KR20020043248A

KR20020043248A - 염증 치료용 6-메톡시-2-나프틸아세트산 전구약물 조성물

Info

Publication number: KR20020043248A
Application number: KR1020027005356A
Authority: KR
Inventors: 익크유리브녹키리엔.; 리그스제니퍼에이.
Original assignee: 추후기재; 노벡스 코포레이션
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-06-08
Also published as: EP1223922A2; NO20022000D0; NO20022001D0; HK1048256A1; AU2919601A; HUP0203790A2; NZ518554A; CZ20021433A3; IL149258A0; CA2387098A1; IL149257A0; TWI262791B; HK1048257A1; EP1223926A2; NZ518553A; HUP0203790A3; WO2001030338A8; WO2001030338A3; US6525098B1; WO2001030338A2

Abstract

본 발명은 인간의 염증 치료에 유용한 조성물 및 동 치료에 관련된 방법을 제공한다. 한 구체예에서 상기 조성물은 식(A)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 식(B)이다. 또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 식(C)이다. 추가의 선택적인 구체예는 R 또는 R″이 치료학적 부위인 것이다.

Description

염증 치료용 6-메톡시-2-나프틸아세트산 전구약물 조성물 {6-Methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs compositions for treating inflammation}

다양한 나프탈렌 유도체가 염증의 치료 및 다양한 류마티스 및 관절염성 조건에 유용한 것으로 알려져 있다. 예를 들면, 식(I)을 가진 나프록센(naproxen)이 미국특허 제4,009,197호에 개시되어 있다:

그러나, 화합물(I)은 치료량(therapeutic dose) 보다 약간의 많은사용량(dosage)에서도 위장관의 심한 자극(irritation)을 유발할 수 있다.

또 다른 나프탈렌 유도체는 식(II)를 가진 나부메톤으로 Lake 등의 미국특허 제4,061,779호 및 제4,420,639호에 개시되어 있다:

나부메톤은 염증의 매개자인 프로스타글란딘을 만드는 효소인, 시클로옥시게나제(cyclooxygenase)를 저해함으로써 작용한다. 나부메톤은 간에서의 생물전환에 의하여 활성 성분인 식(III)의 6-메톡시-2-나프틸아세트산(6-methoxy-2-naphthylacetic acid)로 전환되는 전구약물이다:

(Haddock, R.E. 등; Metabolism of Nabumetone(인간을 포함한 다양한 종에 의한 BRL 14777,Xenobiotica; 14(4):327-337(1984) 참조). 나부메톤은 스미스클라인 비참사로부터 Relafen^R이라는 상표명으로 상업적으로 구입할 수 있다. 그러나, 경구 투여된 나부메톤의 약 35%만이 생체내에서 6MNA로 전환된다.

그러므로, 나부메톤 보다 쉽게 6MNA로 전환되는 6MNA 전구약물을 제공하는 것이 본 발명의 목적이다. 전구약물을 가수분해 및 용해시키는 생체의 능력의 개선에 의하여 이러한 전환(transformation)에 기여할 수 있는 것으로 여겨져 왔다. 따라서, 보다 나은 6MNA로의 전환을 제공하기 위하여 상기 전구약물의 가수분해 및용해도를 개선하는 것이 본 발명의 또다른 목적이다.

6MNA 및 그 관련 전구약물에 관한 또 다른 관심사는 카르복실산 부위가 존재하면 위자극 및/또는 궤양(ulceration)을 유발할 수 있다는 것이다. 따라서, 위 자극을 유발하는 경향이 적은 6MNA의 전구약물을 제공하는 것이 본 발명의 또 다른 목적이다.

관련 출원

본 출원은 1999년 10월 27일 출원된 미국 가출원 제60/161,864호의 우선권을 주장하며, 상기 출원에 공개된 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조문헌으로서 포함된다.

본 발명은 6-메톡시-2-나프틸아세트산의 전구약물(6-Methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs)(이하 "6MNA"라 함)인 화합물을 이용하는 인간의 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물에 관한 것이다.

도1 및 도2는 본 발명의 6MNA 전구약물의 합성 경로의 도시적 도면이다.

본 발명은 인간의 염증 치료에 유용한 조성물 및 관련된 인간 염증 치료방법을 제공한다. 한 구체예에 있어서, 상기 조성물은 다음 식의 화합물이다:

여기서, R은 (CH₂)_mO(CH₂)_n; (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n; (CH₂)_m(CHOH)_r(CHOH)_s, 및 (R) 및 (S) 에난티오머(enantiomer) 및 그들의 혼합물; 및 CHCOR′로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이고, r 및 s는 1∼2의 정수이고, R′는 C₁∼C₆알킬, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n및 CH₂(OCH₂H₄)_p로 구성되는 군으로부터 선택된다.

또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 다음 식의 화합물이다:

여기서, R″는 C₁∼C₆알킬, CH₂(OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, CH₂(OC₂H₄)_pOCH₃, (OC₂H₄)_nONO₂,(OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, (CH₂)_n(OC₂H₄)_mONO₂, (OC₂H₄)_nO(CH₂)_mOH, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_n, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_mONO₂, NHO(CH₂)_nCH₃, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_pOCH₃및 NH(OC₂H₄)_pOCH₃로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.

또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 다음 식의 화합물이다:

여기서, R'''는 수소, O(CH₂)_nCH₃, C₁∼C₆알킬, (CH₂)_m(OC₂H₄)₀O(CH₂)_n, (CH₂)_m(OC₂H₄)_p, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH 및 (CH₂)_mNHO(CH₂)_nCH₃으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.

추가의 선택적인 구체예는 R 또는 R″가 치료학적 부위인 것이다. 그러한 조성물은 염증을 치료하는 방법에 사용될 수 있다.

