MXPA02004355A

MXPA02004355A - Composiciones de profarmacos de acido 6-metoxi-2-naftilacetico para tratar la inflamacion.

Info

Publication number: MXPA02004355A
Application number: MXPA02004355A
Authority: MX
Inventors: N Ekwuribe Ninochiri
Original assignee: Nobex Corp
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-11-07
Also published as: NO20022000D0; EP1223922A2; RU2002113661A; PL354510A1; NO20022001D0; WO2001030338A8; ZA200203231B; NZ518553A; HK1048257A1; HUP0203790A2; IL149258A0; WO2001030338A2; US20030069309A1; TWI262791B; HK1048256A1; HU0203790D0; NZ518554A; IL149257A0; US6525098B1; US20050054735A1

Abstract

La presente invencion provee composiciones utiles para el tratamiento de la inflamacion en seres humanos y metodos relacionados en tratamiento para la misma; en una modalidad, la composicion es la formula (A) (ver formula) en otra modalidad, la composicion es la formula (B) (ver formula) en otra modalidad todavia, la composicion es la formula (C). (ver formula) Olas modalidades alternativas adicionales son R o R" que son porciones terapeuticas.

Description

COMPOSICIONES DE PROFARMACOS DE ACIDO 6-METOXI-2- NAFTILACETICO PARA TRATAR LA INFLAMACIÓN SOLICITUD RELACIONADA Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de E.U.A. 60/161 ,864, presentada el 27 de octubre de 1999, cuya exposición se incorpora por referencia en la presente en su totalidad.

CAMPO Y ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticamente útiles para el tratamiento de la inflamación en seres humanos que utilizan compuestos que son profármacos de ácido 6-metoxi-2 naftilacético (en lo sucesivo en la presente "6MNA"). Se sabe que varios derivados de naftaleno son útiles para tratamiento de la inflamación y para varias condiciones reumáticas y artríticas. Por ejemplo, el naproxén que tiene la fórmula (I): como se describe en la patente de E.U.A. No. 4,009,197 de Fried et al. El compuesto (I) puede causar, sin embargo, irritación severa del tracto gastrointestinal a dosificaciones tan sólo ligeramente mayores que el exceso de la dosis terapéutica. Otro derivado de naftaleno es nabumetona que tiene la fórmula como se describe en las patentes de E.U.A. Nos. 4,061 ,779 y 4,420,639 de Lake et al. La nabumetona funciona inhibiendo la ciclooxigenasa, una enzima responsable de producir prostaglandinas que son mediadores de la inflamación. La nabumetona es un profármaco que experimenta de transformación hepática al componente activo, ácido 6-metox¡-2-naftilacético fórmula (III): (véase Haddock, R.E. et al; "Metabolism of Nabumetone (BRL 14777 by various species including man," Xenobiotica; 14(4): 327-337 (1984)). La nabumetona es comercialmente obtenible como Relafen® de Smithkiine Beecham, Inc. Sin embargo, se transfiere in vivo a la 6MNA tan sólo aproximadamente 35% de la nabumetona administrada oralmente.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención proveer profármacos de 6MNA que se transformen más fácilmente a 6 NA que la nabumetona. Se cree que el mejoramiento en la habilidad del cuerpo para hidrolizar y solubilizar el profármaco puede contribuir a esta transformación. Así pues, es otro objeto mejorar la hidrólisis y la solubilidad del profármaco para proveer mejor transformación a 6MNA. Otro interés en el 6MNA y sus profármacos relacionados es que la presencia de la porción de ácido carboxílico puede causar irritación y/o ulceración en el estómago. Así pues, es otro objeto de la presente invención proveer profármacos de 6MNA que tengan una propensión reducida a causar irritación en el estómago.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención provee composiciones útiles para el tratamiento de la inflamación en seres humanos y métodos relacionados del tratamiento de la misma. En una modalidad, la composición es en que R se selecciona del grupo que consta de (CH2)mO(CH2)n; (CH2)mO(C2H4)pO(CH2)n; (CH2)m(CHOH)r(CHOH)Sl y los enantiómeros (R) y (S), y mezclas de los mismos; y CHOCR'; en que m es un número entero de 2 a 4, n y p son números enteros de 1 a 4, r y s son números enteros de 1 a 2, y R* se seleccionan del grupo que consta de alquilo de C-_ a Ce, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)pO(CH2)n, y CH2 (OC2H4)p. En otra modalidad todavía, la composición es en que R" se selecciona del grupo que consta de alquilo de C1 a Ce, CH2(OC2H4)nO(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)nONO2, (OC2H4)nO(CH2)n, (CH2)p(OC2H4)mON?2( (OC2H4)nO(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2H4)n, NH(CH2)m(OC2H4)mONO2, NHO(CH2)nCH3, NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 y NH(OC2H4)pOCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4. En otra modalidad todavía, la composición es en que R"' se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, O(CH2)nCH3, alquilo de d a C6) (CH2)m(OC2H4)pO(OCH2)n, (CH2)m(OC2H4)P, (CH2)m(OC2H4)nONO2, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH y (CH2)mNHO(CH2)nCH3, ? en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4. En modalidades alternativas adicionales, R o R" son porciones terapéuticas. Se pueden usar tales composiciones en métodos de tratar la inflamación. tii mm i ádá k DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA NVENCIÓN Se describirá ahora la presente invención más detalladamente en los sucesivo en la presente con referencia a los esquemas que acompañan, en los cuales se muestran las modalidades preferidas de la invención. Se puede modalizar esta invención, sin embargo, de diferentes formas y no se debe interpretar como limitada a las modalidades expuestas en la presente. Antes bien, se proveen estas modalidades de manera que esta exposición sea precisa y completa, y comunique cabalmente el alcance de la invención a los expertos en la técnica. La terminología usada en la descripción de la invención en la presente es con el propósito de describir modalidades particulares solamente y no está prevista para ser limitante de la invención. Como se usa en la descripción de la invención y las reivindicaciones anexadas, las formas singulares "un" y "el" están destinadas a incluir también formas plurales, a no ser que el contexto indique claramente de otra manera. A no ser que se defina de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en la presente tienen el mismo significado que entiende comúnmente un experto en la técnica a la cual pertenece esta invención. Se incorporan todas las publicaciones, solicitudes de patente, patentes y otras referencias mencionadas en la presente, por referencia en su totalidad.

