JP2001520232A

JP2001520232A - 新規なメチレンビスホスホン酸誘導体

Info

Publication number: JP2001520232A
Application number: JP2000516975A
Authority: JP
Inventors: ポーヤラ，エスコ; ヴェプサライネン，ヨウコ; ヌッポネン，ヘイッキ; カーコネン，ヨウニ; ラウレン，レーナ; ハンヌニエミ，リトバ; ヤルヴィネン，トミ; アールマルク，マルコ
Original assignee: レイラスオイ
Priority date: 1997-10-20
Filing date: 1998-10-20
Publication date: 2001-10-30
Also published as: US6326363B1; PL340055A1; KR20010031269A; BG104452A; FI104901B; EE04061B1; AU740355B2; NO20002006D0; TR200001055T2; AU9543798A; BR9813102A; NO20002006L; EP1032578A1; NZ504390A; FI974001A; HUP0004386A3; RU2205833C2; WO1999020634A1; CA2306080A1; CN1147497C

Abstract

(57)【要約】本発明の対象は、新規なハロゲン置換メチレンビスホスホン酸無水物、エステル無水物、アミド無水物及びエステルアミド無水物、これら新規化合物の製造方法、ならびにこれら新規化合物を含有する医薬製剤である。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】本発明の対象は、新規なメチレンビスホスホン酸誘導体、特に新規なハロゲン
置換メチレンビスホスホン酸無水物、エステル無水物、アミド無水物及びエステ
ルアミド無水物、これら新規化合物の製造方法、ならびにこれら新規化合物を含
有する医薬製剤である。本発明によれば、新規なメチレンビスホスホン酸無水物、エステル無水物、ア
ミド無水物、エステルアミド無水物及び部分無水物、ならびに幾つかの場合には
これらの塩は、無水物誘導体のより良好な薬物動態学及び利便性に起因して、対
応するビスホスホン酸、その部分エステル、部分アミド及び部分エステルアミド
誘導体と比較して明らかに良好な性質を示し、それ故に身体の代謝及び機能によ
り制御された効果を有することが判明した。

【０００２】テトラ酸形態の塩としてのみ使用されている公知の全てのメチレンビスホスホ
ネートが有する基本的な問題は、経口投与中の貧弱な吸収性にある。そのため、
必要とされる投与量がより増大することになる。中間炭素の置換基を処理することによりあるいはリン原子に結合する基を変更
することにより、吸収性及び効力に影響を及ぼすことができる。中間炭素の置換
基の変更によるビスホスホネートの性質を改善する幾つかの例が、文献（Bisfos
fonate on Bones, ed. Bijvoet, Fleisch and Russel, Elsevier, Amsterdam 19
95）に見い出される。また、製剤化の手段により、テトラ酸または塩の形態にお
けるビスホスホネートの吸収性あるいは患者のコンプライアンスを改善しようと
する試み（CA 2120538, EP 407345, EP 550385, EP 566535, US 5462932, WO 93
21907, WO 9412200, WO 9426310, WO 9508331, WO 9528145, WO 9529679, WO 95
31203）もなされてきたが、投与量に比例してのみ効力を改善する余地がある。しかし、僅かな場合においてのみリン部分が調整のために使用されてきた。典型
的には、リン部分における上記調整成分として、部分エステル、エステルアミド
及びアミドがあった。本発明の主題である無水物誘導体は選択的で制御された望
ましい効果によって特徴付けられ、これは治療指数が良好であることを意味する
。

【０００３】ビスホスホン酸、その塩、テトラエステル、アミドエステル、部分エステル及
び部分エステルアミドは幾つかの刊行物に開示されているが、本発明の主題であ
る無水物誘導体は文献に記載されていないだけでなく、その性質も知られていな
い。メチレンビスホスホン酸テトラエステルの製造方法は、以下の刊行物に開示さ
れている。US 4,447,256； DE 28 31 578； EP 337 706； EP 282 320；EP 356
866； J. Am. Chem. Soc., 78 (1956) 4450； J. Chem. Soc., 1959, 2272； J.
Am. Chem. Soc., 84 (1962) 1876； J. Org. Chem., 35 (1970) 3149； J. Org
. Chem., 36 (1971) 3843； Phosphorus, Sulfur and Silicon, 42 (1989) 73；
J. Chem. Soc. Perkin Trans., 2, (1992) 835；及び Phosphorus, Sulfur and
Silicon, 70 (1992) 182（混合テトラエステル）。テトラアミドの製造方法は、J. Organomet. Chem., 304 (1986) 283； Tetrahedron Lett., 26 (1985) 443
5；及び Acta Chem. Scand., 51 (1997) 932 の刊行物に開示されている。部分エステルの製造方法は、WO 9015806； WO 9211267； WO 9221169； Tetra
hedron Lett., 34 (1993) 4551； Tetrahedron, 51 (1995) 6805；及び Tetrahe
dron Lett., 37 (1996) 3533 の刊行物に開示されており、さらに部分アミド及び部分アミドエステルの製造方法は、ＷＯ特許公開第9211268号公報に開示されている。

【０００４】モノまたはビスホスホネート部分を分離不可能な形態でまたは前駆体部分とし
て公知の医薬物質に添加することができる。したがって、骨疾患の治療のために
または難水溶性薬剤の水相への溶解性を高めるために、上記ホスホネート部分を
使用すると、後者（前駆体部分）の骨への標的化を高めることができる。また、
この目的のために、主としてリン酸及びカルボン酸から構成されるある種の混合
無水物が使用されている。前駆体部分として酸無水物基を含有するかまたは前述のように活性である本発
明にかかる新規な分子は、カルシウム及びその他の金属、特に二価の金属の代謝
異常の治療にきわめて好適である。これらは、骨疾患の治療、即ち、特に骨粗鬆
症やページェット病のような骨形成異常及び再吸収異常の治療、ならびに沈着化
症状、無機質化症状、骨化異常等の軟骨組織における疾患の治療に使用すること
ができる。

【０００５】他方、ピロホスフェート類似体であるメチレンビスホスホン酸の新規な無水物
誘導体は、生体のピロホスフェート機能障害の治療に好適である。これらの機能
障害としては、活性ではあるが障害が生じやすいかまたは異常に機能する生体部
分が、（ピロ）ホスフェートと結合したり、あるいは金属錯体としてまたはそれ
らの組合せとして作用するようなものが挙げられる。新規なビスホスホネートは、体液中に遊離して存在するかまたは組織に結合し
ていて、組織内で活性でありそれから遊離している、即ち生成、溶解、結合及び
脱離しているカチオン及び／又はピロホスフェート化合物の質とレベルを、直接
または間接的な機構を通じて調整する。したがって、これらの化合物は、細胞の
代謝、成長及び破壊を調整することができる。上記に基づいて、これらの化合物は、例えば骨の癌やその転移、異所性石灰化
、尿石症、慢性関節リウマチ、骨炎及び骨の変質の治療に使用することができる
。

【０００６】本発明は、一般式(Ｉ)

