NL9001703A - Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. - Google Patents

Description

Werkwijze voor de bereiding van S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-az ij nzuur.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de bereiding van S(+)-6-methoxy-a-mèthyl-2-naftaleen-azijnzuur door resolutie van R,S-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azij n-zuur.

Opgemerkt wordt, dat in het vervolg, ter wille van de eenvoud de verbinding S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur wordt afgekort als S(+)M.M.N.A., terwijl de verbinding R,S-6-methoxy-a~methyl-2-naftaleen-azijnzuur wordt afgekort als R,S M.M.N.A.

S(+)Μ.Μ.Ν.Ά. is een belangrijk geneesmiddel bekend onder da naam Naproxeen. Er zijn van R,S M.M.N.A. een aantal resolutie-methoden bekend, die al zo'n 20 jaar op industriële schaal in gebruik zijn. Het is echter opvallend dat de S(+)-verbinding onevenredig veel duurder is dan de R,S-verbinding. Aan de bekende resolutie-methoden kleven echter de volgende nadelen.

- Men maakt gebruik van optisch actieve basen, die vaak duurder zijn.

- De optisch actieve basen, die men voor de resolutie gebruikt, hebben vaak een relatief hoog moleculair gewicht, waardoor er veel resolutiemiddel nodig is.

- De gevormde zouten kristalliseren gewoonlijk zeer fijn uit, waardoor de afscheiding uit de kristallisatie-vloeistof en het wassen van het zout niet goed uit te voeren is. Gewoonlijk moet dan ook een herkristallisatie worden uitgevoerd van het zout om voldoende optische zuiverheid te verkrijgen.

- De resoluties moeten worden uitgevoerd in oplosmiddelen.

Er hopen zich in de kristallisatie-vloeistof verontreinigingen op. Het is moeilijk uit de verontreinigde oplossingen goede resoluties uit te voeren. Indien men de resolutie in een oplosmiddel moet uitvoeren betekent dit, dat de kristallisatie-vloeistof vlug verontreinigt en dat men deze niet onbeperkt opnieuw gebruiken kan.

Stand van de techniek.

De meest bekende bereidingswijzen van S(+)M.M.N.A. zijn de resolutie van R,S, M.M.N.A. met behulp van Cinchonidi-ne en de resolutie van R,S M.M.N.A. met behulp van S(-)-a-fe-nyl-ethylamine.

De resolutie van R,S M.M.N.A. met Cinchonidine is in verschillende varianten in vele octrooischriften beschreven, o.a. in U.S. 3.683.015 en E.P. 44.984. De resolutie met Cinchonidine heeft de volgende nadelen: Cinchonidine is duur, heeft een hoog moleculair gewicht, is toxisch hetgeen extra voorzorgen vergt bij de bereiding van een geneesmiddel, het zout van S(+)M.M.N.A. en Cinchonidine kristalliseert fijn uit, waardoor filtratieproblemen ontstaan en er moet worden gewerkt in oplosmiddelen.

De resolutie van R,S M.M.N.A. met S(-)-a-fenylethy-lamine is bekend uit meerdere octrooischriften o.a. in E.P. 132.854 en J.P. 8036429.

S(-)-a-fenylethylamine is een vrij kostbaar resolutiemiddel, er moet tweemaal gekristalliseerd worden om voldoende optische zuiverheid te verkrijgen en men moet uit oplosmiddelen, soms zeer giftige, kristalliseren (bijvoorbeeld chloroform).

De uitvinding beoogt thans een nieuwe resolutie-techniek te verschaffen, waarbij de bovengenoemde nadelen van de bekende resolutie-methoden op doeltreffende wijze worden opgeheven.