- M^m¡^ ^ ¿¡? ^ JjJ| Una "cantidad terapéuticamente efectiva" es una cantidad necesaria para prevenir, atrasar o reducir la severidad de la inflamación e incluye también una cantidad necesaria para realzar el funcionamiénio fisiológico normal. Como se usa en la presente, un componente "farmacéuticamente aceptable" (tal como sal, vehículo, excipiente o diluyente) de una formulación de acuerdo con la presente invención es un componente el cual (1) es compatible con los otros ingredientes de la formulación en el sentido de que se puede combinar con los profármacos de 6 NA de la presente invención sin eliminar la actividad biológica de los profármacos de 6MNA; y (2) es adecuado para su uso con un animal (por ejemplo un ser humano) sin efectos secundarios adversos indebidos, tales como toxicidad, irritación y respuesta alérgica. Los efectos laterales son "indebidos" cuando su riesgo excede el beneficio provisto por la composición farmacéutica. Como se discute anteriormente, la presente mención provee cantidades terapéuticamente efectivas de los profármacos de 6MNA. Se cree que los varios derivados de 6MNA proveen propiedades mejoradas con respecto a las composiciones existentes. Por ejemplo, se cree que las porciones proveen Hidrólisis mejorada (y por lo tanto, rendimiento mejorado), mientras que los grupos R, R" y R'" contribuyen a la solubilidad mejorada y la resistencia mejorada a las úlceras. Específicamente en una modalidad, la composición farmacéutica en que R se selecciona del grupo que consta de (CH2) (CH2)n; (CH2)mO(C2H4)pO(CH2)n; (CH2)m(CHOH)r(CHOH)s, y los enantiómeros (R) y (S), y mezclas de los mismos; y CHOCR'; en que m es un número entero de 2 a 4, n y p son números enteros de 1 a 4, r y s son números enteros de 1 a' , y R* se seleccionan del grupo que consta de alquilo de C1 a C6, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)PO(CH2)n, y CH2 (OC2H4)p. Las modalidades preferidas específicas son cuando R es CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3, CHCOCH2COCH3, CHCOCH2COCH3(OC2H4)OCH3 y CHCOCH2COCH2OCH3. En otra modalidad, la composición farmacéutica es en que R" se selecciona del grupo que consta de alquilo de C-, a Ce, CH2(OC2H4)nO(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3) (OC2H4)„ONO2> (OC2H4)nO(CH2)p? (CH2)n(OC2H4)mONO2, (OC2H4)nO(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2H4¿' NH(CH2)m(OC2H4)mONO2, NHO(CH2)nCH3, NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 NH(OC2H4)pOCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4. En otra modalidad todavía, la composición farmacéutica es en que R se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, O(CH2)nCH3, alquilo de C a C6, (CH2)m(OC2H4)PO(OCH2)n, (CH2)m(O?2H4)p, (CH2)m(OC2H4)nONO2) (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH y (CH2)mNHO(CH2)nCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4. En los compuestos anteriores, R y R" pueden estar definidos como previamente o pueden ser una porción terapéutica tal como fr i- Se pueden administrar opcionalmente los profármacos de 6MmA de la presente mención, en conjunto con otros compuesíos útiles e?' el tratamiento de la inflamación o útiles en el tratamiento de otras indfc#ciG¡nes asociadas con inflamación tal como el dolor. Se pueden administrar f*-' opcionalmente al mismo tiempo los otros compuestos. Como se usa en fe presente, la palabra "al mismo tiempo" significa suficientemente cerca en el tiempo para producir un efecto combinado (es decir, al mismo tiempo puede ser simultáneamente o pueden ser dos o más eventos que ocurren dentro tte un periodo corto antes o después uno de otro). Como se usa en la presente, la administración de dos o mas compuestos "en combinación" significa que se administran los dos compuestos con suficiente cercanía en el tiempo que la presencia de uno al tener los efectos biológicos del otro. Se pueden administrar los dos compuestos simultáneamente (es decir al mismo tiempo) o secuencialmente. Se puede llevar a cabo la administración simultanea, mezclando tos compuestos antes de la administración o administrando los compuestos en el mismo tiempo en el tiempo pero en sitios anatómicos diferentes o usando vías* diferentes de administración. Las frases "administración concurrente", "administración en combinación", "administración simultánea" o "administrados I simultáneamente", como se usan en la presente, significan intercambiablemente que se administran los compuestos en el mismo punto en el tiempo o inmediatamente uno enseguida de otro. En el último caso, se , « *» «€ * administran los dos compuestos en tiempos suficientemente cercados que Jos resultados observados son indistinguibles de los logrados cuando se administran los compuestos en el mismo punto en el tiempo. La presente invención está interesada principalmente en ei 5 tratamiento de sujetos humanos, pero se puede llevar a cabo también la * invención en sujetos animales, particularmente sujetos mamíferos, tales como ratones, ratas, perros, gatos, ganados y caballos con propósitos veterinarios, con propósitos de selección de fármacos y desarrollo de fármacos. Se pueden preparar los profármacos de 6MNA expuestos en la 10 presente, como anteriormente, en la forma de sus sales farmacéuticamente aceptables. Sales farmacéuticamente aceptables son sales que retienen la actividad biológica deseada del compuesto de origen y no imparten efectos toxicológicos no deseados. Algunos ejemplos de sales son (a) sales acidas de adicción formadas con ácidos orgánicos, por ejemplo ácido clorhídrico, ácido 15 bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido nítrico y similares; y sales formadas con ácidos orgánicos tales como por ejemplo, ácido acético, áteido oxálico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido málico, ácido ascórbico, ácido benzoico, ácido metansulfónico, ácido p-toluensulfónico, ácido naftalendisulfónico, ácido poligalactorónico y similares; (b) sales formadas a 20 partir de iones elementales tales como cloro, bromo y yodo, y (c) sales i derivadas de bases, tales como sales de amonio, sales de metal alcalino taie's como aquellas de sodio y potasio, sales de metal alcalino terreo tales cofno • ?- aquellas de calcio y magnesio, y sales con bases orgánicas tales corno diciclohexilamina y N-metil-D-glucamina. Se pueden formular los profármacos de 6MNA descritos anteriormente para su administración en un vehículo farmacéutico de acuerdo con procedimientos conocidos. Véase, por ejemplo, Remington, The Science And Practice of Pharmacy (9a Ed. 1995). En la fabricación de una formulación farmacéutica de acuerdo con la invención, se mezcla típicamente ef profármaco (incluyendo las sales fisiológicamente aceptables del mismo), entre otros, con un vehículo aceptable. El vehículo debe ser, desde luego, aceptable en el sentido de ser compatible con cualesquiera Otros ingredientes en la formulación y no debe ser nocivo al paciente. El vehículo puede ser de un sólido o un líquido, o ambos, y se formula preferiblemente con el compuesto como formulación de dosis unitaria, por ejemplo, una tableta, que puede contener 0.01 o 0.5% a 95% o 99% en peso del profármaco de 6MNA. Se pueden incorporar uno o más profármacos de 6MNA en las formulaciones de la invención, que se pueden preparar mediante cualquiera de los procedimientos bien conocidos de farmacia que consisten esencialmente en la mezcladura de los componentes, incluyendo opcionalmente uno o más ingredientes accesorios. Las formulaciones de la invención incluyen aquellas adecuadas para su administración oral, rectal, tópica, bucal (por ejemplo sublingual), vaginal, parenteral (por ejemplo subcutánea, intramuscular, intradérmica o intravenosa), tópica (es decir las superficies tanto de la piel como de las mucosas, incluyendo las superficies aéreas) intradérmica, *»- f aunque la vean más adecuada en cualquier caso raro dependerá de |a naturaleza y la severidad de la condición que se este tratando y de la naturaleza del profármaco particular de 6MNA que se este usando. Se pueden presentar formulaciones adecuadas para su 5 administración oral en unidades separadas, tales como cápsulas, sacos pequeños, rotulas o tabletas, conteniendo cada una cantidad predeterminada de profármaco de 6MNA; como polvo y granulos; como solución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso; o como emulsión de aceite en agua o, de agua en aceite. Se pueden preparar tales formulaciones mediante cualquier 10 método adecuado de farmacia que incluya el paso de poner en una asociación el profármaco de 6MNA y un vehículo adecuado (que puede contener uno o más ingredientes accesorios, como se indica anteriormente). En general, se preparan las formulaciones de la invención mezclando uniforme e íntimamefrte el profármaco de 6 NA con un líquido o un vehículo sólido finamente dividido,, 15 o ambos, y luego, si es necesario, formar la mezcla resultante. Por ejemplo, se puede preparar una tableta comprimiendo o moldeando un polvo o granulos que contengan el profármaco de 6MNA, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Se pueden preparar tabletas comprimidas . comprimiendo, en una máquina adecuada, el compuesto en forma de flujo 20 libre, tales como polvo o granulos mezclados opcionalmente con un aglutinante, lubricante, diluyente inerte y/o agentes dispersantes/activos en la superficie. Se pueden hacer las tabletas moldeadas moldeando, en una máquina adecuada, humedecido el compuesto en polvo con un aglutinante líquido inerte. Las formulaciones adecuadas para la administración bucal (sírb- lingual) incluyen rótulas que comprenden el profármaco de 6MNA en una base de sabor, usualmente sucrosa y acacia o tragacanto; y pastillas que comprenden el compuesto en una base tal como gelatina y glicerina o sucrosa y acacia. Las formulaciones de la presente invención adecuadas para su administración parenteral comprenden soluciones de inyección acuosas y np acuosas, estériles, del profármaco de 6MNA preparaciones que son preferiblemente isotónicas con la sangre del receptor previsto. Estas preparaciones pueden contener antioxidantes, reguladores de pH, bacteriostatos insolutos que hacen isotónica la formulación con la sangre del receptor previsto. Las suspensiones estériles acuosas y no acuosas pueden incluir agentes de suspensión y agentes de espesamiento. Se pueden presentar las formulaciones en recipientes de dosis unitaria o de do^i múltiple, por ejemplo ampolletas y frascos obturados, y se pueden almacenar en una condición secada por congelamiento (liofilizada) que requiera solamente la adición del vehículo líquido estéril, por ejemplo, solución salina o ^agua por inyección inmediatamente antes de su uso. Se pueden preparar soluciones y suspensiones de inyección extemporánea, a partir de polvos estériles, granulos y tabletas de la clase previamente descrita. Por ejemplo, en un aspecto de la presente invención, se provee una composición inyectable, * estable y estéril que comprende un eotmpuesto dé la fórmula <(l), o una sal ctel mismo, en una forma de dosificación unitaria en un re piefite obturado, Se provee el compuesto o la sal en forma de producto l?ofilizado que se pueda reconstituir con un vehículo adecuado farmacéuticamente aceptable para formar una composición líquida adecuada para la inyección del mismo a un sujeto. La forma de dosificación unitaria comprende típicamente de aproximadamente 10 mg a aproximadamente 10 gramos del compuesto o la sal. Con el compuesto o la sal es un sustancialmente ínsoluble en agua, S - puede emplear una cantidad suficiente de agente emulsionador que es fisiológicamente aceptable, en cantidad suficiente para emulsionar et compuesto o la sal en un vehículo acuoso. Uno de tales agentes emulsionadores útiles es fosfatidilcolina. Se presentan las formulaciones adecuadas para su administración rectal, preferiblemente como supositorios de dosis unitaria. Se pueden preparar de estos mezclando el profármaco de 6MNA con uno o más vehículos sólidos convencionales, por ejemplo, manteca de cacao, y formando» luego la mezcla resultante. Las formulaciones adecuadas para su aplicación tópica a la piel „ adoptan preferiblemente la forman de un ungüento, crema, loción, pasta, gel," aspersor, aerosol o aceite. Los vehículos que se pueden usar incluyen jalea de petróleo, lanolina, polietilenglicoles, alcoholes, realzadores transdérmicos y combinaciones de dos o más de los mismos. r Se pueden presentar las formulaciones adecuadas para administración transdérmica, como parches separados adaptados para permanecer en contacto íntimo con la epidermis del receptor durante un periodo prolongado. Las formulaciones adecuadas para su administrador) transdérmica se pueden suministrar también por iontoforesis (véase," por ejemplo, Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)) y adoptan típicamente la forma de solución acuosa opcionalmente regulada en su pH del profárrnacd de 6MNA. Las formulaciones adecuadas comprenden cítrato o regulador bis/tris de pH (pH6) o etanol/agua y contienen de 0.1 a 0.2 M de ingrediente activo. La dosificación terapéuticamente efectiva de cualquier profármaco de 6 NA, cuyo uso está dentro del alcance de la presente invención, variará un poco de compuesto a compuesto y de paciente a paciente, y dependerá de factores tales como la edad y la condición del paciente y la vía de suministro. Se pueden determinar tales dosificaciones de acuerdo con procedimientos farmacológicos de rutina conocidos por los expertos en la técnica. La dosificación terapéuticamente efectiva de cualquier compuesto específico, cuyo uso está dentro del alcance de la presente invención, variará un poco de compuesto a compuesto, y de paciente a paciente, y dependerá de la condición del paciente y la vía de suministro. Como proposición general, una dosificación de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 50 mg/kg tendrá eficacia terapéutica, calculándose todos los pesos con base en el peso del profármaco de 6 MNA, incluyendo los casos en que se emplee esa. Las cuestiones de toxicidad al nivel más alto pueda restringir las dosificaciones intravenosas a un nivel más bajo tales corno hasta aproximadamente 10 mg/kg, calculándose todos los pesos con base e|¥ el peso de la base activa, incluyendo los casos de que se emplee una sal. Se puede emplear una dosificación de aproximadamente 10 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg para su administración oral. Típicamente, se puede emplear una dosificación de aproximadamente 0.5 mg/kg a 5 mg/kg para inyección intramuscular. La duración del tratamiento es usualmente de una vez al día durante un periodo de 2 a 3 semanas o hasta que la condición esté esencialmente controlada. Se pueden usar profilácticamente dosis más bajas dadas menos frecuentemente para prevenir o reducir la incidencia de la recurrencia de la infección. Se muestran en los esquemas 1 y 2 las vías generales para sintetizar los compuestos de la invención; se describen síntesis específicas en los ejemplos no limitantes.