본 발명을 본 발명의 바람직한 구체예을 나타낸 첨부도면을 참조하여, 이하 더 상세하게 설명한다. 그러나, 본 발명은 다른 형태로 구체화될 수 있으며, 본 명세서에 개시된 구체예에 한정되는 것으로 해석되어서는 안된다. 오히려, 이들 구체예는 본 발명의 개시가 철저하고 완전하게 되고, 당업자에게 본 발명의 범위를 완전하게 전달하기 위하여 제공되는 것이다.

본 명세서에서 본 발명의 기술에 사용되는 용어는 특정 구체예를 기술할 목적으로만 사용하기 위한 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도로 사용되는 것은 아니다. 본 발명의 기술 및 첨부된 청구범위에 사용된 바와 같이, 문맥상 특별히 언급이 없으면, 단수형 "a", "an" 및 "the"는 복수형도 또한 포함할 의도로 사용된 것이다.

본 명세서에 사용된 모든 과학적 기술적 용어는, 특별히 정의되지 않는다면, 본 발명이 속하는 기술 분야의 통상의 지식인에 의하여 통상적으로 이해되고 있는 바와 같은 의미를 가진다. 본 명세서에 언급된 모든 공개문헌, 특허 출원, 특허 및 다른 참조 문헌은 그 전체로 참조문헌으로서 포함된다.

"치료학적으로 효과적인 양(therapeutically effective amount)"은 염증의 심각성을 예방, 지연 또는 경감시키는데 필요한 양으로, 정상적인 생리학적 기능을 증진시키는데 필요한 양도 포함한다.

본 명세서에 사용된 바와 같이, 본 발명에 따른 제제의 "약제학적으로 허용가능한(pharmaceutically acceptable)" 성분(염, 담체, 부형제 또는 희석제와 같은)은 (1) 6MNA 전구약물의 생물학적 활성을 제거하지 않으면서 본 발명의 6MNA 전구약물과 조합될 수 있다는 점에서 제제의 다른 성분과 양립가능한 성분; 및 (2) 독성, 자극(irritation) 및 알러지 반응과 같은, 바람직하지 않은 부작용이 없이 동물(예를 들면, 인간)에 사용하기에 적합한 성분이다. 약제학적 조성물에 의하여 제공되는 이점보다 위험이 더 크면, 부작용은 "바람직하지 않은(undue)" 것이다.

상기한 바와 같이, 본 발명은 치료학적으로 효과적인 양의 6MNA 전구약물을 제공한다. 다양한 6MNA 유도체가 기존 조성물 보다 개선된 특성을 제공하는 것으로 여겨져 왔다. 예를 들면, 다음의 부위가 가수분해(및 따라서 수율 개선)를 개선시키며, 여기서, R, R″및 R'''기는 용해도 개선 및 궤양에 대한 저항성 개선에 기여하는 것으로 여겨져 왔다:

구체적으로 한 구체예에서, 상기 약제학적 조성물은 다음 식의 화합물이다:

여기서, R은 (CH₂)_mO(CH₂)_n; (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n; (CH₂)_m(CHOH)_r(CHOH)_s, 및 (R) 및 (S) 에난티오머(enantiomer) 및 그들의 혼합물; 및 CHCOR′로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이고, r 및 s는 1∼2의 정수이고, R′는 C₁∼C₆알킬, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n및 CH₂(OCH₂H₄)_p로 구성되는 군으로부터 선택된다. 구체적으로 바람직한 구체예는 R이 CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃, CHCOCH₂COCH₃, CHCOCH₂COCH₃(OC₂H₄)OCH₃및 CHCOCH₂COCH₂OCH₃일 때이다.

또 다른 구체예에서, 상기 조성물은 다음 식의 화합물이다:

여기서, R'''는 수소, O(CH₂)_nCH₃, C₁∼C₆알킬, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n, (CH₂)_m(OC₂H₄)_p, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH 및 (CH₂)_mNHO(CH₂)_nCH₃으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.

상기 화합물에서, R 및 R″는 이전과 같이 정의되거나, 다음과 같은 치료학적 부위가 될 수 있다:

본 발명의 6MNA 전구약물은 염증 치료 또는 통증과 같은 염증과 관련된 다른 증상의 치료에 유용한 다른 화합물과 연계하여 선택적으로 투여될 수 있다. 상기 다른 화합물은 동시에 선택적으로 투여될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, "동시(concurrently)"란 단어는 조합 효과를 낳기에 충분할 정도로 시간적으로 가깝다는 것을 의미한다(즉, 동시는 동시(simultaneously)이거나, 각 사건의 전 또는 후, 짧은 시간의 기간 내에 2 이상의 사건이 일어나는 것이다).

본 명세서에 사용된 바와 같이, "조합(in combination)"으로 2이상의 화합물을 투여한다는 것은, 한 화합물의 존재가 다른 화합물의 생물학적 효과를 변화시킬 정도로 시간적으로 아주 밀접하게 투여된다는 것을 의미한다. 상기 2 화합물은 동시(simultaneously)(즉, 동시(concurrently)) 또는 순차적으로 투여될 수 있다. 동시 투여는 상기 화합물을 투여전에 혼합함으로써 이루어지거나, 시간적으로 동일 시점이나 다른 해부학적 부위 또는 다른 투여 경로를 사용하여 이루어질 수 있다.

본 명세서에 사용된 바와 같은, "동시 투여(concurrent administration)", "조합으로 투여(administration in combination)", " 동시 투여(simultaneous administration)" 또는 "동시 투여된(administrated simultaneously)"이라는 어구는, 상기 화합물이 시간적으로 동일 시점에서 또는 서로 바로 다음에 투여된다는 의미와 상호변환 가능한 의미이다. 후자의 경우에 있어서, 상기 2 화합물은, 관찰된 결과가 상기 화합물이 시간적으로 동일 시점에서 투여되었을 때 얻어지는 것과 분간할 수 없을 정도로 시간적으로 충분히 가깝게 투여된다.

