CZ20021435A3 - Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny - Google Patents
Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20021435A3 CZ20021435A3 CZ20021435A CZ20021435A CZ20021435A3 CZ 20021435 A3 CZ20021435 A3 CZ 20021435A3 CZ 20021435 A CZ20021435 A CZ 20021435A CZ 20021435 A CZ20021435 A CZ 20021435A CZ 20021435 A3 CZ20021435 A3 CZ 20021435A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- group
- och
- methoxy
- pharmaceutical composition
- therapeutically effective
- Prior art date
Links
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 title claims abstract description 43
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 title claims abstract description 43
- LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-1-yl)acetic acid Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC2=CC(OC)=CC=C21 LOWWSYWGAKCKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims abstract description 8
- 229910004679 ONO2 Inorganic materials 0.000 claims abstract description 3
- 125000001893 nitrooxy group Chemical group [O-][N+](=O)O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 26
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 21
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 20
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 20
- CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N epalrestat Chemical compound C=1C=CC=CC=1\C=C(/C)\C=C1/SC(=S)N(CC(O)=O)C1=O CHNUOJQWGUIOLD-NFZZJPOKSA-N 0.000 claims description 11
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 4
- 125000006230 (methoxyethoxy)ethanyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])OC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims 3
- YGZNRSVVUPTFFD-UHFFFAOYSA-N (6-methoxynaphthalen-2-yl) acetate Chemical compound C1=C(OC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YGZNRSVVUPTFFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 abstract 1
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 19
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 13
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 12
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 10
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical group C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 8
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 8
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 8
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 8
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 8
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 8
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910004298 SiO 2 Inorganic materials 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 5
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 5
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 4
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000005292 vacuum distillation Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 150000001793 charged compounds Chemical group 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 2
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002790 naphthalenes Chemical class 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 2
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMRLUHXVHUKBFD-UHFFFAOYSA-N (2-methoxyphenyl) 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=CC2=CC(OC)=CC=C2C=C1CC(=O)OC1=CC=CC=C1OC KMRLUHXVHUKBFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GJAKWXKJGJOBTN-UHFFFAOYSA-N (3-nitrooxy-2-oxopropyl) 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(CC(=O)OCC(=O)CO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 GJAKWXKJGJOBTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZABBFAHZPHMIJC-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dibromopropan-2-one Chemical compound CC(=O)C(Br)Br ZABBFAHZPHMIJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-(2-bromoethoxy)ethane Chemical compound BrCCOCCBr FOZVXADQAHVUSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethanol Chemical compound COCCOCCO SBASXUCJHJRPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMYAGHMKHGPBGH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyethoxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(CC(=O)OCCOCCOC)=CC=C21 QMYAGHMKHGPBGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AINZMZQXWOHJNC-UHFFFAOYSA-N 2-(2-nitrooxyethoxy)ethyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(CC(=O)OCCOCCO[N+]([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 AINZMZQXWOHJNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHZYHKVINZDONW-UHFFFAOYSA-N 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(CC(N)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 FHZYHKVINZDONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGFBOVRNMNCTHT-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetyl]oxyacetic acid Chemical compound C1=C(CC(=O)OCC(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 VGFBOVRNMNCTHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 2-bromoacetyl bromide Chemical compound BrCC(Br)=O LSTRKXWIZZZYAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YMSRPPZATIWYRL-UHFFFAOYSA-N 2-oxopropyl 2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetate Chemical compound C1=C(CC(=O)OCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 YMSRPPZATIWYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 2-trimethylsilylethanol Chemical compound C[Si](C)(C)CCO ZNGINKJHQQQORD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 239000004166 Lanolin Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 1