【化３】［式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、ＯＲ¹，ＮＲ²Ｒ³，ＯＣＯＲ¹，ＯＣＮＲ²Ｒ³ ，Ｏ(ＣＯ)ＯＲ¹，Ｏ(ＳＯ₂)Ｒ¹，Ｏ(ＳＯ₂)ＯＲ¹またはＯＰ(Ｏ)Ｒ²(ＯＲ³)の基である、ここで、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよく不飽和であってもよい炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基
、置換されていてもよく、不飽和であってもよい炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル基、複素環式基、アリール基、芳香族複素環式基、アラルキル基、またはシリ
ル基ＳｉＲ₃（Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換されたフェ
ニル基、または炭素数１〜４の複数のアルキル基及び／又は複数のフェニル基の
組合せを意味する）である、ただし、上記基Ｒ²及びＲ³は隣接する窒素原子と共
に３〜１０員の飽和もしくは一部飽和の環または芳香族環を形成することがあり
、その場合環には上記の窒素原子の他に更にＮ，Ｏ及びＳの群から選ばれる１ま
たは２個のヘテロ原子が存在してもよく、また上記基Ｒ²及びＲ³は隣接する基Ｏ
−ＰＯ−Ｏと共に複素５員環または６員環を形成してもよい、ただし、式(Ｉ)において、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴の少なくとも１つは、ＯＲ¹ またはＮＲ²Ｒ³以外の基である；Ｑ¹及びＱ²は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子である］で表され、その幾何異性体や光学異性体のような立体異性体を包含する新規なメ
チレンビスホスホン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩に関する。

【０００７】Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³としての不飽和であってもよい炭素数１〜２２のアルキル基は、それぞれ独立して、１〜２２個、不飽和の場合は２〜２２個の炭素原子、好
ましくは１〜８個、不飽和の場合は２〜８個の炭素原子、最も好ましくは１〜５
個、不飽和の場合は２〜５個の炭素原子を含むアルキル基、アルケニル基または
アルキニル基を意味する。Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³としての不飽和であってもよい炭素数３〜１０個のシクロアルキル基は、３〜１０個の炭素原子、好ましくは５または６個の炭素原子を含む
シクロアルキル基またはシクロアルケニル基を意味し、非置換または例えば低級
アルキル基（炭素数１〜４）で置換されていてもよい。好ましくは、シクロプロ
ピル、シクロブチル、シクロペンチルもしくはシクロヘプチル基、または対応す
るシクロアルケニル基である。複素環式基は、その環内にＮ，Ｏ及びＳの群から
選ばれる１または数個のヘテロ原子を含有する。Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³としてのアリール基またはアラルキル基は、炭素数１〜４のアルキル基、炭素数１〜４のアルコキシ基もしくはハロゲン原子が置換してもよ
いフェニル基またはベンジル基のような単環式のアリール基またはアラルキル基
を意味するが、最も好ましくは非置換のフェニル基またはベンジル基である。

【０００８】シリル基ＳｉＲ₃において、基Ｒが１〜４個の炭素原子を含む低級アルキル基
であるとき、Ｒとしては、特にメチル、エチル、イソプロピル、ブチルまたはｔ
−ブチル基が挙げられる。シリル基における基Ｒが炭素数１〜４の複数のアルキ
ル基または複数のフェニル基の組合せを意味するとき、Ｒとしては、例えばジメ
チルｔ−ブチル、メチルジイソプロピル、ジメチルフェニル、ジエチルフェニル
、メチル・ｔ−ブチル・フェニルまたはジイソプロピル・（２，６−ジメチルフ
ェニル）が挙げられる。Ｒ²及びＲ³が窒素原子と共に飽和の複素環を形成するとき、この環は、代表的
には例えば、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペリジニル、ピペラジニル、
アゼチジニル、アジリジニルまたはピロリジニルであり、あるいは一部飽和の環
または芳香族環を形成するとき、環は、例えばピロリル、イミダゾリル、トリア
ゾリル、テトラゾリル、オキサゾリル、チアゾリル、ビリジル、ビリミジル、ビ
ラジニル、ビリダジニルまたはアゼピニルである。この基は、上述のシクロアル
キル基と同様に置換されていてもよいが、例えばピロリジニル、モルホリニルま
たはピペラジニルのような置換されていないものが好ましい。Ｒ²及びＲ³が隣接するＯ−ＰＯ−Ｏ基と共に複素５員環または６員環を形成す
るとき、該環はジオキサホスホランオキサイドまたはジオキサホスファンオキサ
イドであることが好ましい。

【０００９】Ｑ¹及びＱ²は、共に塩素原子であることが最も好ましい。式(Ｉ)で表される化合物の塩は、特に次のような薬学的に許容される塩基との
塩である。例えば、特にリチウム，ナトリウム及びカリウム塩等のアルカリ金属
、カルシウムまたはマグネシウム塩等のアルカリ土金属、銅，アルミニウムまた
は亜鉛塩などの金属塩；アンモニアとから生成するアンモニウム塩、または第一
級，第二級もしくは第三級の脂肪族，脂環式もしくは芳香族アミンとから生成す
るアンモニウム塩；脂肪族または芳香族第四級アンモニウム塩、エタノール−，
ジエタノール−及びトリエタノールアミン、トリス（ヒドロキシメチル）アミノ
メタン、１−及び２−メチル−ならびに１，１−、１，２−及び２，２−ジメチ
ルアミノエタノール、Ｎ−モノ−及びＮ，Ｎ−ジアルキルアミノエタノール、Ｎ
−（ヒドロキシメチル及びエチル）−Ｎ，Ｎ−エタンジアミン等のアミノアルコ
ール、アミノクラウンエーテル及びクリプテートとの塩；アゼチジニウム，ピロ
リジニウム，ピペリジニウム，ピペラジニウム，モルホリニウム，ピロリウム，
イミダゾリウム，ビリジニウム及びキノリニウム塩等の複素環式アンモニウム塩
；テトラメチルアンモニウム，メチルトリブチルアンモニウム及びベンジルジメ
チル高級アルキルアンモニウム塩等の各種テトラアルキルアンモニウム塩。

【００１０】本発明の好ましい化合物は、式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの２つが
ＯＣＯＲ¹基（Ｒ¹は先に定義した通りである）のメチレンビスホスホン酸誘導体
である。これらの化合物のうち、Ｒ¹が、炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であるものが特に好ましい。本発明の好ましい化合物は、また、式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの
２つがＯＲ¹基（Ｒ¹は先に定義した通りである）のメチレンビスホスホン酸誘導
体である。これらの化合物のうち、Ｒ¹が、炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であるものが特に好ましい。式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの２つがＯＣＯＲ¹基またはＯＲ¹基で
ある化合物のうち更に好ましい化合物は、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの３番目
の基が、アルキルスルホニル基，低級アルキルカルボキシ基，ベンゾイル基，ア
リールスルホニル基，モノ−及びジ−低級アルキルホスホリル基より構成される
群から選ばれる化合物である。

【００１１】本発明の好ましい化合物の例としては、例えば下記の化合物が挙げられる。Ｐ,Ｐ'−ジアセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩及び
その遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩及
びその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩及
びその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジベンゾイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩及
びその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジイソブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム
塩及びその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジ(テトラデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ナトリウ
ム塩及びその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジ(オクタデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ナトリウ
ム塩またはその遊離酸。

