CN104693108B - 一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法 - Google Patents

一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体(VI)的制备方法。化合物(S)‑(+)‑5‑氧代‑2‑四氢呋喃羧酸通过苄胺开环，产物再与酰氯或酸酐反应，得到化合物II。化合物II还原后，用左旋樟脑磺酸成盐精制，解盐，得到化合物III。III还原后与AcOH成盐，得到化合物V，再在碱性条件下上Boc得到目标化合物VI。

Description

一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法
技术领域
本发明涉及一种布鲁顿酪氨酸激酶中间体(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶的制备方法。
背景技术
布鲁顿酪氨酸激酶(Bruton’s tyrosine kinase，Btk)，一种非受体酪氨酸激酶Tec家族的成员，是在除了T淋巴细胞和自然杀伤力细胞之外的所有造血细胞类型中表达的关键信号酶。Btk在连接细胞表面B细胞受体(B-cell receptor，BCR)刺激至下游细胞内应答的B细胞信号传导途径中扮演至关重要的角色。
化合物(VI)，即(S)-1-叔丁氧羰基-3-羟基哌啶，是制备布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂Ibrutinib的中间体。Ibrutinib用于治疗套细胞淋巴瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症以及其它B-细胞恶性肿瘤患者。
发明内容
本发明提供了一种化合物(VI)的制备方法：
化合物RM，即(S)-(+)-5-氧代-2-四氢呋喃羧酸通过苄胺开环，制备化合物I。化合物I和酰氯VII反应，制备化合物II，
其中，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基；可以选择的是，化合物I和酸酐VIII反应，也可以得到化合物II，
其中，R2为Me、Et；化合物II中的R为R1或R2。化合物II通过NaBH4/BF3Et2O体系还原，得到化合物III(粗品)。以上这两步反应都会产生消旋现象，损失产品的光学纯度。III(粗品)的光学纯度在92%以上就可以继续往下合成。(III)粗品与左旋樟脑磺酸成盐，得化合物IV，再在碱性条件下解盐，得到III(精品)，光学纯度可达到99%以上。III(精品)通过Pd/C加氢还原后与AcOH成盐，得到化合物V，再在碱性条件下上Boc得到目标化合物VI。
具体实施例：
实施例1 化合物I的合成
在1000mL的反应瓶中，加入水、甲醇，降温至-10～-5℃，再加入95g化合物RM和171g苄胺。反应完后，过滤，滤液调节PH值为13~14，再用二氯甲烷洗涤，分离水层，调节pH值为4~5，冷却至-10~ -15℃，搅拌反应3h以上。析出固体，干燥后得到98.5g，收率56.86%。化学纯度98.26%，光学纯度98.03%，熔点174.5-178.1℃。
实施例2 化合物II的合成(其中，R=Me)
100g乙酰氯加入到250ml的反应瓶中，加热至30～35℃后将30g化合物I加入其中。加完后，升温至40～50℃保温反应，HPLC中控，反应基本完成后，减压回收乙酰氯。在反应液中加入二氯甲烷，并洗涤，干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到26.8g红棕色油状物，收率81.2%。化学纯度95.33%，光学纯度96.75%。
实施例3 化合物III(粗品)的合成
在500ml反应瓶中加入四氢呋喃和17.3g硼氢化钠，降温至-15～-10℃，再加入67.6g三氟化硼乙醚，控制温度在15～25℃反应1h。将26.5g化合物II(R=Me)溶解于四氢呋喃中，再加入上述反应液中，升温至60～65℃，反应完成后，回收四氢呋喃，调节PH值为1～2。搅拌1h后，升温至80～90℃搅拌回流，期间二次回收四氢呋喃直至反应液澄清，再冷却到0～10℃，调节PH为11～12，用甲叔醚提取，分液、洗涤，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物17.26g，收率89.0%。化学纯度91.50%，光学纯度96.60%。
实施例4 化合物II的合成(其中，R=CH2Cl)
将143g一氯乙酰氯加入250ml反应瓶中，加热到30~35℃后将30g化合物I加入其中。加完后，升温至40～50℃保温反应，HPLC中控，反应基本完成后，减压回收一氯乙酰氯。在反应液中加入二氯甲烷，并洗涤，干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到29.9g红棕色油状物，收率80%。化学纯度95.7%，光学纯度95.25%。
实施例5 化合物III(粗品)的合成
在500ml反应瓶中加入四氢呋喃和17.3g硼氢化钠，降温至-15～-10℃，再加入67.6g三氟化硼乙醚，控制温度在15～25℃反应1h。将23.1g化合物II(R= CH2Cl)溶解于四氢呋喃中，再加入上述反应液中，升温至60～65℃，反应完成后，回收四氢呋喃，调节PH值为1～2。搅拌1h后，升温至80～90℃搅拌回流，期间二次回收四氢呋喃直至反应液澄清，再冷却到0～10℃，调节PH为11～12，用甲叔醚提取，分液、洗涤，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物13.14g，收率：88.0%。化学纯度91.40%，光学纯度95.60%。
实施例6 化合物II的合成(其中，R=CF3)
将167g三氟乙酰氯加入250ml反应瓶中，加热到30~35℃后将30g化合物I加入其中。加完后，升温至40～50℃保温反应，HPLC中控，反应基本完成后，回收一氯乙酰氯。在反应液中加入二氯甲烷，并洗涤，干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到得到31.9g红棕色油状物，收率80%。化学纯度95.2%，光学纯度94.5%。
实施例7 化合物III(粗品)的合成
在500ml反应瓶中加入四氢呋喃和17.3g硼氢化钠，降温至-15～-10℃，再加入67.6g三氟化硼乙醚，控制温度在15～25℃反应1h。将23.1g化合物II(R= CF3)溶解于四氢呋喃中，再加入上述反应液中，升温至60～65℃，反应完成后，回收四氢呋喃，调节PH值为1～2。搅拌1h后，升温至80～90℃搅拌回流，期间二次回收四氢呋喃直至反应液澄清，再冷却到0～10℃，调节PH为11～12，用甲叔醚提取，分液、洗涤，干燥，过滤，浓缩得到黄色油状物12.48g，收率：89.1.0%。化学纯度91.30%，光学纯度95.20%。
实施例8 化合物II的合成(其中，R=Me)
130g乙酸酐加入到250ml的反应瓶中，加热至30～35℃后将30g化合物I加入其中。加完后，升温至40～50℃保温反应，HPLC中控，反应基本完成后，回收乙酰氯。在反应液中加入二氯甲烷，并洗涤，干燥，过滤，减压浓缩滤液，得到26.4g红棕色油状物，收率80%。化学纯度95.30%，光学纯度96.60%。
实施例9 化合物IV的合成
将化合物III(粗品)14.8g和丁酮加入反应瓶中，加热至40～50℃后，将左旋樟脑磺酸16.2g缓慢加入其中，反应完后，过滤。滤饼转移到反应瓶中，加入甲醇，加热到30～40℃搅拌溶解后停止加热，再滴加乙酸乙酯，其间温度保持在20～40℃，加完后冷却到-10～-15℃并搅拌30min后过滤，固体用乙酸乙酯洗涤后抽干，减压干燥，得23.5g，收率75.8%。化学纯度99.87%，光学纯度99.64%，熔点：169.8-171.2℃。
实施例10 化合物III(精品)的合成
在反应瓶中，加入62g水和3.55g氢氧化钠，搅拌溶解冷并却到0～5℃，将31.3g化合物IV加入其中，加完后再搅拌10min，用甲基叔丁基醚萃取，分液，洗涤，干燥，过滤，减压浓缩滤液得到无色液体14.2g，收率：100%，化学纯度：99.75%，光学纯度：99.60%。
实施例11 化合物V的合成
在250ml氢化釡中，依次加入14.1g化合物III(精品)，0.35g钯碳(干基)，111g甲醇和4.4g醋酸，加完后分别用氮气和氢气置换，之后加压到1~1.5MPa，于20~30℃氢化，GC取样中控，原料含量小于0.5%后停止反应，过滤，滤液减压浓缩得到无色粘稠状液体，收率：100%，化学纯度：98.55%。
实施例12 化合物VI的合成
在100mL反应中，依次加入11.3g化合物V，二氯甲烷和8.5g三乙胺，搅拌溶解后浴冷却到0~10℃，加入15.3g二碳酸二叔丁酯（固体），控温0~10℃，加完后保温反应1~2hrs后取样中控（取反应液直接送GC），待原料小于0.5%后停止反应，反应液用水洗涤，二氯甲烷层加元明粉干燥，过滤，减压浓缩得到淡黄色至无色粘稠液体，加入正庚烷加热溶解后冷却结晶，过滤，固体减压干燥后得10.42g，收率：73.95%，化学纯度：99.41%，光学纯度：99.6%，熔点：34~40℃。

