JPH02300186A - ピペミド酸アミド誘導体及びその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、抗アレルギー活性を有するピペミド酸アミド
誘導体及びこの化合物を有効成分とする医薬に関するも
のである。

〔従来技術・発明が解決しようとする課題〕クロモグリ
ク酸ジナトリウム（ＤＳＣＧ）　、マレイン酸クロルフ
ェニラミン、トラニラスト等が抗アレルギー活性を有す
ることが知られており、医薬として使用されている。

しかしながら、これらは経口投与した際の吸収率が低く
、充分な効果を得るためには比較的大量に投与する必要
があり、従って副作用が発現する可能性が高いという欠
点を有している。

以上のような実情に鑑み業界では、抗アレルギー活性が
高く、内服用としても好適な抗アレルギー剤が待望され
ている。

〔課題を解決するための手段〕

本発明者らは、抗アレルギー剤の開発途上に於いて、従
来は抗菌剤としてのみ知られていたピペミド酸が抗アレ
ルギー作用をも有することを見出した。

更に、この事実に着目して鋭意検討を重ねた結果、ピペ
ミド酸誘導体に５−アミノテトラゾールが縮合した酸ア
ミド誘導体は、経口投与した際の抗アレルギー活性が従
来の抗アレルギー剤と比較して極めて高く、上記課題を
悉く解決することを見出し、本発明群の完成に至ったも
のである。

（発明の構成） 即ち、本発明に於いて、式 〔式中、Ｒは水素、アリール基で置換されてもよい低級
アルコキシカルボニル基若しくはアリール基で置換され
てもよい低級アルキル基を示す〕で表されるピペミド酸
アミド誘導体（り及びその塩類を提供するものである。

更に、本発明に於いては、前記ピペミド酸アミド誘導体
（１）又はその塩類を有効成分とする抗アレルギー剤（
抗アレルギー疾患処置剤）を提供するものである。

尚、この明細書中で用いる用語をさらに詳細に説明する
と以下の通りである。

「低級」の語は、特に断りのない限り、炭素原子数が１
〜６個の基を包含する。

「低級アルキル基」は炭素原子数が１〜６個、好ましく
は１〜５個、更に好ましくは１〜４個の直鎖又は分枝状
のものであり、例えばメチル、エチル、プロピル、イソ
プロピル、ブチル、イソブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｅ
ｒｔ−ブチル、ルーアミル、イソアミル、ｔｔｔｒｔ−
アミル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシルを包含する
。

「低級アルコキシカルボニル基」における「低級アルコ
キシ」部分は、前述の低級アルキル基が酸素と結合した
形の１価の原子団を意味する。

「アリール基」は、好適には非置換フェニル及び低級ア
ルキルフェニル（低級アルキルは前述と同意義）のよう
な単環性アリール、例えばトリル、キシリル、クメニル
等を包含する。

式 で示されるＩＨ−テトラゾリル基は、式で示される２Ｈ
−テトラゾリル基と互換異性の関係にあることが周知で
ある。従って、上記２つの基は実質的に同一であり、上
記基を含む異性体は同一化合物とみなされる。

それ故、分子中に上記の基を含む異性体は、何れもこの
発明の範囲に含まれるが、この明細書では記載の簡便化
のためにｒｌｆｆ−テトラゾリル」の表現のみを用いる
。

「塩類」の語は、医薬上許容される塩を含む。

これには、アルカリ金属塩（例えばナトリウム塩、カリ
ウム塩等）、アルカリ土類金属塩（例えばカルシろム塩
、マグネシウム塩等）のような金属塩及びアンモニウム
塩等の無機塩基塩並びにアミン塩（例えばトリメチルア
ミン塩、トリエチルアミン塩、ブロカイン塩、ジシクロ
ヘキシルアミン塩、Ｎ−Ｎ−ジベンジルエチレンジアミ
ン塩、Ｎ−メチルグルカミン塩、モノエタノールアミン
塩、ジェタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、
トリス（ヒドロキシメチルアミノ）メタン塩、フェネチ
ルベンジルアミン塩等）、塩基性アミノ酸塩（例えばア
ルギニン塩、リジン塩等）のような有機塩基塩が含まれ
る。

