JPH05279298A - カルボン酸誘導体 - Google Patents
カルボン酸誘導体Info
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- JPH05279298A JPH05279298A JP8083492A JP8083492A JPH05279298A JP H05279298 A JPH05279298 A JP H05279298A JP 8083492 A JP8083492 A JP 8083492A JP 8083492 A JP8083492 A JP 8083492A JP H05279298 A JPH05279298 A JP H05279298A
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- JP
- Japan
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- acid
- acid derivative
- group
- carboxylic acid
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
(57)【要約】
〔構成〕下記の一般式（式中、R1は水素、低級アルキル
基、水酸基、ハロゲン原子、または低級アルコキシ基を
示す）： 【化１】 で示されるカルボン酸誘導体；及び下記の一般式（式
中、R2及びR3は独立に水素またはアルキル基を示す）： 【化２】 で示されるカルボン酸誘導体。 〔効果〕レチノイン酸様の生物活性を有する親水性に優
れた化合物であり、生体内で容易に分解されるので細胞
障害を惹起することがなく、ビタミンＡ欠乏症、上皮組
織の角化症、アレルギー疾患、白血病等の治療剤として
有用である。
基、水酸基、ハロゲン原子、または低級アルコキシ基を
示す）： 【化１】 で示されるカルボン酸誘導体；及び下記の一般式（式
中、R2及びR3は独立に水素またはアルキル基を示す）： 【化２】 で示されるカルボン酸誘導体。 〔効果〕レチノイン酸様の生物活性を有する親水性に優
れた化合物であり、生体内で容易に分解されるので細胞
障害を惹起することがなく、ビタミンＡ欠乏症、上皮組
織の角化症、アレルギー疾患、白血病等の治療剤として
有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、カルボン酸誘導体に関
し、さらに詳しくは、レチノイン酸様の生物活性を有す
るカルボン酸誘導体に関する。
し、さらに詳しくは、レチノイン酸様の生物活性を有す
るカルボン酸誘導体に関する。
【従来の技術】レチノイン酸（ビタミンＡ酸）は、ビタ
ミンＡの活性代謝産物として考えられている物質であ
り、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成
熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維
持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。こ
れまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、
特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安
息香酸誘導体、及びジャーナルオブメディシナルケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry, 1988,Vol.
31, No. 11, p.2182)も同様な生物活性を有することが
見出されている。レチノイン酸を含め、レチノイン酸様
の生物活性を有するこれらの化合物は、レチノイドと呼
ばれ、臨床的にはビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化
症、リウマチ、遅延型アレルギー、白血病やある種の癌
の治療に有用であることが見出されている。しかし、こ
れまでに報告された化合物はいずれも脂溶性が高く、ま
た生体内で容易に分解されず細胞障害を惹起することか
ら、臨床上の適用には制限があった。
ミンＡの活性代謝産物として考えられている物質であ
り、発生途上にある未熟な細胞を特有な機能を有する成
熟細胞へと分化させ、細胞の増殖を促進する等、生命維
持作用に極めて重要な生理作用を有する物質である。こ
れまでに合成された種々のビタミンＡ誘導体、例えば、
特開昭61-22047号公報や特開昭61-76440号公報記載の安
息香酸誘導体、及びジャーナルオブメディシナルケミス
トリー（Journal of Medicinal Chemistry, 1988,Vol.