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 1
- 241000287531 Psittacidae Species 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- KZZFWHLGPBAMER-UHFFFAOYSA-N [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti] Chemical class [Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti].[Ti] KZZFWHLGPBAMER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 210000003484 anatomy Anatomy 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000005266 casting Methods 0.000 description 1
- 230000007073 chemical hydrolysis Effects 0.000 description 1
- BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N chloroacetone Chemical compound CC(=O)CCl BULLHNJGPPOUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009509 drug development Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 229940039717 lanolin Drugs 0.000 description 1
- 235000019388 lanolin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011344 liquid material Substances 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N methyl sulfate Chemical compound COS(O)(=O)=O JZMJDSHXVKJFKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- DWAIFXNAGDLXDY-UHFFFAOYSA-N n-(2-methoxyethyl)-2-(6-methoxynaphthalen-2-yl)acetamide Chemical compound C1=C(OC)C=CC2=CC(CC(=O)NCCOC)=CC=C21 DWAIFXNAGDLXDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N naproxen Chemical compound C1=C([C@H](C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical group CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229940068917 polyethylene glycols Drugs 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000012254 powdered material Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 229940087462 relafen Drugs 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 238000000967 suction filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000759 toxicological effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
- A61K31/167—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the nitrogen of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. lidocaine, paracetamol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/235—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids having an aromatic ring attached to a carboxyl group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/265—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbonic, thiocarbonic, or thiocarboxylic acids, e.g. thioacetic acid, xanthogenic acid, trithiocarbonic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Podobná žádost
Tato žádost si nárokuje prvenství od United States Provisional Application 60/161 864 zaregistrované 27. října 1999, jejíž popis jako celek je do této žádosti včleněn v podobě reference.
Oblast techniky
Předkládaný vynález popisuje farmaceutické prostředky vhodné pro léčbu zánětů u lidí využívající sloučenin, které jsou pro-léčivy 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny (odtud dále označované jako „6MNA“).
Dosavadní stav techniky
O různých derivátech naftalenu je známo, že jsou použitelné pro léčbu zánětů a různých revmatických a artritických stavů. Například Naproxen se vzorcem I:
(I) byl popsán v U.S. patentu číslo 4 009 197 patřícím Fried et al. Sloučenina I však může způsobit závažná podráždění zažívacího ústrojí při dávkách pouze o málo větších, než je terapeutická dávka.
Dalším naftalenovým derivátem je nabumeton se vzorcem II:
• · · · · · • · · · · · · ·· · ····· · · · ··· ···· ··· • · · ·· · · ······
(Π) který byl popsán vU. S. patentech číslo 4 061 779 a 4 420 639 patřících Lake et al. Nabumeton inhibuje cyklooxygenasu, enzym odpovídající za tvorbu prostaglandinů, které jsou mediátory zánětu. Nabumeton je pro-léčivem, které je v játrech přeměňováno na aktivní sloučeninu 6-methoxy-2-naftyloctovou kyselinu, vzorec ΙΠ:
(viz Haddock, R. E. et al; Metabolism of Nabumetone (BRL 14 777) by various species including man, „Xenobiotica“·, 14(4): 327 - 337 (1984)). Nabumeton je komerčně dostupný jako Relafen® od Smithkline Beecham, Inc.. Avšak pouze 35 procent orálně podaného nabumetonu je in vivo přeměněno na 6MNA.
Je proto předmětem předkládaného vynálezu poskytnutí pro-léčiv 6MNA, které by byly snáze přeměnitelné na 6MNA než nabumeton. Předpokládá se, že zlepšení schopnosti těla hydrolyzovat a rozpouštět pro-léčivo může přispět ktéto přeměně. Proto je dalším předmětem vynálezu zlepšení hydrolýzy a rozpustnosti pro-léěiva pro jeho lepší přeměnu na 6MNA.
Dalším problémem 6MNA a jí podobných pro-léčiv je přítomnost karboxylových skupin, které mohou způsobovat podráždění žaludku a/nebo vznik žaludečních vředů. Proto je dalším předmětem předkládaného vynálezu pro-léčivo 6MNA s menším sklonem k dráždění žaludku.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález navrhuje sloučeniny užitečné pro léčbu zánětu u lidí a podobné metody léčby téhož. V jednom provedení je sloučeninou IV • · • · · ·
kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH2)mO(CH2)n; (CH2)m(UC2M4;pU(cH2)n; (CH2)m(CH0H)r(CH0H)s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a s jsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)pO(CH2)n a CH2(OC2H4)p.
