PL163552B1 - Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL

Info

Publication number
PL163552B1
PL163552B1 PL90283254A PL28325490A PL163552B1 PL 163552 B1 PL163552 B1 PL 163552B1 PL 90283254 A PL90283254 A PL 90283254A PL 28325490 A PL28325490 A PL 28325490A PL 163552 B1 PL163552 B1 PL 163552B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
dione
phenylacetylamino
piperidine
mixture
cancer
Prior art date
Application number
PL90283254A
Other languages
English (en)
Inventor
Stanislaw R Burzynski
Original Assignee
Stanislaw R Burzynski
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Stanislaw R Burzynski filed Critical Stanislaw R Burzynski
Publication of PL163552B1 publication Critical patent/PL163552B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/80—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/84—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/86—Oxygen atoms
    • C07D211/88—Oxygen atoms attached in positions 2 and 6, e.g. glutarimide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

1 . Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino ]piperydyno-2,6-dionu, zgodnie z którym L-glutamine i halogenek fenyloacetylu, korzystnie chlorek fenyloacetylu miesza sie w slabo zasadowym wodnym roztworze, po zakonczeniu reakcji odczyn wodnej mieszaniny reakcyjnej doprowadza sie do wartosci pH okolo 2-3, mieszanine odparowuje sie i produkt ekstrahuje sie z wodnej mieszaniny przez rozdzielenie jej na dwie warstwy, ogrzewanie dolnej warstwy zawiera- jacej produkt i wydzielenie produktu droga krystalizacji, znamienny tym, ze po doprowadzeniu odczynu wodnej mieszaniny reakcyjnej do wartosci pH okolo 2-3 mieszanine odparowuje sie pod próznia do wytracenia sie osadu, rozdziela sie ja na dwie warstwy i dolna warstwe ogrzewa sie w t e m p e raturze okolo 160°C, po czym pozostawia sie ja do ochlodzenia. PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6dionu stanowiącego substancję czynną kompozycji leczniczych do leczenia chorób nowotworowych.
Praktycznie nieograniczona różnorodność peptydów jaką można wytworzyć przez kombinację dwudziestu pospolitych aminokwasów pobudziła wielu badaczy sugerując, że peptydy mogą tworzyć układy przenoszące informację z komórki do komórki i z organu do organu. Mając na uwadze ten pogląd o regulacyjnej ważności peptydów badacze wydzielili peptydy mocznikowe i pochodne aminokwasów, które wykazują wpływ na ciśnienie krwi, modyfikację działania, regulację sercowo-naczyniową i aktywność mięśni gładkich.
Jednocześnie wielu badaczy stwierdziło, że wzrost nawotworów może być ograniczany przez występujące naturalne biochemiczne mechanizmy obronne. Procesy immunologiczne bardzo często przypisywano przeciwnowotworowej aktywności. (Patrz na przykład Aoki i in., Prog. Exp. Tumor Res. 19:23 (1974). Możliwe są jednak inne mechanizmy. Sugerowano, że nowotwór jest chorobą podziału komórek.
Ze względu na możliwość błędu w programie podziału dużej ilości dzielących się komórek często pod wpływem czynników karcerogennych mogą pojawić się grupy nienormalnie wzrastających komórek. Bez pewnego mechanizmu „normalizowania takich błędnie rozwijających się komórek organizm nie mógłby żyć zbyt długo. Taki mechanizm powinien być w stanie korygować wzrost noworozwijających się komórek nowotworowych i kierować je na drogę normalnego podziału. W przekonaniu Zgłaszającego peptydy są idealnymi związkami do działania jako cząsteczki przenoszące informacje regulujące podział komórek.
