HU211152A9

HU211152A9 - Gyógyászati hatású 4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav-aralkil-észterek Az átmeneti oltalom az 1-3. és 7. igénypontokra vonatkozik.

Info

Publication number: HU211152A9
Application number: HU9500475P
Authority: HU
Inventors: Sergio Rosini; Maurizio Mian
Original assignee: Gentili Ist Spa
Priority date: 1995-06-28
Filing date: 1995-06-28
Publication date: 1995-10-30

Description

A találmány tárgya olyan (I) általános képlettű 4,5-dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracén-karbonsav aralkil-észterek ahol a képletbenaz R-CHj-O- általános képletű csoport egy gyulladásgátló hatású szalicilsav, arilecetsav, arilpropionsav vagy antranilsav családhoz tartozó R-COOH általános képletű karbonsav redukálásával kapott R-CH₂-OH általános képlet alkoholból származó csoport.

Gyulladásgátló hatású savak például a következő vegyületek: szalicilsav és származékai: szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-amino-szalicilsav, difluniszal, fendoszal;

arilecetsav-származékok: acemetacin, alklofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacin, klidanac, klometacin, klopirac, diklofenac, etodolac, fenklofenac, indobufen, indometacin, metiazinsav, szulindac, tolmetin, zomepirac;

propionsav-származékok: alminoprofen, benoxaprofen, bukloxinsav, karprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, protizinsav, pineprofen, pirprofen, pranoprofen, szuprofen, tiaprofensav;

antranilsav-származékok: flufenaminsav, meklofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, lobenzarit, tolfenaminsav.

Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben R jelentése a fentiekben ismertetett meghatározás szerint szalicilsavból, acetilszalicilsavból, difluniszalból, ibufenacból, ibuprofenből, naproxenből vagy indometacinból származó csoport.

A találmány tárgyát képezik az olyan (I) általános képletű vegyületek is, amelyekben az antracén-dion gyűrű 4,5-helyzetö hidroxilcsoportok, valamint az Rcsoport árucsoportján lévő bármilyen hidroxilcsoport rövid szénláncú alifás savakkal észterezett. Továbbá a találmány tárgyához tartoznak azok az (I) általános képletű vegyületek, is, amelyekben az R csoportban lévő bármilyen aminocsoport acilezett és, ha lehetséges, sóvá átalakított formában van jelen.

Az (I) általános képlet vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy (II) képletű 4,5-di(acetil-oxi)-9,10-dihidro9,10-dioxo-2-antracén-karbonsav-kloridot olyan RCH₂-OH általános képletű primer alkohollal reagáltatunk, amelyben R jelentése azonos a fentiekben meghatározottakkal.

A (II) képletű savkloridot a sav bármilyen reakcióképes származékával (például az észterrel vagy anhidrid eleggyel) helyettesítjük; vagy diciklohexil-karbodiimid jelenlétében közvetlenül egy R-CH₂-OH általános képlet Q alkohollal reagáltatjuk.

Az észterezési reakció lejátszatását valamilyen inért oldószerben, mint pl. kloroformban, valamilyen savmegkötő szer, mint pl. trietil-amin jelenlétében végezzük.

A kapott észtert vizes ammónia oldattal, előnyösen 10 tömeg/térf%-os ammónia oldattal kezeljük azért, hogy az antracén gyűrű 4-,5-helyzetében lévő hidroxilcsoportok dezacileződjenek, és így ebben a helyzetben szabad hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyület képződjön.

A találmány szerinti vegyületek olyan figyelemreméltó gyógyászati tulajdonságokkal jellemezhetők, mivel hatásuk erősebb, mint a gyulladásgátló hatású vegyületek és a csontízületi gyógyításban már alkalmazott rein(4,5-dihídroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracén-karbonsav) molekula hatásának összeadásából következő.

A találmány szerinti vegyületek előnyös gyógyászati tulajdonságaik következtében akár önmagukban, akár gyógyászatilag elfogadható sóik vagy észtereik formájában megfelelő hagyományos hordozóanyagokkal társítva gyógyszerkészítmények előállítására alkalmazhatók.

Gyógyszerkészítményként előállíthatunk például tablettákat, kapszulákat, pirulákat, injektálható oldatokat vagy szuszpenziókat, kenőcsöket vagy krémeket. A hatóanyag egységadagonként alkalmazott mennyisége 5-500 mg, és a napi adag a kezelés körülményeit, valamint a beteg általános állapotától függ.

