DE1420955C

DE1420955C - alpha (o Benzylphenoxy)-beta piperidino propan, dessen Saureadditionssalze sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbm düngen

Info

Publication number: DE1420955C
Authority: DE
Inventors: Kurt Hoersholm Rubinstein (Dane mark)
Original assignee: Aktieselskabet Pharmacia, Kopenhagen
Publication date: 1972-05-18

Description

Es wurde gefunden, daß a-(o-Benzylphenoxy)-/9-piperidinopropan der Formel I

0-CH₂-CH-CH₃

C₆H₅ — CH₂ —

(I)

und dessen Säureadditionssalze eine wesentlich stärkere antitussive Wirkung als Codein ohne erhebliche unerwünschte Nebenwirkungen haben und deshalb wertvolle Arzneimittel gegen Husten sind.

Die Erfindung betrifft demnach a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan, dessen Säureadditionssalze sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen durch an sich bekannte Methoden.

So kann man

a) ein a-(o-Benzylphenoxy)-/?-propan-derivat der allgemeinen Formel Il

C»H_S— CH,—.

- CH₂ — CH — CH₃

ι ζ

(II)

in der Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäure- oder Sulfonsäurerest bedeutet, mit Piperidin oder einem Piperidylalkalimetall umsetzen oder
b) ein o-BenzylphenoIat der allgemeinen Formel III

g) die Hydroxygruppe des o-(ß-Piperidinopropoxy)-benzhydrols zur Methylengruppe reduzieren, wobei z. B. die Reduktion im ersteren Falle als Wolff-Kishner-Reduktion ausgeführt werden kann, während das 5 o-(/?-Piperidinopropoxy)-benzhydrol z. B. durch Behandlung mit einem Gemisch von Lithiumaluminiumhydrid und Aluminiumchlorid oder durch katalytische Hydrierung in oc-(o-Benzylphenoxy)-/9-piperidinopropan umgewandelt werden kann.

ίο Die nach einer dieser Verfahrensvarianten erhaltene freie Base wird gegebenenfalls anschließend in ein Säureadditionssalz übergeführt.

Das basische a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan bildet mit den in der Pharmazie üblichen anorganischen oder organischen Säuren wohldefinierte Säureadditionssalze und wird als Arzneimittel vorzugsweise in der Form von Säureadditionssalzen unschädlicher Säuren, z. B. Salzsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Essigsäure, Zitronensäure, Tanninsäure, 2,6-Ditertiärbutyl-naphthalin-l,7-disulfonsäure oder 2,3-Dihydroxy-4,4'-methylen-di-napthoesäure-(2), verwendet. Die Salze mit den drei letztgenannten Säuren sind schwer löslich und eignen sich deshalb besonders für die Herstellung einer Suspension, die als Hustensaft verwendet werden soll, während das leichtlösliche Phosphat sich dadurch auszeichnet, daß es haltbar und nicht hygroskopisch ist, und deshalb vorzugsweise für die Herstellung eines antitussiven Arzneimittels in der Form von z. B. Tabletten, Pillen oder Kapseln angewendet wird.

Die folgenden Beispiele erläutern die Herstellung des a-(o-Benzylphenoxy)-ß-piperidinopropans und seiner Säureadditionssalze.

C₆H₅— CH₂—

(III)

in der X ein Alkalimetallatom, vorzugsweise ein Natriumatom, bedeutet, mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel IV

H N-CH₂-CH-CH₁

(IV)

in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzen, wodurch im letzteren Falle infolge einer Umlagerung neben dem «-(o-Benzylphenoxy)-/9-piperidinopropan das isomere β - (ο - Benzylphenoxy -α- piperidinopropan erhalten wird, das aus dem Reaktionsgemisch entfernt wird. Ferner kann man

c) o-Benzylphenoxyaceton mit N-Formylpiperidin umsetzen. Man kann auch

d) <x-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan mit einem 1,5-Dihalogenpentan, vorzugsweise 1,5-Dibrompentan, direkt zum a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan umsetzen, oder

e) ft-(o-Benzylphcnoxy)-/9-aminopropan mit GIutarsäureanhydrid zu a-(o-ßenzylphenoxy)-/?-monoglutaramidopropan umsetzen, dieses mit Thionylchlorid in «-(o-ßenzylphenoxy)-/9-glutarimidopropan überführen und letzteres schließlich mit LiAIH₁ zum <*-(()- Benzyl phenoxy)-/?-piperidinopropan reduzieren. Schließlich kann man