31, No. 11, p.2182)も同様な生物活性を有することが
見出されている。レチノイン酸を含め、レチノイン酸様
の生物活性を有するこれらの化合物は、レチノイドと呼
ばれ、臨床的にはビタミンＡ欠乏症、上皮組織の角化
症、リウマチ、遅延型アレルギー、白血病やある種の癌
の治療に有用であることが見出されている。しかし、こ
れまでに報告された化合物はいずれも脂溶性が高く、ま
た生体内で容易に分解されず細胞障害を惹起することか
ら、臨床上の適用には制限があった。
【０００２】
【発明が解決しようとする課題及び課題を解決するため
の手段】本発明者は、有用なレチノイドを探索するう
ち、下記の一般式（Ｉ）：
の手段】本発明者は、有用なレチノイドを探索するう
ち、下記の一般式（Ｉ）：
【化３】 （式中、R1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン
原子、又は低級アルコキシ基を示す）で示される置換芳
香族カルボン酸誘導体；及び下記の一般式：
原子、又は低級アルコキシ基を示す）で示される置換芳
香族カルボン酸誘導体；及び下記の一般式：
【化４】 （式中、R2及びR3は独立に水素またはアルキル基を示
す）で示される置換不飽和カルボン酸誘導体が、強いレ
チノイン酸様の生物活性を有していること、並びに該化
合物がより親水性で生体内で容易に分解されるので細胞
損傷性が軽減されていることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
す）で示される置換不飽和カルボン酸誘導体が、強いレ
チノイン酸様の生物活性を有していること、並びに該化
合物がより親水性で生体内で容易に分解されるので細胞
損傷性が軽減されていることを見出し、本発明を完成す
るに至った。
【０００３】上記の一般式（Ｉ）において、R1は水素原
子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は低級
アルコキシ基を示す。R1が水素以外の基を示す場合に
は、該置換基は安息香酸のカルボキシル基に対して、オ
ルト位またはメタ位の任意の位置に置換していてもよ
い。低級アルキル基は、例えば炭素数１〜６、好ましく
は１〜３の直鎖又は分枝したアルキル基であり、具体的
には、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロ
ピル基を挙げることができる。低級アルコキシ基は、例
えば炭素数１〜６、好ましくは１〜３の直鎖又は分枝し
たアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げる
ことができる。また、上記の一般式（II）において、R2
及びR3は独立に水素原子又はアルキル基を示す。R2また
はR3のいずれか一方がアルキル基を示す場合には、アル
キル基は、末端のカルボキシル基に対してα位、β位、
γ位、又はδ位の任意の位置に置換していてもよい。両
者がアルキル基を示す場合には、同種または異種のアル
キル基が置換していてもよい。アルキル基としては、例
えば炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又
は分枝したアルキル基であり、具体的には、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert−ブチル基等を挙げることができ
る。
子、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン原子、又は低級
アルコキシ基を示す。R1が水素以外の基を示す場合に
は、該置換基は安息香酸のカルボキシル基に対して、オ
ルト位またはメタ位の任意の位置に置換していてもよ
い。低級アルキル基は、例えば炭素数１〜６、好ましく
は１〜３の直鎖又は分枝したアルキル基であり、具体的
には、メチル基、エチル基、プロピル基、及びイソプロ
ピル基を挙げることができる。低級アルコキシ基は、例
えば炭素数１〜６、好ましくは１〜３の直鎖又は分枝し
たアルコキシ基であり、具体的には、メトキシ基、エト
キシ基、プロポキシ基、及びイソプロポキシ基を挙げる
ことができる。また、上記の一般式（II）において、R2
及びR3は独立に水素原子又はアルキル基を示す。R2また
はR3のいずれか一方がアルキル基を示す場合には、アル
キル基は、末端のカルボキシル基に対してα位、β位、
γ位、又はδ位の任意の位置に置換していてもよい。両
者がアルキル基を示す場合には、同種または異種のアル
キル基が置換していてもよい。アルキル基としては、例
えば炭素数１〜１２、好ましくは炭素数１〜６の直鎖又
は分枝したアルキル基であり、具体的には、メチル基、
エチル基、プロピル基、イソプロピル基、n-ブチル基、
sec-ブチル基、tert−ブチル基等を挙げることができ
る。
【０００４】式（Ｉ）で示される本発明の化合物の例と
しては、例えば、4-[3-(2,6,6-トリメチル-1- シクロヘ
キセン-1- イル)-2-プロペノイルオキシ]安息香酸；2-
ハイドロキシ-4-[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキ
セン-1- イル)-2-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-メ
チル-4-[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1-
イル)-2-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-クロロ-4-
[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2
-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-メトキシ-4-[3-(2,
6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロ
ペノイルオキシ] 安息香酸；3-メチル-4-[3-(2,6,6- ト
リメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロペノイル
オキシ] 安息香酸；及び3-クロロ-4-[3-(2,6,6- トリメ
チル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロペノイルオキ
シ] 安息香酸を挙げることができるが、これらに限定さ
れることはない。式（II）で示される本発明の化合物の
例としては、例えば、(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチル) ムコン酸 モノエステ
ル；(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2
- ナフチル) 1,3-ペンタジエン-1,4- ジカルボン酸
(1- カルボン酸エステル) ；(5,6,7,8- テトラヒドロ-
5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル) 1,3-ペンタジ
エン-1,4- ジカルボン酸 (4- カルボン酸エステル) ；
(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナ
フチル) 2,4-ヘキサジエン-2,4- ジカルボン酸 ( モ
ノエステル)を挙げることができるが、これらに限定さ
れることはない。
しては、例えば、4-[3-(2,6,6-トリメチル-1- シクロヘ
キセン-1- イル)-2-プロペノイルオキシ]安息香酸；2-
ハイドロキシ-4-[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキ
セン-1- イル)-2-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-メ
チル-4-[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1-
イル)-2-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-クロロ-4-
[3-(2,6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2
-プロペノイルオキシ] 安息香酸；2-メトキシ-4-[3-(2,
6,6- トリメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロ
ペノイルオキシ] 安息香酸；3-メチル-4-[3-(2,6,6- ト
リメチル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロペノイル
オキシ] 安息香酸；及び3-クロロ-4-[3-(2,6,6- トリメ
チル-1- シクロヘキセン-1- イル)-2-プロペノイルオキ
シ] 安息香酸を挙げることができるが、これらに限定さ
れることはない。式（II）で示される本発明の化合物の
例としては、例えば、(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8
- テトラメチル-2- ナフチル) ムコン酸 モノエステ
ル；(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2
- ナフチル) 1,3-ペンタジエン-1,4- ジカルボン酸
(1- カルボン酸エステル) ；(5,6,7,8- テトラヒドロ-
5,5,8,8- テトラメチル-2- ナフチル) 1,3-ペンタジ
エン-1,4- ジカルボン酸 (4- カルボン酸エステル) ；
(5,6,7,8- テトラヒドロ-5,5,8,8- テトラメチル-2- ナ
フチル) 2,4-ヘキサジエン-2,4- ジカルボン酸 ( モ
ノエステル)を挙げることができるが、これらに限定さ
れることはない。
【０００５】式（Ｉ）で示される本発明の置換芳香族カ
ルボン酸誘導体は、例えば、β−イオノンを水酸化ナト
リウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキ
シル基に変換した後、チオニルクロリド等で処理して対
応する酸クロリド体とし、さらに４−ヒドロキシ安息香
酸と反応させることにより製造することができる。R1が
アルキル基の置換芳香族カルボン酸誘導体は、上記の反
応工程において４−ヒドロキシ安息香酸のかわりに２−
又は３−アルキル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いるこ
とにより製造される。また、式（II）で示される本発明
のカルボン酸誘導体は、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロ
−5,5,8,8-テトラメチル−2-アセトナフトンをメタクロ
ル過安息香酸で処理し、生成したアセトフェノール体を
さらに塩基で加水分解してフェノール体とし、該フェノ
ール体をムコン酸から得られる酸クロリド体と反応させ
てジエステル体を製造した後、一方のエステルを選択的
に加水分解することにより製造することができる。R2及
び／又はR3がアルキル基の化合物は、上記の反応工程に
おいてムコン酸のかわりにモノあるいはジアルキルムコ
ン酸を用いて反応をおこない、必要により目的物を分離
することにより製造される。
ルボン酸誘導体は、例えば、β−イオノンを水酸化ナト
リウム及び臭素で処理して末端のアセチル基をカルボキ
シル基に変換した後、チオニルクロリド等で処理して対
応する酸クロリド体とし、さらに４−ヒドロキシ安息香
酸と反応させることにより製造することができる。R1が
アルキル基の置換芳香族カルボン酸誘導体は、上記の反
応工程において４−ヒドロキシ安息香酸のかわりに２−
又は３−アルキル−４−ヒドロキシ安息香酸を用いるこ
とにより製造される。また、式（II）で示される本発明
のカルボン酸誘導体は、例えば、5,6,7,8-テトラヒドロ
−5,5,8,8-テトラメチル−2-アセトナフトンをメタクロ
ル過安息香酸で処理し、生成したアセトフェノール体を
さらに塩基で加水分解してフェノール体とし、該フェノ
ール体をムコン酸から得られる酸クロリド体と反応させ
てジエステル体を製造した後、一方のエステルを選択的
に加水分解することにより製造することができる。R2及
び／又はR3がアルキル基の化合物は、上記の反応工程に
おいてムコン酸のかわりにモノあるいはジアルキルムコ
ン酸を用いて反応をおこない、必要により目的物を分離
することにより製造される。
【０００６】本発明のカルボン酸誘導体は、レチノイン
酸様の生物活性を有するので、ビタミンＡ欠乏症、上皮
組織の角化症、リウマチ、アレルギー疾患、白血病、及
び癌の治療に有用である。本発明の化合物は、当業者に
周知の方法により経口用あるいは非経口用の医薬組成物
に変換される。経口投与に適する医薬用組成物の例とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。非
経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射
剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、及び貼付
剤等を挙げることができる。本発明の医薬組成物は、薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造して
もよい。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例と
しては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結
合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、
溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定
化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。患
者に対する上記医薬用組成物の投与量は、通常、経口投
与の場合に成人一日あたり0.１〜１０００mgであるが、
投与量は、年齢や症状等により適宜増減することができ
る。
酸様の生物活性を有するので、ビタミンＡ欠乏症、上皮
組織の角化症、リウマチ、アレルギー疾患、白血病、及
び癌の治療に有用である。本発明の化合物は、当業者に
周知の方法により経口用あるいは非経口用の医薬組成物
に変換される。経口投与に適する医薬用組成物の例とし
ては、例えば、錠剤、カプセル剤、散剤、細粒剤、顆粒
剤、液剤、及びシロップ剤等を挙げることができる。非
経口投与に適する医薬組成物としては、例えば、注射
剤、坐剤、吸入剤、点眼剤、点鼻剤、軟膏剤、及び貼付
剤等を挙げることができる。本発明の医薬組成物は、薬
理学的、製剤学的に許容しうる添加物を加えて製造して
もよい。薬理学的、製剤学的に許容しうる添加物の例と
しては、例えば、賦形剤、崩壊剤ないし崩壊補助剤、結
合剤、滑沢剤、コーティング剤、色素、希釈剤、基剤、
溶解剤ないし溶解補助剤、等張化剤、ｐＨ調節剤、安定
化剤、噴射剤、及び粘着剤等を挙げることができる。患
