HU211203A9 - Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases - Google Patents

Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases Download PDF

Info

Publication number
HU211203A9
HU211203A9 HU95P/P00154P HU9500154P HU211203A9 HU 211203 A9 HU211203 A9 HU 211203A9 HU 9500154 P HU9500154 P HU 9500154P HU 211203 A9 HU211203 A9 HU 211203A9
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
acid
formula
compound
compounds
ibuprofen
Prior art date
Application number
HU95P/P00154P
Other languages
English (en)
Inventor
Sergio Rosini
Maurizio Mian
Original Assignee
Gentili Ist Spa
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Gentili Ist Spa filed Critical Gentili Ist Spa
Publication of HU211203A9 publication Critical patent/HU211203A9/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/553—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07F9/572—Five-membered rings
    • C07F9/5728—Five-membered rings condensed with carbocyclic rings or carbocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
    • C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
    • C07F9/3804—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)] not used, see subgroups
    • C07F9/3839—Polyphosphonic acids
    • C07F9/3873—Polyphosphonic acids containing nitrogen substituent, e.g. N.....H or N-hydrocarbon group which can be substituted by halogen or nitro(so), N.....O, N.....S, N.....C(=X)- (X =O, S), N.....N, N...C(=X)...N (X =O, S)

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Lubricants (AREA)
  • Separation Using Semi-Permeable Membranes (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

