CZ20021435A3

CZ20021435A3 - Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny

Info

Publication number: CZ20021435A3
Application number: CZ20021435A
Authority: CZ
Inventors: Nnochiri N. Ekwuribe; Jennifer A. Riggs
Original assignee: Nobex Corporation
Priority date: 1999-10-27
Filing date: 2000-10-27
Publication date: 2002-08-14
Also published as: AU1576101A; NO20022001L; NZ518553A; EP1223922A2; NO20022001D0; IL149257A0; US6525098B1; US20050054735A1; NO20022000L; BR0015122A; WO2001030334A3; NZ518554A; WO2001030334A2; HK1048257A1; AU2919601A; KR20020043248A; ZA200203231B; CN1413106A; CN1413108A; BR0015121A

Description

Podobná žádost

Tato žádost si nárokuje prvenství od United States Provisional Application 60/161 864 zaregistrované 27. října 1999, jejíž popis jako celek je do této žádosti včleněn v podobě reference.

Oblast techniky

Předkládaný vynález popisuje farmaceutické prostředky vhodné pro léčbu zánětů u lidí využívající sloučenin, které jsou pro-léčivy 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny (odtud dále označované jako „6MNA“).

Dosavadní stav techniky

O různých derivátech naftalenu je známo, že jsou použitelné pro léčbu zánětů a různých revmatických a artritických stavů. Například Naproxen se vzorcem I:

(I) byl popsán v U.S. patentu číslo 4 009 197 patřícím Fried et al. Sloučenina I však může způsobit závažná podráždění zažívacího ústrojí při dávkách pouze o málo větších, než je terapeutická dávka.

Dalším naftalenovým derivátem je nabumeton se vzorcem II:

• · · · · · • · · · · · · ·· · ····· · · · ··· ···· ··· • · · ·· · · ······

(Π) který byl popsán vU. S. patentech číslo 4 061 779 a 4 420 639 patřících Lake et al. Nabumeton inhibuje cyklooxygenasu, enzym odpovídající za tvorbu prostaglandinů, které jsou mediátory zánětu. Nabumeton je pro-léčivem, které je v játrech přeměňováno na aktivní sloučeninu 6-methoxy-2-naftyloctovou kyselinu, vzorec ΙΠ:

(viz Haddock, R. E. et al; Metabolism of Nabumetone (BRL 14 777) by various species including man, „Xenobiotica“·, 14(4): 327 - 337 (1984)). Nabumeton je komerčně dostupný jako Relafen® od Smithkline Beecham, Inc.. Avšak pouze 35 procent orálně podaného nabumetonu je in vivo přeměněno na 6MNA.

Je proto předmětem předkládaného vynálezu poskytnutí pro-léčiv 6MNA, které by byly snáze přeměnitelné na 6MNA než nabumeton. Předpokládá se, že zlepšení schopnosti těla hydrolyzovat a rozpouštět pro-léčivo může přispět ktéto přeměně. Proto je dalším předmětem vynálezu zlepšení hydrolýzy a rozpustnosti pro-léěiva pro jeho lepší přeměnu na 6MNA.

Dalším problémem 6MNA a jí podobných pro-léčiv je přítomnost karboxylových skupin, které mohou způsobovat podráždění žaludku a/nebo vznik žaludečních vředů. Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu pro-léčivo 6MNA s menším sklonem k dráždění žaludku.

Podstata vynálezu

Předkládaný vynález navrhuje sloučeniny užitečné pro léčbu zánětu u lidí a podobné metody léčby téhož. V jednom provedení je sloučeninou IV • · • · · ·

kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH₂)mO(CH2)n; (CH₂)_m(UC2M₄;_pU(cH₂)_n;(CH2)_m(CH0H)r(CH0H)_s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a s jsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až C₆ alkylovou skupinu, (CH₂)mO(CH2)n, CH₂(OC2H4)_pO(CH2)_n a CH2(OC₂H4)_p.

V jiném provedení je sloučeninou V

(V) kde R ' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Có alkylovou skupinu, CH2(OC₂H₄)„O(CH2)_n, CH2(OC₂H4)_pOCH₃, (OC₂H₄)„ONO2_> (OC₂H4)„O(CH₂)„, (CHa^CK^UjmONOx (OC₂H4)„O(CH2)_mOH, NH(CH₂)_m(OC2H4k

NH(CH₂)_m(OC2H4)„₁ONO2, NHO(CH₂)nCH₃, NH(CH₂)_m(OC₂H₄)_POCH₃ a NH(OC2H4)_POCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.

V dalším provedení je sloučeninou VI

kde Rje vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH2)_nCH_3> Ci až Cr, alkylovou skupinu, (CH₂)_m(OC₂H₄)pO(CH₂),_K (CH₂)_m(OC₂H₄)_P, (CH₂)_m(OC₂H₄)_nONO₂.

(CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)_mOH a (CH₂)_mNHO(CH2)„CH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.

• ·· · ·· • · ·

V dalších alternativních provedeních jsou R nebo R” terapeutické skupiny. Tyto sloučeniny mohou být užívány v metodách léčby zánětu.

