，６２，
２９；　Ｈ，９，１４実施例Ａカプセル処方：ｍｇ／カプセル式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　３００ゼラチンポリエチレングリコール１０００カリウムツルベート実施例Ｂ錠剤地方：０００００．５ ■／錠剤式（Ｉ）の化合物　　　　　　　　　　５００ヒドロキ
シプロピルメチル　　　　　５００セルロースステアリン酸マグネシウム　　　　　　　３生物学的デ
ータＡ、ラットの肝ミクロソームにおけるアシルＣｏＡ：コ
レステロールアシルトランスフェラーゼ（ＡＣＡＴ）の
抑制化合物を、凍結乾燥したコレステロール飼料ラットの肝
ミクロソームにおけるＡＣＡＴ活性について検定した。

各検定は、タンパク質０．４■とＢＳＡ　（０，５■）
、グルタチオン（０，５■）および容量を５００−にす
るに十分な緩衝液（０゜０５ＭＫ、ＨＰｏ４＋０−０５
ＭＮａＦ、ｐＨ７，４）とからなる。抑制剤を１０−に
て加えることができるような濃度にてＤＭＳＯに溶かし
、前記物に加えた。１５分間ブレインキュベーションし
た後、オレオイルＣｏＡ３８−８ナノモルを約３０００
０ｄｐｍの［１４Ｃ］　オレオイルＣｏＡと一緒に添加
して反応を開始した。

該検定は、３７°Ｃにて３分間インキュベーションし、
メタノールｌ−を加えて反応を終えた。生成物の回収を
修正するため、約２５０００ｄｐｍの［３Ｈ］コレステ
リルオレエートを加えた。脂質をクロロホルム：メタノ
ール（２：ｌ）中に抽出し、蒸発乾固し、石油スピリッ
ツに再度溶解し、標識化したコレステリルオレエートを
シリカボンド溶出カラム上で標識化基質から分離した。

形成した生成物の量を液体シンチレーション計数により
測定した。

実施例１〜６．８、ｌＯ〜１２．１４〜１６．１８〜２
０．２３．２６および２７の化合物は、１．３〜５０μ
Ｍの範囲におけるＩＣ，。値を有することがわかった。

Ｂ、抗酸化活性ラットの肝ホモジネートは、フラガ・シー・ジーら（Ｆ
ｒａｇａ、Ｃ，Ｇ、ｅｔ　ａｌ、）、フリー・ラジカル
ズ・パイオール・メト（Ｆｒｅｅ　Ｒａｄｉｃａｌｓ　
Ｂｉｏｌ、Ｍｅｄ、）。

４．１５５．１９８８およびコーンバースト・デイ−・
ジエイら（Ｋｏｒｎｂｕｒｓｔ　Ｄ、Ｊ　、ｅｔ　ａｌ
、）、リピッズ（Ｌｉｐｉｄｓ）　１５．３１５．１９
８０に従って製造した。

該ホモジネートを、クイタニラ・エイ・ティーら（Ｑｕ
ｉｔａｎｉｌｈａ　Ａ、Ｔ、ｅｔ　ａｔ、）、アンルス
・オブ・ニューヨーク・アカデミ−・オブ・サイエンシ
ス（Ａｎｎ、Ｎ、Ｙ、Ａｃａｄ、Ｓｃｉ、）　３９３　
、３２　、　１９８２の記載に従って、Ｆｅ５０．とイ
ンキュベーションすることによりパーオキサイドを生成
する。