A találmány tárgyát képezik az új (I) általános képletű vegyületek. Az (I) általános képletben
PO3H2
I
R-NH-A-C-OH
I
PO3H2
A jelentése -(CH2)n-, ahol értéke 1-10 között egész szám;
R jelentése valamely gyulladásgátló vegyületcsoportokból, mint szalicilsav, aril-ecetsav, aril-propionsav, antranilsav, 4,5-dihidroxi- vagy 4,5,8-trihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav, vagy nikotinsav- vagy ezek származékaiból képezett maradék.
Az ismert gyulladásgátló savak közül, amelyek az (I) általános képletű vegyület R csoportjában lévő savmaradékot képezik, az alábbiakat említjük meg példaként.
szalicilsav-származékok: szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-amino-szalicilsav, diflunisal, fendosal;
aril-ecetsav-származékok: acemetacin, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacin, clidanac, clometacin, clopirac, etodolac, fenclofenac, indobufen, indometacin, metiazinsav, sulindac, tolmetin, zomepirac;
propionsav-származékok: alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinsav, carprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, protizinsav, pineprofen, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensav;
antranilsav-származék: flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, lobenzarit, tolfenaminsav;
4,5-dihidroxi- vagy 4,5,8-trihidroxi-9J0-dihidm9,!0-dioxo-2-antracénkarbonsav-származékok: diacerhein, tiorhein.
Különösen kedvezőek azok az (Ij általános képletű vegyületek, ahol a képletben
R jelentése 2-acetoxi-benzoil-csoport, amely a diflunisal, ibufenac, ibuprofen, naproxén indometacin és diacerhein savakból képzett maradék. Legelőnyösebbek azok a vegyületek, amelyek képletében n értéke 3 vagy 5.
Az esetben, ha az R helyén álló csoportban egy vagy több optikailag aktív szénatom van., a találmány tárgyához tartoznak az egyes enantiomerek, továbbá a racemátok és diasztereoizomerek elegyei is.
A találmány tárgyához tartoznak továbbá a difoszfonsav-sók, a foszfonsav-csoportokkal és a hidroxilcsoporttal képzett észterek, azzal a feltétellel, hogy ezen származékok gyógyászatilag megfelelőek.
Az (I) általános képletű vegyületek ismert gyulladásgátló vegyületekből ismert ω-amino-alkilén-l-hidroxi-1,1 -difoszfonsav-származékokkal végzett kondenzációval állíthatók elő, ahol az utóbbi vegyületeknek a csontreszorpciót inhibiáló hatása, valamint húgykőellenes hatása van, és mint ilyen hatású vegyületek a gyógyászatban nyernek alkalmazást.
ω- Amino-alkilén-1 -hidroxi-1,1 -difoszfonsavakat ismertetnek az ΓΤ 1 230 503 és ΓΓ 1 229 518 számú olasz szabadalmi bejelentésben, valamint a 2 534 391 és a 3 540 150 számú német szövetségi köztársaságbeli szabadalmi leírásokban.
Az EP-A 84 822 számú európai szabadalmi bejelentésben olyan alkil-l-hidroxi-l,l-difoszforsav-származékokat ismertetnek, amelyek egy szén-szén kötésen keresztül gyulladásgátló vegyületek maradékával vannak kondenzálva.
Ezzel szemben a találmány szerinti vegyületeknél az ω-amino-alkilén-hidroxi-difoszfonsav aminocsoportja és a gyulladásgátló vegyület karboxil-csoportja között amido-kötés jön létre.
A várható hatással szemben az (I) általános képletű vegyületek farmakológiai hatása nem azonos az in vivő körülmények között felszabaduló két komponens egymástól független hatásának várható összegével, vagyis nem tipikus pro-vegyületről van szó.
Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az (I) általános képletű vegyületek lényegesen intenzívebb gyulladásgátló hatást mutatnak, mint az in vivő körülmények között a vegyületekből felszabaduló, gyógyászatilag hatásos, megfelelő ismert R-COOH vegyületek. Ez a jelenség annál is inkább meglepő, minthogy az aminoalkil-hidroxi-difoszfonsav komponens minden gyulladásgátló hatástól mentes.
Az (I) általános képletű vegyületeket oly módon állítjuk elő, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet,
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2
- ahol a képletben
A jelentése a fentiekben megadottal azonos valamely R-COOH általános képletű vegyülettel vagy e vegyület reakcióképes származékával, így kloridjával, anhidridjével, imidazolidjával és így tovább, reagáltatjuk, a képletben R jelentése a fentiekben megadottal azonos.
A reakciót célszerűen vizes közegben végezzük valamely lúgos hatású anyag jelenlétében, a reakcióhoz az R csoportot tartalmazó vegyületet reakcióképes származék formájában, így például savkloridként alkalmazzuk.
A találmány szerinti vegyületek kedvező gyógyászati hatásuk következtében eredményesen alkalmazhatók az izomzat és csontváz rendellenességeinek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületeket gyógyászati készítménnyé alakíthatjuk, ennek során a hatóanyagot megfelelő vivő- és segédanyagokkal, és/vagy egyéb, a gyógyászati hatást fokozó gyógyszerekkel elegyíthetjük.
