FI92391C - Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi - Google Patents
Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi Download PDFInfo
- Publication number
- FI92391C FI92391C FI900129A FI900129A FI92391C FI 92391 C FI92391 C FI 92391C FI 900129 A FI900129 A FI 900129A FI 900129 A FI900129 A FI 900129A FI 92391 C FI92391 C FI 92391C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- dione
- phenylacetylaminopiperidine
- mixture
- phenylacetylglutamine
- tumor
- Prior art date
Links
- ITESSSIUDOPQKI-UHFFFAOYSA-N 2-phenyl-n-piperidin-1-ylacetamide Chemical compound C1CCCCN1NC(=O)CC1=CC=CC=C1 ITESSSIUDOPQKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 22
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 17
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 25
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 claims description 6
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 claims description 6
- 239000012467 final product Substances 0.000 claims description 5
- -1 phenylacetyl halide Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 2-phenylacetyl chloride Chemical compound ClC(=O)CC1=CC=CC=C1 VMZCDNSFRSVYKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 22
- JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N N(2)-phenylacetyl-L-glutamine Chemical class NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 JFLIEFSWGNOPJJ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 21
- WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N phenylacetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1 WLJVXDMOQOGPHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 19
- 229960003424 phenylacetic acid Drugs 0.000 description 10
- 239000003279 phenylacetic acid Substances 0.000 description 10
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 8
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 7
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 6
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 6
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 6
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 5
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000009520 phase I clinical trial Methods 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N (4s)-5-amino-5-oxo-4-[(2-phenylacetyl)amino]pentanoic acid Chemical class OC(=O)CC[C@@H](C(=O)N)NC(=O)CC1=CC=CC=C1 XBJLFHMAIQTBJX-JTQLQIEISA-N 0.000 description 3
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 3
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 3
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 3
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 3
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 2
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 229940034982 antineoplastic agent Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 2
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N glutathione Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O RWSXRVCMGQZWBV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 2
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- RUKWOOFZIGQNTD-VIFPVBQESA-N (4s)-5-amino-4-anilino-5-oxopentanoic acid Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(=O)N)NC1=CC=CC=C1 RUKWOOFZIGQNTD-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- 206010052747 Adenocarcinoma pancreas Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 206010006262 Breast inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010006956 Calcium deficiency Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010010071 Coma Diseases 0.000 description 1
- 230000006820 DNA synthesis Effects 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 208000012671 Gastrointestinal haemorrhages Diseases 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 108010024636 Glutathione Proteins 0.000 description 1
- 208000037221 Hepatic congestion Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 206010062767 Hypophysitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 241000234435 Lilium Species 0.000 description 1
- 208000031422 Lymphocytic Chronic B-Cell Leukemia Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000007913 Pituitary Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037368 Pulmonary congestion Diseases 0.000 description 1
- 206010067723 Skin plaque Diseases 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 239000012670 alkaline solution Substances 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 1
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 201000008274 breast adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007963 capsule composition Substances 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 210000003710 cerebral cortex Anatomy 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 208000032852 chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003109 clavicle Anatomy 0.000 description 1
- 230000007012 clinical effect Effects 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000008260 defense mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 1
- BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N ethenylcyclopentane Chemical compound C=CC1CCCC1 BEFDCLMNVWHSGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 201000006585 gastric adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000030304 gastrointestinal bleeding Diseases 0.000 description 1
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 1
- 229960003180 glutathione Drugs 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 230000037189 immune system physiology Effects 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000008141 laxative Substances 0.000 description 1
- 230000002475 laxative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000025352 lymph node carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000019420 lymphoid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 208000004396 mastitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004264 monolayer culture Methods 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000004118 muscle contraction Effects 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 201000002094 pancreatic adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 229960003742 phenol Drugs 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N piperidin-1-amine Chemical compound NN1CCCCC1 LWMPFIOTEAXAGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000002511 pituitary cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000003635 pituitary gland Anatomy 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 210000004224 pleura Anatomy 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000007645 potassium deficiency Diseases 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 201000005825 prostate adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000002510 pyrogen Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 206010048628 rheumatoid vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940075582 sorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L thimerosal Chemical compound [Na+].CC[Hg]SC1=CC=CC=C1C([O-])=O RTKIYNMVFMVABJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940033663 thimerosal Drugs 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/86—Oxygen atoms
- C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Description
92391
Menetelmå 3-(N-fenyyliasetyyl±aminopiperid±ini)-2,6-dio-nin valmistamiseksi
KeksintO koskee menetelmaa 3-(N-fenyyliasetyyliami-5 nopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi, ja se liittyy yleisesti laakeainekoostumuksiin ja niiden kayttCOn ja erityisemmin biologisesti aktiivisten peptidien ja amino-happojohdannaisten koostumuksiin, jotka ovat kfiyttttkelpoi-sia ihmisten kasvainsairauksien hoidossa.
