JPH0692348B2 - 治療活性を有する４，５―ジヒドロキシ―９，１０―ジヒドロ―９，１０―ジオキソ―２―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステル - Google Patents
治療活性を有する４，５―ジヒドロキシ―９，１０―ジヒドロ―９，１０―ジオキソ―２―アントラセンカルボン酸のアリールアルキルエステルInfo
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
- C07C69/95—Esters of quinone carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/02—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems
- C07C2603/04—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings
- C07C2603/22—Ortho- or ortho- and peri-condensed systems containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/24—Anthracenes; Hydrogenated anthracenes
Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、下記一般式Ｉ、すなわち （ただし、式中、Ｒ−CH2−Ｏ−は、抗炎症作用を有す
るサリチル酸、アリール酢酸（arylacetic acid）、ア
リールプロピオン酸（arylpropionic acid）、アントラ
ニル酸（anthranylic acid）に属する、Ｒ−COOHで示さ
れるカルボン酸の還元によって誘導されるＲ−CH2OHで
示されるアルコールからの残基である） の、4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオ
キソ−２−アントラセンカルボン酸のアリールアルキル
エステルに関する。
るサリチル酸、アリール酢酸（arylacetic acid）、ア
リールプロピオン酸（arylpropionic acid）、アントラ
ニル酸（anthranylic acid）に属する、Ｒ−COOHで示さ
れるカルボン酸の還元によって誘導されるＲ−CH2OHで
示されるアルコールからの残基である） の、4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオ
キソ−２−アントラセンカルボン酸のアリールアルキル
エステルに関する。
抗炎症性の酸の例としては、次の報告がある。
サリチル酸類：サリチル酸、アセチルサリチル酸、５−
アミノサリチル酸、ジフルニサール（diflunisal）、フ
ェンドサール（fendosal）； アリール酢酸類：アセメタシン（acemetacin）、アルク
ロフェナック（alclofenac）、アムフェナック（amfena
c）、ベンダザック（bendazac）、ブフェキサマック（b
ufexamac）、ブマジゾン（bumadizone）、シンメタシン
（cinmetacin）、クリダナック（clidanac）、クロメタ
シン（clometacin）、クロピラック（clopirac）、ジク
ロフェナック（diclofenac）、エトドラック（etodola
c）、フェンクロフェナック（fenclofenac）、インドブ
フェン（indobufen）、インドメタシン（indometaci
n）、メチアジン酸（methiazinic acid）、スリンダッ
ク（sulindac）、トルメチン（tolmetin）、ゾメピラッ
ク（zomepirac）； プロピオン酸類：アルミノプロフェン（alminoprofe
n）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ブクロキ
シ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン（carprofe
n）、フルービプロフェン（flurbiprofen）、イブプロ
フェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofe
n）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン
（naproxen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プロチ
ジン酸（protizinic acid）、ピネプロフェン（pinepro
fen）、ピルプロフェン（pirprofen）、プラノプロフェ
ン（pranoprofen）、スプロフェン（suprofen）、チア
プロフェン酸（thiaprofenic acid）； アントラニル酸類：フルフェナミン酸（flufenamicaci
d）、メクロフェナミン酸（meclofenamic acid）、メフ
ェナミン酸（mefenamic acid）、ニフルミン酸（niflum
ic acid）、ロベンザリット（lobenzarit）、トルフェ
ナミン酸（tolfenamic acid）。
アミノサリチル酸、ジフルニサール（diflunisal）、フ
ェンドサール（fendosal）； アリール酢酸類：アセメタシン（acemetacin）、アルク