者に対する上記医薬用組成物の投与量は、通常、経口投
与の場合に成人一日あたり0.１〜１０００mgであるが、
投与量は、年齢や症状等により適宜増減することができ
る。
【発明の効果】本発明の化合物はレチノイン酸様の生物
活性を有するので、上記の疾患の治療剤として有用であ
る。また、本発明の化合物は親水性に優れており、生体
内で容易に分解されるので細胞障害を惹起することがな
いので、臨床上有用である。
活性を有するので、上記の疾患の治療剤として有用であ
る。また、本発明の化合物は親水性に優れており、生体
内で容易に分解されるので細胞障害を惹起することがな
いので、臨床上有用である。
【０００７】
【実施例】以下、本発明を実施例によりさらに具体的に
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 実施例１ 3-(2,6,6−トリメチル−1-シクロヘキセン−1-イル）−
2-プロペン酸（19.35mmol)を乾燥ベンゼン40mlに溶解
し、室温 (25℃) 下にチオニルクロリド30ml(0.424mol)
を滴下し、さらに乾燥ジメチルホルムアミド３滴を滴下
した。反応溶液をアルミホイルで遮光して６時間攪拌し
た後、減圧下でチオニルクロリドを留去し、残渣に乾燥
ベンゼン10mlを加えて共沸留去する操作を３回繰り返
し、淡黄色の粘性ある油状物を得た。この油状物に乾燥
ベンゼン50mlを加えて溶解し、乾燥ベンゼン100 ml及び
乾燥ピリジン15mlの混合物に溶解した4-ヒドロキシ安息
香酸2.673g (19.35mmol)を加えた。室温下 (27℃) で２
時間攪拌した後に、反応液を氷冷した0.5N HCl 100mlに
あけて、酢酸エチル(200ml) で３回抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を減圧留去して淡黄色の固体を得た。メタ
ノールより再結晶して目的物を得た(4.56g、収率75.0
%)。 無色プリズム晶（融点159.0-160.0 ℃） 元素分析（C19H22O4・1/2H2O) ： 計算値 C:70.57%; H:7.17 、実測値 C:70.71%; H:7.12%1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.13(s,6H), 1.50-1.53(m,2
H), 1.62-1.68(2H), 2.12(t,2H,J=6Hz), 6.04(d,J=16H
z), 7.29(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=16Hz), 8.16(d,2
H,J=9Hz)
説明するが、本発明は実施例に限定されることはない。 実施例１ 3-(2,6,6−トリメチル−1-シクロヘキセン−1-イル）−
2-プロペン酸（19.35mmol)を乾燥ベンゼン40mlに溶解
し、室温 (25℃) 下にチオニルクロリド30ml(0.424mol)
を滴下し、さらに乾燥ジメチルホルムアミド３滴を滴下
した。反応溶液をアルミホイルで遮光して６時間攪拌し
た後、減圧下でチオニルクロリドを留去し、残渣に乾燥
ベンゼン10mlを加えて共沸留去する操作を３回繰り返
し、淡黄色の粘性ある油状物を得た。この油状物に乾燥
ベンゼン50mlを加えて溶解し、乾燥ベンゼン100 ml及び
乾燥ピリジン15mlの混合物に溶解した4-ヒドロキシ安息
香酸2.673g (19.35mmol)を加えた。室温下 (27℃) で２
時間攪拌した後に、反応液を氷冷した0.5N HCl 100mlに
あけて、酢酸エチル(200ml) で３回抽出した。有機層を
水及び飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥
した後に溶媒を減圧留去して淡黄色の固体を得た。メタ
ノールより再結晶して目的物を得た(4.56g、収率75.0
%)。 無色プリズム晶（融点159.0-160.0 ℃） 元素分析（C19H22O4・1/2H2O) ： 計算値 C:70.57%; H:7.17 、実測値 C:70.71%; H:7.12%1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.13(s,6H), 1.50-1.53(m,2
H), 1.62-1.68(2H), 2.12(t,2H,J=6Hz), 6.04(d,J=16H
z), 7.29(d,2H,J=9Hz), 7.68(d,1H,J=16Hz), 8.16(d,2
H,J=9Hz)
【０００８】実施例２ ムコン酸1.70g(12.0mmol) の乾燥ベンゼン溶液40mlに、
室温下(28 ℃) でチオニルクロリド20ml及び乾燥ジメチ
ルホルムアミド（パスツールピペット５滴) を加えて６
時間攪拌した。減圧下でチオニルクロリドを留去し、残
渣に乾燥ジクロルメタン10mlを加えて共沸留去する操作
を２回繰り返して着色固体を得た。この固体を乾燥ジク
ロルメタン50mlに溶解し、乾燥ジクロルメタン及び乾燥
ピリジンの混合物に溶解した5,6,7,8-テトラヒドロ−5,