10 KSytannSllisesti katsoen rajaton maara erilaisia peptidej S, jotka voidaan muodostaa yhdistamaiia 20 tavan-omaista aminohappoa, on saanut monet tutkijat ehdottamaan, etta peptidit voivat muodostaa systeemin, joka vie infor-maatiota solusta soluun ja elimesta elimeen. Seuraten tata 15 nakemysta peptidien saatelemiskyvyn tarkeaarvoisuudesta tutkijat ovat eristaneet virtsan peptideja ja aminohappo-johdannaisia, jotka vaikuttavat verenpaineeseen, kayttay-tymismuutoksiin, sydanverisuonisaannOstelyyn ja sileiden lihasten aktiivisuuteen.
20 Joukko tutkijoita on siis havainnut, etta kasvain- ten kasvua voidaan kontrolloida luonnollisesti ilmenevilia biokemiallisilla puolustusmekanismeilla. Immunologista prosessia on useimmiten rinnastettu kasvainten vastaiseen aktiivisuuteen. [Ks. esimerkiksi Aoki et al., Prog. Exp. 25 Tumor Res., 19:23 (1974)]. Olemassa on kuitenkin muita mahdollisia mekanismeja.
On esitetty, etta uudiskasvu (neoplasia) on solujen erilaistumisen sairaus. Annettaessa suuri maara erilaistu-via soluja ja otettaessa huomioon mahdollisuus, etta eri-30 laistumisohjelmoinnissa esiintyy virhe, joukko epanormaa-listi kasvavia soluja voi esiintya usein karsinogeenisten tekijOiden vaikuttaessa. Ilman luotettavaa mekanismia tai-laisten erheellisesti kehittyneiden solujen "normalisoimi-seksi" organismit eivat eiaisi kovin kauan. Tailaisen me-35 kanismin pitaisi voida korjata uudestaan kehittyneiden 92391 2 kasvainsolujen kasvu ja ohjata ne normaaleihin erilaistu-rniskulkutapoihin. Hakija uskoo, etta peptidit ovat ideaa-lisia yhdisteita toimimaan informaatiota kuljettavina mo-lekyyleina, jotka såStelevSt solujen erilaistumista.
5 Viime vuosina hakija on kuvannut joukon keskikokoi- sia peptidejS ja aminohappojohdannaisia, jotka osoittau-tuivat inhiboivan DNA:n synteesiå ja mitoosia erilaisten kasvainsolujen viljelmissa ilman, etta ne inhiboivat mer-kittavasti normaalien solujen replikaatiota. [Ks.
10 Burzynski, Physiol. Chem. Phys., 5:437 (1973); Burzynski et al., Fed. Proc., 32:766 (1973); Burzynski et al., Physiol. Chem. Phys., 8:13 (1976); Burzynski et al., Fed. Proc., 35:623 (1976); Gross et al., Physiol. Chem. Phys., 8:275 (1976); Burzynski et al., Physiol. Chem. Phys., 15 9:485 (1977); Burzynski, US-patenttijulkaisut 4 470 970 ja 4 558 057].
US-patenttijulkaisussa 4 558 057 on esitetty mybs menetelma 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dio-nin valmistamiseksi. Tallå tunnetulla menetelmaiia maini-20 tun tuotteen saanto on kuitenkin vain 4 %.
KeksintO koskee menetelmaa 3-(N-fenyyliasetyyliami-nopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi sekoittamalla L-glutamiinia ja fenyyliasetyylihalidia heikosti alkalisessa vesiliuoksessa ja saatamailå vesipitoisen reaktioseoksen • 25 pH alueelle noin 2-3, joka menetelmå kåsittaa haihdutuk-sen ja lopputuotteen erottamisen vesipitoisesta seoksesta jakamalla seos kahdeksi kerrokseksi, minka jålkeen lopputuotteen sisaltavaa alempaa kerrosta kuumennetaan ja siitå eristetaan lopputuote kiteyttamaiia, jolle menetelmaile on 30 tunnusomaista, etta pH:n saåtamisen jaikeen reaktioseosta haihdutetaan vakuumissa kunnes aine alkaa saostua, seos jaetaan kahdeksi kerrokseksi ja alempi kerros kuumennetaan lampbtilaan noin 160 “C ja sen jaikeen sen annetaan jaah-tya.
35 3 92391
Esilla olevalla keksinndlia valmistetaan 3-(N-fe-nyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionia suuremmin saan-noin, mika tapahtuisi normaalisti saattamalla L-glutamiini yksinkertaisesti reagoimaan fenyyliasetyylihalidin kanssa 5 heikosti alkalisessa liuoksessa. Alentamalla reaktioseok-sen pH alueelle noin 2-4 pysahtyy 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini )- 2, 6-dionin taman jaikeinen hydrolyysi pilkkoutumistuotteikseen. pH:n alentaminen mahdollistaa lisaksi reaktioseoksen jakamisen kahdeksi kerrokseksi, 10 mika helpottaa halutun tuotteen eristamista.