W ostatnich latach Zgłaszający opisał szereg peptydów średniej wielkości i pochodnych aminokwasów, które wykazywały inhibitowanie syntezy DNA i mitozy w hodowli różnych komórek nowotworowych, bez znaczącego inhibitowania replikacji normalnych komórek (patrz: Burzyński, Physiol. Chem. Phys. 5:437 (1973); Burzyński i in., Fed. Proc. 32:766(1973); Burzyński i in., Physiol. Chem. Phys. 8:13 (1976); Burzyński i in., Fed. Proc. 35:623 (1976), Gross i in., Physiol. Chem. Phys. 8:275 (1976); Burzyński i in., Physiol. Chem. Phys. 9:485 (1977); opisy patentowe St. Zj. Ameryki nr 4470970 i nr 4 558 057).
Fenyloacetyloglutaminę po raz pierwszy opisali Thierfelder i Sherwin (patrz. J. Physiol. Chem. 94:1 (1915)) jako składnik normalnego ludzkiego moczu. W późniejszych badaniach okazało się, że związek ten ma słaby wpływ na wzrost guzów myszy (patrz Lichtenstein i in., Izrael, J. Med. Sci. 13:316(1977)), nie podano natomiast żadnej wzmianki na temat, że związek ten może być
163 552 przydatny w leczeniu raka u ludzi. Sól sodową kwasu fenylooctowego zastosował Neish w leczeniu mięsaka Rd/3 u szczurów, ale zawiodła ona w inhibitowaniu wzrostu guza. W rzeczywistości wyniki sugerowały, że działanie kwasem fenylooctowym spowodowało pewne zwiększenie wzrostu guza (patrz Neish, Experientis 27:860 (1971)).
Zgłaszający w badaniach klinicznych zademonstrował, że sama fenyloacetyloglutamina i mieszania fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego przydatne są w działaniu na raka u ludzi. Obecnie Zgłaszający stwierdził, że szczególnie korzystnym preparatem do iniekcji, użytecznym w terapii raka u ludzi jest mieszanina 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu i soli sodowej fenyloacetyloglutaminy z kwasem fenylooctowym w stosunku 1:4. Na przeszkodzie wydajnej produkcji tego leku stała jednak bardzo niska wydajność znanego sposobu wytwarzania
3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu.
Z opisu patentowego St. Zj. Ameryki nr 4558057 znany jest sposób wytwarzania 3-[Nfenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu, zgodnie z którym do wolnego roztworu l-glutaminy dodaje się stopniowo, w trakcie intensywnego mieszania, chlorku fenyloacetylu, po zakończeniu reakcji wartość pH roztworu doprowadza się z użyciem kwasu do 2,5, roztwór przesącza się, przesącz ekstrahuje dwukrotnie dwuchlorometanem, warstwę górną oddziela się i jej odczyn doprowadza do 7,0 z użyciem 1N NaOH. Po przesączeniu przez Norit A przesącz odparowuje się, a pozostałość rozpuszcza w metanolu, przesącza i liofilizuje lub odparowuje. Suchą pozostałość rozpuszcza się w wodzie i odczyn doprowadza się do pH 2,5 z użyciem HCL. Po odstawieniu w temperaturze pokojowej następuje rozdzielenie warstw. Warstwę dolną oddziela się i ogrzewa do utrwalenia się ciemnobrązowej barwy. Lepką mieszaninę rozpuszcza się w metanolu, a po ochłodzeniu tego roztworu wytrąca się surowy 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion. Surowy materiał rozpuszcza się w gorącym metanolu, odbarwia Noritem A i sączy na gorąco. Po ochłodzeniu przesączu wytrącają się zeń białe kryształy 3-[N-fenyloacetyIoamino]piperydyno-2,6-dionu. Wydajność tego znanego sposobu jest bardzo niska i wynosi 4%. W sposobie tym na 2,3 mole l-glutaminy stosuje się 3,0 mole chlorku fenyloacetylu.
Obecnie nieoczekiwanie okazało się, że 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion można wytworzyć ze znacznie wyższą wydajnością dzięki sposobowi według wynalazku. Zgodnie z tym sposobem L-glutaminę i halogenek fenyloacetylu miesza się w słabo zasadowym wodnym roztworze, po zakończeniu reakcji odczyn wodnej mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do wartości pH około 2-3, mieszaninę odparowuje się i produkt ekstrahuje się z wodnej mieszaniny przez rozdzielenie jej na dwie warstwy, ogrzewanie dolnej warstwy zawierającej produkt i wydzielenie produktu drogą krystalizacji, a cechą tego sposobu jest to, że po doprowadzeniu odczynu wodnej mieszaniny reakcyjnej do wartości pH około 2-3 mieszaninę odparowuje się pod próżnią do wytrącenia się osadu, rodziela się ją na dwie warstwy i dolną warstwę ogrzewa się w temperaturze około 160°C, po czym pozostawia się ją do ochłodzenia.