V jiném provedení je sloučeninou V
(V) kde R ' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Có alkylovou skupinu, CH2(OC2H4)„O(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)„ONO2> (OC2H4)„O(CH2)„, (CHa^CK^UjmONOx (OC2H4)„O(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2H4k
NH(CH2)m(OC2H4)„1ONO2, NHO(CH2)nCH3, NH(CH2)m(OC2H4)POCH3 a NH(OC2H4)POCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
V dalším provedení je sloučeninou VI
kde Rje vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH2)nCH3> Ci až Cr, alkylovou skupinu, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2),K (CH2)m(OC2H4)P, (CH2)m(OC2H4)nONO2.
(CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH a (CH2)mNHO(CH2)„CH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
• ·· · ·· • · ·
V dalších alternativních provedeních jsou R nebo R” terapeutické skupiny. Tyto sloučeniny mohou být užívány v metodách léčby zánětu.
Krátký popis kreseb
Obrázky 1 a 2 jsou schematickými nákresy drah syntézy pro-léčiv 6MNA vynálezu.
Detailní popis vynálezu
Předkládaný vynález bude nyní detailněji popsán níže s odkazy na příslušné nákresy, na nichž jsou ukázána výhodná provedení vynálezu. Tento vynález však může být proveden v různých formách a neměl by být vykládán jako limitující pro provedení zde uvedená. Spíše jsou tato provedení předkládána proto, aby byl tento popis vynálezu pečlivý a kompletní a plně pokrýval celou oblast vynálezu pro ty, kteří jsou znalí věci.
Terminologie používaná v popisu tohoto vynálezu je pouze pro účel popisu konkrétních provedení a není zamýšlena jako omezující pro vynález. Jak je používáno v popisu vynálezu a následujících patentových nárocích, jednotná čísla podstatných jmen zahrnují také množná čísla, pokud není z kontextu jasně naznačeno jinak.
Pokud není řečeno jinak, mají všechny technické a vědecké termíny zde používané stejný význam, jaký je běžně chápán osobami s obvyklými znalostmi oboru, ke kterému tento vynález patří. Všechny publikace, patentové žádosti, patenty a další reference zmíněné zde jsou začleněny v podobě odkazu jako celky.
„Terapeuticky efektivní množství“ je množství nutné pro zabránění, oddálení nebo snížení závažnosti zánětu a dále zahrnuje množství nezbytné pro zesílení normálních fyziologických funkcí.
Jak je zde užíváno, „farmaceuticky přijatelnou“ složkou (jako je sůl, nosič, excipient nebo diluent) sloučeniny podle předkládaného vynálezu je složka, která je kompatibilní s dalšími složkami sloučeniny, v níž může být kombinována s pro-léčivy 6MNA předkládaného vynálezu bez eliminace biologické aktivity pro-léčiv 6MNA; a je vhodná pro použití u živočichů (např. u člověka) bez přílišných nepříznivých vedlejších účinků, jakou jsou toxicita, podráždění a alergická odpověď. Vedlejší účinky jsou „přílišné“, pokud jejich riziko převáží užitek vzniklý farmaceutickým složením.
• · · · · · • ft • ft · · · · · · ·· · • ftft ftftftft ftftft ftft · ftft ftft ······
Jak bylo diskutováno výše, předkládaný vynález zahrnuje terapeuticky efektivní množství pro-léčiv 6MNA. Předpokládá se, že různé deriváty 6MNA mohou mít lepší vlastnosti než dosud existující sloučeniny. Například se předpokládá, že zbytky VII
OR .0
NR”
R (VII) zajišťují lepší hydrolýzu (a tak zlepšený výtěžek), zatímco skupiny R, R a R přispívají k lepší rozpustnosti a zlepšují odolnost vůči vředům.