.«» ESQUEMA 1 O W R= CH2OCH3> CH2OCH2CH2OCH3, C-CH2(OC2H4)nOCH3, CH2(OC2H4)nOCH3, C-CH3 C-CH2OCH3 * ESQUEMA 2 1)NaH/THF 2) RBr o [O] 1)SOCl2 2)ROH -CH2COCH3 -CH2COCH2CH3 -CH2COCH2(OC 2H4)nOC H3 R = HoCH3 R1 =H,CH3,oN02 > - BJJH|PfcOS> EJEMPLO 1 Síntesis de éster 2'?xo-propílieo de ácido (6-metoxiHnafta *?-2 ^"aoéifc ) En una matraz de fondo redondo, de 100 ml, se disolvió 6MNA (1.00g, 4.65mmoles) en DMF anhidro (50 ml) y se añadió con agitación ( Na2C?3 (1.08g, 10.2 mmoles). Se añadió otra gota de cloracetona (0.40? m, 5.12 mmoles) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante una noche a temperatura ambiente. Se retiró el DMF a presión reducida y "se añadió CH2CI2 (75 ml) al residuo restante. Se lavó la solución resultante don agua ( 3 x 100mL) y salmuera (3 x 100 ml). Se secó la capá orgánica sobre MgSO4, se filtró ésta y se retiró el solvente a presión reducida para dar un' - sólido blancuzco. La recristalización a partir de acetato de tilo produjo el producto deseado como cristales blancuzcos en 57.6% de rendimiento (0.729g): p.f. 122-124°C; IR (KBr) 2939, 1761, 1642, 1607, 1513, 1490, 1418, 1395, 1S48, - 1283, 1236, 1200, 1159, 1053, 1029, 917, 864, 811 cm"1; „ 1H RMN (CDCI3) 2.11 (s, 3H), 3.88 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.6$ <s, 2H), 7.12 (s,1 H), 7.15 (d,J=2.7 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8,8.4 Hz, 1H), 7.68 <S, 1H), 7.72 (d, J = 3.9 Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 272 )M)+.