Sposób według wynalazku różni się od znanego sposobu tym, że pominięto w nim etap ekstrakcji dwuchlorometanem i międzyoperacyjne zobojętnianie górnej warstwy wodnej, której odczyn doprowadzono w znanym sposobie do pH 7 z użyciem 1N NaOH. Nieoczekiwanie okazało się, że ten uproszczony sposób prowadzi do otrzymania żądanego dionu z wydajnością 17%, a zatem wzrost wydajności w porównaniu ze znanym sposobem wynosi ponad 400%.
W etapie doprowadzania odczynu mieszaniny reakcyjnej do pH 2-3 korzystnie stosuje się stężony kwas solny, zaś jako korzystny halogenek fenyloacetylu stosuje się chlorek fenyloacetylu.
Jak już wspomniano mieszanina soli sodowej fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego w stosunku 1 do 4 jest korzystnym preparatem do iniekcji przy leczeniu raka u ludzi. Do podawania doustnego korzystne są kapsułki zawierające 500 mg 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6dionu wraz z 500 mg mieszaniny 1:4 soli sodowej fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego.
Do podawania pozajelitowego sporządza się roztwory przez rekonstytucję odpowiednich chemikalii w postaci soli sodowych w wolnej od pirogenów wodzie o pożądanym łącznym stężeniu, na przykład 100 mg/ml. Wartość pH roztworu koryguje się do wartości 7 1N roztworem NaOH lub HCl. Sterylizację rekonstytuowanego roztworu przeprowadza się przez filtrację zgodnie z wytycznymi Farmakopei Stanów Zjednoczonych Ameryki. Sterylność materiału bada się według wymagań przepisów i reguł Food and Drug Administration, Sekcja 610.12. Otrzymane sterylne formy użytkowe nadają się do iniekcji pozajelitowych.
163 552
Jeśli rekonstruowany liofilizowany 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion lub produkty jego rozkładu (fenyloacetyloglutamina i fenyloacetyloizoglutamina) nie są przeznaczone do natychmiastowego użycia, ochronę przed zakażeniem mikrobiologicznym zapewnia się przez dodatek do roztworów różnych środków antybakteryjnych lub antygrzybowych na przykład parabenów (estry kwasu p-hydroksybenzoesowego), chlorobutanolu, alkoholu benzylowego, fenolu, kwasu sorbitowego, timerosalu (etylomekuritiosalicylan sodu) itp. W wielu przypadkach może być pożądane włączenie do roztworów iniekcyjnych środków izotonizujących, na przykład cukrów lub chlorku sodu.
3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion, fenyloacetyloglutaminę i kombinację fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego stosowanego u ludzi z powodzeniem w kierunku likwidacji guzów związanych z rakiem przełyku, rakiem piersi, rakiem pęcherza, rakiem okrężnicy, rakiem niepodzielnym dużych komórek płuc, gruczolakiem i rakiem płaskich komórek płuc, przerzutami do mózgu, kości, płuc, raka prostaty i trzustki, białaczki limfatycznej, raka szyjki macicy i guza złośliwego mózgu.
Aktywność antynowotworowa 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu wytworzonego sposobem według wynalazku i produktów jego rozkładu zbadano w niżej opsianych próbkach. Aktywność 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu i produktów jego rozkładu oceniano najpierw eksperymentalnie przez obserwację efektów cytostatycznych preparatów wobec linii komórek guza w porównaniu z ogólną toksycznością preparatu wobec zwierząt doświadczalnych. Odpowiednio jako mające najlepszą aktywność antynowotworową lub efektywność terapeutyczną określano te preparaty, które wykazywały największą aktywność cytostatyczną i najniższą toksyczność wobec zwierząt.