Hiertoe verschaft de uitvinding de werkwijze voor de bereiding van S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur door resolutie van R,S-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijn-zuur, met het kenmerk, dat R,S-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur en R(-)-2-amino-l-butanol worden opgelost in water bij 40-60 °c, gevolgd door afkoeling tot 25-35 eC, waarna de verkregen oplossing wordt geënt met het zout van S(+)-6-met-hoxy-a-methy1-2-naftaleen-azijnzuur en R(-)-2-amino-l-butanol, verder wordt afgekoeld tot 5-15 °C en de daarbij gevormde kristallen van de oplossing worden afgezonderd, met water gewassen en vervolgens gehydrolyseerd door toevoeging van een sterk zuur, waarbij S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijn-zuur uitkristalliseert en de verkregen kristallen van de moederloog worden afgezonderd, terwijl het in de kristallisatie- moederloog aanwezige R(-)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur wordt geracemiseerd door verhitten welke racemaatop-lossing opnieuw kan worden gebruikt als uitgangsmateriaal.

Volgens de onderhavige werkwijze wordt R,s M.M.N.A. gesplitst door een zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol te kristalliseren uit een waterige oplossing van R,S M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol. De grote voordelen van deze werkwijze volgens de uitvinding zijn: R(-)-2-amino-l-bu-tanol is zeer goedkoop, het is namelijk een bijprodukt van de bereiding van het geneesmiddel Ethambutol; het heeft een relatief laag moleculair gewicht, waardoor er naar verhouding maar weinig nodig is en het is terugwinbaar en opnieuw bruikbaar. Bovendien is het een stabiele verbinding.

Zeer aantrekkelijk is tevens dat het tijdens de resolutie gevormde zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol in grote kristallen kristalliseert, hetgeen het verkrijgen van een optisch zuiver produkt door middel van slechts één keer kristalliseren mogelijk maakt.

Tevens wordt de resolutie uitgevoerd in waterig milieu, hetgeen een groot voordeel geeft.

Na een resolutie wil men bij voorkeur in de kristallisatie-moederloog direct het opgeloste, niet gewenste enantiomeer racemiseren en de oplossing vervolgens, na toevoegen van een nieuwe portie R,S-verbinding en het teruggewonnen splitsings-middel, opnieuw gebruiken voor een volgende kristallisatie en dit onbeperkt herhalen.

Het is gebleken dat de resoluties van R,S M.M.N.A. door kristallisatie met een optisch actieve base erg gevoelig zijn voor verontreinigingen van de kristallisatie-vloeistof.

Als men uit een verontreinigde vloeistof moet kristalliseren, treedt er kristallisatievertraging op en blijven de kristallen klein en bereikt men geen goede optische zuiverheid, waardoor herkristallisatie van het gevormde zout nodig is.

Moet men de resolutie uitvoeren in een oplosmiddel, dan hopen zich hierin afbraakprodukten en technische verontreinigingen op, waardoor de oplossing niet vaak hergebruikt kan worden. Omdat men volgens de werkwijze van de uitvinding in waterig milieu werkt zijn de afbraakprodukten en technische verontreiniging gemakkelijk verwijderbaar uit de waterige oplossing door filtratie met actieve kool, waardoor de oplossing prak tisch onbeperkt bruikbaar is. Bij het gebruik van oplosmiddelen heeft men deze mogelijkheid niet.

Opgemerkt wordt, dat in het Duitse octrooischrift 2008272 in algemene termen wordt aangegeven dat R(-)-2-amino-1-butanol naast een 36-tal andere optisch actieve basen geschikt zou zijn voor de resolutie van R,S M.M.N.A. door kristallisatie van het zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-1-butanol uit oplosmiddelen. Over kristallisatie uit een waterige oplossing wordt echter in dit geschrift met geen woord gerept.

In het genoemde octrooischrift wordt verder geen enkel gegeven verstrekt en er wordt ook geen voorbeeld gegeven, gericht op de specifieke toepassing van R(-)-2-amino-l-butanol. Het is tevens gebleken dat in de in het betreffende octrooischrift genoemde oplosmiddelen geen goede resolutie van R,S M.M.N.A. met behulp van R(-)-2-amino-l-butanol mogelijk is omdat zowel het zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol en ook een gedeelte van het zout van R(-) M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol kristalliseert. Er bestaat in de oplosmiddelen niet voldoende selectiviteit om een optisch zuiver produkt te verkrijgen.

Zoals eerder genoemd wordt volgens de werkwijze van de uitvinding uit een waterige oplossing gekristalliseerd, waarin de zouten van S(+)M.M.N.A. en R(-) M.M.N.A. met R(-)-2-amino-l-butanol over voldoende verschil in oplosbaarheid beschikken om een resolutie mogelijk te maken.