Specificky v jednom provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. IV, kde je R vybráno ze skupiny obsahující (CH2)mO(CH2)n; (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)n; (CH2)m(CHOH)r(CHOH)5 a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a s jsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až C6 alkylovou skupinu, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2ÍÍ4)pO(CH2)n a CH2(OC2H4)p. Specificky výhodným provedením jsou ty sloučeniny, kde R je CH2CH2OCH3, CH2CH2OCH2CH2OCH3, CHCOCH2COCH3, CHCOCH2COCH3(OC2H4)OCH3 a CHCOCH2COCH2OCH3
V dalším provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH2(OC2H4)nO(CH2X CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)nONO2, (OC2H4)„O(CH2)„, (CH^OCaH^ONO^ (OCíHOnCXCHjjmOH, NH(CH2)m(OC2H4X NHCCHíWCK^jmONOj, NHO(CH2)nCH3, NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 a NH(OC2H4)POCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
V ještě dalším provedení má farmaceutický prostředek složení viz obr. VI, kde Rje vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH2)nCH3 Ci až Ce alkylovou skupinu, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)„. (CH2)m(OC2H4)P, (CH2)m(OC2H4)„ONO2, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)mOH a (CH2)raNHO(CH2)nCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
Ve výše zmíněných sloučeninách mohou být definovány R a R jako dříve, nebo to mohou být terapeutické skupiny, jako jsou uvedeny na obrázku VIII
H O
I II
N—c—CH3 • to · • · • · > · ··· ·
(VIII)
Pro-léčiva 6MNA předkládaného vynálezu mohou být případně podávány spolu s jinými sloučeninami vhodnými pro léčbu zánětu nebo pro léčbu jiných indikací spojených se zánětem, například bolestí. Ostatní sloučeniny mohou být případně podávány souběžně. Jak je zde používáno, slovo „souběžně“ znamená dostatečně časově blízko za sebou, aby vznikl kombinovaný efekt (to znamená, že souběžně může být současně, nebo ve dvou či více událostech během krátké doby v libovolném pořadí).
Jak je zde používáno, podávání dvou nebo více sloučenin „kombinovaně“ znamená, že obě sloučeniny jsou podávány dostatečně za sebou tak, že přítomnost jedné sloučeniny mění biologické účinky druhé sloučeniny. Obě sloučeniny mohou být podávány současně (tj. souběžně) nebo následně. Současného podávání může být dosaženo smícháním obou sloučenin před podáním nebo podáním obou sloučenin v jednom časovém okamžiku, ale v jiných anatomických částech těla nebo jiným způsobem podání.
Fráze „souběžné podáváni“, „kombinované podávání“, „současné podávání“ nebo „podávání současně“, jak je zde užíváno, zaměnitelně znamená, že sloučeniny jsou podávány v jednom časovém okamžiku nebo bezprostředně za sebou. Ve druhém případě jsou obě • · titititi ·· · titi··· · ti · • titi titititi tititi y ·· ti titi titi titi titititi sloučeniny podány v dostatečně krátkém čase, takže pozorované výsledky jsou nerozlišitelné od výsledků dosažených při podání sloučenin v jednom časovém okamžiku.
Předkládaný vynález je primárně zaměřen na léčbu lidí, ale vynález může být použit také pro zvířata, konkrétně savce jako jsou myši, krysy, psi, kočky, hospodářská zvířata a koně, pro veterinární účely a také pro testování a vývoj léků.
Zde popsaná pro-léčiva 6MNA, jak je popsáno výše, mohou být připravována ve formě farmaceuticky přijatelných solí. Farmaceuticky přijatelné soli jsou soli, které si zachovávají požadovanou biologickou aktivitu původní sloučeniny a nepřinášejí nechtěné toxikologické účinky. Příklady těchto solí jsou a) soli vzniklé reakcí s anorganickými kyselinami, například kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou dusičnou a podobnými; a soli vzniklé reakcí s organickými kyselinami, například kyselinou octovou, kyselinou šfavelovou, kyselinou vinnou, kyselinou jantarovou, kyselinou jablečnou, kyselinou askorbovou, kyselinou benzoovou, kyselinou methylsírovou, kyselinou p-toluensírovou, kyselinou naftalendisírovou, kyselinou polygalakturonovou a podobně; b) soli vzniklé reakcí se základními aniony jako jsou chloridový, bromidový a jodidový a c) soli vzniklé reakcí se zásadami, jako jsou amonné soli, soli alkalických kovů jako například sodíku nebo draslíku, soli alkalických zemin jako například vápníku nebo hořčíku a soli s organickými zásadami jako jsou dicyklohexylamin a A-methyl-D-glukamin.
