SK280053B6 - Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny, - Google Patents

Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny, Download PDF

Info

Publication number
SK280053B6
SK280053B6 SK799-93A SK79993A SK280053B6 SK 280053 B6 SK280053 B6 SK 280053B6 SK 79993 A SK79993 A SK 79993A SK 280053 B6 SK280053 B6 SK 280053B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
acid
formula
acids
compound
iboprofen
Prior art date
Application number
SK799-93A
Other languages
English (en)
Other versions
SK79993A3 (en
Inventor
Sergio Rosini
Maurizio Mian
Original Assignee
Istituto Gentili S.P.A.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Istituto Gentili S.P.A. filed Critical Istituto Gentili S.P.A.
Publication of SK79993A3 publication Critical patent/SK79993A3/sk
Publication of SK280053B6 publication Critical patent/SK280053B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Oblasť techniky
Vynález sa týka acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín a farmaceutických prostriedkov s ich obsahom, vhodných na liečenie osteoartikulámych ochorení.
Doterajší stav techniky ω-arninoalkylén-l-hydroxy-l.l-difosfónové kyseliny sú opísané v talianskych patentových spisoch č. 1230503 a 1229518 a v DOS 2 534 391 aDOS 3 540 150.
Deriváty kyseliny alkyl-l-hydroxy-l,l-difosfónovej kyseliny, kondenzované medziuhlíkovou väzbou zo zvyškami s protizápalovým účinkom už boli opísané v európskom patentovom spise č. 84 822.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoria acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny všeobecného vzorca (I) r-OjH, l
R - NH - A - O - OH (I) ,
I l'O3H2 kde
A znamená skupinu -(CH2)n- , v ktorej n znamená celé číslo 1 až 10,
R znamená acylový zvyšok známej protizápalovej zlúčeniny zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antranilovej, 4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-antracénkarboxylovej alebo nikotínovej.
Príkladom známych protizápalových kyselín, ktorých acylové zvyšky môžu tvoriť skupinu R vo všeobecnom vzorci (I) môžu byť nasledujúce kyseliny a ich deriváty: kyselina salicylová: kyselina salicylová, acetylsalicylová, 5-aminosalicylová, diílunisal alebo fcndosal.aryloctové kyseliny: acemetacín, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacín, clidanac, clometacín, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofcnac, indobufén, indometacín, kyselina metiazínová, sulindac, tolmetin a zomepirac, propiónové kyseliny: alminoprofén, benoxaprofén, bucloxová kyselina, carprofén, flurbiprofén, ibuprofcn, ketoprofén, loxoprofén, naproxén, oxaprozín, protizínová kyselina, pineprofén, pirprofén, pranoprofén, suprofén, tiaprofénová kyselina, antranylové kyseliny: flufenamová kyselina, meclofenámová kyselina, mefenámová kyselina, niflumová kyselina, lobenzarit a tolfenámová kyselina,
4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-antracénkarboxylové kyseliny: diacerheín, thiorheín.
Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca (I), v ktorom R znamená 2-acetoxybenzoylovú skupinu alebo zvyšok difluonisalu, ibufenacu, ibuprofénu, naproxénu, indometacínu alebo diacerheínu.
Najvýhodnejšími zlúčeninami sú tie látky, v ktorých n znamená celé číslo 3 alebo 5.
V prípade, že zvyšok vo význame R obsahuje jeden aIebo väčší počet chirálnych atómov uhlíka, zahrnuje vynález tak jednotlivé enantioméry, ako aj zmesi racemátov a tiež zmesi diastereizomérov.
Vynález sa týka tiež solí uvedených difosfónových kyselín, ako aj ich esterov na oboch zvyškoch fosfónovej kyseliny a na hydroxylovej skupine za predpokladu, že ide o zvyšky prijateľné z farmaceutického hľadiska.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné získať kondenzáciou známych zlúčenín s protizápalovým účinkom so známymi derivátmi -aminoalkylén-l-hydroxy-1,1-difosfónových kyselín, ktoré sú taktiež už používané na liečebné účely vzhľadom na svoj účinok na resorpciu kostí a na svoju inhibičný účinok na vylučovanie kyseliny močovej.