Krátký popis kreseb

Obrázky 1 a 2 jsou schematickými nákresy drah syntézy pro-léčiv 6MNA vynálezu.

Detailní popis vynálezu

Předkládaný vynález bude nyní detailněji popsán níže s odkazy na příslušné nákresy, na nichž jsou ukázána výhodná provedení vynálezu. Tento vynález však může být proveden v různých formách a neměl by být vykládán jako limitující pro provedení zde uvedená. Spíše jsou tato provedení předkládána proto, aby byl tento popis vynálezu pečlivý a kompletní a plně pokrýval celou oblast vynálezu pro ty, kteří jsou znalí věci.

Terminologie používaná v popisu tohoto vynálezu je pouze pro účel popisu konkrétních provedení a není zamýšlena jako omezující pro vynález. Jak je používáno v popisu vynálezu a následujících patentových nárocích, jednotná čísla podstatných jmen zahrnují také množná čísla, pokud není z kontextu jasně naznačeno jinak.

Pokud není řečeno jinak, mají všechny technické a vědecké termíny zde používané stejný význam, jaký je běžně chápán osobami s obvyklými znalostmi oboru, ke kterému tento vynález patří. Všechny publikace, patentové žádosti, patenty a další reference zmíněné zde jsou začleněny v podobě odkazu jako celky.

„Terapeuticky efektivní množství“ je množství nutné pro zabránění, oddálení nebo snížení závažnosti zánětu a dále zahrnuje množství nezbytné pro zesílení normálních fyziologických funkcí.

Jak je zde užíváno, „farmaceuticky přijatelnou“ složkou (jako je sůl, nosič, excipient nebo diluent) sloučeniny podle předkládaného vynálezu je složka, která je kompatibilní s dalšími složkami sloučeniny, v níž může být kombinována s pro-léčivy 6MNA předkládaného vynálezu bez eliminace biologické aktivity pro-léčiv 6MNA; a je vhodná pro použití u živočichů (např. u člověka) bez přílišných nepříznivých vedlejších účinků, jakou jsou toxicita, podráždění a alergická odpověď. Vedlejší účinky jsou „přílišné“, pokud jejich riziko převáží užitek vzniklý farmaceutickým složením.

• · · · · · • ft • ft · · · · · · ·· · • ftft ftftftft ftftft ftft · ftft ftft ······

Jak bylo diskutováno výše, předkládaný vynález zahrnuje terapeuticky efektivní množství pro-léčiv 6MNA. Předpokládá se, že různé deriváty 6MNA mohou mít lepší vlastnosti než dosud existující sloučeniny. Například se předpokládá, že zbytky VII

OR .0

NR”

R (VII) zajišťují lepší hydrolýzu (a tak zlepšený výtěžek), zatímco skupiny R, R a R přispívají k lepší rozpustnosti a zlepšují odolnost vůči vředům.

Specificky v jednom provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. IV, kde je R vybráno ze skupiny obsahující (CH₂)_mO(CH₂)n; (CH₂)_m(OC2H4)_pO(CH₂)n; (CH2)_m(CHOH)r(CHOH)₅ a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a s jsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2ÍÍ4)pO(CH2)n a CH₂(OC₂H4)p. Specificky výhodným provedením jsou ty sloučeniny, kde R je CH2CH2OCH3, CH2CH₂OCH₂CH2OCH₃, CHCOCH2COCH3, CHCOCH2COCH₃(OC₂H4)OCH3 a CHCOCH2COCH2OCH3

V dalším provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH₂(OC₂H4)_nO(CH2X CH2(OC₂H4)_pOCH3, (OC₂H4)_nONO2, (OC₂H4)„O(CH₂)„, (CH^OCaH^ONO^ (OCíHOnCXCHjjmOH, NH(CH₂)m(OC2H4X NHCCHíWCK^jmONOj, NHO(CH₂)_nCH₃, NH(CH2)_m(OC₂H4)pOCH3 a NH(OC2H4)_POCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.

V ještě dalším provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. VI, kde Rje vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH₂)_nCH3 Ci až Ce alkylovou skupinu, (CH₂)_m(OC₂H₄)_pO(CH₂)„. (CH₂)_m(OC₂H4)_P, (CH₂)_m(OC₂H4)„ONO₂, (CH2)_m(OC₂H4)_pO(CH2)_mOH a (CH₂)_raNHO(CH2)_nCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.

Ve výše zmíněných sloučeninách mohou být definovány R a R jako dříve, nebo to mohou být terapeutické skupiny, jako jsou uvedeny na obrázku VIII

H O

I II

N—c—CH₃ • to · • · • · > · ··· ·

(VIII)

Pro-léčiva 6MNA předkládaného vynálezu mohou být případně podávány spolu s jinými sloučeninami vhodnými pro léčbu zánětu nebo pro léčbu jiných indikací spojených se zánětem, například bolestí. Ostatní sloučeniny mohou být případně podávány souběžně. Jak je zde používáno, slovo „souběžně“ znamená dostatečně časově blízko za sebou, aby vznikl kombinovaný efekt (to znamená, že souběžně může být současně, nebo ve dvou či více událostech během krátké doby v libovolném pořadí).

