KR100190911B1

KR100190911B1 - 골관절질환의치료에유용한아실아미노-알킬리덴-히드록시-비스포스폰산

Info

Publication number: KR100190911B1
Application number: KR1019930702242A
Authority: KR
Inventors: 써지오 로시니; 마우리지오 미안
Original assignee: 드 로사 프란체스코; 이스띠뚜또젠틸리에스.피.아.
Priority date: 1991-02-01
Filing date: 1992-01-20
Publication date: 1999-06-01
Also published as: MX9200452A; FI933231A; US5466682A; CA2101548C; FI933231A0; EP0569411A1; JP3046624B2; CZ153393A3; ES2069990T3; CZ288731B6; ITMI910254A0; SK280053B6; HU9302188D0; WO1992013864A1; DE69201863D1; HU215918B; CA2101548A1; SK79993A3; EP0569411B1; IT1244698B

Abstract

일반 구조식 (Ⅰ)의 히드록시디포스폰산, 그의 제조방법 및 항염 치료에 있어서의 그의 용도.

Description

골관절 질환의 치료에 유용한 아실아미노-알킬리덴-히드록시-비스포스폰산

본 발명은 일반구조식(Ⅰ)의 화합물에 관한 것이다.

여기에서 A는 -(CH₂)_-n그룹으로 n은 1 내지 10사이에 있고;

R은 살리실산, 아릴아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산, 4,5-디히드록시-또는 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2-안트라센-카르복실산, 니코틴산의 계열에 속하는 항염성 화합물로부터의 아실 잔기이다.

구조식(Ⅰ)에서 정의되는 바와 같이, 아실 잔기가 R 그룹을 형성하는 공지의 항염성 산의 예로서는 하기에 보고된 바와 같다;

살리실산 : 살리실산, 아세틸살리실산, 5-아미노살리실산, 디플루니살, 펜도살;

아릴아세트산 : 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤자닥, 부펙사막, 부마디존, 신메타신, 클리다낙, 클로메타신, 클로피락, 디클로페낙, 에토돌락, 펜클로페낙, 인도부펜, 인도메타신, 메티아진산, 설린닥, 톨메틴, 조메피락;

프로피온산; 알미노프로펜, 베녹사프로펜, 부클록스산, 카르프토펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 프로티진산, 피네프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산;

안트라닐산: 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 로벤자리트, 톨페남산;

4,5-디히드록시- 또는 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로- 9,10-디옥소- 2-안트라센카르복실산: 디아세레인, 티오레인.

특히 바람직한 것은 R이 디플루니살, 이부페낙, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 디아세레인으로부터의 잔기인 2-아세톡시벤조일인 구조식 (Ⅰ)의 화합물이다.

가장 바람직한 화합물은 n이 3 또는 5인 것이다.

잔기 R이 하나 또는 그 이상의 키랄 탄소 원자를 포함하는 경우, 본 발명은 단일의 거울상 이성체 및 라세미체와 그의 디아스테레오 이성체의 혼합물을 포함한다.

본 발명은 또한 약제학적으로 허용된다면, 디포스폰산염, 포스포닉 그룹 및 히드록시 그룹 양자의 에스테르와 관련된다.

보정서 번역문

구조식 (Ⅰ)의 화합물은 공지의 항염성 화합물과, 이들의 골흡수에 대한 저해작용 및 항요로결석 작용에 기인하는 치료적 용도에 이미 사용되는 공지의-아미노알킬렌-1-히드록시-1,1-디포스폰산 유도체와의 축합으로부터 유도된다.

-아미노알킬렌-1-히드록시-1,1-디포스폰산은 이탈리아 특허 출원 제IT1230503호와 제IT1229518호 및 독일 특허 출원 제DE-OS 2,534,391호와 DE-OS 3,540,150호에 기술되어 있다.

C-C 결합을 통하여 항염성 잔기와 축합된 알킬-1-히드록시-1,1-디포스폰산 유도체는 EP-A-84822호로부터 알려져 있다.