5,8,8-テトラメチル−2-ナフトール 4.90g(24.0mmol)を
加えて、室温下(27 ℃) で２時間攪拌した。反応液を氷
冷した1.0N HCl 200mlにあけ、ジクロルメタン(300ml）
で３回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して
淡黄褐色の固体を得た。ジクロルメタン−n-ヘキサンよ
り再結晶してジエステル体の無色結晶 5.44gを得た (収
率 88.1%、融点227.0-228.0 ℃) 。上記のジエステル体
518.5mg(1.01mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下に室温(16 ℃) で攪拌しつつ、5%
KOH溶液1.13mlを加えてそのまま72時間攪拌した。ジク
ロルメタン不溶分を濾去した後、ジクロルメタン可溶分
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロ
ルメタン：酢酸エチル(4:1) 、酢酸エチル、さらに3%メ
タノール：酢酸エチルを溶出液として分離し、目的物 1
28.7mgを得た (収率38.9%)。酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら２回再結晶して無色結晶（融点180.5-181.5 ℃) を得
た。 無色プリズム晶（融点180.5-181.5 ℃） 元素分析（C20H24O4) ： 計算値 C:73.15%; H:7.37 、実測値 C:72.86%; H:7.58%1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.27(s,6H), 1.28(s,6H),
1.69(s,8H), 6.24-6.31(m,1H), 6.40-6.47(m,1H), 6.91
(dd,2H,J=2.5, 8.5Hz), 7.02(d,J=2.5Hz), 7.31(d,1H,J
=8.5Hz), 7.44-7.54(m,2H)
室温下(28 ℃) でチオニルクロリド20ml及び乾燥ジメチ
ルホルムアミド（パスツールピペット５滴) を加えて６
時間攪拌した。減圧下でチオニルクロリドを留去し、残
渣に乾燥ジクロルメタン10mlを加えて共沸留去する操作
を２回繰り返して着色固体を得た。この固体を乾燥ジク
ロルメタン50mlに溶解し、乾燥ジクロルメタン及び乾燥
ピリジンの混合物に溶解した5,6,7,8-テトラヒドロ−5,
5,8,8-テトラメチル−2-ナフトール 4.90g(24.0mmol)を
加えて、室温下(27 ℃) で２時間攪拌した。反応液を氷
冷した1.0N HCl 200mlにあけ、ジクロルメタン(300ml）
で３回抽出した。有機層を水及び飽和食塩水で洗浄し、
無水硫酸ナトリウムで乾燥した後に溶媒を減圧留去して
淡黄褐色の固体を得た。ジクロルメタン−n-ヘキサンよ
り再結晶してジエステル体の無色結晶 5.44gを得た (収
率 88.1%、融点227.0-228.0 ℃) 。上記のジエステル体
518.5mg(1.01mmol)をテトラヒドロフラン15mlに溶解
し、アルゴン雰囲気下に室温(16 ℃) で攪拌しつつ、5%
KOH溶液1.13mlを加えてそのまま72時間攪拌した。ジク
ロルメタン不溶分を濾去した後、ジクロルメタン可溶分
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付してジクロ
ルメタン：酢酸エチル(4:1) 、酢酸エチル、さらに3%メ
タノール：酢酸エチルを溶出液として分離し、目的物 1
28.7mgを得た (収率38.9%)。酢酸エチル−n-ヘキサンか
ら２回再結晶して無色結晶（融点180.5-181.5 ℃) を得
た。 無色プリズム晶（融点180.5-181.5 ℃） 元素分析（C20H24O4) ： 計算値 C:73.15%; H:7.37 、実測値 C:72.86%; H:7.58%1 H-NMR(400MHz,CDCl3) δ 1.27(s,6H), 1.28(s,6H),
1.69(s,8H), 6.24-6.31(m,1H), 6.40-6.47(m,1H), 6.91
(dd,2H,J=2.5, 8.5Hz), 7.02(d,J=2.5Hz), 7.31(d,1H,J
=8.5Hz), 7.44-7.54(m,2H)
【０００９】試験例１ 上記の実施例の化合物の細胞分化誘導能を、前骨髄球性
白血病細胞株HL−60を用い、特開昭61-76440号公報に記
載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形
態観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還
元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイ
ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の
方法である。対照としてレチノイン酸を用い、半数の細
胞に分化誘導を引き起こす濃度を求めた。結果を以下の
表１に示す。