본 발명은 주로 인간 피검체의 치료에 관한 것이나, 본 발명은 또한 동물 피검체 특히, 수의학적 목적 및 약물 스크리닝 및 약물 개발 목적용의 생쥐, 랫트, 개, 고양이, 가축 및 말을 대상으로 실시될 수 있다.

상기한 바와 같이, 본 명세서에 개시된 6MNA 전구약물은, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염의 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용가능한 염은 모 화합물의 소망의 생물학적 활성을 보유하고, 바람직하지 않은 독성 효과를 부여하지 않는 염이다. 그러한 염의 예는, (a) 예를 들면, 염산, 브롬산, 황산, 인산, 질산 등의 무기염과 함께 형성된 산 부가염; 및 예를 들면, 아세트산, 옥살산, 타르타릭신, 숙신산, 말산(malic acid), 아스코르빅산, 벤조산, 메탄술포닉산, p-톨루엔술포닉산, 나프탈렌디술포닉산, 폴리갈락투로닉산 등의 유기산과 함께 형성된 염; (b) 염소, 브롬 및 요드와 같은 원소 음이온으로부터 형성된 염, 및 (c) 암모늄 염과 같은 염기로부터 파생된 염, 소듐 및 포타슘 염과 같은 알칼리 금속 염, 칼슘 및 마그네슘의 염과 같은 알칼리 토금속염 및 디시클로헥실아민 및 N-메틸-D-글루카민과 같은 유기염기를 가진 염이다.

상기한 6MNA 전구약물은 공지의 방법(예를 들면, Remington,The Science And Practice of Pharmacy(9판, 1995) 참조)에 따라 약제학적 담체 중에 투여를 위하여 제제화될 수 있다. 본 발명에 따른 약제학적 제제의 제조에 있어서, 상기 전구약물(그들의 생리학적으로 허용가능한 염을 포함함)은 일반적으로, 특히 허용가능한 담체와 혼합된다. 물론, 상기 담체는 제제 중의 다른 어떤 성분과도 양립할 수 있다는 의미에서 허용가능해야만하고, 환자에게 해롭지 않아야 한다. 상기 담체는 고체 또는 액체, 또는 둘 모두일 수 있고, 단위-치료양(dose) 제제, 예를 들면, 6MNA 전구약물을 0.01 또는 0.5중량%∼95중량% 또는 99중량% 포함하는 정제(tablet)로서 화합물과 제제화되는 것이 바람직하다. 하나 이상의 6MNA 전구약물이, 필수적으로, 하나 이상의 부수적 성분을 선택적으로 포함하여 성분들을 혼합하는 단계로 구성되는 약학 분야의 주지의 기술에 의하여 제조될 수 있는 본 발명의 제제에 포함될 수 있다.

본 발명의 제제는 경구, 직장, 국소, 협측(頰側)(buccal)(예를 들면, 설하). 질, 비경구(예를 들면, 피하, 근육내(intramuscular), 피내(intradermal), 정맥내), 국소(예를 들면, 기도 표면을 포함한 피부 및 점액 표면 모두) 및 경피 투여에 적합한 것이나, 어떠한 경우에도 가장 적절한 경로는 치료되는 조건의 성질 및 심각성 및 사용되는 특정 6MNA 전구약물의 성질에 달려있다.

경구 투여에 적합한 제제는, 각각 미리결정된 양의 6MNA 전구약물을 함유하는 캡슐, 카시에(cachet), 로젠지(lozenge) 또는 정제(table); 분말 또는 과립상;수상 또는 비수상 액체 중의 용액 또는 현탁액; 또는 수중유 또는 유중수 에멀젼과 같은 분명한 단위로 제공될 수 있다. 그러한 제제는 6MNA 전구약물 및 적절한 담체(상기한 바와 같은 하나 이상의 부수적 성분을 포함할 수도 있는)를 연관(association)시키는 단계를 포함하는 약학분야의 어떠한 적절한 방법에 의하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 본 발명의 제제는, 액체 또는 미세하게 나누어진 고체 담체, 또는 둘 모두와 6MNA 전구약물을 균일하고 밀접하게(intimately) 혼합하고, 다음으로 필요한 경우, 최종 혼합물을 성형함으로써 제조된다. 예를 들면, 정제는 하나 이상의 부수적 성분을 선택적으로 갖는, 6MNA 전구약물을 함유하는 분말 또는 과립상을 압축 또는 주조함으로써 제조될 수 있다. 압축된 정제는 적절한 기계에서 상기 화합물을, 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 표면 활성제/분산제와 선택적으로 혼합된 분말 또는 과립상과 같은, 자유-흐름 형태(free-flowing form)로 압축함으로써 제조될 수 있다. 주조된 정제는 적절한 기계에서, 불활성 액체 결합제로 축축하게 된 분말화된 화합물을 주조함으로써 만들어질 수 있다.

협측(설하) 투여에 적합한 제제에는 향미가 첨가된 기제, 보통 자당 및 아카시아 또는 크라가칸트(tragacanth) 중에 6MNA 전구약물을 포함하는 로젠지; 및 젤라틴 및 글리세린 또는 자당 및 아카시아와 같은 불활성 기제 중에 상기 화합물을 포함하는 알약(pastille)이 포함된다.