EJEMPLO 2 Síntesis de éster 2->2-n?troxt-etoxi)»etíHco de ácido 6- etoxr ¡l)-acético En un frasco de reacción #1 , se suspendió NaH (suspensión a 60% en aceite, 0.43g, 0.011 moles) bajo nitrógeno en DMF anhidro y se añadió gota a gota 6MNA (2g, 0.00926 mol) en DMF (60 ml). Se ag¡ i| mezcla de reacción durante una hora y se transfirió por cánula a otra ót#s e¿ reacción #2, que contenían solución de éter 2-bromoetílico (11.07g, 0,027 mol) en 30 ml de DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche (~ 17 horas) a temperatura ambiente bajo nitrógeno, después 1 h a 40-50° C. se añadió luego agua desionozada y se extrajo el producto con cloruro de metileno varias veces, se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtó, se concentró por rotopavorizador. Se cromatografió el material crudo sobre la columna de gel de sílice, usando una mezcla solvente de acetato de etilo- hexáno y se cromatografió luego, usando un sistema solvente de éter dietííi o-« hexano como agente de desarrollo. Se reunieron las fracciones que contenían el producto, se concentraron y recpstalizaron, y se analizaron 2.52 g tíef compuesto por IR, MNR. (Rendimiento 74%). -v EJEMPLO 3 Síntesis de éster carboximetílico de ácido (6-metoxi»nafta4en-2-il)-acético Se disolvió bromuro de bromoacetilo (0.432 m, 4.95 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml) y se enfrió a 0°C en baño de hielo. Enseguida de la adición de trietilamina (0.829, 5.94 mmoles) a la solución, se formó un precipitado. Se añadió gota a gota con agitación 2-trimetilsilitenol (0.710 ml, 4.95 mmoles) a la solución de reacción a 0°C. Después de que esfat a completa la adición, se dejó calentar la reacción a temperatura ambiente y*se agitó durante 20 minutos adicionales. Se colocó la mezcla de reacción en un embudo separador y se lavó con HCL 1M (1 x 50 ml), NaHC03 saturadas (i x 50 ml), y salmuera (2 x 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre gS? , se filtró ésta y se retiró el solvente bajo presión reducida para darle éster deseado como un aceite de color café (0.736 g, 62.2% de rendimiento). El IR mostró la conversión completa al éster: IR (NaCI): 2952, 2899,1739, 1627, 1421, 1407, 1360, 1249, 1169, 1112, 1043, 983, 944, 844 CM-1; 1H RMN (CDCI3) d 0.017 (d, J = 6.9Hz, 9H), 0.97 (m,2H), 371 (t, * J = 8.1 Hz, 2H), 4.24 (t, J = 8.1 Hz, 2H). ? En un matraz de fondo redondo, de 50 ml, se disolvió 6M A (0.602 g, 2.80 mmoles) en DMF anhidro (25ml), y se añadió con agitación Na2C?3(0.297g, 2.80 mmoles). Se añadió otra gota el éster 2-trimetilsilan8- etilico de ácido bromoacético preparado antes (0.736 m, 3.08 mmoles) preparado antes a la mezcla de reacción y se continuó la agitación dur t una noche a temperatura ambiente. Se retiró el DMF bajo presión reducida y se añadió CH2CI2 (60 ml) al residuo restante. Se lavó la solución resultante con agua ( 3 x 60 ml) y salmuera (3 x 60 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró ésta y se retiró el solvente bajo presión reducida para daf el producto deseado como un aceite de color café obscuro (0.630g, 60.3 f>Jde rendimiento). El IR mostró la conversión completa al éster: IR (NaCI): 2951 , 2892, 1755, 1672, 1637, 1607, 1507, 1490, 1466, 1413, 1389, 1301 , 1218, 1159, 1065, 1042, 936, 894, 847 cm-1. En un matraz de fondo redondo de 50 ml, se disolvió el éstejr e? 6MNA preparado anteriormente (0.630 g, 2.93 mmoles) el DMF anhidro $20 ml) y se agitó bajo una atmósfera de nitrógeno. Se añadió gota a gota fluoruro de tetrabutilamonio (1.0 M en THF, 1.70 ml, 5.86 mmoles) a la mezcla de reacción durante un período de 2 minutos. Se continua agitando la mezcla de reacción bajo una atmósfera inerte durante 2 horas adicionales. Se añadió diclorometano (15 ml) y agua (10 ml) a la mezcla de reacción y se lavo la capa, orgánica con agua (3 x 60 ml), salmuera (3 x 60 ml), se seco sobre MgSO.j, se filtró y se evaporó. Se purificó el aceite oscuro resultante por cromatografía de -*• columna (SiO2: etil acetato/hexanos a 1 :2 seguido por metanol) para dar el ? producto deseado como un sólido de color café amarillento en 25.0% de rendimiento (0.117 g): p.f. 190-192°C (dec); IR (KBr) 3310 (br), 2951, 1725, 1602, 1507, 1496, 1431, 13^4» 1277, 1224, 1142, 1030, 965, 900, 853, 818 crn'1; FABMS (NBA) m/z 274 (M)+.