本発明に係るピペミド酸アミド誘導体（＋）及びその塩
類の製造方法を説明する。

（製造方法） 本発明に係るピペミド酸アミド誘導体（１）及びその塩
類の製造工程の一例は下記に示す通りである。

若しくはその塩類又はその反応性誘導体若しくはその塩
類又はその反応性誘導体（Ｒ１はアリール基で置換され
てもよい低級アルコキシカルボニル基又は低級アルキル
基、Ｘはハロゲンを示す〕 先ず、出発物質であるピペミド酸（Ｉｆ）は公知物質で
あり、特公昭５３−３６４７８号公報記載の方法により
製造することができる。

化合物（ｍＶ）若しくはその塩類又はその化合物（ＩＶ
）のカルボキシル基における反応性誘導体とは、ピペミ
ド酸（ＩＩ）若しくはその塩類又はそのピペミド酸（Ｉ
Ｉ）のカルボキシル基における反応性誘導体のピペラジ
ニル基の４位の水素原子をＲ。

基に置換することにより得られ、ピペミド酸（Ｉｔ）若
しくはその塩類又はそのピペミド酸（ｎ）のカルボキシ
ル基における反応性誘導体に化合物（ＩＩＩ）を既知の
方法に準じて反応させることにより製造される。

上記反応工程により得られた化合物（ＩＶ）若しくはそ
の塩類又はその化合物（ＩＶ）のカルボキシル基におけ
る反応性誘導体と、化合物（Ｖ）又はその化合物（Ｖ）
のアミノ基における反応性誘導体とを反応させることに
より、ピペミド酸アミド誘導体ＣＩＡ）が製造される。

ピペミド酸アミド誘導体（ＩＡ）からＲ１を脱離させる
ことによってピペミド酸アミド誘導体（１−１）が製造
される。

ここで、ピペミド酸（ＩＩ）又は化合物（ＩＶ）の塩類
としては、前述の「塩類」が例示され、これらの塩類は
、常法の手段により、例えば対応する酸と塩基とを反応
させることにより、或いは塩交換により製造することが
できる。

また、ピペミド酸（ｎ）又は化合物（ｒＶ）のカルボキ
シル基における反応性誘導体としては、酸ハライド、酸
無水物、活性エステル及び活性アミドが含まれる。その
うち酸ハライドとしては、酸クロライドが繁用される。

酸無水物としては、対称酸無水物及び混合酸無水物が含
まれ、後者には、例えばジアルキル燐酸混合無水物、ジ
アルキル亜燐酸混合無水物、アルキル炭酸混合無水物、
脂肪族カルボン酸（例えばピバリン酸、トリクロロ酢酸
）混合無水物等が含まれる０、活性エステルとしては、
メチルエステル、エチルエステル、シアノメチルエステ
ル、ｐ−ニトロフェニルエステル、Ｎ−ヒドロキシスク
シンイミドとのエステル等が用いられる。活性アミドと
しては、イミダゾール、ジメチルイミダゾール、トリア
ゾールとのアミドが用いられる。

化合物（Ｖ）のアミノ基における反応性誘導体としては
、アルデヒド（例えばアセトアルデヒド、イソペンタナ
ール、ベンズアルデヒド）とのシッフ塩基、シリル化合
物（例えばトリメチルシリルクロライド、トリメチルシ
リルアセトアミド）との反応生成物、燐化合物（例えば
三塩化燐、オキシ塩化燐）との反応生成物等が用いられ
る。

化合物（ＩＶ）又はその塩類を反応性誘導体とせずに、
そのまま化合物（Ｖ）と反応させる場合には、縮合剤の
存在下で反応を行うことが望ましい。

縮合剤としては、塩化チオニル、塩化スルフリル、三塩
化燐、五塩化燐、塩化ホスホリル、三臭化燐等のハロゲ
ン化剤、又はＭ、　Ｎ’−ジシクロへキシルカルボジイ
ミド（ＤＣＣ）　、Ｎ−シフ・ロヘキシル−Ｎ。