Aktywność cytostatyczną 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu badano na hodowli linii komórek raka piersi MDA-MB-231 otrzymanej od M. D. Anderson Cancer Institute, Houston, Texas, MDA-MB-231 jest szybko rosnącą linią ludzkiego raka piersi ustaloną przez Caillean i in., J. Natl. Cancer Inst. 53:661 (1974).
Ustalony czas podwajania komórek wynosi 18 godzin przy wzroście na oryginalnej pożywce opisanej przez Bell i in., Physiol. Chem Physies, 8:281 (1976). Najogólnej, w celu oceny korzystnej pożywki i metody, komórki hodowano w monowarstwach w temperaturze 37°C na pożywce Leibovitz'a L-15, wzbogaconej 20% płodowej surowicy bydlęcej, 1,6/ug/ml glutationu, 0,25 jedn/ml insuliny, 100pg/ml karbenicyliny dwusodowej i 100pg/ml gentamycyny.
Do prób biologicznych 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion rozpuszczono w wyżej opisanej pożywce tworząc 4 różne stężenia wybrane dowolnie w zakresie 0,5 do 50 mg/ml. Monowarstwowe hodowle inkubowano na pożywce zawierającej 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno2,6-dion w ciągu 96 godzin. Komórki liczono wizualnie co 24 godziny. Hodowle kontrolne wzrastały na standardowej pożywce bez dodatku 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu.
3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion przy stężeniu 2 mg/ml wytwarza efekt cytostatyczny w hodowlach ludzkich komórek raka piersi. Efekt cytostatyczny określa się jako stałą liczbę komórek (w granicach 80% - 120%) liczonych po 24 godzinach inkubacji i utrzymującej się co najmniej w ciągu dalszych 48 godzin.
Efekt cytostatyczny wyrażony stężeniem produktów degradacji fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego określa się wyżej opisanym sposobem. Stężenie cytostatyczne każdego ze związków przeciwrakowych są następujące:
Związek przeciwrakowy Stężenie cytostatyczne
3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion 2 mg/ml
Fenyloacetyloglutamina 10 mg/ml
Mieszanina 1:4 fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego 3 mg/ml
Powyższe stężenia tych związków przeciwrakowych wytwarzają efekt cytotoksyczny w hodowlach komórek ludzkiego raka piersi.
Badania ostrej toksyczności na zwierzętach doświadczanych wykazały, że 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion ma bardzo niską toksyczność.
163 552
Na przykład doświadczenia na myszach szwajcarskich HA/ICR którym wstrzykiwano śródotrzewnowo 3-[N-fenyIoacetyloamino]piperydyno-2,6-dion wykazały, że LD50 wynosi 10,33 g/kg. Oględziny i badania mikroskopowe tkanek padłych zwierząt w wyniku doświadczeń wykazały zatory wątroby i znaczący obrzęk płuc. Zwierzęta, które przeżyły trzymano w ciągu jednego tygodnia pod ścisłą obserwację i stwierdzono, że zachowały one normalną aktywność. Po tygodniu wybraną ilość myszy uśmiercono. Oględziny i badania mikroskopowe tkanek tych zwierząt wykazały, że są one identyczne jak u zwierząt kontrolnych nie poddanych zastrzykom.
Badania ostrej toksyczności obejmującej fenyloacetyloglutaminę i kwas fenylooctowy przeprowadzono w taki sam sposób jak opisano wyżej. Odpowiednie wartości LD50 dla myszy każdej frakcji są następujące:
Związek przeciwrakowy
3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion Fenyloacetylogłutamina Mieszanina 1:4 fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego
LD 50
10,33 g/kg 2,90 g/kg
2,83 g/kg
Kliniczna ocena 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu.
Definicja zaniku związana z chorobą nowotworową jest następująca: jako całkowity zanik określa się brak wszelkich objawów klinicznych choroby, a jako częściowy zanik zmniejszenia co najmniej o 50% sumy produktów dwóch prostopadłych średnic wszystkich mierzalnych objawów występujących w ciągu co najmniej czterech tygodni.