KeksinnOn kohteena olevassa menetelmassa on yliat-tavaa se, etta alunperin heikosti alkalisen, L-glutamiinin ja fenyyliasetyylihalidin vesipitoisen reaktioseoksen pH alentaminen alueelle noin 2-3 mahdollistaan reaktioseok-15 sen erottamisen kahdeksi kerrokseksi, mika puolestaan te-kee halutun tuotteen eristamisen aikaisempaa helpommaksi. Nain menetellen voidaan jattaa pois US-patenttijulkaisun 4 558 057 mukainen uuttaminen dikloorimetaanilla ja alka-lilla suoritettava neutralointivaiivaihe ja samalla saa-20 daan 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin saanto merkittavasti paranemaan. Hakija on verrannut US-patenttijulkaisun 4 558 057 mukaista menetelmaansa keksin-nOn kohteena olevaan uuteen menetelmaansa. Tassa vertai-lussa han on todennut, etta mainitulla tunnetulla menetel-25 maiia 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin saanto on vain 4 %, kun taas keksinnfin kohteena olevalla uudella menetelmaiia ko. yhdisteen saanto on perati 17 %. Tama merkitsee yli 400 % parannusta ko. saantoon.
KeksintOå kuvaillaan edullisten suoritusmuotojen 30 muodossa, jotka olivat hakijalle tunnettuja hakemuksen aikana, ja jotka kuvaavat parhaiten 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini ) -2, 6-dionin synteesia ja puhdistamista.
3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionilla on seuraava rakenne 4 92391 ja se on vahvistettu massaspektrometrialla, 13C(NMR)-spekt-roskopialla ja IR-spektrometrialla.
10 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin syntetisoiminen on kuvattu esimerkissS 1.
3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2, 6-dionin valmistus injektlota vårten 5000 g 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-15 dionia jauhettiin jauhajassa, sitten suspendoitiin 44 lit-raan pyrogeenia sisåltåmåtOntå vetta. Natriumhydroksidin konsentroitu, pyrogeenia sisåltåmåten vesiliuos lisattiin vaiheittain ja sekoitettiin, kunnes koko jauhe oli liuen-nut. Seoksen pH oli 7,0. Aktivoitua puuhiilta (U.S.P) li-20 sattiin ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia ja sitten suo-datettiin. Suodoksen konsentraatio saadettiin 103 mg:ksi/ml pyrogeenia sisaitamattdmaiia vedelia. Sitten suodos kasiteltiin standardin U.S.P.-menetelman mukaan yksittaisten annosruiskeiden suuria injektiomååria vårten. 25 Liuoksenseisoessa3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperi- diini)-2,6-dioninatriumsuolalle tapahtuu emåksinen hydro-lyysi, jolloin muodostuu fenyyliasetyyliglutamiinin ja fenyyliasetyyli-isoglutamiinin natriumsuoloja, yleisesti suhteessa 4:1.
30 Fenyyliasetyyliglutamiinin valmistus
Fenyyliasetyyliglutamiinia kuvailivat ensi kerran Thierfelder ja Sherwin (ks. J. Physiol. Chem. 94:1, (1915) normaalin ihmisvirtsan rakenneosasena. Yhdisteen my ¢5 hem-misså tutkimuksissa fenyyliasetyyliglutamiinilla osoitet-35 tiin olevan våhainen vaikutus hiirten kasvainten kasvuun [ks. Lichtenstein et al., Israel J. Med. Sci., 13:316 5 92391 (1977)], mutta ei voitu osoittaa, etta yhdiste oli kSyttd-kelpoinen syOvån hoidossa ihmisilia. Fenyylietikkahapon natriumsuolaa kSytti Neish Rd/3-sarkooman hoidossa rotil-la, mutta epMonnistui inhiboimaan kasvaimen kasvamista.
5 Tulokset itse asiassa osoittivat, etta hoidossa kaytetty fenyylietikkahappo lisasi jonkin verran kasvaimen kasvamista [ks. Neish, Experientia, 27:860 (1971)]. Hakija on osoittanut kliinisissa tutkimuksissaan, etta fenyyliase-tyyliglutamiini yksin ja fenyyliasetyyliglutamiinin ja 10 fenyylietikkahapon seos ovat kummatkin kdyttdkelpoisia sydpien hoidossa ihmisilia.
L-glutamiinia (4 moolia) ja natriumbikarbonaattia (16 moolia) lisattiin 20 litraan deionisoitua vetta ja sekoitettiin 20 - 25 °C:een låmpdtilassa 7 minuuttia. Fe-15 nyyliasetyylikloridia (6 moolia) lisattiin tunnin aikana ja seosta sekoitettiin 45 minuuttia. Reaktioseoksen pH saadettiin 2,5:ksi vakevalia vetykloridihapolla. Reaktio-seos uutettiin metyleenikloridilla kolme kertaa. Vesiker-ros dekantoitiin ja pH saadettiin 7,0:ksi vakevalia nat-20 riumhydroksidilla ja haihdutettiin, kunnes aine alkoi saostua. Liuoksen pH saadettiin 2,3:ksi ja uutettiin etyy-liasetaatilla. Taman jaikeen liuos suodatettiin ja kylma-kuivattiin.
Antioneoplastiset koostumukset 25 Seos, jossa on fenyyliasetyyliglutamiinin natrium- suoloja ja fenyylietikkahappoa suhteessa 1:4, on edullinen injektoitava formulointi kaytettavaksi sydvan hoitoon ih-miselia.
Oraalista annostelua vårten edullisia ovat 3-[N-30 fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin kapseliformu- loinnit (500 mg) yhdessa 500 mg:n kanssa seosta, jossa on fenyyliasetyyliglutamiinin natriumsuoloja ja fenyylietikkahappoa suhteessa 1:4.