A gyógyászati készítmények közül megemlíthetjük a szilárd és folyékony halmazállapotú orális beadásra
HU 211 203 A9 szánt készítményeket, előnyösek a késleltetett leadású és a gyomortraktussal szemben rezisztenciát mutató készítmények; megemlítjük az injekciós célra szánt készítményeket, ezek közül előnyösek a depó típusúak, készítményeket, ezek közül előnyösek a depó típusúak, készíthetünk továbbá kúpokat és helyi alkalmazásra szánt kiszerelési formákat.
A gyógyászati készítményből beadandó dózis értékét a betegség fajtája és a kezelt beteg állapota (kora, neme, súlya) határozza meg, a dózist a kezelő orvos állapítja meg. A készítményeket előállíthatjuk dózis egységek alakjában is, ahol a dózisegységek 2-500 mg hatóanyagot tartalmaznak dózisonként.
A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.
J. Példa [4-(2-AcetoxÍ-benzoil)-amino-l-hidmxi-butilidén]difoszfonsav
3,18 g (9,8 mmól) nátrium-trihidrogén-4-amino-lhidroxi-butilidén-difoszfonát-trihidrátot 30 ml vízben feoldunk, az oldatot 1,8 g (45 mmól) nátrium-hidroxid, 100 mg p-dimetil-amino-piridin és 200 mg tetrahexilammónium-jodid elegyéhez adjuk. A kapott elegyet 0 ’C hőmérsékletre lehűtjük, majd 2,03 g (10,2 mmól) 2-acetoxi-benzoesav-kloridnak 10 ml dietil-éterrel készült oldatát adjuk hozzá. A reakcióelegyet 2 óra hosszat szobahőmérsékleten kevertetjük, majd etiléterrel extrahálunk, a vizes oldatot hűtés és keverés közben tömény sósavval megsavanyítjuk. (4-(2-Hidroxi-benzoil )-amino-1 -hidroxi-butilidén]-difoszfonsav válik le csapadék formájában, ezt szűréssel elkülönítjük, mossuk, majd 70 ’C hőmérsékleten szárítjuk; a kapott vegyületet ecetsavanhidriddel acetilezve a cím szerinti vegyületet kapjuk.
Op,: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C!3H19NOioP2 képletre számítva: Számított: C% = 37,96, H% = 4,65, N% = 3,40;
Talált: C% = 38,04, H% = 4,69, N% = 3,45.
Az IR és Ή-NMR spektrum adatok összehangban vannak.
2. példa [6-(2-Acetoxi-benzoil)-amino-]-hidroxi-hexilidén]difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, azzal az eltéréssel, hogy 3,45 g (9,8 mmól) nátrium-trihidrogén6-amino-1 -hidroxi-hexilidén-difoszfonát-trihidrátot alkalmazunk kiindulási anyagként. A reakció során keletkezett [6-(2-hidroxi-benzoil)-amino-l-hidroxi-hexilidén]-difoszfonsav csapadék formájában válik le. A feldolgozásnál az 1. példában leírtak szerint járunk el; így a cím szerinti vegyületet kapjuk. A kapott vegyület jellemzői:
Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízís a CI5H23NO|OP2 képletre számítva:
Számított: C% = 41,00, H% = 5,27, N% = 3,18;
Talált: C%= 40,94, H% = 5,23, N% = 3,24.
Az IR és 'H-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
3. Példa {4-15-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]-amino1 -hidroxi-butilidén }-difoszfonsav
Az 1. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 3,18 g (10,2 mmól) 5-(2,4-difluor-fenil)-2acetoxi-benzoesav-kloridot alkalmazunk.
Koncentrált sósavval való savanyítás után a cím szerinti vegyület csapadék formájában válik le; a kapott vegyület jellemzői:
Op.: >150 ‘C (bomlás).
Elemanalízis a Ο,γΗ,^ΝΟ^ képletre számítva: Számított: C% = 42,41, H% = 3,97, N% = 2,90;
Talált: C% = 42,36, H% = 3,94, N% = 2,98.
Az ÍR és Ή-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
A fenti példákban leírtak szerint eljárva a következő vegyületeket állíthatjuk elő:
4. Példa {6-[5-(2,4-Difluor-fenil)-2-hidroxi-benzoil]-amino!-hidroxi-hexilidén)-difoszfonsav
Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C|9H23F2NO9P2 képletre számítva: Számított: C% = 44,80, H% = 4,55, N% = 2,74;
Talált: C% = 44,85, H% = 4,58, N% = 2,80.
Az IR és Ή-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
5. Példa [4-(4-lzobutil-fenil)-acetil-amino-]-hidroxi-hexilÍdén (-difoszfonsav Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C]6H27NO8P2 képletre számítva: Számított: C% = 45,38, H% = 6,42, N% = 3,30;
Talált: C% = 45,44, H% = 6,47, N% = 3,36.
Az IR és Ή-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
6. Példa [6-(4-Izobutil-fenil)-acetil-amino-l-hidroxi-hexilidén {-difoszfonsav Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a ClgH3,NOgP2 képletre számítva: Számított: C% = 47,88, H% = 6,12, N% = 3,10;
Talált: C% = 47,93, H% = 6,14, N% = 3,18.
7. Példa (4-[2-(4-Izobutil-fenil)-propionil]-amino-J-hidroxi-butilidén } -difoszfonsav Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C17H29NO8P2 képletre számítva: Számított: C% = 46,67, H% = 6,68, N% = 3,20;
Talált: C% = 46,61, H% = 6,65, N% = 3,27.
Az IR és 'H-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
8. Példa (6-I2-(4-izobutil-fenil)-propionil]-amino-l-hidroxihexilidén } -difoszfonsav Op.: >150 ’C (bomlás).
HU 211 203 A9