A következő példákat a találmány részletesebb ismertetésére mutatjuk be.

/. példa

4.5- Dihidroxi-9J0-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav-( 2-hidroxi-benzil)-észter előállítása ml vízmentes kloroformban oldott 1,55 g (12,5 mmol) 2-hidroxi-benzil-alkoholt jégfürdőben lehűtünk, és 1,66 ml (12 mmol) vízmentes trietil-amint adunk hozzá.

Ehhez az oldathoz keverés és hevítés közben 80 ml vízmentes kloroformban oldva 4,7 g (12 mmol) 4,5acetoxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracén-karbonsavkloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten reagáltatjuk 4 órán át. Ezután a kloroformot csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, majd a maradékot nátrium-hidrogén-karbonáttal telített oldatban keverjük mágneses keverővei egy éjszakán át. Az elegyet ezután kloroformmal extraháljuk, az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk, és a nyers maradékot 60 ml 10 tömeg/térf%-os vizes ammónia oldatban keverjük egy éjszakán át. Az elegyet koncentrált sósavval pH = 5 értékre savanyítjuk, majd kloroformmal extraháljuk, az extraktumot csökkentett nyomáson bepároljuk, és a cím szerinti terméket tartalmazó maradékot szilikagél oszlopon kromatografálva tisztítjuk. Eluálószerként 3:7 arányú etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk. A kapott termék olvadáspontja 125-130 ’C.

Az IR és ¹ H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak. Elemanalízis a C₂₂H|₄O₇ összegképlet alapján:

számított: C: 67,69%; H: 3,61%; 0:28,69%;

talált: C: 67,61%; H: 3,57%; 0: 28,73%.

2. példa

4.5- Dihidroxi-9,]0-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav-5-(2,4-difluor-fenil)-2-hidroxi-benzilészter előállítása

Az előállítást az 1. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy 2,95 g (12,5 mmol)

5-(2,4-difluor- fenil)-2-hidroxi-benzil-alkoholt alkal2

HU 211 152 A9 mázunk. Az így előállított cím szerinti terméket szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 2:8 etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk. A kapott termék olvadáspontja 128-132 *C.

Az IR és ’H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak.

Elemanalízis a C2gH_I6F₂O₇ összegképlet alapján: számított: C: 66,93%; H: 3,21%; 0:22,29%;

talált: C: 66,85%; H: 3,16%; 0:22,21%.

3. példa

4,5-Dihidmxi-9,10-dihidro-9,I0-dioxo-2-antracénkarbonsav-2-(4-izobutil-fenil)-etil-észter előállítása

Az előállítást az 1. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy 2,14 g (12 mmol) 2(4-izobutil-fenil)-etil-alkoholt alkalmazunk. Az előállított cím szerinti terméket szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1:9 arányú etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk.

A kapott termék olvadáspontja 117-121 C.

Az IR és ’H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak.

Elemanalízis a C₂₇H₂₄O₆ összegképlet alapján: számított: C: 72,95%; H: 5,44%; 0:21,80%;

talált: C; 73,06%; H: 5,49%; 0:21,52%.

4. példa

4,5-Dihidroxi-9, J0-dihidro-9,10 dioxo-2-antracénkarbonsav-2-(4-izobutil-fenil)-propil előállítása Az előállítást az 1. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy 2,3 g (12 mmol) 2-(4izobutil-fenil)-propil-alkoholt alkalmazunk. Az előállított cím szerinti terméket szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 1:9 arány etil-acetát/ciklohexán elegyet alkalmazunk.

A kapott termék olvadáspontja 115 *C.

Az IR és ’H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak.

Elemanalízis a C^H^Oö összegképlet alapján: számított: C: 73,34%; H:5,71%; 0:20,93%;

talált: C: 73,28%; H: 5,66%; 0:20,86%,

5. példa

4,5-Dihidroxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antracénkarbonsav-2-( 6-metoxi-2-naftil )-pmpil előállítása Az elállítást az 1. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy 2,6 g (12 mmol) 2-(6-metoxi-2-naftil)-propil-alkoholt alkalmazunk. Az előállított cím szerinti terméket szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 4:6 arányú etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk.

A kapott termék olvadáspontja 147-151 ’C.

Az IR és ’H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak.