−モノホリノエチルカルボジイミド、Ｎ、　Ｎ’−ジイ
ソブロピル力ルポジイミド、クロルギ酸メチル、クロル
ギ酸エチル、ブロモギ酸メチル、無水酢酸、Ｎ−エチル
ベンズイソキサゾリウム塩、２−クロロ−１−メチルビ
リジウム塩、Ｎ、Ｎ″−カルボニルイミダゾール（ＣＤ
Ｉ）等が用いられる。

化合物（ＩＶ）若しくはその塩類またはその反応性誘導
体と化合物（Ｖ）またはその反応性誘導体との反応は通
常不活性溶媒中で行われる。不活性溶媒としては、ジオ
キサン、メチレンクロライド、クロロホルム、エーテル
、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）　、アセトン、ジメチ
ルホルムアミド（ＤＭＦ）　、ジメチルスルホキシド（
ＤＭＳＯ）　、ピリジン、アセトニトリル、ベンゼン、
トルエン、キシレン等が用いられる。

化合物（Ｖ）又はその反応性誘導体は塩基を兼ねること
ができるため、必ずしも他の塩基を必要としないが、こ
の工程に於いて使用されうる他の塩基としては、ハロゲ
ン化水素を捕捉するものならば全て好適に使用され、例
えば第三級アミン（トリエチルアミン、Ｎ、Ｎ−ジメチ
ルアニリン、ピリジン等）が用いられる。

当該反応の好ましい実施方法の一例を示すと、下記の通
りである。

先ず、化合物（ｒＶ）又はその塩類を不活性溶削に溶解
し、縮合剤を添加する。縮合剤が特にハロゲン化剤であ
る場合には、添加は水冷下に行うのが有利であり、他の
縮合剤の場合は水冷下又は非氷冷下（例えば室温）の何
れに於いても行うことができる。

縮合剤を添加した後、反応混合物を室温で又は溶剤の沸
点付近まで加熱して、０．５〜３時間程度反応させる。

こうして生成した化合物（ＩＶ）又はその塩類の反応性
誘導体は単離しても良いが、単離せずにアミンである化
合物（Ｖ）又はその反応性誘導体と反応させてもよい。

このようにして製造されたピペミド酸アミド誘導体（Ｉ
Ａ）は、そのＲ，が脱離し易い置換基（例えばベンジル
オキシカルボニル基等）の場合、Ｒ１の種類により、そ
れらを脱離させるための常法をそれぞれ選択することに
より容易に高収率でピペミド酸アミド誘導体（１−１）
に導くことができる。

また、ピペミド酸（ｎ）若しくはその塩類又はその反応
性誘導体に、化合物（Ｖ）又はその反応性誘導体を反応
させることによってもピペミド酸アミド誘導体（１−１
）が得られる。

〔作用］ ピペミド酸アミド誘導体（１）及びその塩類はヒト、ウ
シ、ウマ、イヌ、ラット、マウス等の哺乳類動物に対し
て優れた抗アレルギー活性を有し、抗アレルギー剤（ア
レルギー性疾患の予防、軽減、治療）として有用である
。

本発明に係るピペミド酸アミド誘導体（１）及びその塩
類は、経口、非経口投与又は外用に適した有機若しくは
無機の固体又は液体賦形剤のような医薬上許容される担
体と共に混合して常用の医薬製剤の形態で投与すること
ができる。

このような製剤は、カプセル、錠剤、糖衣錠、軟膏、坐
剤等の固体又は溶液剤、懸濁剤、乳剤等の液体とするこ
とができる。また、必要に応じて上記製剤には、補佐薬
、安定剤、湿潤剤、乳化剤、緩衝剤及び他の常用添加剤
を加えることができる。

上記の用途において投与量は、患者の年令、症状、使用
化合物、投与方法及び所望する処置により異なる。しか
し、一般に約０．１〜１０００　（好ましくは０．５〜
５００）■／ｋｇの用量を、好適には１日２〜４回の分
割用量又は持効性製剤の形態で投与すると、満足すべき
結果が得られる。

〔実施例、参考例、製剤例及び試験例〕以・下、本発明
に係るピペミド酸アミド誘導体（１）及びその塩類の実
施例、参考例、製剤例及び試験例を挙げて、本発明を更
に詳細に説明するが、これらは本発明の精神の限定を意
図するものではない。