ロフェナック（alclofenac）、アムフェナック（amfena
c）、ベンダザック（bendazac）、ブフェキサマック（b
ufexamac）、ブマジゾン（bumadizone）、シンメタシン
（cinmetacin）、クリダナック（clidanac）、クロメタ
シン（clometacin）、クロピラック（clopirac）、ジク
ロフェナック（diclofenac）、エトドラック（etodola
c）、フェンクロフェナック（fenclofenac）、インドブ
フェン（indobufen）、インドメタシン（indometaci
n）、メチアジン酸（methiazinic acid）、スリンダッ
ク（sulindac）、トルメチン（tolmetin）、ゾメピラッ
ク（zomepirac）； プロピオン酸類：アルミノプロフェン（alminoprofe
n）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ブクロキ
シ酸（bucloxic acid）、カルプロフェン（carprofe
n）、フルービプロフェン（flurbiprofen）、イブプロ
フェン（ibuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofe
n）、ロキソプロフェン（loxoprofen）、ナプロキセン
（naproxen）、オキサプロジン（oxaprozin）、プロチ
ジン酸（protizinic acid）、ピネプロフェン（pinepro
fen）、ピルプロフェン（pirprofen）、プラノプロフェ
ン（pranoprofen）、スプロフェン（suprofen）、チア
プロフェン酸（thiaprofenic acid）； アントラニル酸類：フルフェナミン酸（flufenamicaci
d）、メクロフェナミン酸（meclofenamic acid）、メフ
ェナミン酸（mefenamic acid）、ニフルミン酸（niflum
ic acid）、ロベンザリット（lobenzarit）、トルフェ
ナミン酸（tolfenamic acid）。
とくに好ましい化合物は、上記の定義にしたがって、Ｒ
がサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサール、
イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよび
インドメタシンからの残基である、一般式Ｉの化合物で
ある。
がサリチル酸、アセチルサリチル酸、ジフルニサール、
イブフェナック、イブプロフェン、ナプロキセンおよび
インドメタシンからの残基である、一般式Ｉの化合物で
ある。
本発明はまた、アントラセンジオン環の４、５−位置の
水酸基、更にはＲ残基のアリール部分に存在する水酸基
のいずれかが低級脂肪酸でエステル化されている、一般
式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、Ｒ残基に存在
するアミノ基のいずれかがアセチル化されているか、可
能でれば、塩の形になっている、一般式Ｉの化合物に関
する。
水酸基、更にはＲ残基のアリール部分に存在する水酸基
のいずれかが低級脂肪酸でエステル化されている、一般
式Ｉの化合物に関する。本発明はさらに、Ｒ残基に存在
するアミノ基のいずれかがアセチル化されているか、可
能でれば、塩の形になっている、一般式Ｉの化合物に関
する。
一般式Ｉの化合物は、一般式II、すなわち で示される4,5−ジ（アセチルオキシ）−9,10−ジヒド
ロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸塩化
物を、Ｒが上記の定義の通りである第一アルコール（Ｒ
−CH2OH）と反応させることによって調製される。
ロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸塩化
物を、Ｒが上記の定義の通りである第一アルコール（Ｒ
−CH2OH）と反応させることによって調製される。
一般式IIの酸塩化物の代わりに、該酸のいかなる反応性
誘導体（例えば、エステル、混成物、無水物など）も利
用でき、あるいは酸の形でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの存在下でアルコール（Ｒ−CH2OH）と直接に
反応させることができる。
誘導体（例えば、エステル、混成物、無水物など）も利
用でき、あるいは酸の形でジシクロヘキシルカルボジイ
ミドなどの存在下でアルコール（Ｒ−CH2OH）と直接に
反応させることができる。
エステル化反応は、クロロホルムなどの不活性溶媒中
で、例えばトリエチルアミンなどの酸結合剤の存在下で
行う。
で、例えばトリエチルアミンなどの酸結合剤の存在下で
行う。
得られたエステルを、アントラセン環の４−および５−
位置の置換基に脱アセチル化処理をして水酸基を生じさ
せるために、アンモニア水溶液、好ましくは10％アンモ
ニア溶液、で処理して、該水酸基が置換されていない一
般式Ｉの化合物を得る。
位置の置換基に脱アセチル化処理をして水酸基を生じさ
せるために、アンモニア水溶液、好ましくは10％アンモ
ニア溶液、で処理して、該水酸基が置換されていない一
般式Ｉの化合物を得る。
本発明の化合物は、興味深い薬理学的性質を有し、これ
は、抗炎症活性を有する化合物を、単にレイン（rhei
n）（4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオ
キソ−２−アントラセンカルボン酸）分子とともに添加
した既に骨関節炎治療に使用されているものから予想で
きる性質よりも優れている。
は、抗炎症活性を有する化合物を、単にレイン（rhei
n）（4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオ
キソ−２−アントラセンカルボン酸）分子とともに添加
した既に骨関節炎治療に使用されているものから予想で
きる性質よりも優れている。
本発明の化合物の有利な薬理学的性質によって、この化
合物はそのままのかたちで、あるいは薬剤調製のための
薬剤学的に容認されるこれらの塩（またはエステル）の
かたちで、適切な従来の担体との混合組成物として有用
になる。薬剤組成物の例としては、錠剤、カプセル、丸
薬、注射用溶液または懸濁液、軟膏、クリームなどがあ
げられる。適用量は、１投与単位用量で５〜500mgの範
囲が考えられるが、日用量は、治療状態の重篤度および
患者の一般状態によって異なる。
合物はそのままのかたちで、あるいは薬剤調製のための
薬剤学的に容認されるこれらの塩（またはエステル）の
かたちで、適切な従来の担体との混合組成物として有用
になる。薬剤組成物の例としては、錠剤、カプセル、丸
薬、注射用溶液または懸濁液、軟膏、クリームなどがあ
げられる。適用量は、１投与単位用量で５〜500mgの範
囲が考えられるが、日用量は、治療状態の重篤度および
患者の一般状態によって異なる。
本発明は、以下の実施例によってさらに詳細に説明され
る。
る。
［実施例１］ ２−ヒドロキシベンジル4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジ
ヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシ
レート 1.55g（12.5ミリモル）の２−ヒドロキシベンジルアル
コールの20mlの無水クロロホルム溶液を氷槽で冷却した
ものを、1.66ml（12ミリモル）の無水トリエチルアミン
に加える。これに4.7g（12ミリモル）の4,5−アセトキ
シ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセ
ンカルボン酸塩化物の80ml無水クロロホルム溶液を、撹
拌及び冷却下で加える。反応混合物を室温で４時間放置
して反応させる。その後、クロロホルムを減圧下で蒸発
させて、残滓を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に加えマグ
ネチックスターラーを用いて一晩撹拌を続ける。その
後、混合物をクロロホルムで抽出して、溶媒を減圧下で
蒸発させて、粗残滓を60mlの10％NH3水溶液中で一撹拌
する。混合物を濃塩酸でPH5に酸性化して、クロロホル
ムで抽出して、次いでこれを減圧下で蒸発させて、表題
の化合物を含む粗残滓を酢酸エチル／シクロヘキサン
（3:7）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。融点125〜130℃。
ヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボキシ
レート 1.55g（12.5ミリモル）の２−ヒドロキシベンジルアル
コールの20mlの無水クロロホルム溶液を氷槽で冷却した
ものを、1.66ml（12ミリモル）の無水トリエチルアミン
に加える。これに4.7g（12ミリモル）の4,5−アセトキ
シ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アントラセ
ンカルボン酸塩化物の80ml無水クロロホルム溶液を、撹
拌及び冷却下で加える。反応混合物を室温で４時間放置
して反応させる。その後、クロロホルムを減圧下で蒸発
させて、残滓を重炭酸ナトリウム飽和溶液中に加えマグ
ネチックスターラーを用いて一晩撹拌を続ける。その
後、混合物をクロロホルムで抽出して、溶媒を減圧下で
蒸発させて、粗残滓を60mlの10％NH3水溶液中で一撹拌
する。混合物を濃塩酸でPH5に酸性化して、クロロホル
ムで抽出して、次いでこれを減圧下で蒸発させて、表題
の化合物を含む粗残滓を酢酸エチル／シクロヘキサン
（3:7）混合物を用いるシリカゲルクロマトグラフィー
によって精製する。融点125〜130℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C22H14O7の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 67.69 67.61 Ｈ 3.61 3.57 Ｏ 28.69 28.73 ［実施例２］ ５−（2,4−ジフルオロフェニル）−２−ヒドロキシベ
ンジル4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジ
オキソ−２−アントラセンカルボキシレート 2.95g（12.5ミリモル）の５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシベンジルアルコールを用いる以外
は実施例１と同様にして、化合物を調製する。表題の化
合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（2:8）混合物を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によっ
て得られる。融点128〜132℃。