Zlúčeniny podľa vynálezu však na rozdiel od látok, opísaných v citovanom európskom patentovom spise č, 84822 sú charakterizované amidovou väzbou medzi aminoskupinou kyseliny -aminoalkylénhydroxydifosfónovej kyseliny a karboxylovou skupinou zlúčeniny s protizápalovým účinkom.
Na rozdiel od toho, čo by bolo možné očakávať, nie sú farmakologické vlastnosti zlúčenín všeobecného vzorca (I) typické pre prekurzory účinných látok, z ktorých sa in vivo uvoľnia obidve účinné zložky, ktorých liečebný účinok je vzájomne nezávislý.
Bolo naopak celkom neočakávane zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca (I) majú ďaleko vyššiu protizápalovú účinnosť, než akú by bolo možné dosiahnuť v prípade, že by in vivo došlo k uvoľneniu známej farmakologicky účinnej kyseliny všeobecného vzorca RCOOH. Je to prekvapujúce tiež z toho dôvodu, že aminoalkylhydroxyfosfónová zložka je celkom bez protizápalového účinku.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) je možné pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
PO3H 2
I
HgM - A - C - OH (II)
I
P03bz kde A má uvedený význam, so zlúčeninou všeobecného vzorca
RCOOH, kde R má uvedený význam, alebo s reaktívnym derivátom tejto zlúčeniny, napríklad s chloridom, anhydridom, imidazolidom a podobne.
Reakcia sa výhodne uskutočňuje vo vodnom prostredí v prítomnosti zásady s použitím reaktívneho derivátu karboxylovej skupiny molekuly R, napríklad v prítomnosti chloridu kyseliny.
Výhodné vlastnosti zlúčenín podľa vynálezu robia tieto zlúčeniny vhodnými na použitie na liečebné účely v prípade ochorení kostí a svalov.
Zlúčeniny podľa vynálezu je teda možné použiť na výrobu farmaceutických prostriedkov, vhodných na použitie na liečenie ochorení kĺbov a kostí spolu s vhodnými pomocnými látkami a/alebo ďalšími účinnými látkami, ktoré môžu zvýšiť liečebný účinok.
Príkladom vhodných liekových foriem týchto farmaceutických prostriedkov môžu byť pevné a kvapalné prostriedky na perorálne podanie, prípadne vo forme so spomaleným účinkom alebo vo forme, odolnej proti pôsobeniu žalúdočnej kyseliny, ďalej môže ísť o injekčné formy, prípadne depotné, čapíky a topické formy.
Použité dávky je možné stanoviť v závislosti od liečeného ochorenia a od stavu chorého a tiež od jeho veku, pohlavia a hmotnosti. Liekové formy budú obyčajne obsahovať 2 až 500 mg účinnej látky v jednotlivej dávke.
Praktické uskutočnenie vynálezu bude znázornené nasledujúcimi príkladmi.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
Kyselina [4-(2-acetoxybenzoyl)amino-1 -hydroxybutylidénj-difosfónová
3,18 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogén-4-amino-l-hydroxybutylidéndifosfonátu sodného sa pridá v 30 ml vody k zmesi 1,8 g, 45 mmol hydroxidu sodného, 100 mg p-dimetylaminopyridinu a 200 mg tetrahexylamóniumjodidu. Výsledný roztok sa schladí na teplotu 0 °C a potom sa pridá 2,03 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 2-acetoxybenzoovej, rozpusteného v 10 ml diétyléteru. Potom sa reakčná zmes 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti, nato sa extrahuje etyléterom a vodný roztok sa za miešania a chladenia okyslí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou. Dôjde k vyzrážaniu kyseliny (4-(2-hydroxy-benzoyl)-amino-l-hydroxybutylidén]difosfónovej, táto kyselina sa odfiltruje, premyje a suší pri teplote 70 °C a potom sa prevedie na výsledný produkt acetyláciou pôsobením anhydridu kyseliny octovej.