Jak je zde používáno, podávání dvou nebo více sloučenin „kombinovaně“ znamená, že obě sloučeniny jsou podávány dostatečně za sebou tak, že přítomnost jedné sloučeniny mění biologické účinky druhé sloučeniny. Obě sloučeniny mohou být podávány současně (tj. souběžně) nebo následně. Současného podávání může být dosaženo smícháním obou sloučenin před podáním nebo podáním obou sloučenin v jednom časovém okamžiku, ale v jiných anatomických částech těla nebo jiným způsobem podání.

Fráze „souběžné podáváni“, „kombinované podávání“, „současné podávání“ nebo „podávání současně“, jak je zde užíváno, zaměnitelně znamená, že sloučeniny jsou podávány v jednom časovém okamžiku nebo bezprostředně za sebou. Ve druhém případě jsou obě • · titititi ·· · titi··· · ti · • titi titititi tititi y ·· ti titi titi titi titititi sloučeniny podány v dostatečně krátkém čase, takže pozorované výsledky jsou nerozlišitelné od výsledků dosažených při podání sloučenin v jednom časovém okamžiku.

Předkládaný vynález je primárně zaměřen na léčbu lidí, ale vynález může být použit také pro zvířata, konkrétně savce jako jsou myši, krysy, psi, kočky, hospodářská zvířata a koně, pro veterinární účely a také pro testování a vývoj léků.

Zde popsaná pro-léčiva 6MNA, jak je popsáno výše, mohou být připravována ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu původní sloučeniny a nepřinášejí nechtěné toxikologické účinky. Příklady těchto solí jsou a) soli vzniklé reakcí s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobnými; a soli vzniklé reakcí s organickými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou askorbovou, kyselinou benzoovou, kyselinou methylsírovou, kyselinou p-toluensírovou, kyselinou naftalendisírovou, kyselinou polygalakturonovou a podobně; b) soli vzniklé reakcí se základními aniony jako jsou chloridový, bromidový a jodidový a c) soli vzniklé reakcí se zásadami, jako jsou amonné soli, soli alkalických kovů jako například sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin jako například vápníku nebo hořčíku a soli s organickými zásadami jako jsou dicyklohexylamin a A-methyl-D-glukamin.

Výše popsaná pro-léčiva 6MNA mohou být vyvinuta pro podávání ve farmaceutickém nosiči v souladu se známými technikami. Viz např. Remington, The Science and Practise of Pharmacy (9^th Ed. 1995). Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu je pro-léčivo (včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí) inter alia obvykle smícháno s přijatelným nosičem. Nosič musí být samozřejmě přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro pacienta. Nosičem může být pevná nebo kapalná látka či obojí a je obvykle spolu se sloučeninou vyjádřena jako jednotková dávka, například tableta, která může obsahovat od 0,01 nebo 0,5 % do 95 % nebo 99 % hmotnosti pro-léčiva 6MNA. Jedno nebo více pro-léčiv 6MNA může být součástí složení vynálezu, které může být připraveno jakoukoliv známou farmaceutickou technikou obsahující míšení složek, a případně zahrnuje také jednu nebo více přídatných látek.

Prostředky vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, zevní, bukálni (např. podjazykové), vaginální, parenterální (např. subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní), zevní (tj. povrchy kůže a sliznic včetně povrchu dýchacích drah) a transdermální podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob pro konkrétní případ bude záviset na »9 999 9

9» 99 99 99

9 999 9 * 9 9

9 99999 «9 9

99 99 99 999 9 9

999 9999 999

9 99 99 999999 charakteru a závažnosti léčených příznaků a na charakteru konkrétního pro-léčiva 6MNA, které je použito.

Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být prezentovány jako samostatné jednotky, jako jsou kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, které vždy obsahují predeterminované množství pro-léčiva 6MNA ve formě prášku nebo granulí; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako olejo-vodné nebo vodno-olejné emulze. Takovéto prostředky mohou být vyráběny jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje krok smísení pro-léčiva 6MNA a vhodného nosiče (který může obsahovat jednu nebo více přídatných látek, jak je zmíněno výše). Obecně jsou prostředky vynálezu připravovány jednotně a přesně podle pokynů smícháním pro-léčiva 6MNA s tekutinou nebo jemným pevným nosičem či oběma a následně, pokud je to nutné, tvarováním vzniklé směsi. Například tableta může být vyrobena lisováním nebo odlitím ve formě z prášku nebo granulí obsahujících pro-léčivo 6MNA, případně s jednou nebo více přídatnými látkami. Lisované tablety mohou být vyrobeny lisováním ve vhodném strojí, s látkou ve volně plovoucí formě, jako jsou prášek nebo granule případně smíšené s pojivovými látkami, lubrikantem, inertním diluentem a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou(ami). Odlévané tablety mohou být připraveny odlitím práškové látky zvlhčené inertní tekutou pojivovou látkou ve vhodném stroji.