【００１２】本発明の誘導体は、所望の無水メチレンビスホスホン酸に応じて、数多くの種
々の方法で製造することができる。出発原料として用いられるメチレンビスホス
ホン酸、その塩、テトラエステル、テトラエステルアミド、部分エステル及び部
分アミドエステルは、公知の方法により製造することができる（例えば、WO 92 ／11267及びWO 92／11268、参照）。このように、部分エステルは、例えばメチレンビスホスホン酸テトラエステルの選択的加水分解により、メチレンビスホス
ホン酸の選択的エステル化により、または他の部分エステルから分子内もしくは
分子間反応により製造することができる。他方、部分アミドエステルは、例えば
メチレンビスホスホン酸テトラ（アミドエステル）の選択的加水分解により、ま
たは他の部分エステルアミドから分子内もしくは分子間反応により製造すること
ができる。

【００１３】Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴がＯＲ¹基またはＮＲ²Ｒ³基以外のものについて先に定義した置換基の一部（１〜３個の基）または全部である本発明の化合物は、反応
式１の一方の方法ａ）に従って、対応するメチレンビスホスホン酸またはその塩
から段階的置換反応によって製造することができる。Ｘ¹〜Ｘ⁴の少なくとも１つ
または全てがそれぞれ独立してＯＨまたはＯＭ（Ｍは金属またはアンモニウム基
であることができる）である出発原料(II)は、所望の酸誘導体（Ｚ−Ａ）、例え
ば酸塩化物と選択的に反応する。Ｘ¹〜Ｘ⁴の少なくとも１つまたは全てがハロゲン原子またはスルホニルオキシ
のようなハロゲン同族体である場合は、反応式１の他方の方法ｂ）に従って同じ
方法を適用することができる。即ち、この化合物を１種または複数種の選択され
た酸（Ａ−ＯＨ）またはその金属塩（Ａ−ＯＭ）と反応させることにより適用で
き、そして最終的に、余分の基Ｘ及び場合によっては余分の基Ｙを例えば水で加
水分解して除去する。これらの余分の基特にハロゲン含有の基が、アルコール、
チオールまたはアミンを混合物に添加して変換されると、混合エステル、エステ
ルアミドまたはアミドエステルの無水物が得られる。

【００１４】反応式１：

【化４】ａ）Ｘⁿ（ｎ＝１〜４）＝ＯＨまたはＯＭ（ここで、Ｍは金属またはアンモニウム基である）；Ｑ¹及びＱ²は前記した通りの意味を有する；Ｚはハロゲン原子
またはハロゲン同族体である；Ａは、ＯＣＯＲ¹，ＯＣＮＲ²Ｒ³，Ｏ(ＣＯ)ＯＲ¹ ，Ｏ(ＳＯ₂)Ｒ¹，Ｏ(ＳＯ₂)ＯＲ¹またはＯＰ(Ｏ)Ｒ²(ＯＲ³)の基（ここで、Ｒ¹ ，Ｒ²及びＲ³は前記した通りの意味である）を意味する；あるいはｂ）Ｘⁿ（ｎ＝１〜４）＝ハロゲン原子またはハロゲン同族体；ＺはＯＨまたはＯＭ（ここで、Ｍは金属またはアンモニウム基である）である；Ａ、Ｑ¹及びＱ²は前記した通りの意味を有する。

【００１５】更に方法ｃ）反応式２に従い、上記した方法により製造されるテトラ誘導体(
Ｉ)から、選択的加水分解により、トリ−、ジ−及びモノ部分無水物誘導体(Ｉ) を製造することができる。反応式２：

【化５】ｃ）Ｙⁿ（ｎ＝４）＝Ａ → Ｙⁿ（ｎ＝１〜３）＝Ａここで、Ａは反応式１で定義した通りの意味を有する。

【００１６】加水分解反応の進行は、クロマトグラフィー法または³¹Ｐ−ＮＭＲ分光法によ
り追跡することができる。所望の部分無水物（少なくとも１つの基Ｙ＝ＯＨまた
はＯＭ）の濃度が最高に達したとき、反応を停止して、沈殿法、抽出法またはク
ロマトグラフィー法により、反応混合物から生成物を酸または塩として単離する
ことができる。混合エステル、エステルアミドまたはアミドエステルの無水物は、特にＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴が選択された数の前述の基ＸまたはＯＲ¹基もしくはＮＲ²Ｒ³基
以外の基Ｙについて先に定義した基を示す式(Ｉ)の分子から出発して製造するこ
とができる。これは、方法ａ）に従って好適な酸ハライドと、または方法ｂ）に
従って酸もしくはその塩と反応させてもよい。

【００１７】本発明の新規な化合物は、経腸的または非経口的に投与することができる。錠
剤，カプセル，顆粒，シロップ，溶液，移植及び懸濁液等の公知の全ての投与形
態が使用可能である。また、全ての薬学的に許容し得る製剤，可溶化技術及び投
与用アジュバント，更には安定化剤，粘度調整剤，分散剤及び緩衝液を使用する
こともできる。好適なアジュバントとしては、例えば酒石酸及びクエン酸緩衝液，アルコール
，ＥＤＴＡ及び他の無毒性錯化剤，固体状及び液状ポリマーと他の殺菌性基質，
澱粉，乳糖，マンニトール，メチルセルロース，タルク，珪酸，脂肪酸，ゼラチ
ン，寒天，リン酸カルシウム，ステアリン酸マグネシウム，動物性及び植物性脂
肪、更に所望ならば香料及び甘味剤が挙げられる。

【００１８】投与量は、例えば投与方法、性別、年齢及び個人の状態等の幾つかの因子に依
存する。一日の投与量は、一人当たり約１〜1000ｍｇ、通常１０〜２００ｍｇで
あり、一回の服用量として投与することができるが、数回に分けてもよい。次に、典型的なカプセル及び錠剤の組成を掲げる。カプセルｍｇ／カプセル活性成分１００.０ｍｇ澱粉２０.０ｍｇステアリン酸マグネシウム１.０ｍｇ錠剤ｍｇ／錠剤活性成分４００.０ｍｇ微晶質セルロース２０.０ｍｇ乳糖６７.０ｍｇ澱粉１０.０ｍｇタルク４.０ｍｇステアリン酸マグネシウム１.０ｍｇ

【００１９】また、本発明の化合物は、筋肉内または非経口的に投与可能な製剤に、例えば
注射用濃縮物として調製することができる。注射用濃縮物のアジュバントの例と
して、殺菌水，リン酸緩衝液，塩化ナトリウム，水酸化ナトリウム，塩酸または
他の好適な薬学的に許容し得るアジュバントを用いることができる。以下の実施例の目的は、いかなる方法でも同じものに限定されることのない本
発明を説明するものである。