비경구적 투여에 적절한 본 발명의 제제는, 투약 받는자의 혈액과 등장액의 제제인 것이 바람직한, 6MNA 전구약물의 멸균된 수성 및 비수성 주사액을 포함한다. 이들 제제는 항산화제, 완충제, 정균제(bacteriostats) 및 상기 제제가 투약받는자의 혈액과 등장액이 되도록 하는 용질을 포함할 수 있다. 수성 및 비수성 멸균 현탁액에는 현탁제 및 비후제(肥厚劑)(thickening agent)를 포함할 수 있다. 상기 제제는 단위 치료량(dose) 또는 복수-치료양 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알 중에 제공될 수 있으며, 사용 직전에 멸균된 액체 담체, 예를 들면, 식염수 또는 주사용 물(water-for-injection)을 첨가하기만 하면 되는 냉동건조된 조건에서 보관될 수 있다. 즉석 주사액 및 현탁액은 이전에 기술된 종류의 멸균된 분말, 과립상 및 정제로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 한 면에 있어서, 봉합된 용기 중에 단위 사용량(dosage) 형태로, 식(I)의 화합물 또는 그 염을 포함하는 주사가능하고, 안정되고 멸균된 조성물이 제공된다. 상기 화합물 또는 염은 피검체내로의 주사에 적합한 액체 조성물을 형성시키기 위하여 적절한 약제학적으로 허용가능한 담체로 재구성될 수 있는 동결건조체(lysophilizate)의 형태로 제공된다. 상기 단위 사용량 형태는 일반적으로, 약 10mg∼약 10g의 상기 화합물 또는 염을 포함한다. 상기 화합물 또는 염이 실질적으로 수-불용성이면, 생리적으로 허용가능한 충분한 양의 에멀젼화제가, 상기 화합물 또는 염을 수성 담체 중에서 에멀젼화하시키기 위하여 충분한 양으로 채용될 수 있다. 그러한 유용한 에멀젼화제 중 하나는 포스파티딜 콜린이다.

직장 투여에 적합한 제제는 단위 치료양 좌약으로 제공되는 것이 바람직하다. 이들은 하나 이상의 통상적인 고체 담체, 예를 들면, 코코아 버터와 함께 6MNA 전구약물을 혼합하고, 다음으로 얻어진 혼합물을 성형함으로써 제조될 수 있다.

피부에의 국소 적용에 적절한 제제는 바람직하기로는 연고, 크림, 로션, 페이스트(paste), 겔, 스프레이, 에어로졸 또는 오일의 형태를 갖는다. 사용될 수 있는 담체에는, 페트롤리움 젤리(petroleum jelly), 라놀린(lanoline), 폴리에틸렌 글리콜, 알콜, 경피 인핸서 및 이들의 2이상의 조합이 포함된다.

경피 투여에 적합한 제제는 지속된 기간 동안 투약 받는자의 표피와 밀접하게 접촉하도록 된 별개의 패치로서 제공될 수 있다. 경피 투여에 적합한 제제는 또한 이온토포레시스(예를 들면,Pharmaceutical Research3(6): 318(1986))에 의해 전달될 수 있으며, 일반적으로 6MNA 전구약물의 선택적으로 완충된 수용액의 형태를 갖는다. 적절한 제제는 시트레이트 또는 비스/트리스 버퍼(pH6) 또는 에탄올/물을 포함하고, 0.1∼0.2M 활성 성분을 함유한다.

본 발명의 범위 내에서의 사용량으로, 어떠한 6MNA 전구약물의 치료학적으로 효과적인 사용량(dosage)은 화합물 및 환자에 따라 다소 변할 수 있으며, 환자의 나이 및 조건 및 전달의 경로와 같은 인자에 의존할 것이다. 그러한 사용량은 당업자에게 알려진 통상적인 약리학적 과정에 따라 결정될 수 있다.

본 발명의 범위 내에서의 사용량으로, 어떠한 특정 화합물의 치료학적으로 효과적인 사용량(dosage)은 화합물 및 환자에 따라 다소 변할 수 있으며, 환자의 조건 및 전달의 경로와 같은 인자에 의존할 것이다. 일반적인 가정으로서, 염이 사용되는 경우를 포함하여 모든 무게가 6MNA 전구약물의 무게를 기준으로 계산되었을 때, 약 0.1∼약 50mg/kg의 사용량이 치료학적 효능를 가질 것이다. 더 높은 수준에서 독성이 우려되는 경우, 염이 사용되는 경우를 포함하여 모든 무게가 활성 기저의 무게를 기준으로 계산되었을 때,약 10mg/kg까지와 같은 저수준으로 정맥내 사용량을 제한할 수 있다. 약 10mg/kg∼약 50mg/kg의 사용량이 경구 투여용으로 사용될 수 있다. 일반적으로, 약 0.5mg/kg∼약 5mg/kg의 사용량이 근육내 주사용으로 사용될 수 있다. 처리의 지속시간은 2∼3주의 기간 동안 또는 조건이 실질적으로 제어될 때까지 일반적으로 1일 1회이다. 더 적은 사용량을 더 낮은 빈도로 사용하여, 감염 재발을 예방 또는 경감시키기 위하여 예방적으로 사용할 수 있다.

본 발명의 상기 화합물을 합성하기 위한 일반적인 경로는 도1 및 도2에 나타내었다; 특정한 합성 과정을 한정의 의도 없이 실시예에 기재하였다.

실시예1:

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 2-옥소-프로필 에스테르의 합성

100ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(1.00g, 4.65mmol)를 무수 DMF(50ml)에 녹이고, Na₂CO₃(1.08g, 10.2mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 클로로아세톤(0.407ml, 5.12mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하고 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 상기 DMF를 감압하에서 제거하고, CH₂Cl₂(75ml)를 잔액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 물(3x 100ml) 및 염수(3x 100ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 흰색-고체(off-white solid)를 얻었다. 에틸 아세테이트로부터 재결정시켜 57.6% 수율(0.729g)로 흰색-결정(off-whitecrystal)로서 소망의 산물을 얻었다: mp 122-124℃; IR(KBr) 2939, 1761, 1731, 1642, 1607, 1513, 1490, 1418, 1395, 1348, 1283, 1236, 1200, 1159, 1053, 1029, 917, 864, 811 cm^-1;¹H NMR(CDCl₃) 2.11(s, 3H), 3.88(s,2H), 3.91(s, 3H), 4.66(s, 2H), 7.12(s, 1H), 7.15(d, J=2.7Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.72(d, J=3.9Hz, 2H); FABMS(NBA)m/z272(M)⁺.