（参考例１） 製盗■ （ＩＶ−６） ピペミド酸（ＩＩ　）　３．０３　ｇ　（１０ｍ　ｍｏ
ｌ）を２規定の水酸化ナトリウム水溶液７．５ｄに溶解
した後、水冷下にてクロルギ酸ベンジル２　ｍ（１４ｍ
　ｍｏｌ）を滴下（直ちに固体が析出して固化する）し
、室温で１０分間反応させた０反応混合物から析出固体
を吸引濾取し、濾物を水洗した後、乾燥させた。クロロ
ホルムとエタノールの混合溶剤により再結晶を行い、白
色結晶である８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソ−２−（４−ベンジルオキシカルボニル−Ｉ−ピペラ
ジニル）−ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カ
ルボン酸（ｒＶ−６）　１．８２５　ｇ　（収率４２％
）を得た。

融点　２６３〜２６５　”Ｃ ＩＲ（ｖ　ｓ！：、　ｃｍ−’）　　＋　１７２０　（
肩）、１７００（実施例１） ミジン−６−カルボキサミ゛　　−６の１′告８−エチ
ル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−ベンジ
ルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピリド（２
，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−６）
　１ｇ　（２，２９ｍ　ｍｏｌ）とＣＤ　Ｉ　５５６　
ｍ（３，４３ＩＩ　ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ４０ｄに１０
５°Ｃまで加温して溶解した後、１０５℃で１時間反応
させた。

同条件下で５−アミノテトラゾール（Ｖ）５８３．４１
ａｇ（６，８６ｍ　５ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ４ａ！溶液を
加え、１０５℃で５時間反応させた。

反応混合物から溶媒を留去した後、未反応の８−エチル
−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−ベンジル
オキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピリド（２゜
３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−６）を取
り除くため残渣にクロロホルムを加え、しばらく攪拌し
、析出固体を吸引濾取した。

更に、過剰の５−アミノテトラゾール（Ｖ）を取り除く
ため、濾物にメタノールを加え、加温した後、不溶物を
吸引濾取し乾燥させた。

以上の工程により、淡黄色結晶である８−エチル−５，
８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−ベンジルオキシ
カルボニル−１−ピペラジニル）−Ｎ−（ＩＨ−テトラ
ゾール−５−イル）−ピリドＣ２，３−ｄ　）ピリミジ
ン−６−カルボキサミド（１−６）　２８８．４■（収
率２５％）を得た。

融点２９５〜２９７　’Ｃ（分解） ＩＲ（ｙ二ａｊｌ、　ａｍ−’）　　；　　１７０５＋
　１６８０（実施例２） ユＬ夏製造■ （＋　−６） ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−ベンジルオキシカルボニル−１−ピペラジニル）　−
＃−ｒｌＨ−テトラゾール−５−イル）−ピリドＣ２，
３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボキサミド（１−６）
　２００■（０，３９６ｍ　ｍｏｌ）を酢酸１５０　ｄ
に懸濁し、５％Ｐｄ−炭素２００■を加え、水素ガス雰
囲気中にて６０℃で５時間接触還元を行なった。

反応終了後濾過して５％Ｐｄ−炭素を除去し、濾液の溶
媒を留去した後、残渣にトルエンを加え、酢酸を共沸留
去した。

残渣をイソプロピルエーテルを用いて結晶化することに
より、黄色結晶である８−エチル−５，８−ジヒドロ−
５−オキソ−２−（ｌ−ピペラジニル）−Ｎ−（ＩＢ−
テトラゾルー５−イル）−ピリド（２，３−ｄ　）ピリ
ミジン−６−カルボキサミド（トｌ）を１３０．３■（
収率８９％）得た。