Pacjentów uważano za ustabilizowanych jeśli mierzalny zanik gaza występuje, ale nie osiąga kryterium częściowego zaniku.
Na różne przypadki ludzkich chorób nowotworowych działano 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionem lub produktami jego degradacji. W każdym z badanych chorób nowotworowych 3-[N-fenyloacetyIoamino]piperydyno-2,6-dion i produkty jego rozkładu (fenyloacetyloglutamina i fenyloacetyloizoglutamina) i kombinacje fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego były efektywne i do pewnego stopnia pomocne w likwidowaniu guzów. Jak można było oczekiwać pewne kompozycje wykazywały większą efektywność wobec niektórych nowotworów niż inne kompozycje.
Dozowanie wybranych środków przeciwrakowych do działania wobec wskazanych przypadków nowotworów zależne jest od wieku, wagi i kondycji pacjenta, właściwości choroby nowotworowej, jej zaawansowania i drogi podawania.
Badania kliniczne I.
Badania kliczniczne z użyciem kapsułek o zawartości 500 mg 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu przeprowadzono na 42 pacjentach z diagnozą 49 typów zaawansowanych chorób nowotworowych. Preparat podawano każdego dnia w ciągu od 6 do 314 dni. Najwyższa stosowana dawka wynosiła 288,4 mg/kg/dobę. Kuracja połączona była z minimalnymi niekorzystnymi objawami obejmującymi nadmierne gazy, krwawienie wewnętrzne w przewodzie pokarmowym (najprawdopodobniej nie związane z 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6dionem, a raczej z samą chorobą), lekkie zwiększenie ciśnienia tętniczego, wysypka na skórze, zawroty głowy, hipokalemia, hipoglikemia i nieznaczny zanik szpiku. Pozytywną odpowiedź kliniczną uzyskano w 75% 49 leczonych przypadków.
Pożądanymi efektami ubocznymi leczenia było obniżenie poziomu triglicerydów i cholesterolu w osaczu, wzrost liczby białych ciałek krwi, liczby czerwonych ciałek, liczby płytek krwi i poprawa krzepliwości krwi. Najlepsze wyniki kliczniczne obserwowano w chronicznej białaczce mielocytowej 1 chronicznej białaczce limfocytowej w gruczolaku prostaty, raka piersi i gliejaku.
Badania kliniczne II.
Badania kliniczne z użyciem zastrzyków zawierających mieszaninę 4:1 soli sodowej fenyloacetyloglutaminy i fenylaacetyloizaglutaminy przeprowadzono na 18 pacjentach z diagnozą 19 typów chorób nowotworowych. Diagnozy obejmowały gruczolaka odbytu i okrężnicy IV stadium (8 przypadków), gruczolaka trzustki (4 przypadki), gruczolaka piersi IV stadium (3 przypadki) i pojedyncze przypadki gruczolaka płuc III stadium, gruczolaka żołądka IV stadium, mięsaka i zrakowacenie chrząstki. Preparat podawano każdego dnia w podzielonych dawkach dożylnie przez
163 552 podobojczykowy kateter w ciągu od 52 do 640 dni. Najwyższa podana dawka wynosiła 2210 mg/kg/dobę. Większość pacjentów otrzymywała od 206,9 do 397,1 mg/kg/dobę. Wystąpiły jedynie sporadycznie minimalne niekorzystne objawy w czasie leczenia. Były to podwyższona temperatura, ból stawów i mięśni, skurcz męśni gardła, krótkotrwałe bóle brzucha, pojedyncze przypadki nudności, zawrotów i bólu głowy. Pożądane objawy uboczne obejmowały wzrost liczby płytek i liczby białych ciałek krwi. Ośmiu pacjentów miało obiektywną odpowiedź na leczenie.
Badania kliniczne III.
Badania kliniczne infekcji z fenyloacetyloglutaminy obejmowały 13 pacjentów z rozpoznaniem 15 typów chorób nowotworów. Preparat podawano dożylnie przez podobojczykowy kateter w ciągu od 41 do 436 dni. Najwyższa dawka wynosiła 168 mg/kg/dobę. Leczeniu nie towarzyszyły znaczące objawy uboczne z wyjątkiem występujących sporadycznie podczas leczenia podwyższonej temperatury i swędzenia małych stawów. Pożądane objawy uboczne obejmowały zwiększoną liczbę płytek i wzrost stężenia globuliny w osoczu.