Liuoksen parenteraalista annostelua vårten valmis-35 tetaan muodostamalla vastaavat kemikaalit uudestaan nat- 6 92391 riumsuoloina pyrogeenia sisSltamattOmåsså vedessa halu-tuiksi kokonaiskonsentraatioiksi, esimerkiksi 100 mg/ml. Lluoksen pH saadetaan 7,0:ksi 1 N NaOH:lla tai 1 N HClrlla. Uudelleen muodostetun liuoksen sterilointi teh-5 daan suodattamalla US Pharmacopeian ohjeiden mukaan. Ai-neen steriliteetti testataan, kuten on vaadittu Food and Drug Administration -viraston pykåian 610.12 neuvojen ja ohjeiden mukaan. Muodostuneet steriilit formuloinnit ovat sopivia parenteraalisiin injektioihin.
10 Jos uudelleen muodostettu lyofilisoitua 3-[N-fenyy- liasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionia tai sen pilkkoutu-mistuotteita fenyyliasetyyliglutamiinia ja fenyyli-isoglu-tamiinia ei ole tarkoitus kayttaa heti, mikrobien kasvu voidaan estaa lisaamaiia erilaisia bakteerien ja sienten 15 vastaisia aineita liuokseen, esimerkiksi parabeeneja, klooributanolia, bentsyylialkoholia, fenolia, sorbiinihap-poa, timerosolia ja vastaavia. Monessa tapauksessa on toi-vottavaa sisailyttaa isotonisia aineita injektoitaviin liuoksiin, esimerkiksi sokereita tai natriumkloridia.
20 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin antineoplastinen aktiivisuus 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin ja sen pilkkoutumistuotteiden antineoplastinen aktiivisuus arvioitiin ensin kokeellisesti havainnoimalla valmisteiden ; 25 sytostaattisia vaikutuksia, joita niilia olisi kasvain- solulinjaan, ja vertaamalla niitå kokonaistoksisuuteen, joka valmisteella olisi koe-elåimiin. Nåin olien valmis-teella, jolla on suurin sytostaattinen aktiivisuus ja al-haisin toksisuus eiaimiin, sanotaan olevan parempi anti-30 neoplastinen aktiivisuus tai terapeuttinen tehokkuus.
3- [N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin sytostaattinen aktiivisuus testattiin ihmisen rinnan syo-påsolulinjan MDA-MB-231:n viljelmåssd, joka saatiin lai-toksesta M. D. Anderson Cancer Institute, Houston, Texas. 35 MDA-MB-231 on nopeasti kasvava ihmisen rinnan syOpdsolu- 7 92391 linja, jonka on todennut Cailleau et al., J. Natl. Cancer Inst., 53:661 (1974). Naiden solujen todettu kahdentumis-aika on 18 tuntia, kun ne kasvavat alkuperåisessa våliai-neessa, kuten Beall et al., Physiol. Chem. Physics, 8:281 5 (1976) on kuvannut. Edullisen våliaineen ja menetelman toteamiseksi lyhyesti, solut kasvatettiin yhden kerroksen paksuisina 37 °C:ssa Leibovitz L-15 våliaineessa, jossa oli lisaksi 20 % naudan sikiOn seerumia, 1,6 pg/ml gluta-tionia, 0,25 U/ml insuliinia, 100 pg/ml dinatriumkarbeeni-10 silliinia ja 100 pg/ml gentamysiinia.
Biomaaritysta vårten 3-[N-fenyyliasetyyliaminopipe-ridiini]-2,6-dioni liuotettiin edelia kuvattuun vaiiainee-seen neljåna eri pitoisuutena, jotka oli valittu mielival-taisesti alueelta 0,5 - 50 mg/ml. Yksikerrosviljelmia in-15 kuboitiin3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin kanssa, joka sisalsi vaiiainetta, 96 tuntia. Solut lasket-tiin visuaalisesti 24 tunnin vaiiajoin. Kontrolliviljelmat kasvatettiin standardivaiiaineessa ilman, etta niihin li-sattiin 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionia. 20 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dioni pitoisuutena 2 mg/ml aikaansaa sytostaattisen efektin tai-laisissa ihmisen rintasyOpaviljelmissa. Sytostaattinen vaikutus maaritetåån pysyvana maarana soluja (80 % ja 120 %:n vaiilia), jotka oli laskettu 24 tunnin kuluttua 25 inkuboinnista ja jotka sailyivat vahintaan viela 48 tuntia.
Pilkkoutumistuotteiden fenyyliasetyyliglutamiinin ja fenyylietikkahapon sytostaattinen konsentraatio maari-tettiin samalla tavoin kuin edelia on kuvattu. Kunkin an-30 tineoplastisen yhdisteen sytostaattinen konsentraatio on seuraavanlainen: 8 92391 antineoplastinen yhdiste sytostaattinen konsentraatio 3-[N-fenyyliasetyyliamino- piperidiini]-2,6-dioni 2 mg/ml fenyyliasetyyliglutamiini 10 mg/ml 5 fenyyliasetyyliglutamiini ja fenyylietikkahappo (l:4-seos) 3 mg/ml NSiden konsentraatioiden yiapuolella kaikki anti-neoplastiset yhdisteet aikaansaavat sytostaattisen vaiku-10 tuksen ihmisen rintasydpaviljelmissa.
