DE69207698T2 - Arylalkylester der 4,5-dihydoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure und deren therapeutische verwendung - Google Patents
Arylalkylester der 4,5-dihydoxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarbonsäure und deren therapeutische verwendungInfo
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Description
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auf Arylalkylester der 4,5-Dihydroxy-9,10-cihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarboxylsäure der allgemeinen Formel:
- worin R-CH&sub2;-O- der Rest eines R-CH&sub2;OH Alkohol ist, der sich aus der Reduktion einer R-COOH Carboxylsäure mit einer entzündungshemmenden Wirkung ableitet, die zu der Klasse der Salicyl-, Arylessig-, Arylpropion-, Anthranylsäuren gehört.
- Beispiele von entzündungshemmenden Säuren sind nachfolgend angegeben:
- Salicylsäuren: Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, 5-Aminosalicylsäure, Diflunisal, Fendosal;
- Arylessigsäuren: Acemetacin, Alclofenac, Arnfenac, Benzadac, Bufexamac, Bumadizon, Cinmetacin, Clidanac, Clometacin, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Fenclofenac, Indobufen, Indometacin, Methiazinsäure, Sulindac, Tolmetin, Zomepirac;
- Propionsäuren: Alminoprofen, Benoxaprofen, Budoxinsäure, Carprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen, Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Protizinsäure, Pineprofen, Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Thiaprofensäure;
- Anthranylsäuren: Flufenaminsäure, Medofenaminsäure, Mefenaminsäure, Niflurninsäure, Lobenzarit, Tolfenaminsäure.
- Besonders bevorzugt sind die Verbindungen der Formel (I), worin R gemäß der vorstehenden Definition ein Rest aus den folgenden Verbindungen ist; Salicylsäure, Acetylsalicylsäure, Diflunisal, Ibufenac, Ibuprofen, Naproxen, Indometacin.
- Die vorliegende Erfindung bezieht sich auch auf die Enantiomere, Diastereoisomere und Gemische davon und auf die pharmazeutisch akzeptierbaren Salze der Verbindungen der Formel (I)
- Die BE 875 945 beschreibt Hydroxyanthraquinon-Carboxylsäuren mit einer antiarthritischen Aktivität. Dieses Dokument lehrt die pharmakologische Äquivalenz der Phenolhydroxylgruppen und ihrer Ester mit aliphatischen Säuren, wie bspw. Essig- und Propionsäure.
- Die Verbindung der Formel (I) werden hergestellt durch die Reaktion von 4,5-Di(acetyloxy)-9,10-dihydro-9,10-diox- 2-anthracencarboxylsäure der Formel (II)
- die mit einem Primäralkohol R-CH&sub2;OH, worin R wie oben angegeben definiert ist.
- Das Säurechlorid (II) kann durch jedes beliebige angegebene Derivat der Säure ersetzt werden (wie bpw. den Ester, das gemischte Anhydrid u.dgl.); oder es kann die Säure direkt mit dem Alkohol R-CH&sub2;-OH in der Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid u.dgl. reagiert werden.
- Die Veresterungreaktion wird in einem inerten Lösungsmittel, wie bspw. Chlorform, durchgeführt in der Gegenwart eines Säure bindenden Mittels, bspw. Triethylamin.
- Der resultierende Ester wird mit wässrigem Ammoniak, vorzugsweise 10 % Ammoniak, behandelt, um die Hydroxygruppen an den 4- und 5-Positionen des Anthracenringes zu deacetylieren und eine Verbindung der Formel (I) zu ergeben, worin die Hydroxygruppen frei sind.
- Die Verbindung der Erfindung haben interessante pharmakologische Eigenschaften, die höher sind als diejenigen, welche durch eine bloße Hinzufügung von Verbindungen mit entzündungshemmender Aktivität zu dem Rhein (4,5-Dihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarboxylsäure) Molekül vorhersagbar sind, welches bereits bei der Osteoarthritis- Therapie benutzt wird.