Obiektywne odpowiedzi obejmowały 2 całkowite zaniki i 1 mieszaną odpowiedź. Ponadto 4 przypadki uznano jako ustabilizowane spośród 6 które były postępujące.
Całkowity zanik uzyskano w przypadku raka komórek płaskich krtani II stadium, niepodzielnego raka dużych komórek płuc z przerzutami na węzły chłonne i wątrobę. Mieszaną odpowiedź zaobserwowano w 1 przypadku raka piersi z przerzutami na węzły chłonne, skórę i wątrobę (całkowity zanik przerzutów na wątrobę (ale ze wzrostem przerzutów na skórę).
Pacjent z rozpoznaniem raka płuc z przerzutami na węzły chłonne i wątrobę żyje z kompletnym zanikiem już 5 lat od zakończenia leczenia.
Badania kliniczne IV.
Badania kliniczne mieszaniny 1:4 fenyloacetyloglutaminy i kwasu fenylooctowego w postaci iniekcji obejmowały 20 pacjentów z rozpoznanymi 21 typami chorób nowotworowych. U pacjentów tych rozpoznano raka płuc III stadium (4 przypadki), odbytu stadium IV (3 przypakdi), raka piersi IV stadium (2 przypadki), raka piersi w zaniku (1 przypadek), guz glejaka (3 przypadki), głowy i szyi IV stadium (3 przypadki), szyjki macicy stadium L-A (1 przypadek), chroniczną białaczkę szpikową (2 przypadki), białaczkę limfatyczną IV stadium (1 przypadek) i mięsaka macicy stadium IV-B (1 przypadek).
Antyneoplaston AS-2-1 podawano co 6 godzin dożylnie przez podobojczykowy kateter w ciągu od 36 do 872 dni. Większość pacjentów leczono 61 do 229 dni. Największa dawka wynosiła 168 mg/kg/dobę.
Zaobserwowano jedynie minimalne niekorzystne objawy występujące sporadycznie podczas leczenia takie jak niewielkie zmniejszenie liczby białych ciałek, niewielką hipokalcemię, hipokalemię i nadciśnienie. Odpowiedzią na leczenie był całkowity zanik w 6 przypadkach, częściowy zanik w 2 przypadkach i 7 przypadków stabilizacji, podczas gdy w 6 przypadkach wystąpił dalszy rozwój choroby. Po pięciu latach po przeprowadzeniu kuracji 3 pacjentów żyło bez objawów raka, 9 pacjentów zmarło, a kondycja pozostałych 8 pacjentów jest nieznana.
Wynalazek opisano niżej w korzystnej postaci znanej Zgłaszającemu w momencie jego zgłoszenia, która przedstawia najlepszy sposób w odniesieniu do syntezy i oczyszczania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu.
Budowę tego związku potwierdzono na drodze spektroskopii mas, spektroskopii 13C(NMR) i spektroskopii w podczerwieni.
Przykład . Synteza 3-[N-fenyloacetyloamino]plprrydyno-2,6-dionu.
W 20 litrach dejonizowanej wody rozpuszczono w ciągu 7 minut w trakcie mieszania w 20-25°C, 16 moli wodorowęglanu sodu i 4 mole L-glutaminy. Stopniowo w ciągu 1 godziny dodano 6 moli chlorku fenyloacetylu, po czym mieszano energicznie w ciągu 45 minut. Stężonym kwasem solny m doprowadzono odczyn roztworu do pH 2,5, po czym mieszaninę reakcyjną pod zmniejszonym ciśnieniem odparowano w temperaturze 75°C do momentu rozpoczęcia krystalizacji mateualu.
Otizymany materiał przechowano w temperaturze 4°C w ciągu 24 godzin. Następnie dolną warstwę oddzielono i ogrzano do 160°C, a otrzymaną pozostałość ochłodzono do 75°C, dodano do dejonizowanej wody i powstałą mieszaninę przechowano w temperaturze 4°C w ciągu 12 godzin.
163 552
Ί
Powstały osad zebrano i rozpuszczono w metanolu, dodano do metanolowego roztworu aktywnego węgla drzewnego (USP - Farmakopea Stanów Zjednoczonych Ameryki) i przesączono. Przesącz przechowywano w temperaturze 4°C w ciągu 12 godzin, po czym utworzony osad odsączono i zliofilizowano. Ten zliofilizowany materiał stanowił 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dion.
163 552
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz. Cena 10 000 zł