Akuutin toksisuuden tutkimukset koe-elaimilia osoittivat, ettS 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]- 2.6- dionilla on hyvin alhainen toksisuus. Esimerkiksi ko-keissa, joissa HA/ICR Sveitsin hiiria injektoitiin vatsa- 15 ontelon sisSisesti 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]- 2.6- dionilla, saatiin LD50:n tulokseksi 10,33 g/kg. Kokeen aikana kuolleiden eiainten ruumiinavaus ja solujen mikros-kooppiset tutkimukset osoittivat maksan verentungoksen ja huomattavan keuhkopOhOn. Henkiin jåéneita eiaimia pidet- 20 tiin viikon ajan tarkassa tutkinnassa ja niilia havaittiin olevan normaali aktiivisuus. Viikon kuluttua tietty mååra hiiria tapettiin. Naiden eiainten ruumiinavaus ja solujen mikroskooppiset tutkimukset olivat identtisia kontrolli-, ei-injektoitujen eiainten tutkimusten kanssa.
25 Akuutin toksisuuden tutkimukset fenyyliasetyyliglu- tamiinilla ja fenyylietikkahapolla suoritettiin samalla tavoin kuin edelia on kuvattu. Vastaava LD50 hiirilia kus-sakin fraktiossa oli seuraavanlainen: 30 antineoplastinen yhdiste LD50 3-[N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]- 2.6- dioni 10,33 g/kg fenyyliasetyyliglutamiini 2,90 g/kg 35 fenyyliasetyyliglutamiini ja fenyylietikkahappo (l:4-seos) 2,83 g/kg 9 92391 3- [N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini]-2,6-dionin kliininen arvioiminen
Kasvainsairauteen liittyvSn remission maaritelmat ovat seuraavat: taydellinen remissio ilmenee, kun kaikki 5 kliiniset todisteet puuttuvat sairaudesta, ja osittainen remissio ilmenee, kun kaikkien mitattavien sairauksien, jotka kestav&t ainakin 4 viikkoa, kahden toisiaan kohti-suoraan olevien halkaisijolden tulosumma våhenee ainakin 50 %:lla. Potilaiden tilaa pidetaan vakaana, jos mitatta-10 vaa kasvaimen palautumista tapahtuu, mutta ei tayta osit-taisen remission kriteereita.
Brilaisia ihmisen kasvainsairauksia kasiteltiin 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionilla tai sen pilkkoutumistuotteilla. Kussakin tutkitussa kasvainsairau-15 dessa 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dioni ja sen pilkkoutumistuotteet, fenyyliasetyyliglutamiini ja fenyyliasetyyli-isoglutamiini ja fenyyliasetyyliglutamii-nin ja fenyylietikkahapon yhdistelma olivat tehokkaita jossain måårin edistamaan kasvainten palautumista. Kuten 20 olisi oletettavissa, jotkut koostumukset olivat tehokkaam-pia joillekin uudiskasvumuodoille kuin toiset koostumukset.
Valitun antineoplastisen aineen annostus indikoidun neoplastisen tilan hoitoon riippuu potilaan iasta, painos-25 ta ja tilasta, erityisesta kasvainsairaudesta ja sen moni-naisuudesta ja annostustavasta.
Koe 1
Faasin I kliinisissa tutkimuksissa 3-(N-fenyyliase-tyyliaminopiperidiini)-2,6-dionia annettiin 500 mg kapse-30 leina 42 potilaalle, joilla maaritettiin 49 erilaista edennytta kasvainsairautta. Formulointi annosteltiin pai-vittain 6 - 314 paivan ajan. Suurin annos, joka otettiin, oli 288,4 mg/kg/24 tuntia. Hoitoon lilttyi vahaisia vasta-reaktioita, kuten ilmavaivoja, maha-suoliverenvuotoa (to-35 dennakdisimmin eivat liittyneet 3-(N-fenyyliasetyyliamino-piperidiini)-2,6-dioniin vaan alkusairauksiin), hiukan 10 92391 noussutta verenpainetta, ihottumaa, huimausta, veren ka-liumniukkuutta, veren sokeriniukkuutta ja lievåå myelo-suppressionia. Posltiiviset kliiniset vasteet saatiin 75 %:lla 49:stå hoidetusta tapauksesta. Hoidon toivottui-5 hin sivuvaikutuksiin kuului triglyseridien ja kolesterolin plasmamåårien våheneminen, valkoisten verisolujen måårån, punaisten verisolujen måårån ja verihiutaleiden måårån lisååntyminen ja verenhyytymisen paraneminen. Parhaimmat kliiniset vaikutukset havaittiin kroonisessa ydinsoluleu-10 kemiassa ja kroonisessa imusoluleukemiassa, eturauhasen adenokarsinomassa ja rinta- ja hermotukikudossyOvåsså.