본 발명의 화합물은, 이에 반하여,-아미노알킬렌히드록시 디포스폰산의 아미노 그룹과 항염성 화합물의 카르복시 그룹 사이의 아미노 결합을 특징으로 한다.

예상될 수 있는 것과는 반대로, 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 약물학적 특성은 생체내에서 이들의 치료학적 활성을 독립적으로 수행하는 두가지 성분을 방출할 수 있는 전구체 약물의 전형적인 것이 아니다.

사실상, 놀라웁게도 약물학적을 활성인 공지의 ROCOOH의 생체내방출을 부여할 수 있는 것보다 화합물 (Ⅰ)이 훨씬 높은 항염 활성을 갖는다는 것이 발견되었다. 이것은 아미노알킬 히드록시디포스폰 성분은 항염 활성이 완전히 결핍된다는 사실에 있어서는 더욱 놀라운 것이다.

구조식 (Ⅰ)의 화합물은 구조식 (Ⅱ)의 화합물을 구조식 RCOOH (여기에서 R은 상기에서 정의한 바와 같다)의 화합물, 또는 그의 반응성 유도체(클로라이드, 무수물, 이미다졸리드 등)와 반응시키는 것에 의하여 제조된다.

여기에서, A는 상기에서 언급한 의미를 갖는다.

반응은 바람직하게는 알칼리의 존재 중 수성의 용매 중에서, 산클로라이드와 같은 R분자의 카르복시 그룹의 반응성 유도체를 사용하여 수행된다.

본 발명의 화합물의 유익한 특성은 이들을 근육-골격 기구 질환의 치료에 유용하게 만든다.

그러므로, 본 발명의 화합물은 적절한 부형제 및/또는 치료적 작용을 보조할 수 있는 다른 약물과 혼합되어 약제학적 조성물의 제조에 사용될 수 있다.

상기 약제학적 조성물의 예로는 고형 및 액상 경구용 제형의 양자를 포함하며, 선택적으로 지속적-방출 또는 위-내성 제형, 주사가능한 제형이거나, 선택적으로 저장형 제형, 좌제 및 국소용 제형일 수 있다.

약용량은 병태 및 환자의 조건 (연령, 성별, 체중)에 따라, 그리고 의사의 처방에 따라 결정될 것이다. 제형은 단위 용량당 2 내지 500mg의 활성 성분을 포함하는 단위 제형으로 될 수 있다.

다음의 실시예는 본 발명을 더욱 예시할 것이다.

[4-(2-아세톡시벤조일)-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

삼수소 4-아미노-1-히드록시부틸리덴디포스폰산 나트륨 삼수화물 3.18g(9.8밀리몰)을 물 30ml 중의 수산화나트륨 1.8g (45밀리몰), p-디메틸아미노피리딘 100mg 및 테트라헥실암모늄 요오다이드 200mg 에 가한다. 생성된 용액을 0 까지 냉각하고, 디에틸 에테르 10ml 중에 용해된 2-아세톡시벤조산클로라이드 2.03g (10.2밀리몰)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 에틸에테르로 추출하고 수성 용액을 교반 하에 냉각하면서 농HCI 로 산성화시킨다. [4-(2-히드록시벤조일)-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산 침전을 여과, 세척 및 70 에서 건조하고 무수초산으로 아세틸화하여 표제의 생산물로 전환시킨다.

M.P. (분해 )＞ 150

C₁₃H₁₉NO₁₀P₂에 대한 E.A.

I.R. 및 1H N.M.R.은 일치.

(실시예 2)

[6-(2-아세톡시벤조일)-아미노-1-히드록시헥실리덴]-디포스폰산

삼수소 6-아미노-1-히드록시헥실리덴디포스폰산 나트륨 삼수화물 3.45g (9.8밀리몰)을 사용하여 실시예 1의 과정을 따라, [6-(2-히드록시벤조일)-아미노-1-히드록실리덴]-디포스폰산 침전을 제조한다. 실시예 1의 과정을 반복하여 다음의 특성을 갖는 표제의 생산물을 얻는다 :

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₅H₂₃NO₁₀P₂에 대한 E.A.

