KR860001311B1

KR860001311B1 - 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 치환 히드록시벤젠류와의 에스테르 제조방법

Info

Publication number: KR860001311B1
Application number: KR8202936A
Authority: KR
Inventors: 카아봐자 크라우디이오
Original assignee: 피에트로 아네시이; 시구마-토우 인더스트리 화아마슈티히 리유니잇 에스. 피. 에이.
Priority date: 1981-07-02
Filing date: 1982-06-30
Publication date: 1986-09-13
Also published as: DK153760C; IT1143209B; CA1198735A; GB2102797A; LU84245A1; CH651035A5; SE8204116L; DK153760B; NL8202658A; KR840000235A; ES514456A0; GB2102797B; JPS5810577A; FR2508907A1; GR76187B; US4472424A; ATA255682A; FR2508907B1; SE8204116D0; IE53190B1

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 치환 히드록시벤젠류와의 에스테르 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 다음 일반식(I)을 갖는

2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 치환 히드록시벤젠류와의 신규한 에스테르에 관한 것이다.

위식에서, R은 P-아세트아미도페닐, P-프로필옥시카르보페닐 및 O-알킬옥시카르보페닐로 구성되는 군으로 부터 선택되는 라디칼로서, 이때 옥시알킬라디칼이 1개 내지 4개의 탄소원자를 함유하며 바람직하게는 메톡시 또는 에톡시이다.

본 발명은 또한 이들 에스테르의 제조방법과 이들 에스테르를 함유하는 약제조성물에 관한 것이다. 특히, 일반식(I)을 갖는 화합물의 예로는 다음의 에스테르를 들 수 있다 :

(1) 프로필 P-(2-테노일메르캅토프로피온일 근리실옥시) 벤조에이트 ;

(2) P-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 아세트아미도 벤젠 ;

(3) 메틸 O-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 벤조에이트 ;

(4) 에틸 O-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 벤조에이트 ;

(5) 프로필 O-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 벤조에이트 ; 와

(6) 부틸 O-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 벤조에이트.

치환된 히드록시벤젠류, 특히 구아이아콜(guaiacol)를 함유하는 메트캅토프로피온일글리신의 에스테르들은 이미 공지되어 있다(이에 관해서는 본 특허출원인과 동일한 명의로 출원된 유럽 특허원 제7983005. 1호를 참조바람).

이들 화합물이 점액용해제로서 약리작용이 있다는 사실 또한 공지되어 있다. 이들 공지된 화합물은 기관지 분비를 증가시키지 않은 상태에서 우수한 점액용해성을 제공하게 되나 이들 에스테르중 일부는 안정성이 불량하다. 따라서 이들 에스테르를 함유하는 약제조성물은 비교적 짧은 저장기간이 경과한 후에도 불쾌한 냄새를 발생시킬수 있고, 따라서 이 조성물의 사용자와 치료효과 모두에 악영향을 끼치게 된다.

이같은 결점은 조성물을 열대지방에서 저장하고 또 사용하는 경우에 더욱 문제가 된다. 공지된 구아이아콜 에스테르중 일부물질의 또다른 결점은 이들 물질이 오일상 또는 피치질 물질로서 그 처리와 혼합이 어렵다는 점이다.

일반식(I)을 갖는 본 발명의 신규한 에스테르들은 기관지 분비를 증가시키지 않는 상태에서 우수한 점액용해작용을 발휘할 뿐만 아니라 공지된 구아이아콜 에스테르들보다 현저히 안정성이 현저하게 크며 또 이밖에도 용이하게 처리 및 혼합시킬 수 있는 고체 분말상 물질이라는 것이 본 발명에 의해 밝혀졌다.

일반식(I)을 갖는 에스테르를 제조하는 방법은 다음의 공정들로 구성되어 있다 :

(가) 2-테노일메르캅토프로피온일글리신을 R' 이 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 알킬인 일반식 CICOOR'의 알킬클로로포름에이트와 반응시켜서, 상응하는 혼합무수물을 수독하며 ; 또 (나) 공정(가)의 혼합무수물을 알킬라디칼이 1개 내지 4개의 탄소원자를 갖는 P-아세트아미도페닐, 프로필 P-히드록시벤조에이트 및 알킬 O-히드록시벤조에이트로 구성된 종류에서 선정한 치환된 히드록시벤젠과 방응시키는 공정들로 구성되어 있다.