Prostředky vhodné pro bukální (podjazykové) podávání zahrnují pastilky obsahující pro-léčivo 6MNA v ochucené bázi, obvykle sacharóza, arabská guma nebo tragant; a tablety obsahující látku v inertní bázi jako jsou želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.

Prostředky předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání obsahují sterilní vodné a nevodné injekční roztoky pro-léčiva 6MNA, které jsou s výhodou isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto prostředky mohou obsahovat antioxydanty, pufiy, bakteriostatika a roztoky, které činí prostředek isotonickým s krví zamýšleného příjemce. Vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspendující látky a objemové látky. Prostředky mohou být v jednodávkových nebo multidávkových nádobách, například zapečetěných ampulích nebo lahvičkách, a mohou být skladovány ve vymraženém (lyofilizovaném) stavu, kteiý vyžaduje pouze přidání sterilního tekutého nosiče, například fyziologického roztoku nebo vody pro injekce bezprostředně před použitím. Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet popsaných výše. Například v jednom aspektu tohoto vynálezu je předkládán injikovatelný stabilní sterilní prostředek obsahující látku o vzorci I nebo její sůl ve formě jednotkové dávky v zapečetěné nádobě. Sloučenina nebo sůl je dodávána v lyofilizované formě, kterou je možné rekonstituovat • ti • * «tititi • ti ti tititi titititi • ti · ti ti tititi titi ti « titi titi titi tititi ti ti • titi titi·· tititi titi ti titi titi titi···· vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem za vzniku tekuté látky vhodné pro injekci. Jednotková dávka obvykle obsahuje od 10 mg do 10 g sloučeniny nebo soli. Pokud je sloučenina nebo sůl ve vodě částečně nerozpustná, může být použito dostatečné množství fyziologicky přijatelné emulgační látky pro emulgaci sloučeniny nebo soli ve vodném roztoku. Jednou takovou emulgační látkou je fosfatidylcholin.

Prostředky vhodné pro rektální podávání jsou s výhodou dodávány jako jednodávkové čípky. Ty mohou být připraveny smícháním pro-léčiva 6MNA s jedním nebo více konvenčním pevným nosičem, například kakaovým máslem, a následným vytvarováním vzniklé směsi.

Prostředky vhodné pro lokální aplikaci na kůži jsou s výhodou ve formě mazání, krému, pleťové vody, pasty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Nosičem mohou být vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy, transdermální posilovače a kombinace dvou nebo více zmíněných látek.

Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být vyráběny jako jednotlivé náplasti přizpůsobené k udržení dlouhodobého kontaktu s pokožkou příjemce. Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být také podávány iontoforeticky {viz například Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)), a to obvykle ve formě volitelně pufr o váného vodného roztoku pro-léčiva 6MNA. Vhodné prostředky obsahují citrát nebo bis/tris pufr (pH6) nebo ethanol/vodu a 0,1 až 0,2 M aktivní složku.

Terapeuticky účinné dávky jakéhokoliv pro-léčiva 6MNA, jejichž použití je předmětem předkládaného vynálezu, budou poněkud variabilní v závislosti na sloučenině a pacientovi a budou závislé na faktorech, jako jsou věk, stav pacienta a způsob podání. Takovéto dávky mohou být určeny v souladu s rutinními farmakologickými procedurami známými osobám zkušeným v oboru.

Terapeuticky účinné dávky jakékoliv specifické sloučeniny, jejíž použití je předmětem předkládaného vynálezu, budou poněkud variabilní v závislosti na sloučenině a pacientovi a budou závislé na stavu pacienta a způsobu podání. Podle obecného návrhu budou mít terapeutickou účinnost dávky od 0,1 do 50 mg/kg počítáno podle hmotnosti pro-léčiva 6MNA včetně případů, kdy je použita sůl. Obavy z toxicity pri vyšších dávkách mohou snížit intravenózní dávky až na 10 mg/kg počítáno podle hmotnosti pro-léčiva 6MNA včetně případů, kdy je použita sůl. Dávka od 10 mg/kg až do 50 mg/kg může být použita pro orální podávání. Pro intramuskulární podávání jsou obvykle používány dávky od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg. Trvání léčby je obvykle dva až tri týdny jednou denně nebo dokud není stav pod ·

• · kontrolou. Nižší dávky podávané méně často mohou být používány proíylakticky, aby se zabránilo nebo se snížila incidence opětovného výskytu infekce.

Obecné postupy pro syntézu sloučenin vynálezu jsou ukázány na Obrázcích 1 a 2;

specifické syntézy jsou popsány v nelimitujících Příkladech.