I.R. 및 1H N.M.R. 은 일치.

(실시예 3)

[4-[5-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시벤조일]-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

5-(2,3-디플루오로페닐)-2-아세톡시벤조산 클로라이드 3.18g (10.2밀리몰) 을 사용하여 실시예 1의 과정을 반복한다. 농HCI로 산성화한 후 다음의 특성을 갖는 표제의 생산물을 얻는다 :

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₇H₁₉F₂NO₉P₂에 대한 E.A.

상기 실시예들과 유사하게, 다음의 화합물들도 제조된다 :

(실시예 4)

[6-[5-(2,4-디플루오로페닐)-2-히드록시벤조일]-아미노-1-히드록시헥실리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₉H₂₃F₂NO₉P₂에 대한 E.A.

(실시예 5)

[4-(4-이소부틸페닐)-아세틸아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₆H₂₇NO₈O₂에 대한 E.A.

(실시예 6)

[6-(4-이소부틸페닐)아세틸아미노-1-히드록시헥실리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₈H₃₁NO₈P₂에 대한 E.A.

(실시예 7)

[4-[2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐]-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₇H₂₉NO₉P₂에 대한 E.A.

(실시예 8)

[4-[2-(4-이소부틸페닐)-프로피오닐]-아미노-1-히드록시헥실리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₉H₃₃NO₉P₂에 대한 E.A.

(실시예 9)

[4-[2-(6-메톡시나프틸)-프로피오닐]-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₁₈H₂₅NO₉P₂에 대한 E.A.

(실시예 10)

[6-[2-(6-메톡시나프틸)-프로피오닐]-아미노-1-히드록시헥실리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₂₀H₂₉NO₉P₂에 대한 E.A.

(실시예 11)

[4-[1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-2-인돌릴]-아세틸-아미노-1-히드록시부틸리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₂₃H₂₇C1N₂O₁₀P₂에 대한 E.A.

(실시예 12)

[6-[1-(4-클로로벤조일)-2-메틸-5-메톡시-2-인돌릴]-아세틸-아미노-1-히드록시페닐리덴]-디포스폰산

M.P. (분해) ＞ 150

C₂₅H₃₁C1N₂O₁₀P₂에 대한 E.A.

(실시예 13)

래트에 있어서의 카라기닌 부종

사용 물질:

카라기닌 (대조-)

카라기닌 + 이부프로펜 (11 및 5.5mg/kg)

카라기닌 + 실시예 8의 화합물 (Br-Ax) (25.0 및 12.5mg/kg)

카라기닌 + 실시예 7의 화합물 (Br-Ab) (25.0 및 12.5mg/kg)

주의 : 이부프로펜 용량은 대응하는 Br-Ab 및 Br-Ax 용량과 동물이다.

사용 동물 :

체중 160-180g 의 S.D. 수컷 래트

시험 그룹:

1) 대조 - (카라기닌 만)

2) 이부프로펜 11.0mg/kg

3) 이부프로펜 5.5mg/kg

4) Br -Ab 25.0mg/kg

5) Br -Ab 12.5mg/kg

6) Br -Aex 25.0mg/kg

7) Br -Aex 12.5mg/kg

각 그룹은 총 중량이 가장 균일하게 되도록 하여 5마리의 수컷으로 구성하였다. 동물들을 0.45㎕ 기공을 갖는 아크로디스크 겔만 (Acrodisc Gelman)으로 여과하여 멸균한 5% 아라비아 고무 중에 균질화시킨 시험 용액으로 피하접종하였다.

1시간 후에 멸균 생리식염수 중의 1% 카라기닌의 0.1ml 로 동물들을 가볍게 마취시켰다. 카라기닌을 자석식 교반기에 의한 교반 하에 방치하여 가능한 균일하게 만들었다.