보다 상세하게 설명하면 : 공정(가)에 있어서, 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 바람직하게는 트리에틸아민과 피리딘중에서 선택한 무수유기 염기를 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 불활성 유기용매에 동일몰량 첨가한다.

이 수득용액을 일반적으로 약 0℃ 내지 약 20℃ 사이의 온도로 냉각한다. 이 용액에 2-테노일메르캅토프로피온일글리신용으로 사용한 동일한 유기용매에 알킬클로로포름에이트를 용해시킨 용액을 교반하면서 서서히 첨가한다. 알킬클로로포름에이트의 양은 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 동일몰량 사용하는 것이 바람직하다. 수득된 반응혼합물을 약 10 내지 60분간 교반하에서 보관하여 분리하거나 또는 용액형태 그대로 바로 다음공정(나)에서 이용할 수 있는 혼합무수물을 수득한다.

공정(나)에 있어서, 약 +5℃ 내지 -20℃ 사이의 온도로 유지되는 이 혼합무수물 용액에 염화메틸렌, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 불활성 무수유기용매중에 치환된 히드록시벤젠과 무수유기염기(예 : 트리에틸아민)를 용해시킨 용액을 첨가한다.

이같이 수득된 반응혼합물을 약 15 내지 60분간 저온(약 +5℃ 내지 약 +15℃)에서 또 다음에는 약 2 내지 24시간 동안 실온에서 교반하면서 보관한다. 이 반응을 수불용성용매(예컨대, CH₂Cl₂)중에서 진행시키는 경우에 용액을 중성이 되게 H₂O, 희석 HCIH₂O로 세척, 건조하고 또 진공하에서 농축시킨다. 다른 용액들(예컨대, 테트라하이드로푸란과 디옥산)을 사용할 경우에, 생성물은 유기염기염산염의 여과와 진공하에서 용매농축을 행한 후에 분리된다.

다음의 실시예들은 본 발명의 일부 화합물들의 제조 방법을 설명하고 있으나, 본 발명의 범위가 이들 실시예로 한정되는 것은 아니다.

[실시예 1]

프로필 P-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시)벤조에이트의 제조

5.4g(0.020몰)의 2-테노일메르캅토프로피온일글리신과 2.0g(0.020몰)의 트리에틸아민을 50mℓ의 테트라히드로푸란에 첨가하였다.

이같이 수득한 혼합물의 온도를 0℃가 되게 하고 이어서 10mℓ 테트라히드로푸란중에서 에틸클로로포름에이트(2.2g ; 0.020몰)을 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 이어서 다음의 용액을 서서히 첨가하였다 :

트리에틸아민 2.0 ; (0.020몰)

테트라히드로푸란 20mℓ

프로필 P-히드록시벤조에이트 3.6g (0.020몰)

반응혼합물 5℃을에서 1시간등 또 실온에서 4시간 교반하며 보관하였다. 반응혼합물을 여과하고 또 여과액을 건고시킨후 온(溫)핵산으로 수차 추출하였다. 냉각시킴에 따라 황색의 기름이 침전되었다. 이 기름을 핵산중에서 결정화하였다.

NMR(DMSO)δ=1.03(t, 3H, CH₂-CH₃) ; 1.60(d, CH-CH₃) ; 1.73(m, 2H, CH₂-CH₃) ; 4.23(d, 2H, NHCH₂) ; 4.30(t, 2H, CH₂-CH₂-CH₃) ; 4.50(q, 1H, CH-CH₃) ; 7.10-8.03(m, 3H, 리오펜) ; 7.26-8.13(d, 4H, 방향족).

[실시예 2]

P-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시)아세트 아미도벤젠의 제조.

5.4g(0.020몰)의 2-테노일메르캅토프로피온일글리신을 50mℓ의 테트라히드로푸란에 첨가하였다. 수득된 혼합물의 온도를 0℃가 되게하고 이어서 10mℓ의 무수 CH₂Cl₂중에 에틸클로로포름에이트(2.2g : 0.020몰)을 용해시킨 용액을 서서히 첨가하였다. 이같이 수득된 용액에 다음 용액을 서서히 첨가하였다 :

P-히드록시아세트아미도벤젠 3.0g(0.020몰)

트리에틸아미 2.0g(0.020몰)

테트라히드로푸란 20mℓ

반응혼합물을 50℃에서 1시간 또 실온에서 4시간 고반하며 보관하였다. 형성된 고체 생성물을 여과 제거하고 수세하였으며 또 이어 메탄올중에서 결정화하였다. 융점 203 내지 204℃의 고체 결정성 백색 생성물을 수득하였다.