Koe 2
Faasin I kliinisisså kokeissa fenyyliasetyyligluta-miinin ja fenyyliasetyyli-isoglutamiinin natriumsuolojen 15 4:l-seosta injektoitiin 18 potilaalle, joilla mååritettiin 19 erilaista kasvainsairautta. Potilaiden diagnooseja oli-vat mm. peråsuolen ja paksusuolen vaiheen IV adenokarsino-ma (8 tapuasta), haiman adenokarsinoma (nelja tapausta), rinnan vaiheen IV adenokarsinoma (kolme tapausta) ja keuh-20 kon vaiheen III adenokarsinoman yksittåisiå tapauksia, mahan vaiheen IV adenokarsinoma, rustosarkooma ja syOpå-måinen kasvain. Formulointi annosteltiin påivittåin jaet-tuina annoksina laskimonsisåisesti solisluun alaisen las-kimokatetrin kautta 52 - 640 påivån ajan. Suurin annos, 25 joka otettiin, oli 2210,5 mg/kg/21 tuntia. Useimmat poti-laat saivat kuitenkin 206,9 - 397,1 mg/kg/24 tuntia. Ai-noastaan våhåisiå vastavaikutuksia huomattiin toisinaan hoidon aikana. Niitå olivat mm. kuumereaktiot, lihas- ja nivelsårky, lihassupistukset nielussa, lyhytaikaiset vat-30 sasåryt ja yksittåisiå tapauksia pahoinvoinnissa, huimauk-sesta ja påånsårystå. Toivottuja sivuvaikutuksia olivat mm. verihiutaleiden måårån ja valkoverisolujen måårån li-sååntyminen. Kahdeksalla potilaalla oli objektiivisia vas-teita hoidossa.
11 92391
Koe 3
Faasin I kliinisissa tutkimuksissa fenyyliasetyyli-glutamllnla injektoitiin 13 potilaalle, joilla maaritet-tiin 15 erilaista kasvainsairautta. Formulointi annostel-5 tiin laskimonsisåisesti solisluun alalsen lasklmokatetrln kautta 41 - 436 p&iv&n ajan. Suurln annos oli 168 mg/kg/24 tuntia. Holto el alheuttanut merkittavia sivuvaikutuksia lukuunottamatta kuumereaktloita ja pienten nivelten tur-poamista, jolta havaittiin satunnaisesti hoidon alkana. 10 Toivottuja sivuvaikutuksia olivat mm. verihiutaleiden maa-rån kasvaminen ja plasmaglobuliinin konsentraation kasva-minen. Objektiivisia vasteita olivat mm. kaksi tSydellista remissiota ja yksi sekavaste. Lisaksi nelja tapausta luo-kiteltiin stabiileiksi, kun taas kuusi tapausta olivat 15 progressiivisia. Taydellinen remissio saavutettiin kurkun-paan vaiheen 11 suomuisten solujen syttvassa ja keuhkon suurien solujen erilaistumattomassa syttvassa seka imusol-mukkeen ja maksan haarapesakkeissa. Sekavaste havaittiin yhdessa rintasyttvan tapauksessa seka sen imusolmukkeissa, 20 ihossa ja maksassa esiintyvissa haarapesakkeissa (taydellinen maksan haarapesakkeen remissio, mutta lisaantyvat ihopesakkeet). Potilaalla, jolla maaritettiin keuhkosyttpa imusolmuke- ja maksahaarapesdkkeineen, on edelleen taydellinen remissio, kun tutkimus on tehty viisi vuotta sitten. 25 Koe 4
Faasin I kliinisissa tutkimuksissa fenyyliasetyyli-glutamiinin ja fenyylietikkahapon l:4-seosta injektoitiin 20 potilaalle, joilla maaritettiin 21 erilaista kasvainsairautta. Potilaiden diagnooseja olivat mm. keuhkosyttpa 30 vaihe III (nelja tapausta), kolorektaalinen vaihe IV (kol-me tapausta), rintavaihe IV (kaksi tapausta), rinta remis-siossa (yksi tapaus), varhaishermotukisolukasvain (kolme tapausta), paa- ja niskavaihe IV (kolme tapausta), kohdun-kaulavaihe I-A (yksi tapaus), krooninen ydinsoluleukemia 35 vaihe IV (kaksi tapausta), imusolujen imukudoskasvain vai- 12 92391 he IV (yksi tapaus) ja kohdun vaiheen IV-B sile&lihassar-kooma (yksi tapaus). Antineoplastonia AS2-1 annosteltiin joka kuudes tunti laskimonsisSisesti solisluun alaisen laskimokatetrin kautta 36 - 872 paivan ajan. Useimpia po-5 tilaista hoidettiin 61 - 229 paivan ajan. Suurin annos, joka otettiin, oli 160 mg/kg/24 tuntia. Ainoastaan vahai-sia vastavaikutuksia havaittiin toisinaan hoidon aikana, joita olivat nun. hienoinen valkoverisolumaaran vahenemi-nen, lieva veren kalsiumniukkuus, veren kaliumniukkuus ja 10 liikapaine. Hoidon vasteita olivat mm. seuraavat: kuusi tapausta taydellista remissiota, kaksi tapausta osittaista remissiota ja seitseman tapausta vakiintumista, kun taas kuudessa tapauksessa ilmeni progressiivista sairautta. Viisi vuotta sen jaikeen, kun tutkimus oli tehty, kolme 15 potilasta on elossa eika heillå ole syOpaa, yhdeksan poti-lasta on kuollut ja jaijelle jaavan kahdeksan potilaan tila on tuntematon.