실시예2

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 2-(2-니트로옥시-에톡시)-에틸 에스테르의 합성

반응 플라스크 #1에서: NaH(오일 중의 60% 현탁액, 0.43g, 0.011mol)를 무수 DMF 중의 질소하에서 현탁시키고, 무수 DMF(60ml) 중의 6MNA(2g, 0.00926mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 30ml DMF 중에 2-브로모에틸에테르 11.07g, 0.027mol의 용액을 포함하고 있는 또 다른 반응 플라스크 #2로 이동시켰다. 반응 혼합물을 질소하에서 실온에서 밤새(∼17시간) 교반한 다음, 40∼50℃에서 1시간 동안 교반하였다. 다음으로, 탈이온수(deionized water)를 첨가하고 산물을 메틸렌 클로라이드로 여러번 추출한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 로타바프(rotovap)를 통하여 농축시켰다. 조(crude) 물질을 에틸 아세테이트/헥산 용매 혼합물을 사용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하고, 다음으로 현상제(developing agent)로서 디에틸 에테르/헥산 용매 시스템을 사용하여, 크로마토그래피하였다. 산물을 포함하는 분획을 모아, 농축하고, 재결정하고,상기 화합물 2.52g을 IR, NMR 분석하였다(수율-74%).

실시예3

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 카르복시메틸 에스테르의 합성

브로모아세틸 브로마이드(0.432ml, 4.95mmol)를 무수 CH₂Cl₂(10ml) 중에 녹이고, 얼음조에서 0℃로 냉각시켰다. 상기 용액에 트리에틸아민(0.829ml, 5.94mmol)을 첨가하였을 때, 침전물이 형성되었다. 0℃에서 교반을 하면서, 상기 반응 용액에 2-트리메틸실릴에탄올(0.710ml, 4.95mmol)을 적가하였다. 첨가가 완료된 후, 상기 반응물을 실온으로 되게 하고, 추가로 20분 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔데기에 놓고, 1M HCl(1x 50ml), 포화 NaHCO₃(1x 50ml) 및 염수(2x 50ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 상기 용매를 감압하에서 제거하여 갈색 오일로서 소망의 에스테르(0.736g, 62.2% 수율)를 얻었다. IR 결과는 완전하게 에스테르로 전환되었음을 나타낸다; IR(NaCl): 2952, 2899, 1739, 1627, 1421, 1407, 1360, 1249, 1169, 1112, 1043, 983, 944, 844 cm^-1;¹H NMR(CDCl₃) ∂0.017(d, J=6.9Hz, 9H), 0.97(m, 2H), 3.71(t, J=8.1 Hz, 2H), 4.24(t, J=8.1 Hz, 2H).

50-ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(0.602g, 2.80mmol)를 무수 DMF(25ml)에 녹이고, Na₂CO₃(0.297g, 2.80mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 위에서 준비된 브로모-아세트산 2-트리메틸실라닐-에틸 에스테르(0.736ml, 3.08mmol)을 상기 반응혼합물에 적가하고 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 상기 DMF를 감압하에서 제거하고, CH₂Cl₂(60ml)를 잔액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 물(3x 60ml) 및 염수(3x 60ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 짙은 갈색 오일로서 소망의 산물를 얻었다(0.630g, 수율 60.3%). IR 결과는 에스테르로 완전히 전환되었음을 보여준다; IR(NaCl): 2951, 2892, 1755, 1672, 1637, 1607, 1507, 1490, 1466, 1413, 1389, 1301, 1218, 1159, 1065, 1042, 936, 894, 847 cm^-1.

50-ml 둥근-바닥 플라스크에, 위에서 얻은 6MNA 에스테르(0.630g, 2.93mmol)를 무수 DMF(20ml)에 녹이고, 질소 분위기 하에서 교반하였다. 테트라부틸암모늄 플루오라이드(THF 중의 1.0M, 1.70ml, 5.86mmol)를 2분 동안에 상기 반응 혼합물에 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 불활성 기체하에서 추가로 2시간 동안 계속 교반하였다. 상기 반응 혼합물에 디클로로메탄(15ml) 및 물(10ml)을 첨가하고, 유기층을 물(3x 60ml), 염수(3x 60ml)로 세척하고, MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 증발시켰다. 얻어진 검은 오일을 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 에틸 아세테이트/헥산 1:2 후 메탄올)에 의하여 정제하여, 25.0% 수율(0.117g)로 갈색 고체(tan solid)로서 소망의 산물을 얻었다: mp 190∼192℃(dec); IR(KBr) 3310(br), 2951, 1725, 1602, 1507, 1495, 1431, 1324, 1277, 1224, 1142, 1030, 965, 900, 853, 818 cm^-1; FABMS(NBA)m/z274(M)⁺.