Elemanalízis a CiQHjjNOgPj képletre számítva: Számított: C% = 49,02, H% = 7,14, N% = 3,00;
Talált: C% = 48,96, H% = 7,09, N% = 2,95.
Az IR és ’H-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
9. Példa {4-(2-( 6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxi-butilidén}-difoszforsav
Op.: >150 C (bomlás).
Elemanalízis a C^H^NO^ képletre számítva: Számított: C% = 46,85, H% = 5,46, N% = 3,03;
Talált: C% = 46,80, H% = 5,47, N% = 3,00.
Az IR és ’H-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
10. Példa (6-[2-(6-Metoxi-naftil)-propionil]-amino-l-hidroxi-hexilidénj-difoszforsav
Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanalízis a C20H29NO9P2 képletre számítva: Számított: C% = 49,07, H% = 5,97, N% = 2,86;
Talált: C% = 49,02, H% = 5,96, N% = 2,90.
11. Példa /4-(1-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indoil]acetil-amino-l-hidmxi-butilidén/-difoszfonsav Op.:>150 “C (bomlás).
Elemanalízis a C21H27ClN2OioPi képletre számítva: Számított: C%= 46,90, H% = 4,62, N% = 4,75;
Talált: C% = 46,99, H% = 4,66, N% = 4,68.
Az IR és Ή-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
72. Példa {6-[l-(4-Klór-benzoil)-2-metil-5-metoxi-2-indolil]acetil-amino-l-hidroxi-hexilidénf-difoszforsav Op.: >150 ’C (bomlás).
Elemanaiízis a C25H41CIN2O10P2 képletre számítva: Számított: C% = 48,66, H%=5,06, N% = 4,53;
Talált: C% = -, H% = -, N%=-.
Az IR és ’H-NMR spektrum adatok a várt értékkel összhangban vannak.
13. Példa
Karragenin ödéma patkányoknál
Alkalmazott anyagok:
Karragenin (kontroll -)
Karragenin + ibuprofén (11 és 5,5 mg/kg)
Karragenin + 8. példa szerinti vegyidet (Br-Aex) (25,0 és 12,5 mg/kg)
Karragenin + 7. példa szerinti vegyület (Br-Ab) (25,0 és 12,5 mg/kg)
M?egjegyzés; Az ibuprofén dózisa a megfelelő BrAb és Br-Aex dózisával ekvimoláris.
Vizsgálatokhoz alkalmazott állatok:
Hím S. D. típusú patkányok, tesstömeg 160-180 g
Vizsgált csoportok:
1) Kontroll - (karragenin egyedül)
2) Ibuprofén 11,0 mg/kg
3) Ibuprofén 5,5 mg/kg
4) Br-Ab 25,0 mg/kg
5) Br-Ab 12,5 mg/kg
6) Br-Aex 25,0 mg/kg
7) Br-Aex 12,5 mg/kg
Minden egyes csoport öt hím állatból áll, minden csoport összeállításánál törekszünk arra, hogy az állatok testtömege a csoporton belül homogén legyen. Az állatokat szubkután kezeljük a vizsgálati oldatokkal, amit 5%-os gumiarábikumban homogenizálunk; ezt ,Acrodisc” 0,45 μΐ pórusátmérő szűrőn szűrve sterilezzük.
óra eltelte urán az állatokat gyengán érzéstelenítjük, ehhez 0,1 ml 1%-os karragenin steril sóoldatot használunk. Az oldatot mágneses keverő segítségével keveijük, és így homogénen tartjuk.
Egyidejűleg az állatok talptérfogatát pletizmográf (felületátmérő) segítségével határozzuk meg, így a méréseket a következő órákban többször megismételhetjük.
órával a karragenin-oldat beadása után a talp térfogatot meghatározzuk (2. óra). A beadást követő 4. és 6. óra elteltével a méréseket megismételjük. Ezt követően a százalékos védőhatás értékét az alábbi egyenlet segítségével határozzuk meg:
A kezelt csoport talptérfogatának növekedése x jqq _ A A kontroll csoport talptérfogatának növekedése
100-A = védőhatás %-ban.
/. Táblázat Védőhatás %-ban
Vizsgált vegyületek Védöhatás %-ban 2. óra után Védóhatás %-ban 4. óra után Védöhatás %-ban 6. óra után
Ibuprofén 11,0 mg/kg 21% 25% 28%
Ibuprofén 5,5 mg/kg 18% 3% 4%
Br-Ab 25,0 mg/kg 68% 57% 38%
Br-Ab 12,5 mg/kg 31% 28% 30%
Br-Ax 25,0 mg/kg 42% 21% 56%
Br-Ax 12,5 mg/kg 41% 36% 48%
Ál eredmények azt mutatják, hogy a találmány szerinti vegyületek mindegyike nagyobb védelmet biztosít, mint az Ibuprofén; ezen kívül azt tapasztaljuk, hogy a találmány szerinti vegyületek gyógyászati hatása között különbség mutatkozik az A szubsztituens lánchosszúságától függően.
14. Péláa
Mintegy 200 mg testtömegű hím patkányokat Nembutal-lal érzéstelenítünk, majd pajzsmirigy és mellékpajzsmirigy eltávolítást végzünk. A vizsgálatok alatt az állatoknak minden második napon tiroxint adunk. 7 nappal a sebészeti beavatkozás után intrakardiális punkcióval vért veszünk az állatoktól, majd a plazmá1
HU 211 203 A9 bán meghatározzuk a kalcium koncentrációt. Azokat az állatokat, amelyeknél a plazma kalcium-tartalma 2 mmól-nál nagyobb, a vizsgálatokból kizárjuk; a többieket a vizsgálati vegyülettel és retionoiddal kezeljük, amit szubkután adunk be 3 egymást követő napon. Az utolsó beadás után 24 óra elteltével az állatokat elpusztítjuk, és vért veszünk le újabb kalcium meghatározáshoz.
Az eredményeket a 2. táblázat foglalja össze.
2. Táblázat
Retionid által patkányokon előidézett csont-kalcium veszteség változása BR-AB és BR-AX jelzésű vegyületek hatására
Vegyület Ca szint növekedés plazmában retinoid beadása után (mmól/lt) Inhibíció (%)
Kontroll 1,11 ±0,03 -
AHBuBP 0,29 ±0,2 73,9
BRU-AB 0,62 ±0,03 44,1
BRU-AX 0,75 ±0,17 32,4
SZABADALMI IGÉNYPONTOK