In het octrooischrift IT 2368984 wordt een werkwijze beschreven waarbij ook o.a. wordt gebruik gemaakt van R (-)-2-amino-l-butanol. Voor de resolutie wordt echter niet het eenvoudig te vormen en te hydrolyseren zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol gekristalliseerd maar het amide van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol.

Dit betekent dat er verschillende chemische synthesen extra moeten worden uitgevoerd.

Zo moet van het R,S M.M.N.A. eerst het zuurchloride of een ester worden gemaakt, vervolgens moet met R(-)-2-amino-l-butanol het amide worden gevormd en na de resolutie moet het amide weer worden gehydrolyseerd.

Volgens de werkwijze van de uitvinding wordt het zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol spontaan in het waterige milieu gevormd en wordt het verkregen zout eenvoudig in waterig milieu met een sterk zuur gehydrolyseerd.

Thans wordt nader ingegaan op de werkwijze volgens de uitvinding.

Eerst wordt een oplossing gemaakt van R,S M.M.N.A. en R(—)—2—amino-1—butanol in warm water bij 40-60 °C in een ongeveer aequimolaire verhouding. Vervolgens wordt de aldus verkregen oplossing langzaam afgekoeld tot 25-35 eC. Bij de temperatuur waarbij het verzadigingspunt bereikt wordt, wordt de oplossing geënt met het zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol. Door verdere afkoeling van de oplossing tot 5-15 °C begint het zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol uit te kristalliseren. Het is belangrijk gebleken dat er zodanig gekristalliseerd wordt, dat er geen grote oververzadiging van de oplossing optreedt, omdat in dat geval ook het zout van het R(-)enantiomeer blijkt uit te kristalliseren, waardoor niet de vereiste goede optische zuiverheid wordt verkregen.

Het is gebleken dat het nodig is in voldoende mate te enten en de oplossing langzaam en regelmatig af te koelen.

Het is mogelijk gebleken om een gedeelte van het R(-)-2-amino-l-butanol te vervangen door een andere base zoals NaOH of KOH. Door het toevoegen van een andere base is gebleken dat er minder snel het zout van het niet gewenste enentio-meer kristalliseert en dat er een hogere produktiviteit van de resolutie verkregen kan worden.

Na het beëindigen van de kristallisatie worden de gevormde kristallen, grote naalden, door filtratie uit de vloeistof afgezonderd en met water gewassen.

Het afgezonderde zout wordt vervolgens in warm water opgelost en gehydrolyseerd door het toevoegen van een sterk zuur bijvoorbeeld zwavelzuur, waarbij S(+)M.M.N.A. kristalliseert, dat vervolgens door filtratie van de moederloog wordt afgezonderd.

In de hydrolyse-moederloog bevindt zich opgelost het sulfaat van R(-)-2-amino-l-butanol dat na het sterk alkalisch maken van de vloeistof uit de oplossing kan worden geëxtraheerd met een geschikt oplosmiddel.

In de kristallisatie-moederloog bevindt zich opgelost een gedeelte van het zout van R,S M.M.N.A. en R(-)-2-ami-no-l-butanol en het zout van R(-)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l- butanol. Het R(-)M.M.N.A. kan direct in de kristallisatie-moe-derloog geracemiseerd worden tot R,S M.M.N.A. door verhitten. In waterig milieu is de racemisatiesnelheid echter vrij laag. Door het toevoegen van een alcohol kan de racemisatiesnelheid aanzienlijk worden verhoogd, waardoor de racemisatietempera-tuur lager kan zijn en de racemisatietijd korter.

Na de racemisatie wordt de toegevoegde alcohol weer afgedestilleerd. De overgebleven oplossing van R,S M.M.N.A. en R(—)— 2-amino-l-butanol wordt nu gezuiverd via een filtratie met actieve kool, waardoor het mogelijk is de oplossing een praktisch onbeperkt aantal keren opnieuw te gebruiken voor een kristallisatie na het toevoegen van een nieuwe portie R,S M.M.N.A. en de uit de hydrolyse-moederloog teruggewonnen R(-)-2-amino-l-butanol.