EJEMPLO 4 Síntesis de éster etox ¡carbón i I metí! ico de ácido (6-metoxj-naftaten-2«il)- acético En un matraz de fondo redondo, de 250 ml, se disolvió 6MNA (3.00 g, 14.0 mmoles) en DMF anhidro (100 ml) y se añadió con agitación Na2CO3 (1.62 g, 15.3 mmoles). Se añadió gota a gota etilbromoacetato (1.70 ml, 15.3 mmoles) a la mezcla de reacción y se continuó la agitación durante 1 noche a temperatura ambiente. Se retiró el DMF a presión reducida y se añadió CH2CI2 (100 ml) al residuo restante. Se lavó la solución resultante con agua (3 x 150 ml) y salmuera (3 x 150 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró ésta y se retiró el solvente a presión reducida para dar un sólido blancuzco. La purificación por cromatografía de columna (Si02:acetato de etilo/hexanos a 1 :2) dio el producto deseado de un sólido blancuzco en 78.9% de rendimiento (3.32): p.f. 38-40°C; IR (KBr) 2956, 1749, 1637, 1607, 1500, 1484, 1378, 1266, 1236, 1159, 1059, 1024, 953, 912, 853, 811 cm'1; <* #y* 1 1 1H RMN (CDCI3) d 1.23 (t, J = 2Hz, 2H), 3.87 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 4.19 (mi 2H), 4.63 (s, 2H), 7.11 (s, 1H), 7.15 (d, J = 2.7Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 1.8, 8.4Hz, 1H), 7.68 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4.5Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 302 (M)+. Se muestran en los cuadros 1 y 3 datos sobre edemas de patas de rata e hidrólisis.