f) die Ketogruppe des o-(/M'iperidinopropoxy)-benzophenons oder

Beispiel 1

Ein Gemisch von 364 g α - (ο - Benzylphenoxy)-propyl-/?-p-toluolsulfonsäureester und 312,5 g Piperidin wurde unter Rühren und Rückfluß 6 Stunden lang auf 13O⁰C erhitzt, worauf dem beim Abkühlen erstarrten Reaktionsgemisch 500 ml Methanol zugesetzt und das unverbrauchte Piperidin gemeinsam mit dem zugesetzten Methanol im Vakuum abdestilliert wurde. Ein Gemisch des Destillationsrestes mit 900 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung wurde

nach Abkühlung mit Äther geschüttelt und dann filtriert, und der Filterrest wurde mit Äther, 3mal 50 ml, gewaschen. Die von der Ätherlösung abgetrennte wäßrige Phase des Filtrates wurde mit 500 ml Äther ausgeschüttelt, und von der vereinigten Ätherlösung

wurde nach Trocknung mit Magnesiumsulfat der Äther abdestilliert, worauf der Destillationsrest, 300 g, im Vakuum destilliert wurde. Bei 164 bis 167°C/0,25 mm Hg destillierten 262 g a-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan.

Einer Aufschlämmung von 100 g des erhaltenen «-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropans in 100 ml Wasser wurden unter Wasserkühlung 323 ml lmolare wäßrige Phosphorsäurelösung zugesetzt, und die gebildete klare Lösung wurde im Vakuum eingedampft, zum Schluß dreimal mit Methanol und einmal mit Äther. Der weiße kristallinische Rückstand, 144 g, wurde in 225 ml kochendem absolutem Äthanol gelöst und das aus dem Filtrat der Lösung bei —20⁰C ausgeschiedene Reaktionsprodukt abgesaugt, mit Äthanol gewaschen und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknet. Die Ausbeute betrug 114 g «-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphosphatmit Schmelzpunkt 147 bis 149°C. Nach einer weiteren

Kristallisation aus Äthanol lag der Schmelzpunkt bei 149 bis 151⁰C.

Das in analoger Weise hergestellte <%-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-hydrochlorid schmolz bei 167 bis 169° C.

Beispiel 2

Ein Gemisch von 26,1 g a-(o-Benzylphenoxy)-/9-chlorpropan und 17 g Piperidin wurde 32 Stunden lang unter Rückfluß bis zur Bildung eines fast ganz erstarrten Reaktionsgemisches bei 117bisl34°C erhitzt, das dann 48 Stunden lang auf 160° C erhitzt und anschließend in Methanol gelöst wurde. Der durch Eindampfen der Lösung im Vakuum erhaltene Rückstand wurde mit 200 ml 3n Salzsäure versetzt, und das erhaltene öl-Wasser-Gemisch wurde mit Äther, 3 mal 100 ml, ausgeschüttelt, wodurch die Wasserphase klar wurde. Die Ätherphase wurde mit Wasser, 3mal 50 ml, gewaschen, und das Gemisch des Waschwassers und der Wasserphase wurde im Vakuum eingedampft, zum Schluß dreimal mit Methanol. Das erhaltene unreine Hydrochlorid, 41 g, wurde in 100 ml Wasser gelöst, und das durch Versetzen mit 100 ml 30°/„iger wäßriger Natriumhydroxydlösung ausgeschiedene öl aus einer nitrierten Lösung des Rückstandes in 40 ml siedendem Äthanol ausgeschiedenen Kristalle wurden abgesaugt, zweimal mit Äthanol und zweimal mit Wasser gewaschen, an der Luft getrocknet und anschließend bei 70° C im Vakuum über Schwefelsäure weiter getrocknet. Es wurden 14 g <%-(o-Benzylphenoxy) - β - piperidinopropan - trihydrogenphosphat mit Schmelzpunkt 149,5 bis 151°C erhalten.