De boven beschreven werkwijze wordt schematisch weergegeven door de tekening.

Tenslotte wordt de onderhavige uitvinding nader toegelicht aan de hand van de volgende niet-limitatieve voorbeelden.

Voorbeeld I.

In een kolf van 100 cm3 werden 60 cm3 water 12 g R,S M.M.N.A. en 4,8 g R(-)-2-amino-l-butanol overgebracht en vervolgens met elkaar vermengd.

Het verkregen mengsel werd vervolgens opgewarmd tot ca. 50 °C, waarbij de R,S M.M.N.A. in oplossing ging. Vervolgens werd het mengsel langzaam afgekoeld tot ca. 30 eC.

Bij deze temperatuur werden 0,2 g zeer fijn gemalen zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol toegevoegd.

Er trad na het enten kristallisatie op, waarna het mengsel gedurende 5 uur onder roeren regelmatig werd afgekoeld tot ca. 10 °C. Er werd nog een uur geroerd bij ca. 10 °C, waarna de kristallen werden afgefiltreerd en op het filter gewassen met een weinig water van ca. 0 ‘C.

De verkregen kristallen werden vervolgens opgelost in 40 cm3 water van ca. 60 °C. Nu werd er onder roeren 20 %'s zwavelzuur gedoseerd tot er een pH bereikt was van ca. pH 1. Tijdens het doseren van het verdunde zwavelzuur kristalliseer de het produkt. Vervolgens werd het mengsel afgekoeld tot ca. 25 'C en werd het kristalliseerde produkt afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd.

Er werd verkregen 1,9 g witte kristallijne stof.

De specifieke rotatie was: a 20 : - 62 (C=l % in chloroform).

0>

Voorbeeld II.

Kristallisatie.

In een kolf van 500 cm3 werden met elkaar vermengd: 280 cm3 water, 2,8 g NaOH en 22 g R(-)-2-amino-l-butanol. Het aldus verkregen mengsel werd opgewarmd tot ca. 55 eC, waarna 67,5 g R,S M.M.N.A. werden toegevoegd. Na het verkrijgen van een oplossing werd afgekoeld tot ca. 32 °C. Bij deze temperatuur werd geënt met 1,5 g zeer fijn gemalen zout van S(+)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol.

Na het enten begon de kristallisatie.

Vervolgens werd er onder roeren gedurende 7 uur de temperatuur verlaagd tot ca. 6 °C.

Er werd nog 2 uur bij ca. 6 °C geroerd en vervolgens werden de gevormde kristallen afgefiltreerd en op het filter gewassen met een weinig koud water.

Hydrolyse van het verkregen zout.

Het verkregen zout werd opgelost in 225 cm3 water van ca. 60 eC. Vervolgens werd onder roeren bij 60 - 70 eC gedurende ca. 2 uur, 20 procent's zwavelzuur gedoseerd tot er een pH verkregen was van lager dan pH 1,5. Nu werd er afgekoeld tot ca. 25 'C en de witte kristallijne stof die gekristalliseerd was tijdens het doseren van het verdunde zwavelzuur, afgefiltreerd, gewassen met water en gedroogd.

Hierbij werd 17,4 g wit kristallijn produkt verkregen.

Het verkregen produkt bleek bij analyse een specifieke rotatie te bezitten van R 20 :+ 63,8 (C= 1 in chloroform).

3

Terugwinnen van R(-ï-2-amino-l-butanol.

In de moederloog van de voorgaande hydrolyse (de voorgaande stap) was opgelost het sulfaat van R(-)-2-amino-l-butanol .

Aan de hydrolyse moederloog werd onder roeren toegevoegd: ca.

8 g NaOH en na oplossen ca. 35 g keukenzout. Na oplossen van het keukenzout werd de verkregen oplossing in een scheidtrech-ter 5 maal geëxtraheerd met telkens 40 cm3 isobutylalcohol.

De verzamelde extracten, in totaal 192 cm3, werden in een roterende vacuümdroger ingedampt.

Er werd een destillatieresidu, het teruggewonnen R(-)-2-amino-1-butanol, verkregen van ca. 6,1 g.