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C13 H19NO |θΡ2
Vypočítané C 37,96, H 4,65, N 3,40 % Nájdené C 38,04, H 4,69, N 3,45 %
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanou hodnotou.
Príklad 2
Kyselina [6-(2-acetoxybenzoyl)amino-1 -hydroxyhexylidén]-difosfónová
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, ale použije sa
3,45 g, 9,8 mmol trihydrátu trihydrogén-6-amino-l-hydroxyhexylidéndifosfonátu sodného. Týmto spôsobom dôjde k vyzrážaniu kyseliny [6-(2-hydroxybenzoyl)amino-l-hydroxyhe-xylidén]-difosfónovej. Potom sa ďalej opakuje spôsob podľa príkladu 1, čím sa získa výsledný produkt s nasledujúcimi vlastnosťami: Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre
Vypočítané C 41,00, H 5,27, N 3,18 % Nájdené C 40,94, II 5,23, N 3,24 %.
IR-spektrum a ' H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanou hodnotou.
Príklad 3
Kyselina [4-(5-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-1 -hydroxybutylidénj-difosfónová
Opakuje sa spôsob podľa príkladu 1, ale použije sa 3,18 g, 10,2 mmol chloridu kyseliny 5-(2,4-difluórfenyl)-2-acetoxybenzoovej.
Po okyslení koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou dôjde k vyzrážaniu výsledného produktu, ktorý’ má nasledujúce vlastnosti:
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre ΟιγΗ^Ι-^ΝΟξ^ vypočítané C 42,41, H 3,97, N 2,90 % nájdené C 42,36, H 3,94, N 2,98 %.
IR-spektrum a ' H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Analogickým spôsobom ako v predchádzajúcich príkladoch je možné získať tiež zlúčeniny z nasledujúcich príkladov.
Príklad 4
Kyselina [6-(5-(2,4-difluórfenyl)-2-hydroxybenzoyl]-amino-1 -hydroxyhexylidénj-difosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C19H23F2NO9P2
Vypočítané C 44,80, H 4,55, N 2,74 %
Nájdené C 44,85, H 4,58, N 2,80 %.
IR-spektrum a 'íl NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 5
Kyselina /4-(4-izobuty lfenyljacetylamino-1 -hydroxybutylidén/difosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C16^27^08^2
Vypočítané C 45,38, H 6,42, N 3,30 %
Nájdené C 45,44, II 6,47, N 3,36 %.
IR-spektrum a ' H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 6
Kyselina [6-(4-izobutylfenyl)acetylamino-1 -hydroxyhexylidénjdifosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre CjgH^NO^
Vypočítané C 47,88, H 6,12, N 3,10 %
Nájdené C 47,93, H 6,14, N 3,18 %.
Príklad 7
Kyselina [4-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]amino-l -hydroxybutylidénjdifosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C17H29NOgP2
Vypočítané C 46,67, H 6,68, N 3,20 % nájdené C 46,61, H 6,65, N 3,27 %.
IR-spektrum a 'H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 8
Kyselina [6-[2-(4-izobutylfenyl)propionyl]amino-l-hydroxyhexylidénjdifosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C |
Vypočítané C 49,02, H 7,14, N 3,00 % nájdené C 48,96, H 7,09, N 2,95 %.
IR-spektrum a ' H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 9
Kyselina [4-[2-(6-metoxynaftyl)propionyl]amino-l-hydroxybutylidénjdifosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre
Vypočítané
Nájdené C18H25NO9P2
C 46,85, H 5,46, N 3,03 %
C 46,80, H 5,47, N 3,00 %.
IR-spektrum a 1H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 10
Kyselina [6-[2-(6-metoxynaftyl)propionyl]amino-1 -hydroxyhexylidénjdifosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C20H29NO9P2
Vypočítané C 49,07, H 5,97, N 2,86 %
Nájdené C 49,02, H 5,96, N 2,90 %.