3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini )-2, 6-dionin, fenyyliasetyyliglutamiinin ja fenyyliasetyyliglutamiinin 20 ja fenyylietikkahapon yhdistelman implantointi on hoidettu menestykselia kasvainten regressiossa, jotka ovat yhtey-dessa ihmisten ruokatorvensyOpaan, rintasydpaan, rakkosyd-paan, paksunsuolensydpaan, keuhkon suurten solujen eri-laistuttamattomaan syOpaån, keuhkon adenokarsinoomaan ja 25 suomuisten solujen sydpaan, aivohaarapesakkeisiin, luuhaa-rapesåkkeisiin, keuhkohaarapesakkeisiin, eturauhassydpåSn, haimasydpaan, imukudoskasvaimeen, kohdunkaulasydpaan, pa-hanlaatuiseen alkeisaivokasvaimeen.
Esimerkki 1 30 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin syntetisoiminen
Natriumbikarbonaattia (16 moolia) ja L-glutamiinia (4 moolia) liuotettiin deionisoituun veteen (20 litraa), sitten sekoitettiin 7 minuuttia 20 - 25 °C:ssa. Fenyyli-35 asetyylikloridia (6 moolia) lisattiin hitaasti tunnin ai- 92391 13 kana reaktloseokseen ja sekoitettiin volmakkaasti 45 mi-nuuttia. Liuoksen pH saadettiin 2,5:ksi vakevaiia vetyklo-ridihapolla. Taman jaikeen reaktloseos halhdutettiln 75 °C:ssa vakuumissa, kunnes alne alkol saostua.
5 Muodostunutta ainetta sailytettiin 4 °C:ssa 24 tun- tla. Sen jaikeen alempi kerros kerattiin ja kuuinennettlln 160 °C:seen ja muodostunut jaannds jaahdytettiin 75 °C:seen. Taman jaikeen lisattiin deionisoitua vetta jaanndkseen ja seos sailytettlln 4 °C:ssa 12 tuntla. Saos, 10 joka muodostui, kerattiin ja liuotettiin metanoliin. Akti-voitua puuhiilta (U.S.P) lisattiin metanoliliuokseen ja suodatettiin jaikeenpain pois. Suodos kerattiin ja saily-tettiin 4 °C:ssa 12 tuntia. Sailyttamisen aikana muodostui sakka, joka sitten suodatettiin ja kylmakuivattiin. Kylma-15 kuivattu aine vastasi 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidii-ni)-2,6-dionia, sp. 200 - 202 “C, saanto 17 %.
Edelia esitetty keksinnOn kuvaus kohdistuu erityi-seen esimerkkiin 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)- 2,6-dionin syntetisoimisesta selittamis- ja havainnollis-20 tamistarkoituksessa. Tulee kuitenkin ymmartaa, etta 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin syntetisoin-nissa voidaan tehda monia modifiointia ja muutoksia toteu-tettaessa ja hyOdynnettaessa esilia olevaa keksinttta il-man, etta keksinnOn suojapiirista, niin kuin se patentti-25 vaatimuksissa on maaritetty, poiketaan.
Claims (3)
1. Menetelma 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini )- 2,6-dionin valmistamiseksi sekoittamalla L-glutamiinia ja 5 fenyyliasetyylihalidia heikosti alkalisessa vesiliuoksessa ja saatamaiia vesipitoisen reaktioseoksen pH alueelle noin 2-3, joka menetelma kasittaa haihdutuksen ja lopputuot-teen erottamisen vesipitoisesta seoksesta jakamalla seos kahdeksi kerrokseksi, minka j aikeen lopputuotteen sisaita-10 vaa alempaa kerrosta kuumennetaan ja siita eristetaan lop-putuote kiteyttamaiia, tunnettu siita, etta pH:n saatamisen jaikeen reaktioseosta haihdutetaan vakuumissa kunnes aine alkaa saostua, seos jaetaan kahdeksi kerrokseksi ja alempi kerros kuumennetaan lampdtilaan noin 15 160 °C ja sen jaikeen sen annetaan jaahtya.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelma, tunnettu siita, etta fenyyliasetyylihalidi on fenyyli-asetyylikloridi.