동시에, 발의 기초 용적을 체적변동기록계 (plethysmograph)로 측정하여, 연속적인 시간동안 가장 신뢰성 있는 방식으로 측정을 반복하는 것이 가능하도록 하였다.

카라기닌 접종 2시간 후, 발용적을 측정하였다 (2번째 시간). 이어서, 상기 측정을 접종후 4번째 및 6번째 시간에 수행하였다. 다음에, 보호 %를 다음 식에 의하여 계산하였다 :

100 - A = 보호%

[표 1]

얻어진 결과는 본 발명의 모든 화합물이 한가지 이부프로펜 보다 높은 보호를 제공한다는 것을 보여준다: 게다가, 약물학적 차이는 메틸렌 부분 길이에 기인한 본 발명의 화합물 중에서 존재한다 (일반식에서 A)

(실시예 14)

체중 약 200mg의 수컷 래트를 넴부탈 마취하에 갑상선부갑상선절제를 시행한다. 동물은 모든 시험 기간 동안 하루 걸러 티록신으로 처리한다. 수술 7일 수, 심장 천자로 혈액을 제거하고 혈장 중 Ca를 측정한다. 2mM 보다 높은 Ca 혈장 농도를 갖는 동물을 시험으로부터 제외하고, 다른 동물을 시험 중인 화합물 및 레티노이드로 연속 3일 동안 피하투여하여 처리하였다. 마지막 투여 24시간 후, 동물들을 치사시키고 혈액을 회수하여 Ca을 다시 측정한다.

[표 2]

Claims

일반 구조식 (Ⅰ)의 화합물;

여기에서 A는 -(CH₂)-_n그룹으로 n은 1 내지 10 사이에 있고;

R은 살리실산, 아릴아세트산, 아릴프로피온산, 안트라닐산, 4,5-디히드록시- 또는 4,5,8-트리히드록시-9,10-디히드로-9,10-디옥소-2- 안트라센-카르복실산, 니코틴산의 계열에 속하는 항염성 화합물로부터의 아실 잔기이다.
제 1 항에 있어서, A는 상기에서 정의한 바와 같고 R은 다음의 화합물로부터의 아실 잔기의 하나인 화합물: 살리실산, 아세틸살리실산, 5-아미노살리실산, 디플루니살, 펜도살, 아세메타신, 알클로페낙, 암페낙, 벤자닥, 부펙사막, 부마디존, 신메타신, 클리다낙, 클로메타신, 클로피락, 디클로페낙, 에토돌락, 펜클로페낙, 인도부펜, 인도메타신, 메티아진산, 설린닥, 톨메틴, 조메피락, 알미노프로펜, 베녹사프로펜,부클록스산, 카르프로펜, 플루비프로펜, 이부프로펜, 케토프로펜, 록소프로펜, 나프록센, 옥사프로진, 프로티진산, 피네프로펜, 피르프로펜, 프라노프로펜, 수프로펜, 티아프로펜산, 플루페남산, 메클로페남산, 메페남산, 니플룸산, 로벤자리트, 톨페남산, 디아세레인, 티오레인.
제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, A는 상기에서 정의한 바와 같고 R은 디플루니살, 이부페낙, 이부프로펜, 나프록센, 인도메타신, 디아세레인 으로부터의 잔기인 2-아세톡시벤조일인 화합물.
제 3 항에 있어서, A가 -(CH₂)₅- 또는 -(CH₂)₃- 이고, R은 제 3 항에서 정의한 바와 같은 화합물.
구조식 RCOOH의 화합물을 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
제 5 항에 있어서, RCOOH 산 클로라이드를 구조식 (Ⅱ)의 화합물과 반응시키는 것을 특징으로 하는 구조식 (Ⅰ)의 화합물의 제조방법.
제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 주성분으로 포함하는 약제.
약제학적으로 허용되는 담체 및 희석제와, 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약제학적 조성물.
골관절 및 결합 조직 질환의 치료를 위한 약제로서 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 따른 화합물을 주성분으로 함유하는 약제.