Príklad 11
Kyselina /4-/l-(4-chlórbenzoyl)-2-metyl-5-metoxy-2-indoly 1/acetylamino-1 -hydroxybutylidén/difosfóno vá
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre
Vypočítané
Nájdené
C23H27ClN2O10P2
C 46,90, H 4,62, N 4,75 %
C 46,99, H 4,66, N 4,68 %.
IR-spektrum a NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
karagenín + zlúčenina z príkladu 7 (Br-Ab) (25,0 a 12,5 mg/kg).
Poznámka: Dávka ibuprofénu je ekvimoláma vzhľadom na použité dávky Br-Ab a Br-Ax.
Pokusné zvieratá:
Potkanie samce kmeňa S. D. s hmotnosťou 160 až 180 g Pokusné skupiny:
1. negatívne kontroly (len karagenín),
2. ibuprofén 11,0 mg/kg,
3. ibuprofén 5,5 mg/kg,
4. Br-Ab 25,0 mg/kg,
5. Br-Ab 12,5 mg/kg,
6. Br-Ax 25,0 mg/kg,
7. Br-Ax 12,5 mg/kg.
Každá skupina bola tvorená piatimi samcami a skupiny boli usporiadané tak, aby celková hmotnosť každej skupiny bola približne rovnaká. Zvieratám boli podkožné podané skúmané roztoky v 5 % arabskej gume, ktorá bola vopred sterilizovaná filtráciou cez Acrodisc (Gelman) s priemerom pórov 0,45 mikrometrov.
Po jednej hodine boli zvieratá mierne anestéziované podaním 0,1 ml 1 % karagenínu v sterilnom fyziologickom roztoku. Karagenín bol miešaný magnetickým miešadlom tak, aby roztok bol pokiaľ možno homogénny.
Súčasne bol meraný objem zadnej labky pomocou pletyzmografu tak, aby bolo možné vykonať opakované meranie v nasledujúcich hodinách pokiaľ možno reprodukovateľnou formou.
Dve hodiny po podaní karagenínu bol stanovený objem zadnej labky (druhá hodina). Potom bolo meranie opakované ešte 4. a 6. hodinu po podaní karagenínu. Potom bol účinok v percentách vypočítaný z nasledujúcej rovnice:
Zvýšenie objemu labky pri ošetrovanej skupine '____________________________________x 100 = A zvýšenie objemu labky pri kontrolných skupinách
100 - A = účinok v percentách.
Tabuľka 1
Produkt účinok skúmanej látky v % po
2h 4h 6h
Príklad 12
Kyselina /6-/1 -(4-chlórbenzoyl)-2-mety 1-5 -metoxy-2-indolyl/acetylamino-1 -hydroxyhexylidén/difosfónová
Teplota topenia za rozkladu je vyššia než 150 °C.
Analýza pre C25H3 j ΟΝ20 ] θΡ2 vypočítané C 48,66. H 5,06, N 4,53 % nájdené C -, H -, N - %
IR-spektrum a ' H NMR-spektrum sú v súlade s predpokladanými hodnotami.
Príklad 13
Karagenínový edém pri potkanoch
Použité látky:
karagenín (negatívna kontrola), karagenín + ibuprofén (11 a 5,5 mg/kg), karagenín + zlúčenina z príkladu 8 (Br-Ax) (25,0 a 12,5 mg/kg),
Ibuprofén
(11,0 mg/kg) Ibuprofén 21 25 28
(5,5 mg/kg) Br-Ab 18 3 4
(25,0 mg/kg) Br-Ab 68 57 38
(12,5 mg/kg) Br-Ax 31 28 30
(25,0 mg/kg) Br-Ax 42 21 56
(12,5 mg/kg) 41 36 48
Získané výsledky ukazujú, že všetky zlúčeniny podľa vynálezu majú vyšší účinok než ibuprofén. Okrem toho existujú ešte rozdiely medzi zlúčeninami podľa vynálezu v účinku vzhľadom na rozdiely v skupine A vo všeobecnom vzorci (I).