その抗酸化活性を試験する化合物をＤＭＳＯに溶かし、
該インキュベーション混合物に加えた。

生成したパーオキサイドの量は、標品として、マロンア
ルデヒドを用いるチオバルビッル酸反応により決定した
。

このスクリーンにおいて、実施例１，２．６および８の
化合物は、各々、１．５．０．７．７．０および２．５
のＩＣ６゜値（μＭ）を有した。

Claims

【特許請求の範囲】１、式（ I ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ）［式中、Ｂは、式： ▲数式、化学式、表等があります▼または▲数式、化学
式、表等があります▼ （式中、Ｒは水素または炭素数１〜４のアルキル；ｑは
０または１；Ｒ＾１は水素または炭素数１〜８のアルキ
ルを意味する）で示される基；Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５は
同一または異なってＯＲ＾７、ここにＲ＾７は水素また
は炭素数１〜８のアルキルであるか；またはＲ＾２とＲ
＾３が一緒になり、Ｒ＾４とＲ＾５が一緒になって炭素
数２〜８のアルキレンジオキシ環を形成し；Ｒ＾６は水
素または炭素数１〜４のアルキル；ｍは０または１；お
よびＡは硫黄、Ｓ（ＣＨ＿２）ｎ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２
、（ＣＨ＿２）ｎまたは（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ（ＣＨ＿２）
ｔＣＨ＝、ここにｎは１〜７、ｐは０または１およびｔ
は０〜４を意味する；ただし、Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ−
（ＣＨ＿２）ｔＣＨ＝である場合のみ、ｍは０である］
で示される化合物。２、Ｒ＾１が炭素数１〜８のアルキルである請求項１記
載の化合物。３、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４およびＲ＾５がすべて同一
であってＯＲ＾７であり、ここにＲ＾７が炭素数１〜８
のアルキルである請求項２記載の化合物。４、Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ（ＣＨ＿２）ｔＣＨ＝であっ
て、ｐおよびｔが共に０である請求項３記載の化合物。５、Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の化合物。６、Ｂが ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求項４記載の化合物。７、２−［３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル］
エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチル、２
−［３−ｔ−ブチル−４−ヒドロキシナフチル］エテニ
リデン−１，１−ジホスホン酸テトライソプロピル、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフチル］エテニリデン−１，
１−ジホスホン酸テトラエチル、２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフチル］エテニリデン−１，
１−ジホスホン酸テトライソプロピル、２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−１−ナ
フチル］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ−
ｎ−プロピル、２−［３−ｔｅｒｔ−ブチル−４−ヒドロキシ−５，６
，７，８−テトラヒドロナフチル］エテニリデン−１，
１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−プロピル、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロ−１−ナフ
チル）エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラエチ
ル、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−
４−ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチ
ル）エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ−ｎ−
プロピル、２−（３−ｔｅｒｔ−ブチル−５，５−ジメチル−４−
ヒドロキシ−５，６，７，８−テトラヒドロナフチル）
エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ−ｉ−プロ
ピル、または２−［６−ｔｅｒｔ−ブチル−７−ヒドロキシ−４−イ
ンダニル］エテニリデン−１，１−ジホスホン酸テトラ
−ｎ−プロピルである請求項４記載の化合物。８、（ａ）Ａが硫黄、Ｓ（ＣＨ＿２）ｎ、ＣＨ＝ＣＨＣ
Ｈ＿２または（ＣＨ＿２）ｎである式（ I ）の化合物
の場合、式（II）：Ｂ−Ａ＾１Ｙ（II）［式中、Ｂは式（ I ）と同意義であり、Ａ＾１は硫黄
、Ｓ（ＣＨ＿２）ｎ、ＣＨ＝ＣＨＣＨ＿２または（ＣＨ
＿２）ｎ、およびＹは脱離基を意味する］で示される化合物を、塩基の存在下において、式（III
）： ▲数式、化学式、表等があります▼（III）［式中、Ｒ＾２〜Ｒ＾３は式（ I ）と同意義である］
で示されるジホスホン酸エステル化合物と反応させるか
；（ｂ）Ａが（ＣＨ＝ＣＨ）ｐ（ＣＨ＿２）ｔＣＨ＝であ
る式（ I ）の化合物の場合、式（IV）： ▲数式、化学式、表等があります▼（IV）［式中、Ｂ、ｐおよびｔは式（ I ）と同意義である］
で示されるアルデヒドを、塩基の存在下において、式（
Ｖ）： ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｖ）［式中、Ｒ＾２〜Ｒ＾５は式（ I ）と同意義である］
で示されるジホスホン酸エステル化合物と反応させるか
；または、（ｃ）Ａが（ＣＨ＿２）ｎである式（ I ）の化合物の
場合、式（VI）： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI）［式中、Ｂ、Ｒ＾２〜Ｒ＾５、ｐおよびｔは式（ I ）
と同意義である］で示される化合物を還元し、その後所望により、Ｒ＾７
が炭素数１〜８のアルキルであるＲ＾２〜Ｒ＾５基を加
水分解し、Ｒ＾７が水素である化合物を形成させ；Ｒ＾
７が水素であるＲ＾２〜Ｒ＾５基をアルキル化し、Ｒ＾
７が炭素数１〜８のアルキルである化合物を形成させる
ことを特徴とする式（ I ）の化合物の製造方法。９、治療における用途としての請求項１記載の式（ I
）の化合物。１０、ＡＣＡＴ活性の抑制剤として使用する請求項１記
載の式（ I ）の化合物。１１、請求項１記載の式（ I ）の化合物と医薬上許容
される担体とからなることを特徴とする医薬組成物。