Het produkt bleek een specifieke rotatie te bezitten van: R 20 : - 15,8 (C= 1 in 1 N zoutzuur).

3

Racemisatie?

In de moederloog van de kristallisatie is in opgeloste toestand aanwezig een mengsel van R,S M.M.N.A., R(-)M.M.N.A. en R(-)-2-amino-l-butanol.

Aan de kristallisatie-moederloog (+ waswater), in totaal 335 cm3, werd toegevoegd 335 cm3 tertiair butanol en het verkregen mengsel in een autoclaaf gedurende ca. 22 uur op ca. 140 “C gehouden.

Na het afkoelen van het mengsel werd een monster van ca. 5 cm3 genomen, verdund met ca. 20 cm3 water en aangezuurd tot een pH van ca. 1 met 20 procent's zwavelzuur waarbij een wit kristallijn produkt R,S M.M.N.A., werd verkregen.

Na affiltreren, wassen met water en drogen werd de specifieke rotatie van het monster gemeten. R 20 was -0,3 hetgeen bete-kende dat de racemisatie bijna volledig was.

Vervolgens werd het racemisatiemengsel in een kolf van 1 1, voorzien van een spijkeropzet en een destillatiekoeler, aan destillatie onderworpen tot de kooktemperatuur van het mengsel in de kolf hoger was dan ca. 99 °C.

Toen werd de overgebleven waterige racemisatie-vloeistof in de kolf afgekoeld tot ca. 25 ‘C en werd toegevoegd de 6,1 g teruggewonnen R(-)-2-amino-l-butanol. Vervolgens werd toegevoegd 4 g actieve kool waarna 15 minuten werd geroerd. Daarna werd de actieve kool weer door filtratie uit het mengsel afgezonderd.

De nu bijna kleurloze oplossing werd met een weinig water aangevuld tot een volume van 330 cm3. Deze vloeistof werd weer gebruikt voor een volgende kristallisatie.

Voorbeeld III.

In een kolf van 500 cm3 werd de 330 cm3 gezuiverde racemische vloeistof, waaraan was toegevoegd de teruggewonnen R(-)-2-amino-l-butanol, geroerd.

De vloeistof werd opgewarmd tot ca. 55 eC, waarna werd toegevoegd: een mengsel van 0,2 g NaOH, 1,1 g R(-)-2-amino-l-butanol en 17,0 g R,S M.M.N.A.

Er werd zo lang geroerd tot er een oplossing was verkregen, welke oplossing vervolgens werd afgekoeld tot ca. 32 °C. Vervolgens werd geënt en verder gekristalliseerd zoals in voorbeeld II.

De resolutie kan praktisch onbeperkt herhaald worden.

Claims (4)

1. Werkwijze voor de bereiding van S(+)-6-methoxy-a-methy1-2-naftaleen-azijnzuur door resolutie van R,S-6-met-hoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur, met het kenmerk, dat R,S-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur en R(-) -2-amino-l-butanol worden opgelost in water bij 40-60 °C, gevolgd door afkoeling tot 25-35 °C, waarna de verkregen oplossing wordt geënt met het zout van S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen- azijnzuur en R(-)-2-amino-l-butanol, verder wordt afgekoeld tot 5-15 °C en de daarbij gevormde kristallen worden afgezonderd van de oplossing en met water gewassen en vervolgens ge-hydrolyseerd door toevoeging van een sterk zuur, waarbij S(+)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur uitkristalliseert en de verkregen kristallen van de moederloog worden afgezonderd, terwijl het in de kristallisatie-moederloog aanwezige R(-)-6-methoxy-a-methyl-2-naftaleen-azijnzuur wordt geracemiseerd door verhitten welke racemaatoplossing opnieuw kan worden gebruikt als uitgangsmateriaal.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de hydrolyse wordt uitgevoerd met behulp van H2S04 als sterk zuur.

3. Werkwijze volgens conclusie 1 of 2, met het kenmerk, dat het kristalliseren wordt uitgevoerd met een mengsel van R(-)-2-amino-l-butanol en een base.

4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat als base NaOH of KOH wordt gebruikt.