CUADRO 1 Resultados sobre edemas de patas de rata CUADRO 2 Hidrólisis química * Hidrólisis in vitro en plasma de rata EJEMPLO 5 Síntesis de éster 3-nitrooxi-2-o9xo-propi!íco de ácido (6»mßtoxi-naftaten- 2-il-2-il)-acético En un matraz de reacción #1 , se suspendió NaH (suspensión a 60% en aceite, 0.43 g, 0.011 mmoles) bajo nitrógeno en DMF anhidro y se añadió gota a gota 6MNA (2g, 0.00926 moles). Se agitó la mezcla de reacción durante 2 horas y se transfirió por cánula a otro matraz de reacción #2, que contiene solución de dibromoacetona (7.9 g, 0.0379 mol) en DMF. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche (-17 horas) y se modificó la TLC, Se añadió luego agua desionizada y se extrajo el producto con cloruro de metileno varias veces, se secó luego sobre sulfato de sodio, se filtró y se concentró. Se cromatografió material crudo sobre columna de gel de sílice, t usando mezcla solvente de acetato de etilo/hexano y se cromatografió luego, usando sistema solvente de éter dietílico/hexano como agente de desarrollo. Se reunieron las fracciones, que contenían el producto, se concentraron, se recristalizaron y se analizó el compuesto por EM. El compuesto contenía un Ife3^ átomo de bromo; es por eso que tiene un pico de M+2 casi igual en la intensidad al ion molecular ( a causa de la presencia de un ion molecular que contiene el isótopo 81 Br). Espectromatría de masas, 350.8 y 352.8. Se disolvió 1.71 mg, 0.203 mmoles de este compuesto en acetonitrilo (15 ml) y se añadió solución de nitrato de plata (79.5 mg, 0.488 mmoles) en 2 ml de acetonitrilo. Se agitó la mezcla de reacción a 80°C en la oscuridad y luego se filtró. A partir de una solución resultante, se evaporo el solvente a presión reducida y se obtuvo un residuo al cual se le añadió cloruro de metileno. Se separo luego por filtración el precipitado y se concentró la fase de cloruro de metileno, se hizo pasar a través de una columna de gel de sílice, usando éter dietílico/hexano y luego se recristalizó, se lavó con hexa io y se secó por medio de vacío para obtener el producto final. Se analizó el producto final por análisis elemental, IR, EM, RMN. &¡? EJEMPLO 6 Síntesis de éster 2-(2-metoxi-etoxi)»etílico de ácido (6*metox naftaIen»2* il)-acético t En un matraz de forma redondo, de 10-ml, se suspendió 6MNA ? (1.00g, 4.63 mmoles) en cloruro de oxalilo (7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, tiempo durante el cual se disolvió 6MNA. Se retiró el cloruro de oxalilo por destilación al vacío para dar al cloruro de ácido 6MNA (2.18g, 100% de rendimiento) como un sólido rojo. El IR mostró conversión completa al cloruro de sodio: IR (KBr): 3061 , 3020, 2949, 2901 , 2831 , 1800, 1605, 1493, 1383, 1275, 1234, 1128, 1028,951 , 869 crt?1 ; p.f. 80-82°C. Se disolvió éter dietilenglicolmonometilico (1.22 g, 10.2 mmoies) en CH2CI2 anhidro (20 ml) y se añadió gota a gota a una suspención de NaH (60% en aceite mineral, 0.407g, 10.2 mmoles) en CH2CI2 anhidro (10 ml] a 0°C. Durante 2 horas, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se agitó, tiempo durante el cual se añadió ctoruro de ácido 6MNA (1.08g, 4.63 mmoles) en CH2CI2 anhidro (50 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante una noche. Se desvió la mezcla de reacción a un embudo separador y se lavó con agua (2x 100 ml) y salmuera (2 x 100 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y se retiró el solvente a presión reducida para dar un aceite anaranjado. La purificación por cromatografía de columna (SiO2: acetato de etilo/hexano a 2:1) dio el producto deseado como un aceite en el 69.3% de rendimiento (1.11g): IR (NaCI) 2939, 2892, 1737, 1636, 1607, 1483, 1454, 1389, ?1224, 1035, 858 cm'; FABMS (NBA) m/z318 (M + H)+.