B ei s ρ i e 1 4

Das durch Zusatz einer Lösung von 7,7 g Natrium in 400 ml Methanol zu einer Lösung von 61,4 g o-Benzylphenol in 100 ml Methanol erhaltene Gemisch wurde im Vakuum unter dreimaligem Zusatz von je 100 ml Toluol eingedampft. Der Rückstand wurde in 200 ml heißem Toluol gelöst, worauf der am Rückfluß siedenden Lösung im Laufe von 5 Minuten 396 ml einer Lösung von 53,9 g l-Pipsridino^-chlorpropan in Toluol zugesetzt und das Gemisch 10 Stunden lang unter Rückfluß erhitzt wurde. Nach Abkühlung wurde das Reaktionsgemisch zunächst mit 400 ml und dann mit 100 ml Wasser geschüttelt und die abgetrennte Toluolphase zunächst mit 200 ml und dann mit 103 ml 3n Salzsäure geschüttelt, wobei sich ein öl in der

wurde dreimal mit Äther extrahiert, zunächst mit 100 ml 35 sauren wäßrigen Phase ausschied, die nach Abtren- und dann zweimal mit je 50 ml, worauf der Äther- nung von der Toluolphass mit Äther, 2mal 2OD ml, extrakt mit Wasser, 4mal 50 ml, gewaschen, mit geschüttelt wurde. Das ausgeschiedene Öl ging wisder Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum einge- in Lösung, und die klare braune, wäßrige Phase wurde dampft wurde. Die bei der Destillation des Rückstan- nach Abtrennung von der Ätherphase im Vakuum des, 25,2 g, in einem ölpumpenvakuum bei 159 bis 30 unter dreimaligem Zusatz von Methanol zu einem 161°C/0,2mm Hg destillierende Fraktion, 23,2 g, zähen Rückstand, 121,5 g, eingedampft, der in 70DmI wurde in 75 ml 1 molarer wäßriger Phosphorsäure gelöst, und die Lösung wurde im Vakuum eingedampft, zum Schluß dreimal mit Methanol. Der Rückstand, 31g, wurde zunächst aus 85 ml und dann aus 80 mil absolutem Äthanol umkristallisiert und 4 Stunden

35

lang bei 70° C über Schwefelsäure in einem ölpumpenvakuum getrocknet. Die Ausbeute betrug 27 g a-(o-Benzylphenoxy)-/? - piperidinopropan - trihydrogenphosphat mit Schmelzpunkt 150 bis 152°C. Wasser gelöst und mit 400 ml 30°/_oiger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt wurde. Die dadurch ausgeschiedene Base wurde mit Äther, 3mal 200 ml, extrahiert und die Ätherlösung mit Wasser, 3mal 100 ml, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wurd zweimal im Vakuum destilliert. Die bei 145,5 bib 147°C/0,15 bis 0,03 mm Hg siedende Fraktion, 81,4 g, enthielt gemäß einer gaschromatographischen Untersuchung 54,7 °/o'a-(o-Benzylphenoxy) ■/?-piperidinopropan und 45,3 % /?-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan. Eine Lösung von 72,8 g des Isomerengemisches in 243 ml 0,967molarer Phosphorsäure wurde im Va-

Beispiel 3

Einem auf einem ölbad mit einer Temperatur von 180⁰C erhitzten Gemisch von 24 g o-Benzylphenoxyaceton und 28,3 g N-Formylpiperidin wurden im Laufe 45 kuum unter dreimaligem Zusatz von Methanol eingevon 12 Stunden 16,2 g 85%ige Ameisensäure unter dampft, und der mit 700 ml Aceton und 35 ml Äthanol laufender langsamer Abdestillation von Ameisensäure und Wasser zugesetzt, und das Reaktionsgemisch wurde anschließend auf dem ölbad 12 Stunden mit einer Badtemperatur von 180°C und dann 2 Stunden mit 5° einer Badtemperatur von 200° C erhitzt. Das Reaktionsgemisch wurde im Vakuum bei 200⁰C eingedampft und nach Zusatz von 100 ml 3n Salzsäure 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann abgekühlt, und mit Äther, lmal 100 ml und 2mal 50 ml, extrahiert. Der 35 vereinigte Ätherextrakt wurde mit eiskaltem Wasser, 3mal 20 ml, gewaschen, und der salzsaure wäßrige Extraktionsrest wurde mit dem Waschwasser vereinigt und im Vakuum eingedampft. Eine Lösung des Rückstandes in 50 ml Wasser wurde mit 50 ml 30%iger 60 phenoxy)-^-piperidinopropan, Kp. 147 bis 149°C/0,08 wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt, und das bis 0,09 mm Hg, erhalten werden, das die isomere Verausgeschiedene öl wurde mit Äther, 3mal 100 ml, bindung nicht enthielt. Diese fand sich in der bei der