Claims (8)

1. Az (I) általános képletű vegyületek
PO,H2
I
R-NH-A-C-OH
I
PO3H2
- ahol a képletben
A jelentése -íCH2)n-, ahol n értéke 1-10 között egész szám;
R jelentése egy ismert gyulladásgátló hatású vegyületcsoportokból, így szalicilsavból, aril-ecetsavból, aril-propionsavból, antranilsavból, 4,5-dihidroxivagy 4,5,8-trihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2antracénkarbonsavból vagy nikotinsavból vagy ezek származékaiból képezett savmaradék.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol a képletben Ajelentése az 1. igénypontban megadott és R jelentése szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-amino-szalicilsav, diflunisal, fendosal, acemetacin, alclofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacin, clidanac, clometacin, clopirac, diclofenac, etodolac, fenclofenac, indobufen, indometacin, metiazinsav, sulindac, tolmetin, zomepirac, alminoprofen, benoxaprofen, bucloxinsav, carprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, protizinsav, pineprofen, pirprofen, pranoprofen, suprofen, tiaprofensav, flufenaminsav, meclofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, lobenzarit, tolfenaminsav, diacerhein vagy tiorhein savmaradéka.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyület, amelyek képletében Ajelentése az 1. és 2. igénypontban megadottal azonos, R jelentése 2-acetoxi-benzoil-csoport, valamint a diflunisal, ibufenac, ibuprofen, naproxen, indometacin és diacerheim savmaradéka.
4. Az 1-3. igénypont szerinti vegyületek, amelyek képletében A jelentése -(CH2)5- vagy -(CH2)3- és R jelentése a 3. igénypontban megadottal azonos.
5. Eljárás az (I) általános képletű vegyületek előállítására - az (I) általános képletben
A jelentése -(CH2)n-, ahol n értéke 1-10 között egész szám;
R jelentése egy ismert gyulladásgátló hatású vegyületcsoportokból, mint szalicilsav, aril-ecetsav, arilpropionsav, antranilsav, 4,5-dihidroxi- vagy 4,5,8trihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav vagy nikotinsav vagy ezek származékaiból képezett savmaradék azzal jellemezve, hogy valamely R-COOH általános képletű vegyületet egy (Π) általános képletű vegyülettel
PO3H2
I
H2N-A-C-OH (II)
I
PO3H2 reagáltatunk, a képletekben R és A jelentése a fentiekben megadottal azonos.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás a 4. igénypontban definiált (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy az R-COOH általános képletű vegyületből képzett savkloridot a (II) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, a képletekben A és R jelentése a fentiekben megadottal azonos.
7. Gyógyászati készítmények, azzal jellemezve, hogy a készítmények hatóanyagként valamely 1-3. igénypontban definiált vegyületet, továbbá gyógyászatilag megfelelő segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
8. Az 1-3. igénypont szerinti vegyületek alkalmazása csont-ízületi és kötőszöveti rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
HU95P/P00154P 1991-02-01 1995-06-02 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases HU211203A9 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
ITMI910254A IT1244698B (it) 1991-02-01 1991-02-01 Acidi aril-o arilalchil-acil ammino-alchil-idrossidifosfonici, procedimento per la loro preparazione e loro uso in terapia osteo-articolare e dei tessuti connettori in generale