【００２０】実施例１Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートメチルトリブチルアンモニウム塩及び遊離酸１２.２ｇ(０.０２５ mol)のトリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トメチルトリブチルアンモニウム塩及び２.９ｇ(０.０２５ mol)のメシルクロライドを無水のアセトニトリル１５０ｍｌに溶解し、還流下に溶液を約２０分間
攪拌する。反応の進行を³¹Ｐ−ＮＭＲで追跡する。溶媒を真空蒸発して、濃度が
９９.５％である黄色で油状のＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩を約１３.２
ｇ（理論量の９６％）得る。³¹P-NMR(CDCl₃): 13.12ppm(P), -2.42ppm(P'), ²J_P _P' =20.3Hz, ³J_PH=10.7Hz。また、酸処理することにより対応する酸を遊離させる
ことができる。

【００２１】例えば、以下のメチレンビスホスホネートＰ,Ｐ−ジエステル−Ｐ'−モノ無水物及びその第四級アンモニウム塩を同様にして製造することができる。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
メチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 15.13ppm(P), -0.63ppm(P'
), ²J_PP'=18.9Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ペンチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 15.12ppm(P), -1.04ppm(P'),
²J_PP'=18.6Hz, ³J_PH=10.6Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ベンゾイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.87ppm(P), -0.79ppm(P'
), ²J_PP'=23.0Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−トリクロロアセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.03ppm(P), 1.04
ppm(P'), ²J_PP'=19.9Hz, ³J_PH=10.8Hz。

【００２２】Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートＮ−イソプロピルピリジニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 8.99ppm(P), 0.24ppm
(P'), ²J_PP'=24.5Hz, ³J_PH=6.6Hz。Ｐ,Ｐ−ジエチル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ートエチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 9.90ppm(P), -1.29pp
m(P'), ²J_PP'=22.8Hz, ³J_PH=7.9Hz。Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネートＮ−イソプロピルピリジニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 7.79ppm(P), -
1.45ppm(P'), ²J_PP'=23.3Hz, ³J_PH=6.4Hz。Ｐ−メチル−Ｐ−イソプロピル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 10.80
ppm(P), -2.21ppm(P'), ²J_PP'=21.2Hz, ³J_PH=6.5Hz, ³J_P'H=10.5Hz。

【００２３】Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ベンゼンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.07ppm(P), -2.2
8ppm(P'), ²J_PP'=21.0Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ｐ−トルエンスルホニル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.27ppm(P),
-2.54ppm(P'), ²J_PP'=20.2Hz, ³J_PH=10.3Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−２,４,６−トリメチルベンゼンスルホニル（ジクロロ
メチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃ ): 13.53ppm(P), -2.81ppm(P'), ²J_PP'=22.0Hz, ³J_PH=10.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−２,４,６−トリイソプロピルベンゼンスルホニル（ジ
クロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR
(CDCl₃): 13.54ppm(P), -2.83ppm(P'), ²J_PP'=21.9Hz, ³J_PH=10.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ｄ−１０−カンファースルホニル（ジクロロメチレン
）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.06
ppm(P), -2.82ppm(P'), ²J_PP'=20.7Hz, ³J_PH=10.7Hz。

【００２４】Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ピバロイル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 15.16ppm(P),-0.90ppm(P')
,²J_PP'=14.5Hz,³J_PH=10.9Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジブロモメチレン）ビスホスホネ
ートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 12.99ppm(P), -2.83p
pm(P'),²J_PP'=15.7Hz,³J_PH=10.6Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−トリクロロメタンスルホニル（ジブロモメチレン）ビ
スホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.12ppm(
P), -2.98ppm(P'), ²J_PP'=15.4Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ｐ−トルエンスルホニル（ジブロモメチレン）ビスホ
スホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.13ppm(P),
-2.95ppm(P'), ²J_PP'=15.1Hz, ³J_PH=10.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ピバロイル（モノブロモメチレン）ビスホスホネート
メチルトリブチルアンモニウム塩：³¹P-NMR(CDCl₃): 20.51ppm(P), 0.95ppm(P'
), ²J_PP'=6.0Hz, ²J_PH=16.5Hz, ³J_PH=10.9Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−メタンスルホニル（モノブロモメチレン）ビスホスホ
ネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 17.46ppm(P), 1.19
ppm(P'), ²J_PP'=7.3Hz, ²J_PH=17.3Hz, ³J_PH=11.0Hz。

【００２５】Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−アセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 13.71ppm(P), -4.10ppm(P'),
²J_PP'=18.9Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−プロピオニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
メチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.57ppm(P), -1.61ppm(P
'), ²J_PP'=19.1Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−イソバレロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.17ppm(P), -1.18ppm
(P'), ²J_PP'=18.3Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジメチルカルバモイル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.80ppm(P), -1
.62ppm(P'), ²J_PP'=18.2Hz, ³J_PH=10.6Hz。

【００２６】Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−アセチル（ジブロモメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.73ppm(P), -2.00ppm(P'),
²J_PP'=13.7Hz, ³J_PH=10.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−プロピオニル（ジブロモメチレン）ビスホスホネート
メチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.17ppm(P), -1.40ppm(P
'), ²J_PP'=14.0Hz, ³J_PH=10.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジメチルカルバモイル（ジブロモメチレン）ビスホス
ホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.92ppm(P), -1
.92ppm(P'), ²J_PP'=14.0Hz。Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−アセチル（モノクロロメチレン）ビスホスホネ
ートＮ−イソプロピルピリジニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.49ppm(P), 3.07pp
m(P'), ²J_PP'=8.4Hz, ²J_PH=17.1Hz, ³J_PH=7.7Hz。Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−ピバロイル（モノクロロメチレン）ビスホスホ
ネートＮ−イソプロピルピリジニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 15.02ppm(P), 3.02
ppm(P'), ²J_PP'=9.8Hz, ²J_PH=17.4Hz, ³J_PH=7.1Hz。

【００２７】Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−ピバロイル（ブロモクロロメチレン）ビスホス
ホネートＮ−イソプロピルピリジニウム塩及びＰ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'− メタンスルホニル（ブロモクロロメチレン）ビスホスホネートＮ−イソプロピルピリジニウム塩出発原料の製造出発原料として用いられるモノクロロ−、ジクロロ−、モノブロモ−またはジ
ブロモメチレン−ビスホスホネートのトリエステル第四級アンモニウム塩は、例
えば次のようにして製造することができる。即ち、約２５〜１００℃の温度で乾
燥した不活性溶媒中において、対応するテトラエステルを１当量の第三級アミン
で処理する。その際、反応の進行は³¹Ｐ−ＮＭＲで追跡することができる。下記の例は出発原料の製造を説明するものである。３０.１ｇ(０.１ mol)のテトラメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
を無水のクロロホルム６０ｍｌに溶解して、１８.６ｇ(０.１ mol)の無水のトリ
ブチルアミンを添加する。還流下に溶液を４時間混合して、溶媒を真空蒸発させ
る。濃度が９８％である殆ど無色で油状のトリメチル（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩の収量は約５０ｇ（理論量の１００％）である。³¹P-NMR(CDCl₃): 15.50ppm(P), 4.25ppm(P'), ²J_PP'=16.6Hz。