실시예4

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 에톡시카르복시메틸 에스테르의 합성

250ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(3.00g, 14.0mmol)를 무수 DMF(100ml)에 녹이고, Na₂CO₃(1.62g, 15.3mmol)를 교반하면서 첨가하였다. 에틸브로모아세테이트(1.70ml, 15.3mmol)을 상기 반응 혼합물에 적가하고 밤새 실온에서 계속 교반하였다. 상기 DMF를 감압하에서 제거하고, CH₂Cl₂(100ml)를 잔액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 물(3x 150ml) 및 염수(3x 150ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 흰색-고체(off-white solid)를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 에틸 아세테이트/헥산 1:2)에 의한 정제에 의하여 78.9% 수율(3.32g)로 흰색-결정(off-white crystal)으로서 소망의 산물을 얻었다: mp 38-40℃; IR(KBr) 2956, 1749, 1637, 1607, 1500, 1484, 1378, 1266, 1236, 1159, 1059, 1024, 953, 912, 853, 811 cm^-1;¹H NMR(CDCl₃) ∂1.23(t, J=7.2Hz, 3H), 3.87(s, 2H), 3.91(s, 3H), 4.19(m, 2H), 4.63(s, 2H), 7.11(s, 1H), 7.15(d, J=2.7Hz, 1H), 7.40(dd, J=1.8, 8.4Hz, 1H), 7.68(s, 1H), 7.71(d, J=4.5Hz, 2H); FABMS(NBA)m/z302(M)⁺.

랫트 다리 부종 및 가수분해 데이터를 표1 및 3에 나타내었다.

표1. 랫트 다리 부종 결과

화합물	사용량(mg/kg)	% 저해	ED₅₀(mg/kg)
나부메톤	79.0	60	35.9
6-MNA	75.0	45
인도메타신	10.0	51
실시예1	94.3	65	33.9
실시예2	121.0	57
실시예3	94.9	58
실시예4	121.0	38

표2. 화학적 가수분해

	pH 3	pH 7.4	pH 8
실시예1	> 25시간	22시간	7시간
실시예2	> 300시간	∼280시간	∼280시간
실시예4	3시간 동안 안정

표3. 랫트 혈장 중에서의 시험관내 가수분해

	pH 3
실시예1	∼2시간 내에 6-MNA로 21% 전환
실시예2	T1/2 > 5분

실시예5

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 3-니트로옥시-2-옥소-프로필 에스테르의 합성

반응 플라스크 #1에: NaH(오일 중의 60% 현탁액, 0.43g, 0.011mol)를 무수 DMF 중의 질소하에서 현탁시키고, 6MNA(2g, 0.00926mol)을 적가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 교반하고, DMF 중에 디브로모아세톤 7.9g, 0.037mol의 용액을 포함하고 있는 또 다른 반응 플라스크 #2로 이동시켰다. 반응 혼합물을 밤새(∼17시간) 교반하고, TLC를 검사하였다. 다음으로, 탈이온수(deionized water)를 첨가하고 산물을 메틸렌 클로라이드로 여러번 추출한 다음, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 조(crude) 물질을 에틸 아세테이트/헥산 용매 혼합물을 사용하여, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피를 수행하고, 다음으로 현상제(developing agent)로서 디에틸 에테르/헥산 용매 시스템을 사용하여, 크로마토그래피하였다. 산물을 포함하는 분획을 모아, 농축하고, 재결정하고,화합물을 MS로 분석하였다. 상기 화합물은 하나의 브롬 원소를 함유하고 있다; 이것이 분자 이온(81Br 동위원소를 함유하고 있는 분자 이온의 존재로 인하여) 질량 분광, 350.8 및 352.8과 거의 동등한 강도를 갖는 M+2 피크를 갖는 때문이다.

이 화합물 1.71mg, 0.203mmol을 아세토니트릴(15ml)에 녹이고, 2ml 아세토니트릴 중의 실버 나이트레이트 79.5mg, 0.468mmol 용액을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 어두운 곳에서 80℃에서 교반한 다음, 여과하였다. 얻어진 용액으로부터, 용매를 감압하에서 증발시키고, 잔액에 메틸렌 클로라이드를 첨가하였다. 다음으로, 침전물을 여과하여 제거하고, 메틸렌 클로라이드 상을 농축하고, 디에틸 에테르/헥산을 사용하여 실리카 겔 칼럼을 통과시킨 다음, 재결정시키고, 헥산으로 세척하고 진공에서 건조하여 최종 산물을 얻었다. 최종 산물을 원소 분석, IR, MS, NMR에 의하여 분석하였다.

실시예6

(6-메톡시-나프탈레온-2-일)-아세트산 2-(2-메톡시-에톡시)-에틸 에스테르의 합성

10-ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(1.00g, 4.63mmol)를 옥살릴 클로라이드(7ml)에 현탁시키고, 6MNA가 녹는 동안 1시간 동안 실온에서 상기 반응 혼합물을 교반하였다. 옥살릴 클로라이드를 진공 증류로 제거하고, 붉은 고체로서6MNA 산 클로라이드를 얻었다(2.18g, 수율 100%). IR 결과는 상기 산 클로라이드로 완전히 전환되었음을 나타낸다; IR(KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869cm-1; mp 80∼82℃.

디에틸렌 글리콜 모노메틸 에테르(1.22g, 10.2mmol)를 무수 CH₂Cl₂(20ml) 중에 녹이고, 0℃에서 무수 CH₂Cl₂(10ml) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 0.407g, 10.2mmol)의 현탁액에 적가하였다. 무수 CH₂Cl₂(50ml) 중의 6MNA 산 클로라이드(1.08g, 4.63mmol)가 첨가될 때, 2시간 동안 실온으로 되게 하고 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 분별 깔떼기로 옮기고, 물(2x 100ml) 및 염수(2x 100ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 오렌지색 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 에틸 아세테이트/헥산 2:1)에 의한 정제 결과, 69.3% 수율(1.11g)로 오일로서 소망의 산물을 얻었다: IR(NaCl) 2939, 2892, 1737, 1636, 1607, 1483, 1454, 1389, 1224, 1035, 858 cm^-1; FABMS (NBA)m/z318(M+H)⁺.