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU211203A9 true HU211203A9 (en) 1995-11-28

Family

ID=11358376

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302188A HU215918B (hu) 1991-02-01 1992-01-20 Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
HU95P/P00154P HU211203A9 (en) 1991-02-01 1995-06-02 Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9302188A HU215918B (hu) 1991-02-01 1992-01-20 Eljárás acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5466682A (hu)
EP (1) EP0569411B1 (hu)
JP (1) JP3046624B2 (hu)
KR (1) KR100190911B1 (hu)
AT (1) ATE120464T1 (hu)
AU (1) AU653780B2 (hu)
CA (1) CA2101548C (hu)
CZ (1) CZ288731B6 (hu)
DE (1) DE69201863T2 (hu)
DK (1) DK0569411T3 (hu)
ES (1) ES2069990T3 (hu)
FI (1) FI105403B (hu)
HK (1) HK1006311A1 (hu)
HU (2) HU215918B (hu)
IT (1) IT1244698B (hu)
MX (1) MX9200452A (hu)
PT (1) PT100075B (hu)
RU (1) RU2079505C1 (hu)
SK (1) SK280053B6 (hu)
WO (1) WO1992013864A1 (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6054587A (en) * 1997-03-07 2000-04-25 Metabasis Therapeutics, Inc. Indole and azaindole inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
AU6452098A (en) 1997-03-07 1998-09-22 Metabasis Therapeutics, Inc. Novel purine inhibitors of fructose-1,6-bisphosphatase
HUP0300227A2 (hu) * 2003-01-28 2004-09-28 Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. Eljárás nagy tisztaságú 2-szubsztituált -1-(hidroxi-etilidén)-1,1-biszfoszfonsavak és sóik előállítására

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2530139C3 (de) * 1975-04-30 1979-06-21 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen N-Acyl-1 -aminoalkan-1,1 -diphosphonsäuren, deren Herstellung und Verwendung
DE2651904C2 (de) * 1976-11-13 1983-01-05 Joh. A. Benckiser Gmbh, 6700 Ludwigshafen Verfahren zur Herstellung von N-Acyl-N-alkylaminomethandiphosphonsäuren
DE3203308A1 (de) * 1982-01-27 1983-07-28 Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen Diphosphonsaeure-derivate und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0084822B1 (de) * 1982-01-27 1986-01-08 Schering Aktiengesellschaft Diphosphonsäure-Derivate und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
FR2531088B1 (fr) * 1982-07-29 1987-08-28 Sanofi Sa Produits anti-inflammatoires derives de l'acide methylenediphosphonique et leur procede de preparation
DE3512536A1 (de) * 1985-04-06 1986-10-16 Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim Neue diphosphonsaeure-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
ES2039237T3 (es) * 1986-04-24 1993-09-16 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Procedimiento para preparar nuevos compuestos de acido difosfonico.
DE3623397A1 (de) * 1986-07-11 1988-01-14 Boehringer Mannheim Gmbh Neue diphosphonsaeurederivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel
JPH0778024B2 (ja) * 1988-10-14 1995-08-23 藤沢薬品工業株式会社 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PH26923A (en) * 1989-03-08 1992-12-03 Ciba Geigy N-substituted amino alkanediphosphonic acids
US5159108A (en) * 1990-09-18 1992-10-27 Merck & Co., Inc. Process for preparing an antihypercalcemic agent