T.L.C : 실리카겔, 톨루엔 : 에테르 60 : 40

NMR(DMSO) δ=1.58(d, 3H, CH-CH₃) ; 2.15(s, 3H, COCH₃) ; 4.26(d, 2H, CH₂) ; 4.56(q, 1H, CH-CH₃) ; 7.20-7.80(d, 4H, 방향족) ; 7.26-8.30(m, 3H, 티오펜) ; 9.05(t, 1H, NH-CH₂) ; 10.26(s, 1H, NH-CO)

일반식(I)화합물의 급성독성, 거담 및 점액용해활성과 섬모운동에 대한 효과를 조사하였다.

[급성독성]

쥐에 e.p. 투여하는 바일(weil)방법("평균 유효 투여량(LD 또는 50 ED50)의 편리한 환산표와 그 사용법설명" 1952년 발행, Biometrics 249 내지 253면)으로 평가한 일반식(I)화합물의 LD50을 제1표에 수록하였다.

[제1표]

일반식(I)화합물의 LD50 및 신뢰한계, mg/kg e.p. 바일방법 N=4 K=4

[거담활성]

시험을 에틸우레탄으로 마취시킨 2 내지 3kg 체중의 수컷 토끼들을 사용하여 Perry 등 수인이 공개한 방법(1941년 발행의 J. Pharm. Exp. Ther. 제73권, 65면)에 따라 실시하였다. 60°로 경사진 수술대에 머리를 하향으로 결박한 마취동물들의 기관내에 배관을 삽입하였다. 각개의 배관을 일정습도(80%)로 예열시킨 공기(36-38℃)를 일정유속으로 송출하는 공급장치에 연결하였다. 각개 배관의 하단에 눈금부 실린더를 착설하고 여기에 기관지 분비물을 수집하였다.

모든 동물들은 자발적으로 호흡하고 결국 정상호흡에 적합한 공기흡입을 자체 조정하였다. 배관 삽입 1시간후 이들 동물에 증류수에 용해시킨 일반식(I)의 화합물을 경구(위관으로)로 20 내지 40mg 투여하였다.

이 약물 투여량으로 5마리의 동물에 투여하였으며, 대조동물(8마리)에는 물만을 주었다. 투여후 1, 2 및 4시간만에 분비량을 측정하였다.

제2표에 요약된 시험결과들은 일반식(I)의 화합물이 거담활성을 갖지 않는다는 것을 보여준다.

[점액 용해활성]

시험은 Morandini 등 수인이 기술한 방법(1977년 발행, Lotta contro la tabercolosi 47, n. 4,)을 사용하여 생체외에서 실시하였다. 일반식(I)의 화합물과 아세틸시스테인으로 인해 유발되는 인간객담의 유동성변화를 추적하기 위해 혈전탄성 그리프법(thromboelastograph)을 사용하였다.

제3표에 요약한 결과들은 일반식(I)의 화합물들이 아세틸시스테인에 의해 유발되는 것보다 인간 객담의 밀도를 크게 감소시킴을 보여주고 있다.

[섬모운동에 대한 효과]

일반식(I)의 화합물의 섬모운동에 대한 효과는 시험화합물 용액에 침지시킨 쥐의 기관지의 섬모운동을 현미경으로 관찰하여 조사하였다. 이런 방법으로 섬모표면의 점액제거와 관련있는 시험화합물의 섬모운동억제, 화합물의 농도, 접촉시간등에 관해 연구할 수 있다. 용액상태로 이용되는 물질은 전술한 차단작용이 접촉후 15분 이내에 일어나지 않게 하여야 한다. 일반식(I)화합물의 2% 수용액은 섬모운동 차단이 18-20분 이내에 일어나게 하였다.

[향기침활성]

압축공기로서 항정압력으로 유지시킨 연무장치로 10% 시트르산 용액을 분무시키는 환경에 실험동물들을 노출시켜서 기니아피그의 기침 유발자극을 조사하였다. 실험동물들은 기침을 계수화하는데 적합한 전기기록장치에 연결된 유리벽 챔버내에 위치시켰다. 기침 유발연무에의 노출기간은 10분이었다. 실험동물들을 200mg/kg의 본 발명 화합물을 경구 투여하기 전 7일간 대조시험을 행하였다.