«« frfrfrfr frfr » frfrfr • · fr · ···· • frfr frfr frfrfr • · » frfrfrfr frfr · fr * frfr • fr ·

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Syntéza 2-oxo-propylesteru kyseliny (6-methoxynaftalen-2-yl)octové

Ve 100 ml lahvi s kulatým dnem se 6MNA (1,00 g, 4,65 mmol) rozpustí v bezvodém

DMF (50 ml) a Na₂CO₃ (1,08 g, 10,2 mmol) se přidá za stálého míchání. Dále se do reakční směsi po kapkách přidá chloraceton (0,407 ml, 5,12 mmol) a vše se míchá při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH₂C1₂ (75 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (3 x 100 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO₄, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku našedlé pevné látky. Rekrystalizací z ethyl-acetátu vznikne požadovaný produkt ve formě našedlých krystalů s výtěžkem 57,6 % (0,729 g): mp 122 až 124 °C; IR (KBr) 2939, 1761, 1731, 1642, 1607, 1513, 1490, 1418, 1395, 1348, 1283, 1236, 1200, 1159, 1053, 1029, 917, 864, 811 cm'¹; ’H NMR (CDC1₃) 2,11 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,72 (d, J= 3,9 Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 272 (M)⁺.

Příklad 2

Syntéza 2-(2-nitrooxy-ethoxy)ethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

V reakční lahvi č. 1: NaH (60% suspenze v oleji, 0,43 g, 0,011 mol) se rozsuspenduje v bezvodém DMF v atmosféře dusíku a po kapkách se přidá 6MNA (2 g, 0,009 26 mol) v bezvodém DMF (60 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se převede do reakční lahve č. 2 obsahující roztok 2-bromoethyletheru 11,07 g, 0,027 mol v 30 ml DMF. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc (~ 17 hodin) v atmosféře dusíku a následně 1 hodinu při 40 až 50 °C. Poté se přidá deionizovaná voda a produkt se několikrát extrahuje methylen-chloridem a vysuší se přes síran sodný, přefiltruje a koncentruje pomocí rotovapu. Hrubý materiál se podrobí chromatografii na silikagelové koloně ve směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan a následně chromatografii pomocí rozpouštěcího systému diethylether/hexan jako vývojového agens. Frakce obsahující produkt se jímají, koncentrují, rekrystalizují a 2,52 g látky se analyzuje pomocí IR, NMR. (Výtěžek ~ 74 %).

*· • · · · » · • · · » t <H *>«> *··· ··

V *

· · · · · · • 4 · ·* · » « « • 4 • 4 ····

Příklad 3

Syntéza karboxvmethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

Bromoacetyl-bromid (0,432 ml, 4,95 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml) a schladí se na 0 °C v ledové lázni. Po přidání triethylaminu (0,829 ml, 5,94 mmol) k roztoku se vytvoří sraženina. 2-trimethylsilylethanol (0,790 ml, 4,95 mmol) se po kapkách přidá za stálého míchání k roztoku při 0 °C. Po přidání se reakce nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá dalších 20 minut. Reakční směs se přelije do separační nálevky a promyje se 1 M HC1 (1 x 50 ml), saturovaným NaHCO₃ (1 x 50 ml) a solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO₄, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby zůstal požadovaný ester jako hnědý olej (0,736 g, výtěžek 62,2 %). ER. prokázala kompletní přeměnu na ester; IR (NaCl): 2952, 2899, 1739, 1627, 1421, 1407, 1360, 1249, 1169, 1112, 1043, 983, 944, 844 cm¹; ^JH NMR (CDC1₃) d 0,017 (d, 7= 6,9 Hz, 9H), 0,97 (m, 2H), 3,71 (t, 7 = 8,1 Hz, 2H), 4,24 (t, 7= 8,1 Hz, 2H).

V 50 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA (0,602 g, 2,80 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) a za stálého mícháni se přidá Na₂CO₃ (0,297 g, 2,80 mmol). 2trimethylsilanyl(ethyl)ester kyseliny bromoctové připravený výše (0,736 ml, 3,08 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi a pokračuje se v míchám přes noc při pokojové teplotě. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (60 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO₄, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby se získal požadovaný produkt jako tmavě hnědý olej (0,630 g, výtěžek 60,3 %). IR prokázala kompletní přeměnu na ester; IR (NaCl): 2951, 2892, 1755, 1672, 1637, 1607, 1507, 1490, 1466, 1413, 1389, 1301, 1218, 1159, 1065, 1042, 936, 894, 847 cm¹.

V 50 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA ester připravený výše (0,630 g, 2,93 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) a vše se míchá v atmosféře dusíku. Tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M v THF, 1,70 ml, 5,86 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi v průběhu 2 minut. Reakční směs se dále míchá v inertní atmosféře další dvě hodiny. Dichlormethan (15 ml) a voda (10 ml) se přidají k reakční směsi a organická fáze se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml), vysuší se přes MgSO₄, přefiltruje a nechá se odpařit. Výsledný tmavý olej se purifikuje sloupcovou chromatografií (SiO₂: ethyl-acetát/hexany 1:2 následované methanolem), aby se získal požadovaný produkt jako světlehnědá pevná látka s výtěžkem 25,0 % (0,117 g): mp 190 až 192 °C (dec); IR (KBr) 3310 (br), 2951, 1725, 1602,

1507, 1495, 1431, 1324, 1277, 1224, 1142, 1030, 965, 900, 853, 818 cm'¹; FABMS (NBA) m/z 274 (M)⁺.