versetzte Rückstand wurde zum Sieden erhitzt, und das nach Kühlung bei —20⁰C ausgeschiedene kristalline Produkt, 44,2 g, wurde abgesaugt, mit Äther gewaschen, an der Luft getrocknet und in 140 ml siedendem Äthanol gelöst. Die warme Lösung wurde filtriert und das aus dem gekühltsn Filtrat auskristallisierte Produkt über Schwefelsäure getrocknet und dreimal aus absolutem Äthanol um'cristallisiert. Es wurden 32,8 g reines <%-(o-Benzylphenoxy)-/S-pip;ridinopropantrihydrogenphosphat mit Schmelzpunkt 148,8 bis 15O⁰C erhalten. Durch Zersetzung von 10 g des phosphorsauren Salzes mit wäßrigem Natriumhydroxyd und übliche Aufarbeitung konnten 5,9 g <%-(o-B;nzyl-

extrahiert, worauf die mit Wasser, 3mal 25 ml, gewaschene und mit Magnesiumsulfat getrocknete Ätherlösung im Vakuum eingedampft wurde. Eine Lösung des Rückstandes, 12,2 g, in 39,4 ml lmolarer wäßriger Phosphorsäure wurde im Vakuum unter dreimaligem Zusatz von Methanol eingedampft, und die bei —20⁰C Umkristallisation des rohen Phosphatgemisches haltenen Aceton-Äthanol-Mutterlauge.'

B e i s ρ i e 1 5

Ein Gemisch von 9,7 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan, 9,2 g 1,5-Dibrompentan, 8,5 g wasserfreiem

Natriumcarbonat und 120 ml absolutem Äthanol wurde 24 Stunden unter Rückfluß erhitzt und mit 50 ml Wasser versetzt, worauf die klare Reaktionslösung im Vakuum eingedampft und der Rückstand in 80 ml Wasser gelöst und mit 80 ml 30%iger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt wurde. Das ausgeschiedene öl wurde in 150 ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit Wasser, 3mal 20 ml, gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Äther befreit. Der Rückstand, 11g, wurde in 100 ml 3n Salzsäure gelöst, wobei sich ein Öl ausschied, und darin mit Äther, 3mal 25 ml, ausgeschüttelt, wonach die klare salzsaure Lösung unter dreimaligem Zusatz von Methanol im Vakuum eingedampft wurde. Der unreine Rückstand, 11,7 g, wurde zweimal aus Äthanol und Äther umkristallisiert. Es wurden 8,7 g reines oc-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan-hydrochlorid mit Schmelzpunkt 153,4 bis 154,2° C erhalten.

Beispiel 6

Ein Gemisch von 16,1 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan, 7,6 g Giutarsäureanhydrid und 50 ml trockenem Pyridin wurde 30 Minuten lang auf 100⁰C erhitzt, worauf das Reaktionsgemisch im Vakuum eingedampft und anschließend in 50 ml Wasser und 20,5 ml einer 30°/oigen wäßrigen Natriumhydroxydlösung gelöst wurde. Der klaren Lösung wurden in einem Eisbad 21 ml 6n Salzsäure zugesetzt, wodurch ein zähes öl ausgeschieden wurde, das bei —5⁰C zu einer harten Kristallmasse erstarrte. Die in Gegenwart von Wasser zerkleinerte und wiederholt mit Wasser gewaschene und im Vakuum über Schwefelsäure getrocknete Kristallmasse, 21,9 g, bestand aus a-(o-Benzylphenoxy)-/3-monoglutaramidopropan mit Schmelzpunkt90,3 bis 92°C, der nach zwei Umkristallisationen aus Äthanol und einer weiteren Umkristallisation aus Chloroform-Petroläther 92,4 bis 93⁰C betrug.