融点　２４０°Ｃより徐々に分解 ＩＲ（ｙＨＷ、　　ｃｍ−’）　　　；　　　１６９０
Ｍ５　（ｍ／ｇ　）　：　３７０（Ｍつ、８５（基準ピ
ーク）（参考例２） ８−エ　ルー　−ジヒ゛ロー−キ゛−−−ルー−ピペー
ジニルービ１　゛　　−ｄ　ビ！ミジン一一カルボン　
　■−の１゛１ （ＩＩ） （ＩＶ−２） ピペミド酸（Ｉｆ　）　５００■（１，６５ｍ　＋ｗｏ
ｌ）を乾燥ＤＭＦ２０ｊｄに懸濁し、炭酸水素カリウム
１９８．０　■（１，９８ｍ　５ｏｌ）、ヨウ化メチル
０．１２３　ｄ（１，９８＋ｗ　ｍｏｌ）を順次加え、
５０°Ｃで３．５時間反応させた。

反応混合物に水を加えて溶解した後、クロロホルムによ
り３回抽出した。有機層を２回水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥させた。

溶媒留去後、水冷下にてエーテルを用いて結晶化、洗浄
を行って、ＤＭＦを除去した。

得られた固体を吸引濾取し乾燥させて、白色結晶である
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２＝（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ピリド（２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボン酸（ｒＶ−２）を１７１．
２■（収率３３％）得た。

融点　２２８〜２３０℃ ＩＲ（νｉｎ、　　ｃｍ−’）　　　；　　　１７２０
（実施例３） 々　′　　　−の　　゛ （ＩＶ−２） ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−メチル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−２）　５００１
ｇ（１，５８ｍ　ｍｏｌ）とＣＤ　Ｉ　３８３．２１ｇ
（２，３６ｓ　ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ２０ｄに加温しな
がら溶解した後、７０℃で１時間攪拌した。

同条件下で５−アミノテトラゾール（Ｖ）　４０２．１
［（４，７３ｓ　ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ４ｍ溶液を加え
、７０℃で３時間反応させた。

反応混合物中の析出固体を吸引濾取した。

濾物をエーテルで洗浄した後に乾燥させて、淡黄色結晶
である８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）　−Ｎ−（Ｌ　Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ピリドＣ２，３−ｄ　）
ピリミジン−６−カルボキサミド（１−２）を２６７■
（収率４４％）得た。

融点　３００　’Ｃ以上 ＩＲ（ｙ　二：Ｓ、　　ｃｍ−’）　　　；　　　１６
８０Ｍ５　Ｃｒａｌｅ　）　：　３８４（Ｍ　”）、　
７０（基準ピーク）（参考例３） ノー６−カルボン　　　−　の菅゛４ （■） （ｒＶ−３） ピペミド酸（ＩＩ　）　５　ｇ　（１６，４８−僑ｏ１
）を乾燥ＤＭＦ２００ｍに懸濁し、炭酸水素カリウム１
．９８　ｇ　（１９，７８ｓｍｏｌ）、ヨウ化エチル１
．５Ｅｌｄ（１９，７８ｍ　ｍｏｌ）を順次加え、室温
で５時間反応させた。

反応混合物に水を加えて溶解した後、クロロホルムによ
り６回抽出した。有機層を２回水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥させた。

溶媒留去後、水冷下にてエーテルを用いて結晶化、洗浄
を行って、ＤＭＦ及び不純物を除去して精製した。

得られた固体を吸引濾取し乾燥させて、白色結晶である
８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−エチル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボン酸（ｒＶ−３）を２．４１
ｇ　（収率４４％）得た。

融点　２２３〜２２６℃ ＩＲ（シ二Ｂ、　　ｃｍ−’）　　　；　　　１７４０
（実施例４） 々　゛　　　−の　　゛ ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−エチル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボン酸（■−３）　２００　ｇ
（０，６０ＩＩ　ｍｏｌ）とＣＤ　Ｉ　１４６．８　Ｍ
（０，９１ｍ　ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ７ａｆに加温しな
がら溶解した後、７０〜８０℃で１時間攪拌した。

同条件下で５−アミノテトラゾール（Ｖ）　１５４．０
ｍｇ（１，８１ａｌ　ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ３ａｆ溶液
を加え、更に２．５時間反応させた。

反応混合物中の析出固体を吸引濾取した。

濾物をエーテルを用いて洗浄した後に乾燥させて、淡黄
色結晶である８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキ
ソ−２−（４−エチル−１−ピペラジニル）−Ｎ〜（ｌ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）−ピリドＣ２，３−ｄ　
）ピリミジン−６−カルボキサミド（＋−３）を１４９
．４■（収率６２％）得た。