Příklad 4

Syntéza ethoxykarbonyl(methvl)esteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

V 250 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA (3,00 g, 14,0 mmol) vbezvodém DMF (100 ml) a za stálého míchání se přidá Na₂CO3 (1,62 g, 15,3 mmol). Ethylbromo-acetát (1,70 ml, 15,3 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi a pokračuje se v míchání přes noc při pokojové teplotě. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (60 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 150 ml) a solným roztokem (3 x 150 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby se získala našedlá bílá látka. Purifikace kolonovou chromatografií (SiO₂: ethylacetát/hexany 1:2) poskytne požadovaný produkt jako našedlou bílou látku s výtěžkem

78,9 % (3,32 g): mp 38 až 40 °C; IR (KBr) 2956, 1749, 1637, 1607, 1500, 1484, 1378, 1266, 1236, 1159, 1059, 1024, 953, 912, 853, 811 cm’¹; *H NMR (CDC1₃) δ 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,15 (d, 7- 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, 7 = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (d, 7= 4,5 Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 302 (M)⁺.

V tabulkách 1 a 3 jsou uvedena data z otoků krysích tlapek a z hydrolýzy.

Tabulka 1

Výsledky otoků krysích tlapek

Látka	Dávka (mg/kg)	% inhibice	ED50 (mg/kg)
Nabumeton	79,0	60	35,9
6-MNA	75,0	45
Indomethacin	10,0	51
Příklad 1	94,3	65	33,9
Příklad 2	121,0	57
Příklad 3	94,9	58
Příklad 4	121,0	38

Tabulka 2

Chemická hydrolýza

	pH 3	pH 7,4	pH 8
Příklad 1	>25h	22 h	7h
Přiklad 2	> 300 h	~280h	~280h
Příklad 4	Stabilní 3 hodiny

Tabulka 3

In vitro hydrolýza v krysí plazmě

	pH 3
Příklad 1	21% konverze na 6-MNA během ~ 2 h
Příklad 2	Tl/2 > 5 min

Příklad 5

Syntéza 3-nitrooxy-2-oxo-propylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

V reakční lahvi č. 1: NaH (60% suspenze voleji, 0,43 g, 0,011 mol) se rozptýlí v bezvodém DMF v atmosféře dusíku a po kapkách se přidá 6MNA (2 g, 0,009 26 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a převede se do další reakční lahve č. 2, která obsahuje roztok dibromo-acetonu 7,9 g, 0,037 9 mol v DMF. Reakční směs se míchá přes noc (~ 17 hodin) a zkontroluje se TLC. Poté se přidá deionizovaná voda a produkt se několikrát extrahuje methylen-chloridem, potom se vysuší přes síran sodný, přefiltruje a zakoncentruje. Hrubý materiál se podrobí chromatografií na silikagelové koloně za použití rozpouštěcí směsi ethyl-acetát/hexan a poté chromatografií za použití rozpouštěcího systému diethylether/hexan jako vyvíjecího činidla. Frakce obsahující produkt se shromáždí, zakoncentrují, rekrystalizují a látka se analyzuje pomocí MS. Látka obsahuje jeden atom bromu; to je důvod, proč má vrchol M+2 téměř stejnou intenzitu vzhledem k molekulovému iontu (kvůli přítomnosti molekulového iontu obsahujícího izotop ⁸¹Br) při molekulové spektrometrii 350,8 a 352,8.

1,71 mg, 0,203 mmol této látky se rozpustí v acetonitrilu (15 ml) a přidají se 2 ml roztoku dusičnanu stříbrného (79,5 mg, 0,468 mmol) v acetonitrilu. Reakční směs se míchá při 80 °C ve tmě a potom se filtruje. Z výsledného roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá methylen-chlorid. Potom se precipitát • · · ·· · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · ·· · ····· ·« · • ·· ·· · · · · · · · ··· · · · · · · · *· * ..........

odfiltruje a fáze s methylen-chloridem se zakoncentruje, nechá se projít přes silikagelovou kolonu za použití diethylether/hexanu a následně se rekrystalizuje, promyje hexanem a vysuší při vakuu tak, až se získá finální produkt. Výsledný produkt se analyzuje základními metodami, IR, MS, NMR.

Příklad 6

Syntéza 2-(2-methoxy-ethoxy)ethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,00 g, 4,63 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, během níž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (2,18 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'¹, mp 80 až 82 °C.

Diethylenglykol(monomethyl)ether (1,22 g, 10,2 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (20 ml) a po kapkách se přidá k suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,407 g, 10,2 mmol) v bezvodém CH2CI2 (10 ml) při 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 2 hodiny, v průběhu této doby se přidá chlorid kyseliny 6MNA (1,08 g, 4,63 mmol) v bezvodém CH2CI2 (50 ml). Výsledná reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se přelije do separační nálevky a promyje se vodou (2 x 100 ml) a solným roztokem (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSOí, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až se získá oranžový olej. Purifikace kolonovou chromatografií (SÍO2 : ethyl-acetát/hexany 2:1) vede k získání požadovaného produktu jako oleje s výtěžkem 69,3 % (1,11 g): IR (NaCI): 2939, 2892, 1737, 1636, 1607, 1483, 1454, 1389, 1224, 1035, 858 cm’¹; FABMS (NBA) m/z 318 (M + H)⁺.