12,8 g des erhaltenen a-(o-Benzylphenoxy)-/?-monoglutaramidopropans und 6,4 g Thionylchlorid wurden etwa 1 Stunde auf 170° C erhitzt, worauf das dunkelviolette Reaktionsgemisch mit 60 ml Wasser und 60 ml Äther geschüttelt und die von der Ätherlösung getrennte wäßrige Phase unter Zusatz von Magnesiumsulfat mit Äther, 3mal 30 ml, ausgeschüttelt wurde. Die vereinigte Ätherlösung wurde zunächst mit 30 ml 3n Salzsäure, darauf mit 30 ml 3n wäßriger Natriumhydroxydlösung und zum Schluß mit Wasser, 3mal 30 ml, unter Zusatz von Magnesiumsulfat gewaschen. Nach Trocknung der gewaschenen Ätherlösung mit Magnesiumsulfat wurde der Äther im Vakuum abdestilliert und der Rückstand, 10,7 g, in einem ölpumpenvakuum destilliert. Die bei 191 bis 204°C/0,15 bis 0,17 mm Hg destillierende Hauptfraktion, 4,1 g, erhaltenen a-(o-Benzylphenoxy)-/3-glutarimidopropans in 10 ml trockenem Benzol zugetropft. Das Reaktionsgemisch wurde in einer Stickstoffatmosphäre am Rückfluß unter Konstanthaltung des Volumens durch Zusatz von Äther erhitzt, worauf ebenfalls in einer Stickstoffatmosphäre zunächst 1,87 ml Wasser, dann 1,87 ml einer 15%igen wäßrigen Natriumhydroxydlösung und zum Schluß 3,47 ml Wasser zugetropft wurden. Nach lstündigem Rühren des abgekühlten Reaktionsgemisches wurde der Niederschlag abgesaugt und mit Äther, 5mal 10 ml, gewaschen. Das Filtrat wurde mit 3n Salzsäure, 2mal 50 ml. extrahiert und der Extrakt im Vakuum eingedampft, in 15 ml Wasser gelöst und mit 15 ml 30°/₀iger wäßriger Natriumhydroxydlösung versetzt. Das dadurch ausgeschiedene öl wurde in 45 ml Äther aufgenommen und die Ätherlösung mit 30 ml Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und im Vakuum vom Äther befreit. Der Rückstand, 3,8 g, wurde im ölpumpenvakuum destilliert und die bei 140 bis 150°C/0,16 bis 0,10 mm Hg siedende Hauptfraktion, 2,83 g, in Methanol mit 9,84 ml 0,967molerar wäßriger Phosphorsäure versetzt. Durch Aufarbeitung des Reaktionsgemisches in der im Beispiel 4 angegebenen Weise und mehrere Umkristallisationen aus Äthanol und eine Umkristallisation aus Chloroform wurden 1,70 g <%-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-trihydrogenphosphatmit Schmelzpunkt 141,2 bis 148,3°C erhalten.

Beispiel 7

2 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan und 6,18 g Hydrazinhydrat wurden etwa 100 Minuten unter Rückfluß erhitzt, worauf das Gemisch durch Zusatz von 10 ml Äthanol homogenisiert, anschließend weitere 21 Stunden unter Rückfluß erhitzt und dann unter mehrfachem Zusatz von Methanol im Vakuum zu einem zähen Sirup, 2,02 g, eingedampft wurde. Dieser Sirup wurde zusammen mit 1,U g pulverisiertem Kaliumhydroxyd in etwa 30 Minuten auf 150°C erwärmt, etwa 30 Minuten auf dieser Temperatur gehalten und nach Abkühlung mit 10 ml Wasser versetzt. Das ausgeschiedene Oi wurde in 40 ml Äther aufgenommen und die mit Wasser, 4mal 40 ml, gewaschene Ätherlösung mit 25 ml 3n Salzsäure ausgeschüttelt. Der im Vakuum unter mehrfachem Zusatz von Methanol zu einem Sirup, 1,94 g, eingedampfte salzsaure Extrakt wurde in 2 ml heißem Äthanol gelöst und mit 20 ml Äther versetzt, worauf durch Stehenlassen bei —20° C Kristalle von ot-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan ausgeschieden wurden. Die Ausbeute betrug 1,58 g.

Beispiel 8
Eine filtrierte Lösung von 30 g a-(o-Benzylphenoxy)-

40

45

wurde aus 6,7 ml siedendem Äthanol umkristallisiert, 55 /3-piperidinopropan und 36,6 g Tanninsäure in 900 ml

wodurch nach Trocknung im Vakuum über Schwefelsäure 3,9 g a(-o-Benzylphenoxy)-/J-glutarimidopropan mit Schmelzpunkt 90 bis 94° C erhalten wurden, der durch zwei Umkristallisationen aus Äthanol auf 92,4 bis 93,2''C erhöht werden konnte. Aus dem Vorlauf und Endlauf der Vakuumdestillation konnten durch Umkristallisation aus Äthanol weitere 0,52 g bzw. 0,44 g des lmidopropans mit Schmelzpunkt 85,2 bis 89" C isoliert werden.