Also Published As

Publication number Publication date
WO1992013864A1 (en) 1992-08-20
EP0569411A1 (en) 1993-11-18
IT1244698B (it) 1994-08-08
HUT64964A (en) 1994-03-28
RU2079505C1 (ru) 1997-05-20
EP0569411B1 (en) 1995-03-29
PT100075B (pt) 1999-06-30
DE69201863T2 (de) 1995-09-07
HU9302188D0 (en) 1993-10-28
FI933231A (fi) 1993-07-16
CA2101548C (en) 2002-08-27
AU653780B2 (en) 1994-10-13
CZ153393A3 (en) 1994-01-19
SK280053B6 (sk) 1999-07-12
JP3046624B2 (ja) 2000-05-29
US5466682A (en) 1995-11-14
ITMI910254A1 (it) 1992-08-01
KR100190911B1 (ko) 1999-06-01
AU1170992A (en) 1992-09-07
DK0569411T3 (da) 1995-08-28
CZ288731B6 (cs) 2001-08-15
SK79993A3 (en) 1993-12-08
FI933231A0 (fi) 1993-07-16
CA2101548A1 (en) 1992-08-02
HU215918B (hu) 1999-03-29
FI105403B (fi) 2000-08-15
JPH06504783A (ja) 1994-06-02
ES2069990T3 (es) 1995-05-16
DE69201863D1 (de) 1995-05-04
HK1006311A1 (en) 1999-02-19
ATE120464T1 (de) 1995-04-15
PT100075A (pt) 1993-03-31
ITMI910254A0 (it) 1991-02-01
MX9200452A (es) 1992-08-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US7135502B1 (en) Colchinol derivatives as vascular damaging agents
JP3499905B2 (ja) グアニジンアルキル−１，１−ビスホスホン酸誘導体、その製法およびその使用
CA2786319C (en) Bisphenol derivatives and their use as androgen receptor activity modulators
RU2238932C2 (ru) Нитратные соли и фармацевтическая композиция на их основе
JPH07506373A (ja) プロブコールの可溶性類似体
HU202243B (en) Process for producing (cycloalkylamino)-methylene-bis(phosphoric acid) derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
WO2020107500A1 (zh) 2-(1-酰氧正戊基)苯甲酸与碱性氨基酸或氨基胍形成的盐、其制备方法及用途
JPS637526B2 (hu)
RU2534606C2 (ru) Мышьякорганические соединения и способы лечения рака
WO2005123651A1 (en) L-2-(α-HYDROXYPENTYL)BENZOATES, THE PREPARATION AND THE USE THEREOF
JP3883137B2 (ja) ピリジルビスホスホン酸エステルよりなる治療用活性薬剤
HU211203A9 (en) Acylamino-alkyliden-hydroxy-bisphosphonic acids useful in the therapy of osteoarticular diseases
BR9814053B1 (pt) diésteres lipofìlicos de agentes de quelação.
JPH03503162A (ja) 化学療法における毒性特性の改良
JPH02268190A (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体
AU1359692A (en) N-((4,5-dihydroxy- and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracene-yl) carbonyl)amino acids useful in the therapy of osteoarticular affections
FI92391C (fi) Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi
HU217588B (hu) Acil-amino-alkilidén-hidroxi-bifoszfonsav-származékok, valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények
JPH07507316A (ja) 異常なカルシウムおよびホスフェート代謝を治療するためのチオ置換環式ホスホネート化合物
JPH0778024B2 (ja) 医薬化合物とジホスホン酸誘導体の結合体を含有する医薬用製剤
PT93904B (pt) Processo para a preparacao de novos derivados benzotiazolinonicos e de composicoes farmaceuticas que os contem
WO2005087701A1 (fr) Nouveaux 2-($g(a)-n-pentanonyl)benzoates, preparation et utilisation associees
JPS6048987A (ja) ピラジンカルボン酸誘導体およびその製造法
HU219346B (en) N-[(4,5-dihydroxi-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracenyl)-carbonyl]-amino acids and pharmaceutical compositions containing the same