白血病細胞株HL−60を用い、特開昭61-76440号公報に記
載された方法に準じて、顆粒球系細胞への分化を核の形
態観察及びニトロブルーテトラゾリウム（ＮＢＴ）の還
元能を測定することにより判定した。本方法はレチノイ
ドの細胞分化誘導活性をよく反映するものとして周知の
方法である。対照としてレチノイン酸を用い、半数の細
胞に分化誘導を引き起こす濃度を求めた。結果を以下の
表１に示す。
【表１】 ＨＬ−６０の分化誘導活性 化合物 濃度（Ｍ） 細胞数* 前骨髄球 分化細胞 ＭＢＴ還元能 実施例１ 10-6 96 59％ 41％ 34％ 実施例１ 10-7 95 82 18 12 実施例２ 10-6 61 11 89 71 実施例２ 10-7 93 85 15 9 ブランク - 100 98 2 2 レチノイン酸 10-7 19 6 94 93 * ブランク＝１００％
【００１０】試験例２ ラット肝臓ホモゲネートまたはラットプラズマを用いて
化合物の分解性を検討した。一定量の肝ホモゲネート
（0.15M KCl 水溶液で潅流脱血したラット肝10グラムを
pH７のリン酸緩衝液９０mlとホモゲネートしたものを１
０％ホモゲネートとする）を含む緩衝液に、エタノール
に溶解した被験物質を1.09×10-3M となるように加え、
経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフ
ィーに付して被験物質を定量した。比較化合物として、
テレフタル酸の3,5-ジイソプロピルアニリドを用いた。
結果を以下の表２に示す。
化合物の分解性を検討した。一定量の肝ホモゲネート
（0.15M KCl 水溶液で潅流脱血したラット肝10グラムを
pH７のリン酸緩衝液９０mlとホモゲネートしたものを１
０％ホモゲネートとする）を含む緩衝液に、エタノール
に溶解した被験物質を1.09×10-3M となるように加え、
経時的にサンプリングを行い、高速液体クロマトグラフ
ィーに付して被験物質を定量した。比較化合物として、
テレフタル酸の3,5-ジイソプロピルアニリドを用いた。
結果を以下の表２に示す。
【表２】 化合物の代謝性 化合物 酵素量 １時間反応後の残存量（％） 比較化合物 肝 １０％ ５０％ 比較化合物 肝 １％ ＞９０％ 比較化合物 プラズマ １％ ９０％ 実施例１ 肝 １％ ０％（１４分） 実施例１ プラズマ １％ ２０％ 実施例２ 肝 １％ ５０％ 実施例２ プラズマ １％ ２０％ 以上の結果から、本発明の化合物が易分解性であること
が明らかである。
が明らかである。
Claims (2)
- 【請求項１】 下記の一般式： 【化１】 （式中、R1は水素、低級アルキル基、水酸基、ハロゲン
原子、又は低級アルコキシ基を示す）で示される置換芳
香族カルボン酸誘導体。 - 【請求項２】 下記の一般式： 【化２】 （式中、R2及びR3は独立に水素またはアルキル基を示
す）で示される置換不飽和カルボン酸誘導体。
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8083492A JPH05279298A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | カルボン酸誘導体 |
| EP93104626A EP0617020A1 (en) | 1992-04-02 | 1993-03-22 | Carboxylic acid derivatives having retinoic acid-like activity |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP8083492A JPH05279298A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | カルボン酸誘導体 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05279298A true JPH05279298A (ja) | 1993-10-26 |
Family
ID=13729423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP8083492A Withdrawn JPH05279298A (ja) | 1992-04-02 | 1992-04-02 | カルボン酸誘導体 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH05279298A (ja) |
-
1992
- 1992-04-02 JP JP8083492A patent/JPH05279298A/ja not_active Withdrawn
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Legal Events
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|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 19990608 |