Claims (8)

1.一种通式化合物(II)的制备方法，
该方法包括，化合物(I)与酰氯(VII)或酸酐(VIII)中的任一种进行反应，
其中，R为R1或R2，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et。
2.化合物(I)
。
3.通式化合物(II)，
其中，R与前述定义一致，R为R1或R2，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et。
4.化合物(III)的制备方法，
该方法包括：
(1)化合物(I)与酰氯(VII)或酸酐(VIII)中的任一种进行反应，制备化合物(II)，
其中，R为R1或R2，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et；
(2)步骤(1)得到的产物(II)与NaBH4/BF3 Et2O体系反应得到化合物(III)的粗品；
(3)用左旋樟脑磺酸与化合物(III)的粗品成盐，得到化合物(IV)；
(4)化合物(IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物(III)的精品。
5.化合物(IV)
。
6.化合物(V)的制备方法，
该方法包括：
(1)化合物(I)与酰氯(VII)或酸酐(VIII)中的任一种进行反应，制备化合物(II)，
其中，R为R1或R2，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et；
(2)步骤(1)得到的产物(II)与NaBH4/BF3 Et2O体系反应得到化合物(III)的粗品；
(3)用左旋樟脑磺酸与化合物(III)的粗品成盐，得到化合物(IV)；
(4)化合物(IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物(III)的精品；
(5)化合物(III)的精品用Pd/C加氢还原，再与AcOH反应得到化合物(V)。
7.化合物(V)
。
8.化合物(VI)的制备方法，
该方法包括：
(1)化合物(I)与酰氯(VII)或酸酐(VIII)中的任一种进行反应，制备化合物(II)，
其中，R为R1或R2，R1为Me、Et、1-3个氯取代的甲基或1-3个氟取代的甲基，R2为Me或Et；
2)步骤(1)得到的产物(II)与NaBH4/BF3 Et2O体系反应得到化合物(III)的粗品；
(3)用左旋樟脑磺酸与化合物(III)的粗品成盐，得到化合物(IV)；
(4)化合物(IV)在碱性条件下，解盐，得到化合物(III)的精品；
(5)化合物(III)的精品用Pd/C加氢还原，再与AcOH反应得到化合物(V)；
(6)在碱性条件下，化合物(V)和Boc2O反应得到化合物(VI)。
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