【００２８】実施例２Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジメチルホスホリル（ジクロロメチレン）ビスホスホ
ネートメチルトリブチルアンモニウム塩及び遊離酸４．８６ｇ(０．０１ mol)のトリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネー
トメチルトリブチルアンモニウム塩を無水のアセトニトリル５０ｍｌに溶解して、１.４５ｇ(０.０１ mol)のジメチルクロロホスファイトを添加し、還流下に
溶液を約１時間攪拌する。なお、反応の進行は³¹Ｐ−ＮＭＲで追跡する。溶媒を
真空蒸発して、濃度が約９０％である褐色で油状のＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジメ
チルホスホリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩を約５.６ｇ（理論量の９６％）得る。³¹P-NMR(CDCl₃): 13.90ppm(P)
, -4.84ppm(P'), -10.23ppm(P''), ²J_PP'=20.3Hz, ²J_P'P''=27.7Hz, ³J_PH=10.7H
z, ³J_P''H=11.7Hz。また、酸処理することにより対応する酸を遊離させることが
できる。

【００２９】例えば、以下のホスホリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート及びその第
四級アンモニウム塩を同様にして製造することができる。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジイソプロピルホスホリル（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.95ppm(P)
, -4.84ppm(P'), -13.98ppm(P''), ²J_PP'=20.6Hz, ²J_P'P''=26.1Hz, ³J_PH=10.6H
z, ³J_P''H=7.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジイソプロピル−Ｐ'−ジメチルホスホリル（ジクロロメチレン）ビス
ホスホネートＮ−イソプロピルピリジニウム塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 9.22ppm(P),
-3.74ppm(P'), -9.25ppm(P''), ²J_PP'=22.3Hz, ²J_P'P''=27.4Hz。Ｐ,Ｐ−ジ（トリメチルシリル）−Ｐ'−ジ（トリメチルシリル）ホスホリル（
ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩；³¹P-N
MR(CDCl₃): -7.38ppm(P), -4.51ppm(P'), -29.00ppm(P''), ²J_PP'=24.2Hz,²J_P'P _'' =22.6Hz。

【００３０】実施例３Ｐ,Ｐ,Ｐ'−トリメチル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネ
ート２.９ｇ(０.０１ mol)のＰ,Ｐ,Ｐ'−トリメチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート及び１.７ｇ(０.０１４ mol)のピバロイルクロライドを無水のアセト
ニトリル５０ｍｌ溶解して、還流下に溶液を約１．５時間攪拌する。なお、反応
の進行は³¹Ｐ−ＮＭＲで追跡する。溶媒及び過剰の試薬を真空蒸発して、褐色で
油状のＰ,Ｐ,Ｐ'−トリメチル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートを約３.３ｇ（理論量の９０％）得る。³¹P-NMR(CDCl₃): 10.41ppm(P),
9.17ppm(P'), ²J_PP'=23.7Hz, ³J_PH=10.9Hz, ³J_P'H=10.9Hz。

【００３１】例えば、以下の（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸Ｐ,Ｐ,Ｐ'−トリエステ
ルＰ'−モノ無水物を同様にして製造することができる。Ｐ,Ｐ,Ｐ'−トリイソプロピル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート；³¹P-NMR(CDCl₃): 6.40ppm(P), 4.71ppm(P'), ²J_PP'=26.2Hz, ³J_PH=
6.5Hz, ³J_P'H=6.7Hz。Ｐ,Ｐ,Ｐ'−トリイソプロピル−Ｐ'−メタンスルホニル（ジクロロメチレン）
ビスホスホネート；³¹P-NMR(CDCl₃): 5.32ppm(P), 0.39ppm(P'), ²J_PP'=24.8Hz,
³J_PH=6.4Hz, ³J_P'H=6.8Hz。Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−トリメチルシリル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート；³¹P-NMR(CDCl₃): 12.59ppm(P), -2.10ppm(P'), ²J_PP' =22.7Hz, ³J_PH=11.0Hz。

【００３２】実施例４Ｐ−メチル−Ｐ'−モノメチルホスホリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートジピペリジニウム−メチルトリブチルアンモニウム塩及び遊離酸２.９ｇ(０.００５ mol)のＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ジメチルホスホリル（ジク
ロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩と無水のピペリジン１２ｍｌとを約８０℃で約１時間混合する。なお、反応の進行は³¹Ｐ−
ＮＭＲで追跡する。過剰のピペリジンを真空蒸発して、濃度が約９０％である褐
色のＰ−メチル−Ｐ'−メチルホスホリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートジピペリジニウム−メチルトリブチルアンモニウム塩を約３.５ｇ（理論量の
９７％）得る。³¹P-NMR(CDCl₃): 7.00ppm(P), -0.89ppm(P'), -7.51ppm(P''), ² J_PP'=16.7Hz, ²J_P'P''=28.9Hz, ³J_PH=10.0Hz, ³J_P''H=11.5Hz。また、酸処理することにより対応する酸を遊離させることができる。

【００３３】実施例５Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ',Ｐ'−ビス(トリクロロアセチル)（ジクロロメチレン）
ビスホスホネート無水のアセトニトリル５０ｍｌ中の４.８６ｇ(０.０１ mol)のＰ,Ｐ,Ｐ−トリ
メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩及び３.６４ｇ(０.０２ mol)のトリクロロアセチルクロライドを還流下に２時
間攪拌し、溶媒を真空蒸発して、油状の蒸発残渣を約８ｇ得る。残渣は、約１：
１のＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ',Ｐ'−ビス（トリクロロアセチル）（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネート及びＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−トリクロロアセチル（ジクロ
ロメチレン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩（実施例１、参照）を含む。表題の化合物；³¹P-NMR(CDCl₃): 14.25ppm(P), 0.11ppm(P'), ²J _PP' =20.3Hz, ³J_PH=10.6Hz。

【００３４】実施例６Ｐ−メチル−Ｐ'−アセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリ
ウム塩及び遊離酸３.９ｇ(０.０１ mol)のＰ−メチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム−ピペリジニウム塩及び無水酢酸４０ｍｌを室温で約２日間攪拌す
る。混合液を冷水中で冷却し、沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄し乾燥して、濃
度が約１００％である無色で結晶性のＰ−メチル−Ｐ'−アセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩を約３．３ｇ（理論量の９６％）得る。³¹P-NMR(D₂O): 9.03ppm(P), 4.01ppm(P'), ²J_PP'=16.5Hz, ³J_PH=10.4Hz。ま
た、酸処理することにより対応する酸を遊離させることができる。例えば、下記の対称ジクロロメチレンビスホスホネートエステル無水物及びその塩を同様にして製造することができる。Ｐ−メチル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートビス（
ジエチルアンモニウム）塩；³¹P-NMR(CDCl₃): 5.68ppm(P), 1.78ppm(P'), ²J_PP' =25.1Hz, ³J_PH=9.9Hz。

【００３５】実施例７Ｐ,Ｐ'−ジアセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩及び遊離酸６.７ｇ(０.０２ mol）のジクロロメチレンビスホスホン酸四ナトリウム塩及び無水酢酸２２０ｍｌを約６０℃で約６０時間攪拌して（反応の進行は³¹Ｐ−Ｎ
ＭＲで追跡する）、冷却する。沈殿物を濾過し、アセトンで洗浄して、水−エタ
ノールから再結晶する。乾燥後、濃度が約１００％である無色で結晶性のＰ,Ｐ'
−ジアセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩［³¹P-NMR(
D₂O): 2.84ppm(P,P')］を約７.１ｇ（理論量の９５％）得る。また、酸処理する
ことにより対応する酸を遊離させることができる。