Claims (2)

Zastrzeżenia patentowe
1. Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloaminojpiperydyno-2,6-dionu, zgodnie z którym L-glutaminę i halogenek fenyloacetylu, korzystnie chlorek fenyloacetylu miesza się w słabo zasadowym wodnym roztworze, po zakończeniu reakcji odczyn wodnej mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do wartości pH około 2-3, mieszaninę odparowuje się i produkt ekstrahuje się z wodnej mieszaniny przez rozdzielenie jej na dwie warstwy, ogrzewanie dolnej warstwy zawierającej produkt i wydzielenie produktu drogą krystalizacji, znamienny tym, że po doprowadzeniu odczynu wodnej mieszaniny reakcyjnej do wartości pH około 2-3 mieszaninę odparowuje się pod próżnią do wytrącenia się osadu, rozdziela się ją na dwie warstwy i dolną warstwę ogrzewa się w temepraturze około 160°C, po czym pozostawia się ją do ochłodzenia.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że odczyn mieszaniny reakcyjnej doprowadza się do wartości około 2-3 z użyciem stężonego kwasu solnego.
PL90283254A 1989-01-11 1990-01-10 Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL PL163552B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US07/295,372 US4918193A (en) 1989-01-11 1989-01-11 Methods for preparing 3-[N-phenyl-acetylaminopiperidine]-2,6-dion