Liner unter Rückfluß in einer Stickstoffatmosphärc siedenden Suspension von 1,52 g Lithiumaluminiumhydrid in 75 ml trockenem Äther wurden unter Rühren im Laufe von 20 Minuten eine Lösung von 5,85 g des heibem Metnanol wurde im Vakuum bei 80 bis 90°C eingedampft. Der Rückstand wurde mit Äther verrieben und erneut im Vakuum eingedampft und erneut mit Äther verrieben, nitriert, mit Äther, 3mal 150 ml, gewaschen und an der Luft getrocknet. Es wurden 61 g a-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan-tannat erhalten.

Beispiel 9

Eine Lösung von 8,15 g «-(o-Benzylplienoxy)-ß-piperidinopropan-trihydrogenphosphat in 25 ml heiuem Wasser wurde mit einer Lösung von 4,45 g Dinatrium - (2,6 - ditertiärbutyl - naphthalin) -1,7 - disul -

7 8

fonat in 25 ml heißem Wasser versetzt. Das ausge- visceralen Pleurablattes »Pleura-Husten«) angeregt

schiedene öl wurde im Kühlschrank bei -5⁰C zur waren.

Kristallisation gebracht, und die wiederholt mit Wasser _a) j_ntravenöse Verabreichung
gewaschenen und im Vakuum über Schwefelsäure getrockneten Kristalle mit Schmelzpunkt 235 bis 242⁰C 5 0,5 mg/kg (4 Hunde) zeigten nur eine geringe oder wurden dreimal aus Methanol umkristallisiert und gar keine hustenhemmende Wirkung bei den drei Verim ölpumpenvakuum über Schwefelsäure bei 6O⁰C ge- fahren.

trocknet. Es wurden 5,7 g a(-o-Benzylphenoxy)- 1 mg/kg (12 Hunde) führte zu einer vollständigen

ß-piperidinopropan^o-ditertiärbutyl-naphthalin-lj-di- Unterdrückung des »Tracheo-Bronchial«- sowie des

sulfonat mit Schmelzpunkt 245 bis 248°C erhalten. io »Pleural-Hustens«. Die Wirkung trat in ihrem vollen

In analoger Weise wurden aus 5,24 g <%-(o-Benzyl- Ausmaß unmittelbar nach der Injektion ein und hielt

phenoxy)-/3-piperidinopropan-trihydrogenphosphatund ungefähr 1 Stunde vor. Bei dieser Dosis war die unter-

5 g Monokaliumsalz von 3,3'-Dihydroxy-4,4'-methy- suchte Verbindung nahezu ohne Wirkung auf den

len-di-naphthoesäure-(2) 7,2 g reines <%-(o-Benzyl- »Lobelin-Husten«.

phenoxy)-/?-piperidino-3,3'-dihydroxy-4,4'-methylen- 15 2 mg/kg (5 Hunde) ergaben die gleiche Wirkung wie

di-(2)-naphthoat erhalten. 1 mg/kg, jedoch zusätzlich wurde eine beachtliche

Wirkung gegenüber dem »Lobelin-Husten« beobachtet. Versuchsbericht

I. Toxizitätsuntersuchungen ^b) Orale Verabreichung

1 ÄlfiitP TnYiVität ²⁰ 0,5 mg/kg (3 Hunde) zeigten bei allen drei Verfahren

keine hustenhemmende Wirkung.

Die intraperitoneale akute Toxizität und die orale 1 mg/kg (10 Hunde) unterdrückte den »Tracheo-

akute Toxizität des a-(o-Benzylphenoxy)-/J-piperidino- Bronchialhusten« und den »Pleural-Husten« voll-

propan-trihydrogenphosphats wurde an Albinomäusen ständig. Die Wirkung setzte langsamer ein als nach der

nach K ä r b e r (Arch. exp. Pathol. Pharmakol. 162 25 intravenösen Verabreichung. Gegenüber dem durch

[1931], 480) bestimmt. Lobelin hervorgerufenen Husten wurde keine Wirkung

LD 50 (intraperitoneale Verabreichung) 192 mg/kg beobachtet,

(entsprechend 146 mg/kg der freien Base). 2 mg/kg (4 Hunde) unterdrückten alle drei Husten-

LD 50 (orale Verabreichung) 1365 mg/kg (ent- arten vollständig,

sprechend 1040 mg/kg der freien Base). 3° . ,, . . , . _, , .