【００３６】例えば、下記の対称ジクロロメチレンビスホスホネート二無水物を同様にして
製造することができる。Ｐ,Ｐ'−ジブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 2.90ppm(P,P')）。Ｐ,Ｐ'−ジバレロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 3.13ppm(P,P')）。Ｐ,Ｐ'−ジピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 3.74PPM(P,P')）。Ｐ,Ｐ'−ジベンゾイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 3.85ppm(P,P')）。Ｐ,Ｐ'−ジイソブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 2.75ppm(P,P')）。Ｐ,Ｐ'−ジヘキサノイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩（³¹P-NMR(D₂O): 3.03ppm(P,P')）。

【００３７】実施例８Ｐ,Ｐ−ビス（ジエチルアミド）−Ｐ'−エトキシカルボニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩及び遊離酸１.８９５ｇ(０.００３ mol)のＰ,Ｐ−ビス（ジエチルアミド）−Ｐ'−メチル
（ジクロロメチレン）ビスホスホン酸メチルトリブチルアンモニウム塩を乾燥アセトニトリル１１ｍｌに溶解した。混合液をジャケットで加熱して、内部温度
が８０℃になるまで攪拌した。乾燥アセトニトリル１１ｍｌ中に３５５ｍｇ(０.
００３ mol)のエチルクロロホルメートを含有する溶液を８０℃で１５分間かけて混合液に滴下した。内部温度を８０〜８２℃としながら混合液を３時間４５分
攪拌して、蒸発乾固した。一昼夜放置して結晶化することにより、濃度約９０％
のＰ,Ｐ−ビス（ジエチルアミド）−Ｐ'−エトキシカルボニル（ジクロロメチレ
ン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩を約２.１ｇ得た。³¹P-
NMR(D₂O): 27.11ppm, 0.73ppm(P'), ²J_PP'=22.3Hz。また、酸処理することにより対応する酸を遊離させることができる。

【００３８】実施例９Ｐ,Ｐ'−ジエトキシカルボニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネートジ（メ
チルトリブチルアンモニウム）塩及び遊離酸３.３６ｇ(０.００５ mol)のＰ,Ｐ'−ジメチル（ジクロロメチレン）ビスホス
ホネートジ（メチルトリブチルアンモニウム）塩を無水のアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、溶液に２.１７ｇ(０.０２ mol)のエチルクロロホルメートを添加
して、約７５℃で３０分間混合した。溶媒を真空蒸発して、濃度が約８５％であ
る油状のＰ,Ｐ'−ジエトキシカルボニル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
ジ（メチルトリブチルアンモニウム）塩［³¹P-NMR(CDCl₃): 0.40ppm(P,P')］を
約５.０３ｇ（理論量の９５％）得た。また、酸処理することにより対応する酸を遊離させることができる。例えば、下記の対称ジクロロメチレンビスホスホネート二無水物を同様にして製造することができる。Ｐ,Ｐ'− ビス（ジメチルカルボニル）（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩［³¹P-NMR(D₂O): 2.53ppm(P,P')］。

【００３９】実施例１０Ｐ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ピバロイル−Ｐ'−トリメチルシリル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート２.２ｇ(０.００４ mol)のＰ,Ｐ−ジメチル−Ｐ'−ピバロイル（ジクロロメチ
レン）ビスホスホネートメチルトリブチルアンモニウム塩を無水のアセトニトリル２０ｍｌに溶解し、溶液を０℃に冷却して、０〜５℃で攪拌しながら無水の
アセトニトリル５ｍ中のクロロトリメチルシラン０.４５ｇ(０.００４２ mol)を
添加する。添加後、混合液を０〜５℃で１０分間、更に冷却することなく１時間
攪拌し、溶媒を真空蒸発して、純度約８０％の褐色で油状の目的物を得る。³¹P-
NMR(CDCl₃): 12.59ppm, -2.10ppm(P'), ²J_PP'=22.7Hz, ³J_PH=11.0Hz。

【００４０】実施例１１Ｐ,Ｐ'−ジ(テトラデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ピリジニウム塩１.０ｇ(４.０８m mol)のジクロロメチレンビスホスホン酸と乾燥テトラヒドロフラン１０ｍｌとを混合し、２.０ｇ(８.１６m mol)のテトラデカノイルクロライド及び１.３ｇ(１６.３２m mol)の乾燥ピリジンを約２３℃で添加する。灰色の懸濁液を約２３℃で３時間攪拌して、真空下に蒸発乾固する。収量は４.３ｇ（理論量の１００％）である。そのうち、３．４ｇはＰ,Ｐ'−ジ(テトラデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ピリジニウム塩［³¹P-NMR(CDCl ₃ ): 1.65ppm(P,P')］であって、その濃度は約１００％（³²Ｐ−ＮＭＲ）であり、０.９ｇは塩酸ピリジニウムである。同様にして、Ｐ,Ｐ'−ジ(オクタデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネ
ート二ピリジニウム塩を製造した。³¹P-NMR(CDCl₃): 1.60ppm(P,P')。

【００４１】実施例１２モノヘキサノイロキシ（ジクロロメチレン）ビスホスホネート三ナトリウム塩５.０ｇ(１５.０m mol)のジクロロメチレンビスホスホン酸四ナトリウム塩と２３.１ｇ(１０８.２m mol)のヘキサン酸無水物とを約８５℃で７時間、更に室温で約１８時間混合する。なお、反応の進行は³¹Ｐ−ＮＭＲで追跡する。混合物を
濾過し、２ｍｌのアセトンで洗浄後、真空下に乾燥して、約５.４ｇ（理論量の８８％）の結晶性モノヘキサノイロキシ（ジクロロメチレン）ビスホスホネート
三ナトリウム塩を８１％の濃度で得る。³¹P-NMR(D₂O): 7.57ppm(P)、 4.59ppm(P
)、 ²J_PP=17.6Hz。一方、出発原料の濃度は１６％であり、Ｐ,Ｐ'−ジヘキサノイ
ロキシ（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩の濃度は３％（³ ¹ Ｐ−ＮＭＲ）である。

【００４２】実施例１３プロドラッグ分子のインビトロ試験インビトロ試験におけるＨＰＬＣ操作化合物の検出が蒸発しない化合物により生じる光散乱の測定に基づく逆相／イオ
ンペアＨＰＬＣ法（クロドロネート用イソクラティック・プログラム；クロドロ
ネート及びプロドラッグ分子の同時分析用グラジィエント・プログラム）によっ
て、クロドロネート(clodronate)及びそのプロドラッグ分子を分析した。装置： Merck LaChrom ＨＰＬＣ（メルク日立社、日本） Kromasil 100 RP-C8（250×4.6内径、５μｍ；Higgins Analytical Inc.,USA ）溶出液：イソクラティック・プログラム：イオンペア試薬として2.25％のブチルアミン
を含む流速 1.2ml/minのメタノール／酢酸アンモニウム緩衝液（3:97，pH 4.6）グラジィエント・プログラム：イオンペア試薬として2.25％のブチルアミンを
含む流速 1.2ml/minのメタノール／酢酸アンモニウム緩衝液（pH 4.6、溶出開始
１分から６分の間にメタノール濃度３％ → 40〜60％）検出器： Sedex 55 光散乱検出器（Sedere社、フランス）設定：検出器の温度７０℃、蒸発ガス圧（濾過空気）２.２バール