Příklad 7

Syntéza 2-methoxyfenylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové

V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,50 g, 6,94 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny, během nichž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (1,63 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234,

1128, 1028, 951, 869 cm'¹; mp 80 až 82 °C.

to to

Guajakol (0,840 ml, 7,64 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (30 ml) a po kapkách se přidá k suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,304 g, 7,64 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě, během níž se přidá chlorid kyseliny 6MNA (1,63 g, 7,64 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Výsledná reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH₂C1₂ (50 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až vznikne tmavý olej. Purifikace kolonovou chromatografii (SÍO2: ethyl-acetát/hexany 1:2) vede k získání požadovaného produktu jako oleje, který se sráží přidáním diethyletheru (0,800 g, výtěžek 35,8 %): mp 90,5 až 92,5 °C; IR (KBr) 3060, 2966, 2936, 2836, 1757, 1609, 1506, 1463, 1392, 1311, 1267, 1224, 1115, 1028, 952, 854 cm'¹; FABMS (NBA) m/z 322 (M + H)⁺.

Příklad 8

Syntéza V-(2-methoxy-ethyl)-2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)acetamidu

Chlorid kyseliny 6MNA (1,50 g, 6,8 mmol) a 2-methoxy(ethyl)amin se rozpustí v bezvodém THF (10 ml). Potom se přidá triethylamin a okamžitě se vytvoří sraženina. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Hrubá reakční směs se rozpustí v CH2CI2 (50 ml), promyje se H2O (50 ml), saturovaným NaHCO₃ (2 x 40 ml), H2O (50 ml), vysuší se (MgSCU) a odpaří se do sucha. Hrubý produkt se poté rekrystalizuje z CH₂Cl2/hexanu za vzniku světlehnědých krystalů (0,853 g, výtěžek 48 %): mp 129 °C; IR (NaCl) 3237 (br), 3065, 2886, 1633, 1613, 1575, 1493, 1460, 1394, 1275, 1229, 1129, 857, 811 cm'¹; *Η NMR (CDC1₃) d 3,26 (s, 3H), 3,97 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H); FABMS (NBA) m/z 274 (m + H)⁺.

Příklad 9

Syntéza methylesteru kyseliny í2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-acetoamino1oetové

V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,08 g, 5,02 mmol) v thionylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá pri pokojové teplotě 1 hodinu, během níž se 6MNA rozpustí. Thionyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (1,18 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'¹; mp 80 až 82 °C.

• 4 • 4

4 1 ··· 4 4 · • · · 4 4 4 4 4 · 4 • ·· ·· ·· · · · · 4 • · · 4··· 444

K, ·· · ·· ·· ·· ···

Chlorid kyseliny 6MNA (1,18 g, 5,02 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (20 ml) a po kapkách se přidá do míchajícího se roztoku glycin(methyl)ester hydrochloridů (0,633 g, 5,04 mmol) a triethylaminu (1,55 ml, 11,1 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs se míchá v atmosféře dusíku při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (40 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO₄, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až vznikne hnědá pevná látka. Purifikace kolonovou chromatografií (SiO₂ : ethyl-acetát) vede k získání požadovaného produktu jako našedlé pevné látky s výtěžkem 30,6 % (0,441 g): mp 118 až 120 °C; IR (KBr): 3222, 3062, 2951, 1739, 1640, 1573, 1441, 1381, 1266, 1215, 1171, 1043, 997, 894, 853 cm'¹; FABMS (NBA) m/z 288 (M)⁺.

Příklad 10

Syntéza 2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)acetamidu

V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,84 g, 8,56 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny, během nichž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (2,00 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'¹; mp 80 až 82 °C.

Chlorid kyseliny 6MNA (2,00 g, 8,56 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (20 ml) a schladí se na 0 °C v ledové lázni. Amoniak (0,5 M v dioxanu, 34,2 ml, 17,1 mmol) se po kapkách přidá k roztoku chloridu kyseliny za stálého míchání. Reakce se pečlivě udržuje při teplotě 0 °C. Po přidání se nechá reakční směs ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Voda (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml) se přidají za vzniku sraženiny. Sraženina se shromáždí odsávací filtrací a rekrystalizací z ethanolu se získá požadovaný produkt jako světlehnědá pevná látka s výtěžkem 65,4 % (1,20 g): mp 234 až 236 °C; IR (KBr) 3364, 3171, 1640, 1490, 1414, 1235, 1162, 1030, 857 cm'¹; FABMS (NBA) m/z 216 (M + H)⁺

Výše zmíněné příklady předkládaného vynálezu jsou pouze ilustrační a neměly by být chápany jako omezující. Vynález je definován následujícími patentovými nároky, které v sobě zahrnují také jejich ekvivalentní nároky.