融点　２９４〜２９８℃（分解） ＩＲ（ｓｒ　！ｉＢ、Ｃ「１）　　；　　１６８０Ｍ５
　（ｍ／ｇ　）　：　３９８（Ｍ　’）＋　４４（基準
ピーク）（参考例４） ビＩタジン一一カルボン　　　−　の　６（ｎ） （夙下奈白） （ｒＶ−４） ピペミド酸（ＩＩ　）　２．０　ｇ　（６，５９ｍ　５
ｏｌ）を乾燥ＤＭＦ８（ｌｄに懸濁し、炭酸水素カリウ
ム７９１．９■（７，９１ｍ　ｍｏｌ）、臭化ジフェニ
ルメチル２．０２　ｇ　（７，９１ｍ　５ｏｌ）を順次
加え、室温で１５時間反応させた。

反応混合物に水を加えて溶解した後、クロロホルムによ
り３回抽出した。有機層を２回水洗した後、無水硫酸ナ
トリウムにより乾燥させた。

溶媒留去後、残金にエーテルを加え、結晶化、洗浄して
、ＤＭＦを除去して精製した。

得られた固体を薄層クロマトグラフィー（展開溶媒；ク
ロロホルム：メタノール−８５：　１５）により分取し
て、淡黄色結晶である８−エチル−５，８−ジヒドロ−
５−オキソ−２−（４−ジフェニルメチル−１−ピペラ
ジニル）−ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カ
ルボン酸（ｒＶ−４）を４２９．１　Ｍ　（収率１４％
）得た。

融点　２５１〜２５６℃（分解） ＩＲ（シ二ｘ：、　　ｃｍ″′）　　；　　１７２０（
実施例５） 一カルボキ　々゛　　−の１・血 ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−ジフェニルメチル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２
，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−４）
　４００　ＩＩｇ（０，８５ｍ　ｍｏｌ）とＣＤ　Ｉ　
２０７．２１ｇ（１，２８ｍ　ｍｏｌ）を乾燥ＤＭＦ１
？、５ｊｄに加温しながら溶解した後、７０℃で１時間
反応させた。

同条件下で５−アミノテトラゾール（Ｖ）　２１７．４
■（２，５６−■ｏｌ）の乾燥ＤＭＦ２ｍ溶液を加え、
更に７０°Ｃで５時間反応させた。

反応混合物から溶媒を留去した後、残渣にクロロホルム
を加え、しばらく攪拌した。析出固体を吸引濾取し、濾
液から析出した固体も濾取した。

濾物をあわせ、メタノールを加えて加温した後、吸引濾
取し、濾物を乾燥させた。

以上の工程により、淡黄色結晶である８〜エチル−５，
８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−ジフェニルメチ
ル−１−ピペラジニル）　−Ｎ−（１＃−テトラゾール
ー５−イル）−ピリド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６
−カルボキサミド（＋−４）を１２７．６■（収率２８
％）得た。

融点　３００°Ｃ以上 ＩＲ（ν！ＰＩ　Ｃ１ｍ−９、１６８０Ｍ５　（ｍ／ｇ
　）　；　５３６（Ｍ　”）＋　１６７（基準ピーク）
（参考例５） ｄ　ビ１ミジン一一カルボン　　ＴＶ−５の１″（ｎ） （ＩＶ−５） ピペミド酸（Ｕ　）　　１　ｇ　（３，３０ｓ　５ｏｌ
）を乾燥ＴＨＦ６０ａｆに懸濁し、トリエチルアミン１
．１５ｄ（８，２４ｓ　５ｏｌ）を滴下した後に、水冷
下でクロルギ酸エチル０．７８８　ｄ（８，２４鵬５ｏ
ｌ）を滴下して、同条件下で２０分間反応させた後、更
に室温で１時間反応させた。

反応混合物に水を加えて溶解した後、クロロホルムによ
り抽出した。有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウム
により乾燥させた。