【００４３】水に対するプロドラッグ分子の溶解度リン酸緩衝液（50mM、pH 7.4）中において室温で水に対するプロドラッグ分子の
溶解度を測定した。試験される過剰量の化合物を約５ｍｌのリン酸緩衝液に溶解した。懸濁液を２
時間攪拌し、濾過して、ＨＰＬＣで濾液のプロドラック濃度を測定した。水に対
するクロドロネートの溶解度を同じ方法で測定した。試験された化合物の水に対
する溶解度を表１に示す。

【表１】

【００４４】プロドラッグ分子の分配係数ｐＨ７.４及び２.０において試験化合物の分配係数(Ｐ)を求めて、その脂肪に
対する溶解度を調べた。分析はオクタノールと緩衝液の混合液中で行われた。オクタノール／緩衝液・分析法では、使用する１−オクタノール及びリン酸緩
衝液（５０mM，ｐＨ７.４０，μ＝０.１５）の混合液を一昼夜攪拌して、互いに
飽和させた。相を分離して、所定の濃度のプロドラッグ標準溶液を緩衝液相に調
製した。適当な容積の１−オクタノールとリン酸緩衝液の標準溶液とを混合して
、混合液を６０分間激しく振盪した。振盪後に相を分離し、前記ＨＰＬＣ操作に
よる分配の前後に緩衝液相から試験される化合物の濃度を分析した。分配係数Ｐ
を下記の式から算出した。

【００４５】

【数１】ここで、Ｃ_i ＝試験される化合物の分配前の濃度Ｃ_a ＝試験される化合物の分配後の濃度Ｖ_a ＝緩衝液相の容積Ｖ_o ＝オクタノール相の容積

【００４６】試験されたプロドラッグ分子の分配係数の値（log Ｐ）を表２に示す。

【表２】注：クロドロネートは水溶性が極めて高いため［クロドロネートのモノエチル
エステルのlog Ｐ値は−5.4である（J. Med. Chem., 34：2338-2343, 1991）］、上述の方法ではクロドロネートの分配係数を測定することができない。

【００４７】プロドラッグ分子の化学的加水分解３７℃、ｐＨ２.０及び７.４において、プロドラッグ分子の化学的加水分解を
リン酸緩衝液（５０mM，μ＝０.１５）中で分析した。試験される化合物を１０．０mlのリン酸緩衝液に溶解した。溶液をマグネチッ
クスターラを備えた水浴中で２４〜1000時間攪拌し、サンプルを一定の時間間隔
で採取してＨＰＬＣで分析した。その結果から、残留する化合物の量が時間の関
数として示される仮の一次（pseudo I order）グラフを作成した。このようにし
て描かれた直線グラフの勾配(KK)から解離定数Ｋ(Ｋ＝2.303 × -KK)を算出し、
この定数Ｋから上述の条件下でのプロドラッグ分子の半減時間Ｔ1/2（Ｔ_1/2＝0.
693／K）を算出した。試験された化合物の半減時間を表３に示す。

【００４８】プロドラッグ分子の酵素による加水分解（血漿中）３７℃、ｐＨ７.４０において、プロドラッグ分子の酵素による加水分解速度
を血漿／緩衝液・混合液（８０％／２０％）中で測定した。試験される化合物を緩衝液部分に溶解させ、溶解後、温度３７℃の血漿を添加
した。溶液をマグネチックスターラで攪拌し、混合液から１〜３６０分の間隔（
試験される化合物に依存する）で０.２５mlのサンプルを採取して、サンプルに０.２５mlのメタノール（変性蛋白質）添加した。サンプルを遠心分離し、澄んだ上澄液を蒸発乾固し、残渣をＨＰＬＣ操作における溶出液に溶解させて、残留
するプロドラッグの濃度及び生成したクロドロネートの量をＨＰＬＣで分析した
。得られた濃度から（残留するプロドラッグの量を時間の関数として）一次グラ
フを作成して、解離定数及び半減時間（Ｔ_1/2）を求めた。試験された化合物の半減時間を表３に示す。

【００４９】

【表３】１）最初のサンプル（１分）中に、クロドロネートの101.6±1.2％（平均値±
SE，ｎ＝３）が放出された。２）最初のサンプル（１分）中に、クロドロネートの 98.0±6.9％（平均値±
SE，ｎ＝３）が放出された。３）最初のサンプル（１分）中に、クロドロネートの 91.4±8.6％（平均値±
SE，ｎ＝３）が放出された。

【００５０】実施例１４インビトロでのＰＴＨ誘導の骨再吸収性とインビボでの化合物の吸収性及び加
水分解性に関する効果マウス頭蓋冠におけるＰＴＨ誘導の骨再吸収性に関する効果解剖に供される４日前に、マウスの新生児を⁴⁵Ｃａの皮下注射により標識化し
た。頭頂部頭骨から頭蓋冠断片を顕微鏡解剖した。なお、頭蓋冠断片は、インド
メタシンを含む培地で予めインキュベートされ、洗浄した後、ビスホスホネート
プロドラッグと共に及び該プロドラッグを用いることなく３日間培養した。骨の
再吸収が副甲状腺ホルモン(ＰＴＨ，１０nM)により刺激され、この刺激された再
吸収性の効果を求めた。表４に掲げたように、化合物による再吸収の阻害が示さ
れた。ビスホスホネートプロドラッグによる阻害は親薬物より一層高った。

【００５１】

【表４】化合物１：酢酸二無水物［Ｐ,Ｐ'−ジアセチル（ジクロロメチレン）ビスホ
スホネート二ナトリウム塩］化合物２：Ｐ,Ｐ−ジブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二
ナトリウム塩化合物３：Ｐ,Ｐ'−ジ(テトラデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネ
ート二ナトリウム塩化合物４：Ｐ,Ｐ'−ジ(オクタデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネ
ート二ナトリウム塩クロドロネート：ジクロロメチレンビスホスホン酸二ナトリウム塩

【００５２】インビボでの吸収性及び加水分解性絶食させたラットについてインビボでの化合物の吸収性及び加水分解性を調査
した。投与後７２時間にわたって尿に排出された全量から吸収性を求めた。経口
生体利用効率を求めるために、経口投与後に排出された量を静脈投与後のものと
比較した。質量−選択的または窒素リン−検出ガスクロマトグラフィーにより親
薬物の尿サンプルを分析した。表５に掲げた結果は、ビスホスホネートプロドラ
ッグの生体利用効率が親化合物のものと比較して向上していることを示している
。