SK 280053 Β6
Príklad 14
Potkaním samcom s hmotnosťou 200 g boli v Nembutalovej anestézii vyoperované prištítne telieska aj štítna žľaza. Zvieratám bol potom podávaný obdeň tyroxín v priebehu celého pokusu. 7 dní po chirurgickom zákroku bola srdcovou punkciou odobraná krv a v plazme bolo stanovené množstvo vápnika. Zvieratá s obsahom vápnika vyšším než 2 mM boli z testu vyradené, ostatným zvieratám boli podané zlúčeniny podľa vynálezu a retinoid, ktorý bol podávaný podkožné počas troch po sebe nasledujúcich dňoch. 24 hodín po poslednom podaní boli zvieratá usmrtené a v krvnej plazme bol opäť stanovený vápnik. Výsledky sú uvedené v tabuľke 2.
Tabuľka 2
Účinok Br-Ab a Br-Αχ na straty vápnika z kosti potkanov, vyvolané podaním retinoidu
Zlúčenina vzostup vápnika v plazme % inhibície po retinoide (mmol/1)
kontroly 1,11 ±0,03 -
AHBuBP 0,29 ±0,2 73,9
Br-Ab 0,75 ± 0,03 44,1
Br - Ax 0,75 ±0,17 32,4
Poznámka : AHBuBP je kyselina 4-amino-l-hydroxybutylidén-1,1 -difosľóno vá.

Claims (9)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny všeobecného vzorca (I)
    POjHj
    I
    R - NH - A - C - OH (I)
    I ťO3H2 kde
    A znamená skupinu -(CH2)n- , v ktorej n znamená celé číslo 1 až 10,
    R znamená acylový zvyšok známej zlúčeniny s protizápalovým účinkom zo skupiny kyseliny salicylovej, aryloctovej, arylpropiónovej, antranilovej, 4,5-dihydroxy- alebo 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-antracénkarboxylovej alebo nikotínovej.
  2. 2. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny podľa nároku 1, v ktorých A má uvedený význam a R znamená acylový zvyšok zlúčenín z nasledujúcej skupiny: kyselina salicylová, acetylsalicylová alebo 5-amínosalicylová, diflunisal alebo fendosal, acemetacín, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacín, clidanac, clometacín, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufén, indometacín, metiazínová kyselina, sulindac, tolmetin a zomepirac, alminoproľén, benoxaprofén, bucloxová kyselina, carprofén, tlurbiprofén, ibuprofén, ketoprofén, loxoprofén, naproxén, oxaprozin, protizínová kyselina, pineprofén, pirprofén, pranoprofén, suprofén, tiaprofénová kyselina, flufenamová kyselina, meclofenamová kyselina, mefenamová kyselina, nifluomová kyselina, lobenzarit a tolfenamová kyselina, diacerheín alebo tiorheín.
  3. 3. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny podľa nárokov 1 alebo 2, v ktorých A má význam uvedený v nároku 1 a R znamená 2-acetoxybcnzoyl, zvyšok diflunisalu, ibutenacu, ibuprofénu, naproxénu, indometacínu alebo diacerheínu.
  4. 4. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny podľa nárokov 1 až 3, v ktorých A znamená niektorú zo skupín -(CH2)5- alebo -(CH2)3- a R má význam, uvedený v nároku 3.
  5. 5. Spôsob výroby acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že na zlúčeninu všeobecného vzorca
    R- COOH, kde R má význam uvedený v nároku 1, sa pôsobí zlúčeninou všeobecného vzorca (II)
    P03 h2
    I
    H2N - A - C - OH (II) po3h2 kde A má význam uvedený v nároku 1.
  6. 6. Spôsob výroby acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónových kyselín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že sa uvedie do reakcie chlorid kyseliny R-COOH vo význame z nároku 4 so zlúčeninou všeobecného vzorca (II) po3h2
    I
    - A - C - OH (II)
    I po3h2 kde A má význam uvedený v nároku 4.
  7. 7. Acylaminoalkylidénhydroxybisfosfónové kyseliny podľa nároku 1 až 4 na použitie na liečebné účely.