제4표에 요약한 대조 동물들에 대한 처리동물의 약간의 실험결과는 시험개시 1시간전 일반식(1)의 화합물을 200mg/kg으로 단일투여 함으로서 항기침 활성을 얻을 수 있음을 입증하고 있다.

[제2표]

기관지 분비에 대한 일반식(I)화합물의 효과

주해=매군 6마리의 동물사용

[제3표]

일반식(I)화합물과 아세틸시스테인의 생체 외에서에 점액용 해활성 ; 인간의 객담밀도 변화

(*) 점액용해활성지수

실험에서 나타난 바와같이 본 발명 화합물은 객담의 유동성을 현저히 변화시킨다. 수득된 결과들의 정밀한 조사로 많은 투여량(낮은 희석)이나 적은 투여량(높은 희석)이나 마찬가지로 아세틸 시스테인 보다 높은 객담밀도감소를 나타냄을 알 수 있었다.

반면에, 어떤 화합물도 기관지 분비를 증가시키지 않았고 이보다 짧은 시간간격으로 기관지 섬모운동을 방해하지 않았다.

[제4표]

기니아피그에서의 항기침활성 : 일반식(I)화합물에 의한 처리 전후의 기침회수와 억제율

본 발명의 화합물은 호흡기관지병 치료에 치료적으로 유용한 것이다. 이 화합물이 필요한 환자들 치료에 유효한 량의 일반식(I)의 에스테르를 경구나 주사로 투약하게 된다. 일반적으로 경구 또는 주사로 투여되는 일반식(I)의 구아이아콜에스테르의 투여량은 1일에 약 15 내지 약 70mg/kg 체중량이지만 확실한 전문적인 진단을 받은 경우에는 환자의 연령, 체중 및 전체적인 상태에 따라서 담당의사가 투여량을 증감시켜서 투여할 수 있다.

실제에 있어서는 구아이아콜 에스테르는 제약기술에 숙련된 자들에 공지된 종래의 방법들로 제조되는 통상적인 모든 약제형태로 경구 또는 주사로 투여한다. 이들 약제형태로는 정제, 캡슈울, 용액, 시럽 및 유사체와 같은 고체 및 액체 경구단위투여 형태는 물론 앰, 울 및 바이알용 멸균용액과 같은 사제형태를 포함한다. 아래에 경구 또는 비경구투여에 적합한 조성물의 예를 몇가지 기술하였으나, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

[약제 조성물]

다음의 모든 조성물에 있어서 간략화를 위해 "유효성분"으로서 P-(2-테노일메르캅토프로피온일 글리실옥시) 아세트아미드 벤젠을 표시한다.

연무투여용 또는 근육내 투여용 앰푸울

각개 앰푸울은 다음 성분을 함유한다 :

유효성분 0.40g 피로겐-부존, 증류수 3mℓ

메타수소아황산나트륨 10mg

시럽

유효성분 4.0g P-히드록시벤조에이트 0.2mg

소르비톨, 70% 15g 향료 0.5mℓ

슈크로즈 50 증류수 전체가 100mℓ가 되기 적당량

에탄올 1mℓ 사카린 0.20g

성인용 좌제

유효성분 0.40g 부형제 하나의 좌제를 만들기 위한 적당량

메타수소아황산나트륨 0.020g

소아용 좌제

유효성분 0.20g 부형제 하나의 좌제를 만들기 위한 적당량

메타수소아황산나트륨 0.010g

유아용 좌제

유효성분 0.10g 부형제 하나의 좌제를 만들기 위한 적당량

메타수소아황산나트륨 0.005g

일회용 향분(5g)

각개 100g에 다음 성분을 함유한다 :

유효성분 3.80g 오렌지 향료 0.5g

사카린 0.20g 동결건조 오렌지 10g

Claims

2-테노일메르캅토 프로피온일글리신을 다음 일반식(II)의 알킬클로로포름에이트와 반응시켜서 혼합무수물을 수득하고, 또 이 수득무수물을 P-하이드록시아세트아닐리드 또는 프로필 P-하이드록시벤조에이트로 부터 선정한 치환된 하이드록시 벤젠과 반응시키는 단계로 구성되는 다음 일반식(I)의 2-테노일메르캅토 프로피온일글리신의 에스테르를 제조하는 방법.

상기식에서 R은 P-아세트아미도페닐 또는 P-프로필옥시카르보페닐이며, 또 R'는 1개 내지 4개 탄소원자를 갖는 알킬이다.