Claims

Průmyslová využitelnost

Farmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahující sloučeniny, které jsou proléčivy 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny, jsou vhodné pro léčbu zánětů u lidí.

• to totototo • to toto ·· toto • to to ··· ·*#· ·· * ····· ·· ·

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH₂)_mO(CH₂)_n; (CH₂)_m(OC₂H4)_PO(CH₂)_n; (CH₂)_m(CHOH)_r(CHOH)_s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a sjsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Cň alkylovou skupinu, (CH₂)_mO(CH₂)_n, CH2(OC₂H4)_pO(CH₂)_n a CH₂(OC₂H4)_p.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH₂CH₂OCH₃; CH₂CH2OCH₂CH₂OCH₃ a CH₂CHOHCH₂OH.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH₂OCH_3; CH₂COCH₂(OC₂H4)OCH₃ a CH₂COCH₂OCH₃.
4. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH₂(OC₂H4)_nO(CH₂)n, CH₂(OC₂H₄)_pOCH₃, (OC₂H4)„ONO₂, (OC₂H4)_nO(CH₂)_n, (CH₂)_n(OC₂H4)_mONO₂, (OC₂H4)„O(CH₂)_mOH, NH(CH₂)_m(OC₂H4k NHCCHíUOC^ONOj, NHO(CH₂)„CH₃, NH(CH₂)_m(OC₂H4)_pOCH₃ a NH(OC₂H4)_POCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH₂COCH_3; CH₂COCH₂(OC₂H4)₂OCH₃ a (CH₂COCH₂OCH₃.

• 0 0 · 0 · • 0
6. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce VI, kde R je vybráno ze skupiny obsahující vodík, 0(0^0¾ Ci až C₆ alkylovou skupinu, (CH₂)_m(OC₂H4)_PO(CH₂)n, (CH^OCWp, (CH₂)4OC₂H4)„ONO₂, (CH₂)_m(OC₂H4)_PO(CH₂)_mOH a (CH₂)_mNFIO(CH₂)_nCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tim, že R' je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.
8. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je terapeutická skupina.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že Rje vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII:
10. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IX:

O (IX) kde R je terapeutická skupina.
11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.

• ·· · • ti titi ·· ·· titi * titi· · » ♦ ♦ •ti ti ti ti ti · ti ·· tititi ti··· ··· ti· ti ·· ·· ·· ····
12. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky efektivní množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH2)_mO(CH₂)_n; (CH2)_m(OC2l-Li)pO(CH2)n; (CH2)_m(CH0H)_r(CH0H)_s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a sjsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Cg alkylovou skupinu, (CH₂)_mO(CH₂)„, CřtyC^HOpCXCI^n a CH₂(OC₂H4)p.
13. Metoda podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH₂CH₂OCH₃; CH2CH₂OCH₂CH2OCH₃ a CH₂CHOHCH₂OH.
14. Metoda podle nároku 12, vy značuj í c í se t í m, že R' je vybráno ze skupiny obsahující CH₂COCH_3; CH2COCH2(OC₂H4)OCH₃ a CH₂COCH2OCH₃.
15. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH₂(OC2H4)_nO(CH2k C^OCzHOpOCHa, (OC₂H4)nONO₂, (OC₂H4)„O(CH2)„, (CH₂)_n(OC2H4)_mONO2, (OCíIWXC^^OH,

NH(CH₂)_m(OC2H4k NH(CH2)_m(OC₂H4)_mONO2, NHO(CH₂)_nCH₃,

NH(CH2)m(OC2H4)_pOCH₃ a NH(OC2H4)_POCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
16. Metoda podle nároku 15, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH₂COCH₃, CHíCOC^OCíH^OCH, a (CH2COCH₂OCH₃.
17. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naflyl octové obecného vzorce VI, kde R' je vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH₂)„CH₃, C, až C₆ alkylovou skupinu, (CH₂)_m(OC2H4)_PO(CH2)„, (ΟΗ,/ΟΟ,ΙΕ),, (CH₂)_m(OC2H4)„ONO₂, (CH₂)_m(OC2H4)_PO(CH₂)_mOH a (CH₂)_mNHO(CH2)_nCH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.

99 9999 9« 99 99 99

99 9 999 9 * 9 9

99 > 99999 99 9

999 9999 999

21 ·* * ·· ·· ·· ·**·
18. Metoda podle nároku 17, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.
19. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je terapeutická skupina.
20. Metoda podle nároku 19, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.
21. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IX, kde R je terapeutická skupina.
22. Metoda podle nároku 21,vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.
23. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce VI, kde R je vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH₂)„CH₃, Cj až C₆ alkylovou skupinu, (CH₂)_m(OC₂H4)pO(CH₂)„, (CH₂)_m(OC₂H4)_p, (CH₂)_m(OC₂H4)„ONO2, (CH₂)_m(OC₂H4)_PO(CH₂)_mOH a (CH₂)_mNHO(CH₂)„CH₃, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
24. Metoda podle nároku 23, v y z n a č u j i c i se t i m, že R je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.