ンジル4,5−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジ
オキソ−２−アントラセンカルボキシレート 2.95g（12.5ミリモル）の５−（2,4−ジフルオロフェニ
ル）−２−ヒドロキシベンジルアルコールを用いる以外
は実施例１と同様にして、化合物を調製する。表題の化
合物が、酢酸エチル／シクロヘキサン（2:8）混合物を
用いるシリカゲルクロマトグラフィーによる精製によっ
て得られる。融点128〜132℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C28H16F2O7の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 66.93 66.85 Ｈ 3.21 3.16 Ｏ 22.29 22.21 ［実施例３］ ２−（４−イソブチルフェニル）−エチル4,5−ジヒド
ロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アント
ラセンカルボキシレート 2.14g（12ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様
にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（1:9）混合物を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点
117〜121℃。
ロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アント
ラセンカルボキシレート 2.14g（12ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニ
ル）−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と同様
にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチ
ル／シクロヘキサン（1:9）混合物を用いるシリカゲル
クロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点
117〜121℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C27H24O6の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 72.95 73.06 Ｈ 5.44 5.49 Ｏ 21.80 21.52 ［実施例４］ ２−（４−イソブチルフェニル）−プロピル4,5−ジヒ
ドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アン
トラセンカルボキシレート 2.3g（12ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニル）
−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同様に
して、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル
／シクロヘキサン（1:9）混合物を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点11
5℃。
ドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−アン
トラセンカルボキシレート 2.3g（12ミリモル）の２−（４−イソブチルフェニル）
−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同様に
して、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エチル
／シクロヘキサン（1:9）混合物を用いるシリカゲルク
ロマトグラフィーによる精製によって得られる。融点11
5℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C28H26O6の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 73.34 73.28 Ｈ 5.71 5.66 Ｏ 20.93 20.86 ［実施例５］ ２−（６−メトキシ−２−ナフチル）−プロピル4,5−
ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−
アントラセンカルボキシレート 2.6g（12ミリモル）の２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同
様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エ
チル／シクロヘキサン（4:6）混合物を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融
点147〜151℃。
ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２−
アントラセンカルボキシレート 2.6g（12ミリモル）の２−（６−メトキシ−２−ナフチ
ル）−プロピルアルコールを用いる以外は実施例１と同
様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸エ
チル／シクロヘキサン（4:6）混合物を用いるシリカゲ
ルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。融
点147〜151℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C29H22O7の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 72.19 72.26 Ｈ 4.59 4.63 Ｏ 23.21 23.29 ［実施例６］ ２−［１−（４−クロロベンゾイル）−２−メチル−５
−メトキシ−1H−インドール−３−イル］−エチル4,5
−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２
−アントラセンカルボキシレート 3.95g（12ミリモル）の２−［１（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−５−メトキシ−1H−インドール−３
−イル］−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と
同様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸
エチル／シクロヘキサン（3:7）混合物を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。
融点139〜146℃。
−メトキシ−1H−インドール−３−イル］−エチル4,5
−ジヒドロキシ−9,10−ジヒドロ−9,10−ジオキソ−２
−アントラセンカルボキシレート 3.95g（12ミリモル）の２−［１（４−クロロベンゾイ
ル）−２−メチル−５−メトキシ−1H−インドール−３
−イル］−エチルアルコールを用いる以外は実施例１と
同様にして、化合物を調製する。表題の化合物が、酢酸
エチル／シクロヘキサン（3:7）混合物を用いるシリカ
ゲルクロマトグラフィーによる精製によって得られる。
融点139〜146℃。
IRおよび1H NMRの結果は一致する。
C34H24ClO8の元素分析は以下の通りである。
計算値（％） 実測値（％） Ｃ 68.50 68.41 Ｈ 4.05 4.00 Ｏ 21.47 21.42
Claims (7)
- 【請求項１】一般式Ｉ、すなわち （ただし、式中、Ｒ−CH2−Ｏ−は、抗炎症作用を有す
るＲ−COOHで示されるカルボン酸の還元によって誘導さ
れるＲ−CH2OHで示されるアルコールからの残基であ
り、該カルボン酸が、サリチル酸、アセチルサリチル
酸、５−アミノサリチル酸、ジフルニサール、フェンド
サール、アセメタシン、アルクロフェナック、アムフェ
ナック、ベンダザック、ブマジゾン、シンメタシン、ク
リダナック、クロメタシン、クロピラック、ジクロフェ
ナック、エトドラック、フェンクロフェナック、インド
ブフェン、インドメタシン、メチアジン酸、スリンダッ
ク、トルメチン、ゾメピラック、アルミノプロフェン、
ベノキサプロフェン、ブクロキシ酸、カルプロフェン、
フルービプロフェン、イブプロフェン、ケトプロフェ
ン、ロキソプロフェン、ナプロキセン、オキサプロジ
ン、プロチジン酸、ピルプロフェン、プラノプロフェ
ン、スプロフェン、チアプロフェン酸、フルフェナミン
酸、メクロフェナミン酸、メフェナミン酸、ニフルミン
酸、ロベンザリット及びトルフェナミン酸からなる群よ
り選ばれた１つの化合物である） で表わされる化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレ
オイソマーおよびそれらの混合物、および薬剤学的に容
認されるそれらの塩。 - 【請求項２】Ｒ−CH2−Ｏ−で示される残基が、サリチ
ル酸、ジフルニサール、イブフェナック、イブプロフェ
ン、ナプロキセンまたはインドメタシンに由来する、請
求項１に記載の化合物、それらの鏡像異性体、ジアステ
レオイソマーおよびそれらの混合物、および薬剤学的に
容認されるそれらの塩。 - 【請求項３】4,5−ジアセトキシ−9,10−ジヒドロ−9,1
0−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸の反応性誘
導体を、Ｒが請求項１における定義の通りである一般式
Ｒ−CH2OHのアルコールと反応させて、次いでアントラ
セン環の４−および５−位置の置換基に脱アセチル化処
理を行って水酸基を生じさせること、を特徴とする、請
求項１に記載の一般式Ｉの化合物の調製法。 - 【請求項４】前記4,5−ジアセトキシ−9,10−ジヒドロ
−9,10−ジオキソ−２−アントラセンカルボン酸の反応
性誘導体として該カルボン酸の塩化物を用いることを特
徴とする、請求項３に記載の調製法。 - 【請求項５】前記脱アセチル化処理に10％NH3水溶液を
用いることを特徴とする、請求項３または４に記載の調
製法。 - 【請求項６】請求項１または２に記載の一般式Ｉで表わ
される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオイソ
マーおよびそれらの混合物、および薬剤学的に容認され
るそれらの塩から選ばれた少なくとも１種を抗炎症活性
成分として含むことを特徴とする抗炎症剤。 - 【請求項７】薬剤学的に容認されている賦形剤または担
体を更に含む請求項６に記載の抗炎症剤。
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