【００５３】

【表５】

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号ＦＩテーマコート゛(参考）Ｃ０７Ｆ 9/44 Ｃ０７Ｆ 9/44 19/00 19/00 (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者ヌッポネン，ヘイッキフィンランド国、エフアイエヌ−36200、カンガサラ、ヴィクランクヤ６ (72)発明者カーコネン，ヨウニフィンランド国、エフアイエヌ−40640、ジュバスキュラ、ロウクコルヴェンティエベー 27 (72)発明者ラウレン，レーナフィンランド国、エフアイエヌ−20100、ツルク、リンナンカトゥ８デー 69 (72)発明者ハンヌニエミ，リトバフィンランド国、エフアイエヌ−21620、クーシスト、ウルヘイルティエ 16 (72)発明者ヤルヴィネン，トミフィンランド国、エフアイエヌ−70200、クオピオ、ソムパティエ３イー６ (72)発明者アールマルク，マルコフィンランド国、エフアイエヌ−70700、クオピオ、サルキニエメンティエ 18 アス．18 Ｆターム(参考） 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 DA34 GA13 MA01 MA04 NA05 NA11 NA13 NA14 ZA81 ZA96 ZB15 ZB26 4H050 AA01 AA02 AA03 AB20 WA13 WA23 WA27

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】一般式(Ｉ) 【化１】［式中、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴は、ＯＲ¹，ＮＲ²Ｒ³，ＯＣＯＲ¹，ＯＣＮＲ²Ｒ³ ，Ｏ(ＣＯ)ＯＲ¹，Ｏ(ＳＯ₂)Ｒ¹，Ｏ(ＳＯ₂)ＯＲ¹またはＯＰ(Ｏ)Ｒ²(ＯＲ³)の基である、ここで、Ｒ¹，Ｒ²及びＲ³は、それぞれ独立して、水素原子、置換されていてもよく不飽和であってもよい炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基
、置換されていてもよく、不飽和であってもよい炭素数３〜１０のシクロアルキ
ル基、複素環式基、アリール基、芳香族複素環式基、アラルキル基、またはシリ
ル基ＳｉＲ₃（Ｒは、炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基、置換されたフェ
ニル基、または炭素数１〜４の複数のアルキル基及び／又は複数のフェニル基の
組合せを意味する）である、ただし、上記基Ｒ²及びＲ³は隣接する窒素原子と共
に３〜１０員の飽和もしくは一部飽和の環または芳香族環を形成することがあり
、その場合環には上記の窒素原子の他に更にＮ，Ｏ及びＳの群から選ばれる１ま
たは２個のヘテロ原子が存在してもよく、また上記基Ｒ²及びＲ³は隣接する基Ｏ
−ＰＯ−Ｏと共に複素５員環または６員環を形成してもよい、ただし、式(Ｉ)において、Ｙ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴の少なくとも１つは、ＯＲ¹ またはＮＲ²Ｒ³以外の基である；Ｑ¹及びＱ²は、それぞれ独立して、水素原子、フッ素原子、塩素原子、臭素原
子またはヨウ素原子である］で表され、その幾何異性体や光学異性体のような立体異性体を包含する無水メチ
レンビスホスホン酸誘導体またはその薬学的に許容される塩。
【請求項２】前記式(Ｉ)中のＱ¹及びＱ²が、共に塩素原子であることを特
徴とする請求項１記載の無水メチレンビスホスホン酸誘導体。
【請求項３】前記式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの２つが、ＯＣ
ＯＲ¹基（ここで、Ｒ¹は請求項１で定義した通りである）であることを特徴とす
る請求項１または２に記載の無水メチレンビスホスホン酸誘導体。
【請求項４】前記Ｒ¹が、炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項３記載の無水メチレンビス
ホスホン酸誘導体。
【請求項５】前記式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの２つが、ＯＲ ¹ 基（ここで、Ｒ¹は請求項１で定義した通りである）であることを特徴とする請
求項１または２に記載の無水メチレンビスホスホン酸誘導体。
【請求項６】前記Ｒ¹が、炭素数１〜２２の直鎖状もしくは分岐状アルキル基またはフェニル基であることを特徴とする請求項５記載の無水メチレンビス
ホスホン酸誘導体。
【請求項７】前記式(Ｉ)中のＹ¹、Ｙ²、Ｙ³及びＹ⁴のうちの３番目の基が
、アルキルスルホニル基，低級アルキルカルボキシ基，ベンゾイル基，アリール
スルホニル基，モノ−及びジ−低級アルキルホスホリル基より構成される群から
選ばれることを特徴とする請求項３または５に記載の無水メチレンビスホスホン
酸誘導体。
【請求項８】前記誘導体が、Ｐ,Ｐ'−ジアセチル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩また
はその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩ま
たはその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジピバロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩ま
たはその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジベンゾイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム塩ま
たはその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジイソブチロイル（ジクロロメチレン）ビスホスホネート二ナトリウム
塩またはその遊離酸、Ｐ,Ｐ'−ジ(テトラデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ナトリウ
ム塩またはその遊離酸、あるいはＰ,Ｐ'−ジ(オクタデカノイル)(ジクロロメチレン)ビスホスホネート二ナトリウ
ム塩またはその遊離酸であることを特徴とする請求項１記載の無水メチレンビスホスホン酸誘導体。
【請求項９】請求項１記載の無水メチレンビスホスホン酸誘導体の製造方
法において、ａ）式(II)に記載の出発化合物を【化２】［式中、Ｘ¹〜Ｘ⁴の少なくとも１つまたは全ては、それぞれ独立して、ＯＨまた
はＯＭ（ここで、Ｍは金属またはアンモニウム基であることができる）である、Ｑ¹及びＱ²は、水素原子またはハロゲン原子である］所望の酸誘導体Ｚ−Ａ（式中、Ａは、ＯＣＯＲ¹，ＯＣＮＲ²Ｒ³，Ｏ(ＣＯ)ＯＲ¹，Ｏ(ＳＯ₂)Ｒ¹，Ｏ
(ＳＯ₂)ＯＲ¹またはＯＰ(Ｏ)Ｒ²(ＯＲ³)の基を意味する、Ｚはハロゲン原子また
はハロゲン同族体である）と選択的に反応させるか、あるいはｂ）上記式(II)に記載の出発原料（ただし、Ｘ¹〜Ｘ⁴の少なくとも１つまたは
全ては、それぞれ独立して、ハロゲン原子またはハロゲン同族体である）を、１
種の選択された酸もしくは複数種の選択された酸Ａ−ＯＨ（Ｚ＝ＯＨ）またはそ
の金属塩Ａ−ＯＭ（Ｚ＝ＯＭ）（ここで、Ａ及びＭは、上記ａ）項で定義したの
と同じ意味を有する）と反応させ、そして最終的に、余分のＸ基及び場合によっては余分のＹ基を例えば水で加水
分解することにより除去する、あるいはｃ）上記ａ）項またはｂ）項で得られるテトラ無水物を選択的に加水分解して
、トリ−、ジ−またはモノ−の部分無水物誘導体(Ｉ)を製造する、ことを特徴とする無水メチレンビスホスホン酸誘導体の製造方法。
【請求項１０】活性成分として、請求項１記載の式(Ｉ)の無水メチレンビ
スホスホン酸誘導体を含有することを特徴とする医薬製剤。