B^€MPLO 7 Síntesis de éster 2-metoxi-fenilico de ácido (ß-metoxi-naftalen-2-il)> acético En un matraz de forma redondo, de 10-ml, se suspendió 6MNA (1.50g, 6.94 mmoles) en cloruro de oxalilo (7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3h, tiempo durante el cual se disolvió 6MNA. Se retiró el cloruro de oxalilo por distalación al vacío para dar al cloruro de ácido 6MNA (1.63g, 100% de rendimiento) como un sólido rojo. El IR mostró conversión completa al cloruro de sodio: IR (KBr): 3061 , 3020, 2949, 2901 , 2831 , 1800, 1605, 1493, 1393,' 1275, 1234, 1128, 1028,951 , 869 cm-1; p.f. 80-82°C. Se disolvió guayacol (0.84ml, 7.64 mmoles) en DMF anhidro (30 ml) y se añadió gota a gota a una suspención de NaH (60% en aceite mineral, 0.304g, 7.64mmoles) el DMF anhidro (10 ml) se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1.5h, tiempo durante el cual se añadió el cloruro de ácido 6MNA (1.63g, 7.64 mmoles) en DMF anhidro (10 ml). Se agitó la mezcla de reacción resultante a temperatura ambiente durante «na noche. Se retiró el DMF a presión reducida y se añadió CH CI (50 ml) al residuo restantes. Se lavó la solución resultante con agua (2 x 50 ml) y salmuera (2 x 50 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO4, se filtró y se retiró el solvente a presión reducida para dar un aceite obscuro. La - * & * purificación por cromatografía de columna (Sí02: acetato dé etilo/hexanos a 1 :2) dio el producto deseado como un aceite que se precipuo por adición de éter dietílico (0.800g, 35.8% de rendimiento): p.f. 90.5-92.5°C; IR (KBr) 3060, 2966, 2936, 2836, 1757, 16 )0, 1506, 1463, 1392, 1311, 1267, 1224, 1115, 1028, 952, 854 cm"1; FABMS (NBA) m/z 322 (M + H)\ EJEMPLO 8 Síntesis de N-(2-metoxi-etil)-2-(6-metoxi-naftalen-2-iü.acetamida Se disolvió el cloruro de ácido 6MNA (1.50g, 6.8 mmoles) y 2- metoxietilemina en THF anhidro (10 ml). Se añadió luego trietilamina y se formo inmediatamente un precipitado. Se agitó la mezcla de reacción durante una noche a temperatura ambiente. Se disolvió la mezcla de reacción cruda en CH2CL2 (50 ml}, se lavó, H2O (50 ml), NaHCO3 saturado (2 x 40 ml), H20 (50 ml), se secó (MgSO4), y se evaporó hasta secar. Se cristalizo luego el producto crudo a partir de CH2CI2/hexanos para dar cristales de cofór calé amarillento (0.853g, 48% de rendimiento): * p.f. 129°C; ? IR (NaCI) 3237 (br), 3065, 2886, 1633, 1613, 1575, 1493, 1460, 1394, 1275, 1229, 1129, 857, 811 crtT1; "V . „ ¥* 1H RMN (CDCI3) ß ?2® <S, 3H), 3.97 (m, 4H), 3.70 (s, 2H), &M (s, 3H), 7.14 (m, 2H), 7.18 (d, J = 2.4 Hz, 1 H), 7.34 (dd, J =-1.5, 8.7 Hz, 1H), * *•; ?* 7.69 (m, 3H); < i¿ FAMBS (NBA) m/z 274 (m + H)+.

EJEMPLO 9 ti f¬ Síntesis de éster metílico de ácido f2-(6-metoxi«naf alen-2'iD- acetoaminol-acético En un matraz de fondo redondo, de 10-ml, se suspendió 6MNA (1.08g, 5.02 mmoles) en cloruro de tionilo (7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1h, tiempo durante el cual se disolvió 6MNA. Se retiró el cloruro de tionilo por distalación al vacío para producir el cloruro de ácido 6MNA (1.18g, 100% de rendimiento) com© un sólido rojo. El IR mostró conversión completa al cloruro de ácido: IR (KBr): 3061 , 3020, 2949, 2901 , 2831 , 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951 , 869 CM"1; p.f. 80-82°C. * Se disolvió el cloruro de ácido 6MNA (1.18g, 5.02 mmoles) DMF ~ anhidro (20 ml) y se añadió gota a gota a una solución de agitación de clorhidrato de éster glicinmetílico (0.633g, 5.04 mmoles) y (1.55 ml, 11.1 mmoles) en DMF anhidro (10 ml). Se agita la mezcla de reacción a temperatura ambiente bajo atmósfera de nitrógeno durante una noche. Se retiro el DMF a presión reducida y se añadió CH2CL2 (40 ml) al residuo restante. Se lavo la solución resultante con agua (3x 60 ml) y salmuera (3 x 60 ml). Se secó la capa orgánica sobre MgSO , se filtró está y se retiró el solvente a presión reducida para dar un sólido de color café. La purificación por cromatografía de columna (SiO2: acetato de etilo) dio el producto deseado como un sólido blancuzco en 30.6% de rendimiento (0.441 g): p.f. 118-120°C; IR (KBr) 3222, 3062, 2951, 1739, 1640, 1573, 1441, 1381, 1266; 1215, 1171, 1043, 997, 894, 853 cm'1; FABMS (NBA) m/z 288 (M)+.

EJEMPLO 10 Síntesis de 2-(6-metoxi-naftalen-2-iQ-acetoaroida En un matraz de fondo redondo, de 10-ml, se suspendió 6MNA (1.84g, 8.56 mmoles) en cloruro de tionilo (7 ml) y se agitó la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3h, tiempo durante el cual se disolvió 6MNA. Se retiró el cloruro de oxalilo por distalación al vacío para producir el cloruro de ácido 6MNA (2.00g, 100% de rendimiento) como un * sólido rojo. El IR mostró conversión completa al cloruro de ácido: IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234,1128, 1028, 951, 869 CM'1; p.f.80-82°C.