溶媒留去後、淡黄色結晶を１．２２８　ｇ得た。

次に、この淡黄色結晶１．２２８　ｇをメタノール５０
ｄ、ＴＨＦ５０ａｅの混合溶媒に加温して溶解し、１規
定の水酸化カリウム水溶液１９．６ｄを加えて６０゛Ｃ
で１時間反応させた。

反応混合物から溶媒を留去した後、残渣に水を加え、希
酢酸（市販の酢酸を３倍に希釈したもの）で弱酸性（ｐ
Ｈ−４）に調整し、クロロホルムにより４回抽出した。

有機層を水洗した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた
。

溶媒留去後、残香をエーテルで洗浄し、結晶を濾取し乾
燥させた。

以上の工程により、淡黄色結晶である８−エチル−５，
８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−エトキシカルボ
ニル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２，３−ｄ　）ピ
リミジン−６−カルボン酸（■〜５）を７３３．４■（
収率５９％）得た。

融点　２６６〜２６９°Ｃ ＩＲ（νＢ：、　　ａｍ−’）　　　；　　　１７３０
　．１６９５（実施例６） −６−カルボキサミ′　１−゛　の　１（＋　−５） ８−エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４
−エトキシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピリド（
２，３−ｄ〕ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−５）
　３００■（０，８０ｍ　ｍｏｌ）とＣＤ　Ｉ　１９４
．４１ｇ（１，２０ｍ　５ｏｌ）を乾燥Ｄ　Ｍ　Ｆ　１
５ｄに９５°Ｃまで加温しながら溶解した後、７０°Ｃ
まで温度を下げ、その温度で５０分間反応させた。

同条件下で５−アミノテトラゾール（Ｖ）　２０４．０
ｍｇ（２，４０ｗｘ　ｍｏｌ）の乾燥ＤＭＦ１．５ｄ溶
液を加え、更に７０゛Ｃで５時間反応させた。

反応混合物から溶媒を留去した後、残渣にクロロホルム
を加え少し加温し、不溶物を吸引濾取（未反応の８−エ
チル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−エト
キシカルボニル−１−ピペラジニル）−ピリドＣ２，３
−ｄ　）ピリミジン−６−カルボン酸（ＩＶ−５）を濾
液として取り除＜）シた。

得られた濾物をメタノールとＴＨＦとの混合溶媒にでき
るだけ熔解し、不溶物をひだ折り濾紙により濾去した。

濾液の溶媒を留去した後、残渣をメタノールを用いて結
晶化を行なった後に乾燥させて、淡黄色結晶である８−
エチル−５，８−ジヒドロ−５−オキソ−２−（４−エ
トキシカルボニル−１−ピペラジニル）　−Ｎ−（１Ｈ
−テトラゾール−５−イル）−ピリドＣ２，３−ｄ　）
ピリミジン−６−カルボキサミド（１−５）を６１．４
■（収率１７％）得た。

融点　２９０〜２９２℃（分解） ＩＲ（シ二：Ｓ、　ｃｍ−’）　　ｉ　　１７１０（肩
）、　１６８０Ｍ５　（ａｌｔ　）　；　４４２（Ｍつ
、　２４６（基準ピーク）（製剤例１） （１）ピペミド酸アミド誘導体（Ｔ）２５．ＯＯｌｌｇ
（２）乳Ｉ！　　　　　　　　　　　　　　４９．００
■結晶セルロース　　　　　　　　３６．００コーンス
ターチ　　　　　　　　５．００ｍｇ（３）ヒドロキシ
プロピルセルロース　１．ＯＯａｇ（４）カルボキシメ
チルセルロースカルシウム２．００■ （５）ステアリン酸マグネシウム　　　１．００■（６
）タルク　　　　　　　　　　　　　　　１．ＯＯ■計
１２０■ （１）　十（２）を（３）の５％水溶液で練合後乾燥、
整粒し、（４）、（５）、（６）をそれぞれ加えて混合
し、１２０■で打錠（φ７ｍ）して錠剤とした。