실시예7

(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세트산 2-메톡시-페닐 에스테르의 합성

10ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(1.50g, 6.94mmol)를 옥살릴 클로라이드(7ml) 중에 현탁시키고, 6MNA가 녹는 동안 상기 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반하였다. 상기 옥살릴 클로라이드를 진공 증류에 의하여 제거하여붉은 고체로서 6MNA 산 클로라이드(1.63g, 100% 수율)를 얻었다. IR 결과는 산 클로라이드로 완전히 전환되었음을 보여준다; IR(KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm^-1; mp 80∼82℃.

구아이아콜(Guaiacol)(0.840ml, 7.64mmol)을 무수 DMF(30ml) 중에 녹이고, 무수 DMF(10ml) 중의 NaH(미네랄 오일 중의 60%, 0.304g, 7.64mmol)의 현탁액에 적가하였다. 무수 DMF(10ml) 중의 6MNA 산 클로라이드(1.63g, 7.64mmol)가 첨가될 때, 상기 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거하고, 잔액에 CH₂Cl₂(50ml)를 첨가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 물(2x 50ml) 및 염수(2x 50ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 검은색 오일을 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 에틸 아세테이트/헥산 1:2)에 의한 정제 결과, 디에틸 에테르의 첨가에 의하여 침전된 오일로서 소망의 산물을 얻었다(0.800g, 35.8% 수율): mp 90.5∼92.5℃; IR(KBr) 3060, 2966, 2936, 2836, 1757, 1609, 1506, 1463, 1392, 1311, 1267, 1224, 1115, 1028, 952, 854 cm^-1; FABMS (NBA)m/z322(M+H)⁺.

실시예8

N-(2-메톡시-에틸)-2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세타미드의 합성

6MNA 산 클로라이드(1.50g, 6.8mmol) 및 2-메톡시에틸아민을 무수 THF(10ml) 중에 녹였다. 다음으로, 트리에틸아민을 첨가하고, 침전을 즉각 형성시켰다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 조(crude) 반응 혼합물을 CH₂Cl₂(50ml) 중에 녹이고, H₂O(50ml), 포화 NaHCO₃(2x 40ml), H₂O(50ml)로 세척하고, 건조하고(MgSO₄), 증발시켜 건조하였다. 다음으로 조 산물을 CH₂Cl₂/헥산으로부터 재결정시켜 갈색 결정을 얻었다(0.853g, 48% 수율): mp 129℃; IR(NaCl) 3237(br), 3065, 2886, 1633, 1613, 1575, 1493, 1460, 1394, 1275, 1229, 1129, 857, 811 cm^-1;¹H NMR(CDCl₃) ∂3.26(s, 3H), 3.97(m, 4H), 3.70(s, 2H), 3.93(s, 3H), 7.14(m, 2H), 7.18(d, J=2.4 Hz, 1H), 7.34(dd, J=1.5, 8.7 Hz, 1H), 7.69(m, 3H); FABMS (NBA)m/z274(M+H)⁺.

실시예9

[2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세토아미노]-아세트산 메틸 에스테르의 합성

10ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(1.08g, 5.02mmol)를 티오닐 클로라이드(7ml) 중에 현탁시키고, 6MNA가 녹는 동안 상기 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 상기 티오닐 클로라이드를 진공 증류에 의하여 제거하여 붉은 고체로서 6MNA 산 클로라이드(1.18g, 100% 수율)를 얻었다. IR 결과는 산 클로라이드로 완전히 전환되었음을 보여준다; IR(KBr): 3061, 3020, 2949, 2901,2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm^-1; mp 80∼82℃.

6MNA 산 클로라이드(1.18g, 5.02mmol)를 무수 DMF(20ml) 중에 녹이고, 무수 DMF(10ml) 중의 글라이신 메틸 에스테르 히드로클로라이드(0.633g, 5.04mmol) 및 트리에틸아민(1.55ml, 11.1mmol)의 용액에 교반하면서 적가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 질소 분위기 하에서 밤새 교반하였다. 감압하에서 DMF를 제거하고, 잔액에 CH₂Cl₂(40ml)를 첨가하였다. 얻어진 용액을 물(3x 60ml) 및 염수(3x 60ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO₄상에서 건조하고, 여과하고, 감압하에서 용매를 제거하여 갈색-고체를 얻었다. 칼럼 크로마토그래피(SiO₂: 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여, 30.6% 수율(0.441g)로 흰색 고체(off-white solid)로서 소망의 산물을 얻었다: mp 118-120℃; IR(KBr) 3222, 3062, 2951, 1739, 1640, 1573, 1441, 1381, 1266, 1215, 1171, 1043, 997, 894, 853 cm^-1; FABMS (NBA)m/z288(M)⁺.

실시예10

2-(6-메톡시-나프탈렌-2-일)-아세타미드의 합성

10ml 둥근-바닥 플라스크에, 6MNA(1.84g, 8.56mmol)를 옥살릴 클로라이드(7ml)에 현탁시키고, 6MNA가 녹는 동안 실온에서 상기 반응 혼합물을 3시간 동안 교반하였다. 옥살릴 클로라이드를 진공 증류로 제거하고, 붉은 고체로서 6MNA 산 클로라이드를 얻었다(2.00g, 수율 100%). IR 결과는 상기 산 클로라이드로완전히 전환되었음을 나타낸다; IR(KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869cm-1; mp 80∼82℃.