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PL163552B1 true PL163552B1 (pl) 1994-04-29

Family

ID=23137420

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL90283254A PL163552B1 (pl) 1989-01-11 1990-01-10 Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL

Country Status (8)

Country Link
US (1) US4918193A (pl)
KR (1) KR0139204B1 (pl)
FI (1) FI92391C (pl)
LT (1) LT3518B (pl)
PH (1) PH26099A (pl)
PL (1) PL163552B1 (pl)
RU (1) RU1809830C (pl)
UA (1) UA15756A (pl)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5463063A (en) * 1993-07-02 1995-10-31 Celgene Corporation Ring closure of N-phthaloylglutamines
US7087219B2 (en) * 2003-05-28 2006-08-08 Stanislaw R. Burzynski Toothpaste containing anticancer agents
US20060246016A1 (en) * 2003-05-28 2006-11-02 Burzynski Stanislaw R Toothpaste containing anticancer agents
CN103232361A (zh) * 2013-04-19 2013-08-07 苏州园方化工有限公司 一种n-苯乙酰基-l-谷氨酰胺
CN104693108B (zh) * 2013-12-06 2017-05-31 重庆博腾制药科技股份有限公司 一种布鲁顿酪氨酸激酶(Btk)中间体的制备方法

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4558057A (en) * 1981-12-15 1985-12-10 Burzynski Stanislaw R Purified antineoplaston fractions and methods of treating neoplastic disease

Also Published As

Publication number Publication date
FI92391C (fi) 1994-11-10
UA15756A (uk) 1997-06-30
FI900129A0 (fi) 1990-01-10
PH26099A (en) 1992-02-06
LT3518B (en) 1995-11-27
KR0139204B1 (ko) 1998-05-15
FI92391B (fi) 1994-07-29
FI900129A (fi) 1990-07-12
LTIP681A (en) 1995-01-31
KR900011748A (ko) 1990-08-02
RU1809830C (ru) 1993-04-15
US4918193A (en) 1990-04-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2159231C2 (ru) 2,4-ДИСУЛЬФОНИЛ-α-ФЕНИЛ-ТРЕТ-БУТИЛНИТРОН, ЕГО ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, ЕГО ФОРМА СВОБОДНОЙ КИСЛОТЫ ИЛИ СОЛЕВАЯ ФОРМА, ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И СПОСОБЫ ЛЕЧЕНИЯ
JP2011051993A (ja) フェニルアセチルグルタミン、フェニルアセチルイソグルタミンおよび／または酢酸フェニルの投与のための治療管理
US6586428B2 (en) Combined preparations comprising morpholine anthracyclines and anticancer agent
US4299838A (en) Tryptophan derivatives having an increased effect on the central nervous system
JP2007535525A (ja) β−カルボリン誘導体を含有する医薬組成物および癌を処置するためのそれらの使用
JPH0689000B2 (ja) 新規なテトラピロ−ル化合物
US6653337B2 (en) Therapy of auto-immune disease by a photochemotherapeutical method
PL163552B1 (pl) Sposób wytwarzania 3-[N-fenyloacetyloamino]piperydyno-2,6-dionu PL PL PL PL PL PL
RU2154482C2 (ru) Использование пиридилбифосфонатов в качестве терапевтического средства
CN114450278B (zh) 一个烟醇醚衍生物的马来酸盐及其晶型和应用
JPH05507061A (ja) １―アゼチジル及び１―ヘキサメチレンイミンアルキルまたはアリールビスホスホン酸及び医薬としてのその使用
CN103747784B (zh) 败血症的预防剂和/或治疗剂
JPS588044A (ja) １１−デオキソグリチルレチン酸水素マレ−ト及びそれを有効成分とする医薬
HU216826B (hu) Eljárás daganatok kezelésére alkalmazható, kreatin-foszfátot vagy sóját tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
EA015933B1 (ru) Лечение детских опухолей
JP4598227B2 (ja) 放射線および化学療法における感受性増強剤である化合物、並びにそれらの製造方法および使用
JPH0755906B2 (ja) ジサツカライド誘導体含有鎮痛剤
JPH06506226A (ja) 抗ガン剤としてのアミドおよびチオアミドリンカー含有のビス−ナフタルイミド類
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
TW200835505A (en) 2-{[2-(substituted amion)ethyl]sulfonyl}ethyl N, N, N', N'-tetrakis(2-chloroethyl)phosphorodiamidates
EA000166B1 (ru) Биологически активные уреидо-производные, полезные при лечении рассеянного склероза
US20230372382A1 (en) Use of adenosine diphosphate ribose for adjuvant therapy with radiation and/or anti-cancer treatment
JP7164206B2 (ja) ヌクレオシド代謝拮抗物質のイバンドロネート結合体
WO2015137383A1 (ja) 癌化学療法の補助剤
JPH03505867A (ja) 放射線増感剤および選択的な細胞毒素剤としての１，２，４―ベンゾトリアジンオキシド

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Decisions on the lapse of the protection rights

Effective date: 20090110