Se disolvió el clorurar ácido 6MNA (2.00g, 8.56 mmoles)) n DMF (20 ml) y se enfrió a 0°C en baño de hielo. Se añadió gota a gota amoniaco (0.5M en dioxano, 34.2 ml, 17.1 mmoles) a la solución de cloruiikde ácido con agitación. Se tuvo cuidado de mantener la temperatura de reacción a 0°C. enseguida de la adición completa, se dejó calentar la mezcla de reacción a temperatura ambiente y se continuo agitando durante una noche. Se añadió agua (20 ml) y acetato de etilo (20 ml) después de lo cual se formo un precipitado. Se reunió el sólido por filtración de succión y la recrístalización a partir de etanol produjo el producto deseado como un sólido de color café amarillento en 65.4% de rendimiento (1.20g): p.f. 234-236°C; IR (KBr) 3364, 3171, 1640, 1490, 1414, 1235, 1162, 1030, 857 cm'1; FABMS (NBA) m/z 216 (M + H)+. Lo anterior es ilustrativo de la presente invención y no sea de interpretar como limitante de la misma. La invención está definida por las siguientes reivindicaciones, con equivalente de las reivindicaciones que se han de incluir en la misma.

Claims

REIVINDICACIONES 1.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento efe ta inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de la fórmula: en que R se selecciona del grupo que consta de (CH2)mO(CH2)n; (CH2)mO(C2H4)pO(CH2)n; (CH2)m(CHOH)r(CHOH)s, y los enantiómeros (R) y (S), y mezclas de los mismos; y CHOCR'; en que m es un número entero dF-2 a 4, n y p son números enteros de 1 a 4, r y s son números enteros de 1 a 2, y R' se seleccionan del grupo que consta de alquilo de C1 a C6, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)pO(CH2)n, y CH2 (OC2H4)p. 2.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona R del grupo que consta de CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3 y CH2CHOHCH2OH. 3.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizada además porque se selecciona R* del grupo que consta de CH2COCH3, CH2COCH2(OC2H4)OCH3 y CH2COCH2OCH3. 4.* Una composición farmacéutica útil para el tratamiento dé la inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en que R" se selecciona del grupo que consta de alquilo de C1 a Ce, CH2(OC2H4)pO(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)pONO2, (OC2H4)hO(CH2^, * (CH2)n(OC2H4)fflONO2, (OC2H4)nO(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2Hí „ NH(CH2)m(OC2H4)mONO2, NHO(CH2)nCH3, NH(CH2)m(OC2H4)POCH3 y , NH(OC2H4)pOCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4. 5.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 4, caracterizada además porque se selecciona R" del grupo!que - consta de CH2COCH3, CH2COCH2(OC2H4)OCH3 y CH2COCH2OCH3. 6.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad T terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en que R'" se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, O(CH2)n H3» alquilo de d a C6, (CH2)m(OC2H4)pO(OCH2)n, (CH2)m(OC2H )p, (CH2)m(OC2H4) ONO2, (CH2)m OC2H4)pO(CH2)mOH y (CH2)(nNHO(CH2)nC?3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 a 4, 7 '.- La composición farmacéutica de conformidad co , la reivindicación 6, caracterizada además porque R'" es hidrógeno o metilo. 8.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la fórmula: en que R es una porción terapéutica. 9.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 8, caracterizada además porque se selecciona R del grupo qµe consta de: 10.- Una composición farmacéutica útil para el tratamiento de la inflamación en seres humanos, que comprende una cantidad éutic .amenté efectiva de un compuesto de la fórmula: en que R" ee una porción terapéutica. 11.- La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 10, caracterizada además porque se selecciona R" del grupo que consta de: 12.- El uso de un compuesto de la fórmula: > en que R se selecciona i^ _ ?fo que consta de (CH2)mO(CH2)n; '% " ' * (CH2)fnO(C2H4)pO(CH2)n; (CH2)m(CH0H)r(CH0H)s, y los enantiómeros (RD' y (S), y mezclas de los mismos; y CHOCR'; en que m es un número entero de 2 a 4, n y p son números enteros de 1 a 4, r y s son números enteros de 1 a 2, y R' se seleccionan del grupo que consta de alquilo de Ci a Ce, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)pO(CH2)n, y CH2 (OC2H4)p, para preparar un medicamento para tratar la inflamación en un sujeto. 13.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en que se selecciona R del grupo que consta de CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3 y CH2CHOHCH2OH. 14.- El uso como se reclama en la reivindicación 12, en que se selecciona R' del grupo que consta de CH2COCH3, CH2COCH2(OC2H4)OCH3 15.- El uso de un compuesto de la fórmula: en que R" se selecciona del grupo que consta de alquilo de Cf a Ce, CH2(OC2H4)nO(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)nONO2, (OC2H4)nO(CH2)n, ^(CH2)n(OC2H4)mONO2, (OC2H4)nO(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2H4)p, NH(CH2)m(OC2H4)mONO2, NHO(CH2)pCH3, NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 y NH(OC2H )pOCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son **»' *s números enteros de 1 a 4, para p arar un medicamento para frattr lá inflamación en un sujeto. 16.- El uso como se reclama en la reivindicación 15, en que se selecciona R" del grupo que consta de CH2COCH3, CH2COCH2(OC2H4)CKIH3 17.- El uso de un compuesto de la fórmula: en que R'" se selecciona del grupo que consta de hidrógeno, O(CH2)nCH3» * alquilo de d a C6, (CH2)m(OC2H4)PO(OCH2)p, (CH2)m(OC2H4)p, (CH2)m(OC2H4) ON?2, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH y (CH2)mNHO(CH2)nCH3, en que m es un número entero de 2 a 4, y n y p son números enteros de 1 ai 4, para preparar un medicamento para tratar la inflamación en un sujeto. 18.- El uso como se reclama en la reivindicación 17, en que R es hidrógeno o metilo. 19 - El uso de un compuesto de la fórmula: en que se selecciona R del grupo que consta de: «! I í ? para preparar un medicamento para tratar la inflamación en un sujeto» 20.- El uso de un compuesto de la fórmula: en que se selecciona R" del grupo que consta de: . *{ ^ f para preparar un medicamento para tratar la inflamación en un sujeto. Í-'-Í I