- Die vorteilhaften pharmakologischen Eigenschaften der Verbindungen der Erfindung machen diese als solche nützlich oder in der Form von akzeptierbaren Salzen (oder Estern) davon für die Herstellung von Medikamenten, im Gemisch mit geeigneten herkömmlichen Trägern. Beispiele von pharmazeutischen Zusammensetzungen sind Tabletten, Kapseln, Pillen, einspritzbare Lösungen oder Suspensionen, Salben, Cremes u.dgl. Die Dosen werden von 5 bis 500 mg je Einheitsdosis reichen, wobei die tagliche Dosis von der Heftigkeit des zu behandelnden Zustandes sowie von dem allgemeinen Befinden des Patienten abhängt.
- Die folgenden Beispiele veranschaulichen weiterhin die Erfindung.
- Einer Lösung von 1.55 g (12.5 mmol) 2-Hydroxybenzylalkohol in 20 ml wasserfreiem Chloroform, gekühlt in einem Eisbad, werden 1.66 ml (12 mmol) wasserfreies Triethylamin hinzugefügt. Eine Lösung von 4,7 g (12 mmol) 4,5-Diacetoxy-9,10- dihydro-9,10-dioxo-2-anthracencarboxylsäurechlorid in 80 ml wasserfreiem Chloroform wird der umgerührten Lösung unter einer Kühlung hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wird bei Raumtemperatur für 4 Stunden zur Reaktion gebracht. Danach wird das Chloroform unter einem reduzierten Druck abgedampft und der Rest wird über Nacht in einer mit Natriumbicarbonat gesättigten Lösung unter einer magnetischen Umrührung gehalten. Danach wird das Gemisch mit Chloroform extrahiert, wird das Lösungsmittel unter einem reduzierten Druck abgedampft und wird der rohe Rest für eine Nacht in 60 ml einer wässrigen 10 % NH&sub3; Lösung umgerührt. Das Gemisch wird mit konzentrierter HCl auf pH 5 angesäuert und mit Chloroform extrahiert, welches dann unter einem reduzierten Druck abgedampft wird, und der hohe Rest, welcher das Titelprodukt enthält, wird mittels der Silicagel-Chromatographie mit einem 3:7 Ethylacetat/Cyclohexangemisch gereinigt. Schmelzpunkt 125-130ºC.
- IR und ¹¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub4;O&sub7;: % berechnet
- Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 4.95 g (12.5 mmol) 5-(2,4-Difluorphenyl)-2-hydroxybenzylalkohol verwendet. Das Titelprodukt wird erhalten und wird durch die Silicagel-Chromatographie gereinigt mit einem 2:8 Ethylacetat/Cyclohexangemisch. Schmelzpunkt 128-132ºC.
- IR und ¹¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub1;&sub6;F&sub2;O&sub7;: % berechnet
- Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2.14 g (12 mmol) 2-(4-Isobutylphenyl)-ethylalkohol verwendet. Das Titelprodukt wird erhalten, welches durch die Silicagel- Chromatographie gereinigt wird mit einem 1:9 Ethylacetat/Gyclohexangemisch. Schmelzpunkt 117-121ºC.
- IR und ¹¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;O&sub6;: % berechnet
- Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2.3 g (12 mmol) 2-(4-Isobutylphenyl)-propylalkohol verwendet. Das Titelprodukt wird erhalten, welches durch die Silicagel- Chromatographie gereinigt wird mit einem 1:9 Ethylacetat/Cyclohexangemisch. Schmelzpunkt 115ºC.
- IR und ¹¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub2;&sub8;H&sub2;&sub4;O&sub6;: % berechnet
- Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 2.6 g (12 mmol) 2-(6-Methoxy-2-naphthyl)-propylalkohol verwendet. Das Titelprodukt wird erhalten, welches durch die Silicagel-Chromatographie gereinigt wird mit einem 4:6 Ethylacetat/Cyclohexangemisch. Schmelzpunkt 147-151ºC.