3. Patenttivaatimuksen 1 tai 2 mukainen menetelma, 20 tunnettu siita, etta pH saadetaan vakevaiia HCl:lia. 92391
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US29537289 | 1989-01-11 | ||
| US07/295,372 US4918193A (en) | 1989-01-11 | 1989-01-11 | Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI900129A0 FI900129A0 (fi) | 1990-01-10 |
| FI900129A FI900129A (fi) | 1990-07-12 |
| FI92391B FI92391B (fi) | 1994-07-29 |
| FI92391C true FI92391C (fi) | 1994-11-10 |
Family
ID=23137420
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI900129A FI92391C (fi) | 1989-01-11 | 1990-01-10 | Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4918193A (fi) |
| KR (1) | KR0139204B1 (fi) |
| FI (1) | FI92391C (fi) |
| LT (1) | LT3518B (fi) |
| PH (1) | PH26099A (fi) |
| PL (1) | PL163552B1 (fi) |
| RU (1) | RU1809830C (fi) |
| UA (1) | UA15756A (fi) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5463063A (en) * | 1993-07-02 | 1995-10-31 | Celgene Corporation | Ring closure of N-phthaloylglutamines |
| US7087219B2 (en) * | 2003-05-28 | 2006-08-08 | Stanislaw R. Burzynski | Toothpaste containing anticancer agents |
| US20060246016A1 (en) * | 2003-05-28 | 2006-11-02 | Burzynski Stanislaw R | Toothpaste containing anticancer agents |
| CN103232361A (zh) * | 2013-04-19 | 2013-08-07 | 苏州园方化工有限公司 | 一种n-苯乙酰基-l-谷氨酰胺 |
| CN104693108B (zh) * | 2013-12-06 | 2017-05-31 | 重庆博腾制药科技股份有限公司 | 一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4558057A (en) * | 1981-12-15 | 1985-12-10 | Burzynski Stanislaw R | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease |
-
1989
- 1989-01-11 US US07/295,372 patent/US4918193A/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-13 PH PH39525A patent/PH26099A/en unknown
-
1990
- 1990-01-10 FI FI900129A patent/FI92391C/fi active IP Right Grant
- 1990-01-10 UA UA4742866A patent/UA15756A/uk unknown
- 1990-01-10 KR KR1019900000205A patent/KR0139204B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 PL PL90283254A patent/PL163552B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-01-10 RU SU904742866A patent/RU1809830C/ru active
-
1993
- 1993-06-23 LT LTIP681A patent/LT3518B/lt not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| FI900129A0 (fi) | 1990-01-10 |
| PH26099A (en) | 1992-02-06 |
| PL163552B1 (pl) | 1994-04-29 |
| FI92391B (fi) | 1994-07-29 |
| KR900011748A (ko) | 1990-08-02 |
| FI900129A (fi) | 1990-07-12 |
| LT3518B (en) | 1995-11-27 |
| US4918193A (en) | 1990-04-17 |
| KR0139204B1 (ko) | 1998-05-15 |
| LTIP681A (en) | 1995-01-31 |
| UA15756A (uk) | 1997-06-30 |
| RU1809830C (ru) | 1993-04-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN102471248B (zh) | 用于递送1,3-丙二磺酸的方法、化合物和组合物 | |
| JP5336082B2 (ja) | 抗腫瘍剤としてのイソホスホルアミドマスタードの塩及びその類似物 | |
| EP0069232A2 (en) | Pharmaceutical composition comprising phenyl acetyl glutamine,a combination of this compound with phenylacetic acid or 3-(phenylacetylamino)piperidine-2,6-dione,a process for isolating the latter from urine and a process for the synthesis of 3-(phenylacetylamino)piperidine-2,6-dione | |
| SK42398A3 (en) | Application of r'-glu-trp-r''dipeptide for the treatment of neovascularization | |
| EA004179B1 (ru) | Способ лечения неопластического заболевания при введении фенилацетилглутамина, фенилацетилизоглутамина и/или фенилацетата | |
| EP0516594A1 (en) | L-carnitine derivatives as therapeutical agents for treating myopathies and neuronal degeneration and for inhibiting proteolysis | |
| JPH01157995A (ja) | 鎮痛−抗炎症活性を有するガングリオシドの内部エステル | |
| FI92391C (fi) | Menetelmä 3-(N-fenyyliasetyyliaminopiperidiini)-2,6-dionin valmistamiseksi | |
| US20170143748A1 (en) | Anti-tumor pharmaceutical application of pentacyclic triterpene saponin compounds of szechuan melandium root | |
| RU2362579C1 (ru) | Фармацевтическая композиция на основе пептида, обладающего противоопухолевым действием | |
| US4558057A (en) | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease | |
| JPS6315278B2 (fi) | ||
| KR100235893B1 (ko) | 크레아틴 포스페이트를 함유하는 종양 치료용 조성물 | |
| CN100381459C (zh) | 阿霉素的衍生物及其制备方法和用途 | |
| DE69826653T2 (de) | Bpc peptid salze mit organ-schützender aktivität, deren herstellung und therapeutische verwendung | |
| US5621003A (en) | Maillard reaction inhibitor | |
| CN101781348A (zh) | 稳定的蛋白激酶激活剂及其制备方法和用途 | |
| US20190029997A1 (en) | Small molecular lung-targeting drug | |
| JPS60222494A (ja) | オキサザホスホリン誘導体の塩及びその製法 | |
| US4559325A (en) | Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease | |
| JPS6338322B2 (fi) | ||
| CA2425445C (en) | Tetrapeptide stimulating functional activity of hepatocytes, pharmacological substance on its basis and the method of its application | |
| CN106146612B (zh) | 一类乙二醛酶i不可逆抑制剂及其制备方法和用途 | |
| EA000166B1 (ru) | Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза | |
| CN110669106B (zh) | 一种成骨靶向肽修饰的查尔酮衍生物及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| FG | Patent granted |
Owner name: BURZYNSKI, STANISLAW R. |
|
| BB | Publication of examined application | ||
| FG | Patent granted |
Owner name: BURZYNSKI, STANISLAW R. |