Für das «-(o-Benzylphenoxy)-/3-piperidinopropan- ^c> ^Verg^{leich mit Codem}

tannat wurden die folgenden LD 50-Werte erhalten, Die hustenhemmende Wirkung der untersuchten

wobei die Dosis als freie Base angegeben ist. Verbindung wurde mit derjenigen von Codein ver-

LD 50 (intraperitoneale Verabreichung) 240 mg/kg; glichen. Versuche mit Hunden, denen Codein (in Form

LD 50 (orale Verabreichung) 1200 mg/kg. 35 der freien Base) verabreicht wurde, zeigten, daß

2 mg/kg notwendig waren, um »Tracheo-Bronchial«-

2. Subakute Toxizität ^und »Tracheal-Husten« zu unterdrücken. Das heißt,

daß die untersuchte Verbindung unter den Versuchs-Gruppen von. 5 Albinoratten wurde 83 Tage lang bedingungen zweimal so wirksam ist wie Codein,
eine Nahrung verabreicht, die 24, 75 bzw. 150 mg 40 _TTT . , _TT ,
«-(o-BenzylphenoxyV/i-piperidinopropan-trihydrogen- ^IIL Klinische Untersuchungen
phosphat pro kg und Tag enthielt. Eine Gruppe von Die den Husten unterdrückende Wirkung des 5 Ratten, die die gleiche Nahrung, aber ohne den a-(o-Benzylphenoxy)-/9-piperidinopropan-trihydrogen-Wirkstoff erhielt, diente als Vergleich. Die Verbindung phosphate wurde mit Hilfe von Tabletten untersucht, hatte keinen Einfluß auf die Nahrungsaufnahme und 45 die 15 mg, berechnet als freie Base, der Verbindung das Verhalten der Tiere. Das erreichte Gewicht nahm enthielten. Nach einem Vorversuch wurde die Unteroffensichtlich mit zunehmenden Dosen ab, der Unter- suchung in Form eines Doppel-Blindversuches durchschied war jedoch statistisch nicht signifikant. Bei der geführt, wobei die zu untersuchende Verbindung sowie Sektion zeigten Kehlkopf, Schilddrüse, Nebenschild- Codeinphosphat (Tabletten mit 30 mg, berechnet als drüse, Herzmuskel, Lunge, Leber, Milz, Nebenniere, 50 freie Base) und Placebos verwendet wurden. Es wurde Niere und Knochenmark keine makroskopischen oder auch ein spezieller objektiver Test zur Bestimmung der mikroskopischen Anomalien, die dem Wirkstoff züge- hustenhemmenden Wirkung bei Menschen »Acetylschrieben werden könnten. Die Blutkörperchen waren cholin-Hustentest« wie von Haslreiter (Arznei mittelim Aussehen und der Anzahl normal. forsch. 9 [1959], 769) beschrieben, durchgeführt. ,, _IT .... ,,,■ , ,-,τ,· 55 Dieser Test wurde ebenfalls als Doppel-Blindversuch II. Hustenlindernde Wirkung bei Hunden durchgeführt

Die hustenlindernde Wirkung von a-(o-Benzylphen- 149 stationäre Patienten wurden in die Unter-

oxy)-^-piperidinopropan-trihydrogenphosphat nach suchung einbezogen (146 Männer und 3 Frauen im

intravenöser, oraler und intraperitonealer Verabrei- Alter von 34 bis 80 Jahren), die seit 7 bis 42 Jahren

chung wurde an mit Chloralose anästhesierten Hunden δο krank waren. 97 Patienten litten unter chronischer

untersucht. Es wurden 49 Hunde untersucht. Es wurden Bronchitis oder Bronchialasthma mit bronchitischen

drei verschiedene Methoden zur Hustenprovokation an- Symptomen. 29 Patienten hatten Bronchiektase und

■■;?wandt. Die eine war nicht durch die Atmung (Stimu- 4 Silikose. 18 Patienten hatten Husten in Verbindung

lierung der Chemo-Rezeptoren in dem Carotiskörper mit knötchenförmigen Membranveränderungen der

durch Lobeiin »Lobelin-Husten«), während die anderen 65 Lunge, der Pleura oder des Zwerchfells und Zuständen

zwei durch die Atmung (elektrische Stimulierung der nach der Lobektomie.