  8. 8. Farmaceutický prostriedok na liečenie ochorení kostí, kĺbov a spojivového tkaniva, vyznačujúci sa tým, že ako svoju účinnú zložku obsahuje zlúčeninu všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom a riedidlom.
  9. 9. Použitie zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nárokov 1 až 3 na výrobu farmaceutického prostriedku podľa nároku 8.
SK799-93A 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny, SK280053B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale
PCT/EP1992/000102 WO1992013864A1 (en) 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK79993A3 SK79993A3 (en) 1993-12-08
SK280053B6 true SK280053B6 (sk) 1999-07-12

Family

ID=11358376

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK799-93A SK280053B6 (sk) 1991-02-01 1992-01-20 Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny,

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (sk)
EP (1) EP0569411B1 (sk)
JP (1) JP3046624B2 (sk)
KR (1) KR100190911B1 (sk)
AT (1) ATE120464T1 (sk)
AU (1) AU653780B2 (sk)
CA (1) CA2101548C (sk)
CZ (1) CZ288731B6 (sk)
DE (1) DE69201863T2 (sk)
DK (1) DK0569411T3 (sk)
ES (1) ES2069990T3 (sk)
FI (1) FI105403B (sk)
HK (1) HK1006311A1 (sk)
HU (2) HU215918B (sk)
IT (1) IT1244698B (sk)
MX (1) MX9200452A (sk)
PT (1) PT100075B (sk)
RU (1) RU2079505C1 (sk)
SK (1) SK280053B6 (sk)
WO (1) WO1992013864A1 (sk)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054587A (en) * 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
EP0569411A1 (en) 1993-11-18
IT1244698B (it) 1994-08-08
HUT64964A (en) 1994-03-28
RU2079505C1 (ru) 1997-05-20
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
PT100075B (pt) 1999-06-30
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
FI933231A (fi) 1993-07-16
CA2101548C (en) 2002-08-27
AU653780B2 (en) 1994-10-13
HU211203A9 (en) 1995-11-28
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
US5466682A (en) 1995-11-14
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
AU1170992A (en) 1992-09-07
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
CZ288731B6 (cs) 2001-08-15
SK79993A3 (en) 1993-12-08
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
HU215918B (hu) 1999-03-29
FI105403B (fi) 2000-08-15
JPH06504783A (ja) 1994-06-02
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
PT100075A (pt) 1993-03-31
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
MX9200452A (es) 1992-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2237057C2 (ru) Новые лекарственные средства
EP1100805B1 (en) Medicine nitrate salts
JP3499905B2 (ja) グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用
HU202243B (en) Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
US4299838A (en) Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system
JP2004502766A (ja) 血管損傷剤としてのコルヒノール誘導体
NZ512398A (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
KR0171570B1 (ko) N-헤테로사이클릭프로필리덴-1,1-비스포스폰산,이의제조방법및약제학적조성물
JP2828293B2 (ja) 神経系退行性変質のためのｌ―カルニチン誘導体治療剤
JPH1180107A (ja) 骨形成促進剤及びアミド化合物
SK280053B6 (sk) Acylamino-alkylidén-hydroxybisfosfónové kyseliny,
JPH10500977A (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
JPH0699307B2 (ja) 抗痴呆剤
PT91006B (pt) Processo para a preparacao de um novo sal de estroncio
US6172050B1 (en) Phospholipid derivatives
AU1359692A (en) N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
US3352751A (en) Hexachlorophene derivatives for treating fascioliasis
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
EP0202482B1 (en) Pharmacologically active propionylanilides
DK200200115U3 (da) Hidtil ukendte salte af 4-amino-1-hydroxybutyliden-1, 1-bisphosphonsyre, deres fremstilling og anvendelse
MXPA98009293A (en) Hydrogen smoke of (-) - 3r, 4r-trans-7-metoxy-2,2-dimethyl-3-fenil-4. { 4- [2- (pirrolidin-1-il) etoxy] fenil} crystal crystal