Výše popsaná pro-léčiva 6MNA mohou být vyvinuta pro podávání ve farmaceutickém nosiči v souladu se známými technikami. Viz např. Remington, The Science and Practise of Pharmacy (9th Ed. 1995). Při výrobě farmaceutického prostředku podle vynálezu je pro-léčivo (včetně jeho farmaceuticky přijatelných solí) inter alia obvykle smícháno s přijatelným nosičem. Nosič musí být samozřejmě přijatelný ve smyslu kompatibility s ostatními složkami prostředku a nesmí být škodlivý pro pacienta. Nosičem může být pevná nebo kapalná látka či obojí a je obvykle spolu se sloučeninou vyjádřena jako jednotková dávka, například tableta, která může obsahovat od 0,01 nebo 0,5 % do 95 % nebo 99 % hmotnosti pro-léčiva 6MNA. Jedno nebo více pro-léčiv 6MNA může být součástí složení vynálezu, které může být připraveno jakoukoliv známou farmaceutickou technikou obsahující míšení složek, a případně zahrnuje také jednu nebo více přídatných látek.
Prostředky vynálezu zahrnují ty, které jsou vhodné pro orální, rektální, zevní, bukálni (např. podjazykové), vaginální, parenterální (např. subkutánní, intramuskulární, intradermální nebo intravenózní), zevní (tj. povrchy kůže a sliznic včetně povrchu dýchacích drah) a transdermální podávání, ačkoliv nejvhodnější způsob pro konkrétní případ bude záviset na »9 999 9
9» 99 99 99
9 999 9 * 9 9
9 99999 «9 9
99 99 99 999 9 9
999 9999 999
9 99 99 999999 charakteru a závažnosti léčených příznaků a na charakteru konkrétního pro-léčiva 6MNA, které je použito.
Prostředky vhodné pro orální podávání mohou být prezentovány jako samostatné jednotky, jako jsou kapsle, oplatky, pastilky nebo tablety, které vždy obsahují predeterminované množství pro-léčiva 6MNA ve formě prášku nebo granulí; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako olejo-vodné nebo vodno-olejné emulze. Takovéto prostředky mohou být vyráběny jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, která zahrnuje krok smísení pro-léčiva 6MNA a vhodného nosiče (který může obsahovat jednu nebo více přídatných látek, jak je zmíněno výše). Obecně jsou prostředky vynálezu připravovány jednotně a přesně podle pokynů smícháním pro-léčiva 6MNA s tekutinou nebo jemným pevným nosičem či oběma a následně, pokud je to nutné, tvarováním vzniklé směsi. Například tableta může být vyrobena lisováním nebo odlitím ve formě z prášku nebo granulí obsahujících pro-léčivo 6MNA, případně s jednou nebo více přídatnými látkami. Lisované tablety mohou být vyrobeny lisováním ve vhodném strojí, s látkou ve volně plovoucí formě, jako jsou prášek nebo granule případně smíšené s pojivovými látkami, lubrikantem, inertním diluentem a/nebo povrchově aktivní/dispergující látkou(ami). Odlévané tablety mohou být připraveny odlitím práškové látky zvlhčené inertní tekutou pojivovou látkou ve vhodném stroji.
Prostředky vhodné pro bukální (podjazykové) podávání zahrnují pastilky obsahující pro-léčivo 6MNA v ochucené bázi, obvykle sacharóza, arabská guma nebo tragant; a tablety obsahující látku v inertní bázi jako jsou želatina a glycerin nebo sacharóza a arabská guma.