Schleimhaut an der Luftröhrengabelung (»Tracheo- Bei dem Vorversuch (24 Patienten) wurde die Dosis

Bronchialhusten« und elektrische Stimulierung des festgelegt (2 Tabletten 3 mal täglich). Das Medikament

wurde gut vertragen und zeigte in keinem Falle eine Nebenwirkung (wie Unruhe, Schwindel, Übelkeit), die es erforderlich gemacht hätte, das Medikament abzusetzen. Bei einer Untersuchung des Blutbildes, des Urins und der Herzfunktion zeigten sich keine Änderungen. Die Widerstandsfähigkeit der Bronchien wurde gemessen, um festzustellen, ob die Verabreichung der Testverbindung zu einer Bronchialrelaxation oder Atmungsdepression führt. Das letztere war der Fall, wenn Codein gegeben wurde. In keinem Fall wurden solche Veränderungen jedoch nach der Verabreichung der untersuchten Verbindung beobachtet.

Die Doppel-Blinduntersuchungen wurden bei 125 Patienten durchgeführt. Die Wirkung wurde subjektiv beurteilt und als sehr gut, gut oder keine Wirkung bezeichnet. Man erhielt die folgenden Ergebnisse:

Wirkung	untersuchte Verbindung	Medikament Codein	Placebo
Sehr gut Gut Keine Wirkung	32⁰M₇₀₀, 38 %/⁷⁰ /o 30%	35%	48%°}⁵⁸°A> 42%

ao

Bei dem Acetylcholin-Hustentest (102 Fälle), bei dem eine objektive Bewertung angewandt wurde, erhielt man die folgenden Ergebnisse:

Wirkung

Sehr gut

Gut

Keine Wirkung

untersuchte Verbindung

40%)

30%70%

30%j

Medikament Codein

56 ⁰A
12 ⁰A

68%

Placebo

12% 32% 68 j

35

Diese klinischen Ergebnisse zeigen, daß die untersuchte Verbindung gemäß der Erfindung als hustenhemmendes Mittel mindestens ebenso wirksam ist wie Codein, wobei jedoch festgestellt wurde, daß sie nicht die unerwünschten Nebenwirkungen des Codeins besitzt.

Claims

Patentansprüche:

1. <x-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan der Formel I

— CH,— CH — CH₃

C₆H₅-CH₁

und dessen Säureadditionssalze.

(I)

2. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise

a) ein α -(o-Benzylphenoxy)- β -propan -derivat der allgemeinen Formel II

η — CH-- CH- CH

in der Z ein Halogenatom, einen Schwefelsäureoder Sulfonsäurerest bedeutet, mit Piperidin oder einem Piperidylalkalimetall umsetzt oder

b) ein o-BenzylphenoIat der allgemeinen Formel III

OX

C₈H₅-CH

(III)

in der X ein Alkalimetallatom darstellt, mit einer Piperidinverbindung der allgemeinen Formel IV

H N-CH₂-CH-CH₃

/ I

(IV)

in der Z die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

c) ο - Benzylphenoxyaceton mit N-I piperidin umsetzt oder

d) oc-(o-Benzylphenoxy)-ß-aminopropan mit einem 1,5-Dihalogenpentan umsetzt oder

e) a-(o-Benzylphenoxy)-/?-aminopropan mit GIutarsäureanhydrid zu «-(o-Benzylphenoxy)-/3-monoglutaramidopropan umsetzt, dieses mit Thionylchlorid in «-(o-Benzylphenoxy)-/?-glutarimidopropan überführt und letzteres schließlich mit LiAlH₄ zum «-(o-Benzylphenoxy)-/?-piperidinopropan reduziert oder

f) die Ketogruppe des o-(/?-Piperidinopropoxy)-benzophenons oder

g) die Hydroxygruppe des o-(/?-Piperidinopro poxy)-benzhydrols zur Methylengruppe reduzier! und die so erhaltene freie Base gegebenenfalls in ein Säureadditionssalz überführt.