（製剤例２） （１）ピペミド酸アミド誘導体（１）５０．ＯＯＩｍｇ
（２）乳糖　　　　　　　　　　　　１２４．５０■コ
ーンスターチ　　　　　　　２Ｑ、Ｏ（１＋ｇ（３）ヒ
ドロキシプロピルセルロース　２．０ＯＬｍｇ（４）軽
質無水ケイ酸　　　　　　　　１．５０　＠ｇ（５）ス
テアリン酸マグネシウム　　　２．００ｍｇ計２００■ （１）　＋　（２）　＋　（３）を（４）の５％水溶液
で練合後乾燥、整粒し、（５）を加えて混合し、３号硬
カプセルに２００■を充填した。

上記製剤例１及び２に於いて、ピペミド酸アミド誘導体
（りとあるのは、本発明に係るピペミド酸アミド誘導体
（１）のうちの任意の一化合物を示す。

（試験例） ラットにおける抗受身皮膚アナフィラキシ−（抗ＰＣＡ
）作用 使用動物： 静岡実験動物農協よりウィスター系雄性ラット（７週令
）を購入し、１週間の予備飼育の後、実験に供した。

抗血清の調製； ジャーナル・オプ・イムノロジー（Ｊ、！量−ｕｎｏｌ
−）＋」皿、　１００２〜１０１１　（１９７１）の方
法に従った。

アリ力リス・スーム（Ａｓｃａｒｌｓ　Ｓｕｎｇ）抽出
物をジニトロフェニル化しくＤＮＰ−Ａｓ）、百日咳死
菌とともにウィスター系雄性ラットの足疏皮下４箇所に
投与して追加感作した。その３日後に採血して血清を分
離し、抗ＤＮＰ−Ａｓ血清とした。

抗血清の力価をラット４８時間ＰＣＡにより測定したと
ころ１：２００であった。

４８時間ＰＣＡ： 抗ＤＮＰ−Ａｓ血清の３５倍希釈液を、予め剪毛したラ
ット青部右側皮内２箇所に投与して感作した。４８時間
後に５００８ｇのＤＮＰ−Ａｓを含む０゜５％エバンス
ブルー生理食塩水溶液１ｄを尾静脈内に投与して反応を
惹起した。３０分後断頭し、背部皮膚を剥離して感作部
位２箇所及び対照部位１箇所を切り取り、ミクロバイオ
ロジカル・イムノロジー（Ｍｌｃｒｏｂｌｏｌ、　ｌ５
ｎｕｎｏ１．）、　３１＋　８９〜１Ｏ１（１９７８）
の方法に準じて、反応の指標としたエバンスブルーの浸
出量を定量した。即ち、切り取った皮膚に１規定の水酸
化カリウム水溶液１ｍを加え、３７°Ｃで１６時間イン
キエベートして皮膚組織を溶解した。

０．６規定のリン酸−アセトン（５：　１３）混液９ｍ
を加えて混合した後、３０００ｒｐ−で１５分間遠沈し
、上清の６２０ｎｍにおける吸光度を測定することによ
り、浸出したエバンスブルーを定量した。

尚、試験の対象は、本発明に係るピペミド酸アミド誘導
体（Ｉ）、ピペミド酸及びトラニラストとして、それぞ
れ０．５％トラガカンスに懸濁し、反応惹起１時間前に
経口投与した。

抑制率（％）は、 コントロール群の色素浸出量（平均） として算出し、評価した。

〔結果〕

下記第１表に各化合物の結果を示した。

第１表 以上の結果より、本発明に係るピペミド酸アミド誘導体
は、著明に反応を抑制し、抗ＰＣＡ作用が強いことがわ
かる。

〔発明の効果〕

以上詳述した如く、本発明に係るピペミド酸アミド誘導
体（りは、抗アレルギー活性が高く、内服用としても好
適であり、従って、本発明に係るピペミド酸アミド誘導
体（１）を有効成分とする抗アレルギー剤は、内服用と
しても極めて高い抗アレルギー作用を有するという効果
を奏する。

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. （１）式　 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中、Ｒは水素、アリール基で置換されてもよい低級
   アルコキシカルボニル基若しくはアリール基で置換され
   てもよい低級アルキル基を示す〕で表されるピペミド酸
   アミド誘導体又はその塩類。
2. （２）請求項（１）記載のピペミド酸アミド誘導体又は
   その塩類を有効成分とする抗アレルギー剤。