Prostředky předkládaného vynálezu vhodné pro parenterální podávání obsahují sterilní vodné a nevodné injekční roztoky pro-léčiva 6MNA, které jsou s výhodou isotonické s krví zamýšleného příjemce. Tyto prostředky mohou obsahovat antioxydanty, pufiy, bakteriostatika a roztoky, které činí prostředek isotonickým s krví zamýšleného příjemce. Vodné a nevodné sterilní suspenze mohou obsahovat suspendující látky a objemové látky. Prostředky mohou být v jednodávkových nebo multidávkových nádobách, například zapečetěných ampulích nebo lahvičkách, a mohou být skladovány ve vymraženém (lyofilizovaném) stavu, kteiý vyžaduje pouze přidání sterilního tekutého nosiče, například fyziologického roztoku nebo vody pro injekce bezprostředně před použitím. Improvizované injekční roztoky a suspenze mohou být připraveny ze sterilních prášků, granulí a tablet popsaných výše. Například v jednom aspektu tohoto vynálezu je předkládán injikovatelný stabilní sterilní prostředek obsahující látku o vzorci I nebo její sůl ve formě jednotkové dávky v zapečetěné nádobě. Sloučenina nebo sůl je dodávána v lyofilizované formě, kterou je možné rekonstituovat • ti • * «tititi • ti ti tititi titititi • ti · ti ti tititi titi ti « titi titi titi tititi ti ti • titi titi·· tititi titi ti titi titi titi···· vhodným farmaceuticky přijatelným nosičem za vzniku tekuté látky vhodné pro injekci. Jednotková dávka obvykle obsahuje od 10 mg do 10 g sloučeniny nebo soli. Pokud je sloučenina nebo sůl ve vodě částečně nerozpustná, může být použito dostatečné množství fyziologicky přijatelné emulgační látky pro emulgaci sloučeniny nebo soli ve vodném roztoku. Jednou takovou emulgační látkou je fosfatidylcholin.
Prostředky vhodné pro rektální podávání jsou s výhodou dodávány jako jednodávkové čípky. Ty mohou být připraveny smícháním pro-léčiva 6MNA s jedním nebo více konvenčním pevným nosičem, například kakaovým máslem, a následným vytvarováním vzniklé směsi.
Prostředky vhodné pro lokální aplikaci na kůži jsou s výhodou ve formě mazání, krému, pleťové vody, pasty, gelu, spreje, aerosolu nebo oleje. Nosičem mohou být vazelína, lanolin, polyethylenglykoly, alkoholy, transdermální posilovače a kombinace dvou nebo více zmíněných látek.
Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být vyráběny jako jednotlivé náplasti přizpůsobené k udržení dlouhodobého kontaktu s pokožkou příjemce. Prostředky vhodné pro transdermální podávání mohou být také podávány iontoforeticky {viz například Pharmaceutical Research 3 (6):318 (1986)), a to obvykle ve formě volitelně pufr o váného vodného roztoku pro-léčiva 6MNA. Vhodné prostředky obsahují citrát nebo bis/tris pufr (pH6) nebo ethanol/vodu a 0,1 až 0,2 M aktivní složku.
Terapeuticky účinné dávky jakéhokoliv pro-léčiva 6MNA, jejichž použití je předmětem předkládaného vynálezu, budou poněkud variabilní v závislosti na sloučenině a pacientovi a budou závislé na faktorech, jako jsou věk, stav pacienta a způsob podání. Takovéto dávky mohou být určeny v souladu s rutinními farmakologickými procedurami známými osobám zkušeným v oboru.
Terapeuticky účinné dávky jakékoliv specifické sloučeniny, jejíž použití je předmětem předkládaného vynálezu, budou poněkud variabilní v závislosti na sloučenině a pacientovi a budou závislé na stavu pacienta a způsobu podání. Podle obecného návrhu budou mít terapeutickou účinnost dávky od 0,1 do 50 mg/kg počítáno podle hmotnosti pro-léčiva 6MNA včetně případů, kdy je použita sůl. Obavy z toxicity pri vyšších dávkách mohou snížit intravenózní dávky až na 10 mg/kg počítáno podle hmotnosti pro-léčiva 6MNA včetně případů, kdy je použita sůl. Dávka od 10 mg/kg až do 50 mg/kg může být použita pro orální podávání. Pro intramuskulární podávání jsou obvykle používány dávky od 0,5 mg/kg do 5 mg/kg. Trvání léčby je obvykle dva až tri týdny jednou denně nebo dokud není stav pod ·
• · kontrolou. Nižší dávky podávané méně často mohou být používány proíylakticky, aby se zabránilo nebo se snížila incidence opětovného výskytu infekce.