Elemanalízis a C₂₉H₂₂O₇ összegképlet alapján: számított: C: 72,19%; H: 4,59%; 0:23,21%;

talált: C: 72,26%; H: 4,63%; 0:23,29%.

6. példa

4,5-Dihidroxi-9J0-dihidro-9J0-dioxo-2-antracénkarbonsav-2-[ 1 -(4-klór-benzoil)-2-metil-5-metoxilH-indol-3- il ]-etilészter előállítása

Az előállítást az 1. példa szerinti eljárással végezzük, azzal a különbséggel, hogy 3,95 g (2 mmol) 2-[l(4-klórbenzoil)-2-metil-5-metoxi-lH-indol-3-il]-etilalkoholt alkalmazunk. Az elállított cím szerinti terméket szilikagél kromatográfiásan tisztítjuk, eluálószerként 3:7 arányú etil-acetát/ciklohexán elegyet használunk.

A kapott termék olvadáspontja 139-146 *C.

Az IR és ’H-NMR elemzések eredményei összhangban vannak.

Elemanalízis a C_J4H₂₄ ClOg összegképlet alapján: számított: C: 68,50%; H: 4,05%; 0:21,47%;

talált: C: 68,41%; H; 4,00%; 0:21,42%.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. (I) általános képletű vegyületek, ezek enantiomerjei, diasztereoizomerjeik és ezek elegyei, valamint gyógyászatílag elfogadható sóik, azzal jellemezve, hogy az R-CH₂-O- általános képletű csoport egy gyulladásgátló hatású szalicilsav, arilecetsav, arilpropionsav vagy antranilsav családhoz tartozó R-COOH általános képletű karbonsav redukálásával kapott RCH₂-OH általános képlet alkoholból származó csoport.
2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R-CH₂-O csoport a következő vegyületek redukálásával kapott alkohol 1 származik:

szalicilsav és származékai: szalicilsav, acetil-szalicilsav, 5-amino-szalicilsav, difluniszal, fendoszal;

arilecetsav-származékok: acemetacin, alklofenac, amfenac, benzadac, bufexamac, bumadizon, cinmetacin, klidanac, klometacin, klopirac, diklofenac, etodolac, fenklofenac, indobufen, indometacin, metiazinsav, szulindac, tolmetin, zomepirac;

propionsav-származékok: alminoprofen, benoxaprofen, bukloxinsav, karprofen, flurbiprofen, ibuprofen, ketoprofen, loxoprofen, naproxen, oxaprozin, protizinsav, pineprofen, pirprofen, pranoprofen, szuprofen, tiaprofensav;

antranilsav-származékok: flufenaminsav, meklofenaminsav, mefenaminsav, nifluminsav, lobenzarit, tolfenaminsav.
3. Az 1. és 2. igénypont szerinti vegyületek, azzal jellemezve, hogy az R-CH₂-O csoport a következő vegyületekből származik: szalicilsav, difluniszal, ibufenac, ibuprofen, naproxen és indometacin.
4. Eljárás (I) általános képletű a képletben az R-CH₂-O- általános képlet Q csoport egy gyulladásgátló hatású szalicilsav, arilecetsav, arilpropionsav vagy antranilsav családhoz tartozó R-COOH általános képlet Q karbonsav redukálásával kapott R-CH₂-OH általános képlet Q alkoholból származó csoport - előállítására, azzal jellemezve, hogy egy 4,5-diacetoxi-9,10-dihidro-9,1O-dioxo-2-antracén-karbonsav reakcióképes származékot egy R-CH₂-OH általános képletű alkohol3

HU 211 152 A9 lal - a képletben R jelentése azonos a tárgyi körben meghatározottakkal - reagáltatunk és ezután a 4- és 5-helyzetű hidroxilcsoportokat szabaddá tesszük.
5. A 4. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a 4,5-diacetoxi-9,10-dihidro-9,10-dioxo-2-antra- 5 cén-karbonsav reakcióképes származékaként savkloridot alkalmazunk.
6. A 4. vagy 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a hidroxilcsoport felszabadítását 10 tömeg/térf.%-os vizes ammóniumoldattal végezzük.
7. Gyógyszerkészítmények, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 1-3. igénypont szerinti vegyületet, továbbá gyógyászatilag elfogadható segéd- és vivőanyagot tartalmaznak.
8. Az 1-3. igénypont szerinti vegyűletek alkalmazása gyógyászati készítmények előállítására.