- IR und ¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub2;&sub9;H&sub2;&sub2;0&sub7;: % gefunden
- Das Verfahren von Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch werden 3.95 g (12 mmol) 2-[1-(4-Chlorbenzoyl)-2-methyl-5-methoxy- 1H-indol-3-yl]-ethylalkohol verwendet. Das Titelprodukt wird erhalten, welches durch die Silicagel-Chromatographie gereinigt wird mit einem 4:6 Ethylacetat/Cyclohexangemisch. Schmelzpunkt 139-146ºC.
- IR und ¹H NMR in Übereinstimmung. Elementaranalyse für C&sub3;&sub4;H&sub2;&sub4;ClO&sub8;: % gefunden
Claims (8)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I)
worin R-CH&sub2;-O- der Rest eines R-CH&sub2;OH Alkohol ist, der
sich aus der Reduktion einer R-COOH Carboxylsäure mit
einer entzündungshemmenden Wirkung ableitet, die zu der
Klasse der Salicyl-, Arylessig-, Arylpropion-,
Anthranylsauren; der Enantiomere, Diastereoisomere und Gemische
davon und der pharmazeutisch akzeptierbaren Salze davon
gehört.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, bei welchen sich der
R-CH&sub2;-O- Rest ableitet von den folgenden Verbindungen:
Salicylsäuren: Salicylsäure, Acetylsalicylsäure,
5-Aminosalicylsäure, Diflunisal, Fendosal;
Arylessigsäure: Acemetacin, Alclofenac, Amfenac,
Benzadac, Bufexamac, Bumadizon, Cinmetacin, Clidanac,
Clometacin, Clopirac, Diclofenac, Etodolac, Fenclofenac,
Indobufen, Indometacin, Methiazinsäure, Sulindac,
Tolmetin, Zomepirac;
Propionsäuren: Alminoprofen, Benoxaprofen, Bucloxinsäure,
Carprofen, Flurbiprofen, Ibuprofen, Ketoprofen,
Loxoprofen, Naproxen, Oxaprozin, Protizinsäure, Pineprofen,
Pirprofen, Pranoprofen, Suprofen, Thiaprofensäure;
Anthranylsäuren: Flufenaminsäure, Medofenaminsäure,
Mefenaminsäure, Nifluminsäure, Lobenzarit,
Tolfenaminsäure.
3. Verbindungen nach den Ansprüchen 1 bis 2, bei welchen
sich der R-CH&sub2;-O- Rest ableitet von den Verbindungen:
Salicylsäure, Diflunisal, Ibufenac, Ibuprofen, Naproxen,
Indometacin.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der Formel
(I), dadurch gekennzeichnet, daß ein reaktives 4,5-
Diacetoxy-9, 10-dihydro-9,
10-dioxo-2-anthracencarboxylsäure-Derivat mit einem Alkohol der Formel R-CH&sub2;-OH
reagiert wird, wobei R wie vorstehend definiert ist und
die Hydroxygruppen an den 4- und 5-Positionen des
Anthracenringes nachfolgend wiederhergestellt werden.
5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß
das Säurechlond als das reaktive 4,5-Diacetoxy-9,10-
dihydro-9, 10-dioxo-2-anthracencarboxylsäure-Derivat
verwendet wird.
6. Verfahren nach Anspruch 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet,
daß 10 % wässriges NH&sub3; für die Wiederherstellung der
Hydroxygruppen verwendet wird.
7. Pharmazeutische Zusammensetzungen, welche die
Verbindungen der Ansprüche 1 bis 3 als die aktiven Bestandteile
bei der Beimischung zu pharmazeutisch akzeptierbaren
Trägern und Arzneimittelträgern enthalten.
8. Die Verwendung der Verbindungen nach den Ansprüchen 1
bis 3 für die Herstellung eines Medikaments zur
Behandlung von Arthritis.
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