6MNA 산 클로라이드(2.00g, 8.56mmol)를 무수 DMF(20ml) 중에 녹이고, 얼음조에서 0℃로 냉각하였다. 암모니아(디옥산 중의 0.5M, 34.2ml, 17.1mmol)를 교반하면서 상기 산 클로라이드 용액에 적가하였다. 반응 온도를 0℃로 유지하도록 주의하였다. 첨가를 완료하였을 때, 반응 혼합물의 온도가 실온이 되게 하고, 계속하여 밤새 교반하였다. 침전이 형성된 후 물(20ml) 및 에틸 아세테이트(20ml)를 첨가하였다. 상기 고체를 흡입 여과에 의하여 모았고, 에탄올로부터 재결정하여 65.4% 수율(1.20g)로 갈색 고체로서 소망의 산물을 얻었다: mp 234-236℃; IR(KBr) 3364, 3171, 1640, 1490, 1414, 1235, 1162, 1030, 857 cm^-1; FABMS (NBA)m/z216(M+H)⁺.

전기 사항은 본 발명의 예시적인 것이며, 본 발명을 한정하는 의미로 해석되어서는 안된다. 본 발명은 포함되어져야 할 청구범위의 등가물과 함께, 다음의 청구범위에 의하여 정의된다.

Claims

다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 인간의 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물:

[여기서, R은 (CH₂)_mO(CH₂)_n; (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n; (CH₂)_m(CHOH)_r(CHOH)_s, 및 (R) 및 (S) 에난티오머(enantiomer) 및 그들의 혼합물; 및 CHCOR′로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이고, r 및 s는 1∼2의 정수이고, R′는 C₁∼C₆알킬, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n및 CH₂(OC₂H₄)_p로 구성되는 군으로부터 선택된다.]
제1항에 있어서, R이 CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃및 CH₂CHOHCH₂OH로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
제1항에 있어서, R′가 CH₂COCH₃; CH₂COCH₂(OC₂H₄)OCH₃및 CH₂COCH₂OCH₃로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 인간의 염증치료에 유용한 약제학적 조성물:

[여기서, R″는 C₁∼C₆알킬, CH₂(OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, CH₂(OC₂H₄)_pOCH₃, (OC₂H₄)_nONO₂, (OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, (CH₂)_n(OC₂H₄)_mONO₂, (OC₂H₄)_nO(CH₂)_mOH, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_n, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_mONO₂, NHO(CH₂)_nCH₃, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_pOCH₃및 NH(OC₂H₄)_pOCH₃로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.]
제4항에 있어서, R″가 CH₂COCH₃, CH₂COCH₂(OC₂H₄)₂OCH₃및 CH₂COCH₂OCH₃로 구성된 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 인간의 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물:

[여기서, R'''는 수소, O(CH₂)_nCH₃, C₁∼C₆알킬, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n, (CH₂)_m(OC₂H₄)_p, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH 및 (CH₂)_mNHO(CH₂)_nCH₃으로구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.]
제6항에 있어서, R'''는 수소 또는 메틸인 약제학적 조성물.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 인간의 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물:

[여기서, R은 치료학적 부위이다.]
제8항에 있어서, R은 다음의 화학식으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물:
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을 포함하는 인간의 염증 치료에 유용한 약제학적 조성물:

[여기서, R″은 치료학적 부위이다.]
제10항에 있어서, R″는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 약제학적 조성물:
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료 방법:

[여기서, R은 (CH₂)_mO(CH₂)_n; (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n; (CH₂)_m(CHOH)_r(CHOH)_s, 및 (R) 및 (S) 에난티오머(enantiomer) 및 그들의 혼합물; 및 CHCOR′로 구성되는 군으로부터 선택되며; 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이고, r 및 s는 1∼2의 정수이고, R′는 C₁∼C₆알킬, (CH₂)_mO(CH₂)_n, (CH₂)(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n및 CH₂(OC₂H₄)_p로 구성되는 군으로부터 선택된다.]
제12항에 있어서, R이 CH₂CH₂OCH₃, CH₂CH₂OCH₂CH₂OCH₃및 CH₂CHOHCH₂OH로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
제12항에 있어서, R′가 CH₂COCH₃; CH₂COCH₂(OC₂H₄)OCH₃및 CH₂COCH₂OCH₃로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료방법:

[여기서, R″는 C₁∼C₆알킬, CH₂(OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, CH₂(OC₂H₄)_pOCH₃, (OC₂H₄)_nONO₂, (OC₂H₄)_nO(CH₂)_n, (CH₂)_n(OC₂H₄)_mONO₂, (OC₂H₄)_nO(CH₂)_mOH, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_n, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_mONO₂, NHO(CH₂)_nCH₃, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_pOCH₃및 NH(OC₂H₄)_pOCH₃로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.]
제15항에 있어서, R″가 CH₂COCH₃, CH₂COCH₂(OC₂H₄)₂OCH₃및 CH₂COCH₂OCH₃로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료방법:

[여기서, R'''는 수소, O(CH₂)_nCH₃, C₁∼C₆알킬, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n, (CH₂)_m(OC₂H₄)_p, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH 및 (CH₂)_mNHO(CH₂)_nCH₃으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.]
제17항에 있어서, R'''는 수소 또는 메틸인 방법.
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료방법:

[여기서, R은 치료학적 부위이다.]
제19항에 있어서, R은 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법:
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료방법:

[여기서, R″은 치료학적 부위이다.]
제21항에 있어서, R″는 다음으로 구성되는 군으로부터 선택되는 방법:
다음 화학식의 화합물의 치료학적으로 효과적인 양을, 그것을 필요로 하는 피검체에 투여하는 단계를 포함하는 염증의 치료방법:

[여기서, R'''는 수소, O(CH₂)_nCH₃, C₁∼C₆알킬, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_n, (CH₂)_m(OC₂H₄)_p, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH 및 (CH₂)_mNHO(CH₂)_nCH₃으로 구성되는 군으로부터 선택되며, 여기서, m은 2∼4의 정수이고, n 및 p는 1∼4의 정수이다.]
제17항에 있어서, R'''는 수소 또는 메틸인 방법.