Obecné postupy pro syntézu sloučenin vynálezu jsou ukázány na Obrázcích 1 a 2;
specifické syntézy jsou popsány v nelimitujících Příkladech.
«« frfrfrfr frfr » frfrfr • · fr · ···· • frfr frfr frfrfr • · » frfrfrfr frfr · fr * frfr • fr ·
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Syntéza 2-oxo-propylesteru kyseliny (6-methoxynaftalen-2-yl)octové
Ve 100 ml lahvi s kulatým dnem se 6MNA (1,00 g, 4,65 mmol) rozpustí v bezvodém
DMF (50 ml) a Na2CO3 (1,08 g, 10,2 mmol) se přidá za stálého míchání. Dále se do reakční směsi po kapkách přidá chloraceton (0,407 ml, 5,12 mmol) a vše se míchá při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2C12 (75 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 100 ml) a solným roztokem (3 x 100 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku za vzniku našedlé pevné látky. Rekrystalizací z ethyl-acetátu vznikne požadovaný produkt ve formě našedlých krystalů s výtěžkem 57,6 % (0,729 g): mp 122 až 124 °C; IR (KBr) 2939, 1761, 1731, 1642, 1607, 1513, 1490, 1418, 1395, 1348, 1283, 1236, 1200, 1159, 1053, 1029, 917, 864, 811 cm'1; ’H NMR (CDC13) 2,11 (s, 3H), 3,88 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,66 (s, 2H), 7,12 (s, 1H), 7,15 (d, J= 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, J= 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,72 (d, J= 3,9 Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 272 (M)+.
Příklad 2
Syntéza 2-(2-nitrooxy-ethoxy)ethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
V reakční lahvi č. 1: NaH (60% suspenze v oleji, 0,43 g, 0,011 mol) se rozsuspenduje v bezvodém DMF v atmosféře dusíku a po kapkách se přidá 6MNA (2 g, 0,009 26 mol) v bezvodém DMF (60 ml). Reakční směs se míchá 1 hodinu a pak se převede do reakční lahve č. 2 obsahující roztok 2-bromoethyletheru 11,07 g, 0,027 mol v 30 ml DMF. Reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc (~ 17 hodin) v atmosféře dusíku a následně 1 hodinu při 40 až 50 °C. Poté se přidá deionizovaná voda a produkt se několikrát extrahuje methylen-chloridem a vysuší se přes síran sodný, přefiltruje a koncentruje pomocí rotovapu. Hrubý materiál se podrobí chromatografii na silikagelové koloně ve směsi rozpouštědel ethylacetát/hexan a následně chromatografii pomocí rozpouštěcího systému diethylether/hexan jako vývojového agens. Frakce obsahující produkt se jímají, koncentrují, rekrystalizují a 2,52 g látky se analyzuje pomocí IR, NMR. (Výtěžek ~ 74 %).
*· • · · · » · • · · » t <H *>«> *··· ··
V *
· · · · · · • 4 · ·* · » « « • 4 • 4 ····
Příklad 3
Syntéza karboxvmethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
Bromoacetyl-bromid (0,432 ml, 4,95 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (10 ml) a schladí se na 0 °C v ledové lázni. Po přidání triethylaminu (0,829 ml, 5,94 mmol) k roztoku se vytvoří sraženina. 2-trimethylsilylethanol (0,790 ml, 4,95 mmol) se po kapkách přidá za stálého míchání k roztoku při 0 °C. Po přidání se reakce nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá dalších 20 minut. Reakční směs se přelije do separační nálevky a promyje se 1 M HC1 (1 x 50 ml), saturovaným NaHCO3 (1 x 50 ml) a solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby zůstal požadovaný ester jako hnědý olej (0,736 g, výtěžek 62,2 %). ER. prokázala kompletní přeměnu na ester; IR (NaCl): 2952, 2899, 1739, 1627, 1421, 1407, 1360, 1249, 1169, 1112, 1043, 983, 944, 844 cm1; JH NMR (CDC13) d 0,017 (d, 7= 6,9 Hz, 9H), 0,97 (m, 2H), 3,71 (t, 7 = 8,1 Hz, 2H), 4,24 (t, 7= 8,1 Hz, 2H).
V 50 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA (0,602 g, 2,80 mmol) v bezvodém DMF (25 ml) a za stálého mícháni se přidá Na2CO3 (0,297 g, 2,80 mmol). 2trimethylsilanyl(ethyl)ester kyseliny bromoctové připravený výše (0,736 ml, 3,08 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi a pokračuje se v míchám přes noc při pokojové teplotě. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (60 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby se získal požadovaný produkt jako tmavě hnědý olej (0,630 g, výtěžek 60,3 %). IR prokázala kompletní přeměnu na ester; IR (NaCl): 2951, 2892, 1755, 1672, 1637, 1607, 1507, 1490, 1466, 1413, 1389, 1301, 1218, 1159, 1065, 1042, 936, 894, 847 cm1.
V 50 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA ester připravený výše (0,630 g, 2,93 mmol) v bezvodém DMF (20 ml) a vše se míchá v atmosféře dusíku. Tetrabutylamoniumfluorid (1,0 M v THF, 1,70 ml, 5,86 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi v průběhu 2 minut. Reakční směs se dále míchá v inertní atmosféře další dvě hodiny. Dichlormethan (15 ml) a voda (10 ml) se přidají k reakční směsi a organická fáze se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml), vysuší se přes MgSO4, přefiltruje a nechá se odpařit. Výsledný tmavý olej se purifikuje sloupcovou chromatografií (SiO2: ethyl-acetát/hexany 1:2 následované methanolem), aby se získal požadovaný produkt jako světlehnědá pevná látka s výtěžkem 25,0 % (0,117 g): mp 190 až 192 °C (dec); IR (KBr) 3310 (br), 2951, 1725, 1602,
1507, 1495, 1431, 1324, 1277, 1224, 1142, 1030, 965, 900, 853, 818 cm'1; FABMS (NBA) m/z 274 (M)+.
Příklad 4
Syntéza ethoxykarbonyl(methvl)esteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
V 250 ml lahvi s kulatým dnem se rozpustí 6MNA (3,00 g, 14,0 mmol) vbezvodém DMF (100 ml) a za stálého míchání se přidá Na2CO3 (1,62 g, 15,3 mmol). Ethylbromo-acetát (1,70 ml, 15,3 mmol) se po kapkách přidá k reakční směsi a pokračuje se v míchání přes noc při pokojové teplotě. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (60 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 150 ml) a solným roztokem (3 x 150 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, aby se získala našedlá bílá látka. Purifikace kolonovou chromatografií (SiO2: ethylacetát/hexany 1:2) poskytne požadovaný produkt jako našedlou bílou látku s výtěžkem
78,9 % (3,32 g): mp 38 až 40 °C; IR (KBr) 2956, 1749, 1637, 1607, 1500, 1484, 1378, 1266, 1236, 1159, 1059, 1024, 953, 912, 853, 811 cm’1; *H NMR (CDC13) δ 1,23 (t, J= 7,2 Hz, 3H), 3,87 (s, 2H), 3,91 (s, 3H), 4,19 (m, 2H), 4,63 (s, 2H), 7,11 (s, 1H), 7,15 (d, 7- 2,7 Hz, 1H), 7,40 (dd, 7 = 1,8, 8,4 Hz, 1H), 7,68 (s, 1H), 7,71 (d, 7= 4,5 Hz, 2H); FABMS (NBA) m/z 302 (M)+.
V tabulkách 1 a 3 jsou uvedena data z otoků krysích tlapek a z hydrolýzy.
Tabulka 1
Výsledky otoků krysích tlapek
| Látka | Dávka (mg/kg) | % inhibice | ED50 (mg/kg) |
| Nabumeton | 79,0 | 60 | 35,9 |
| 6-MNA | 75,0 | 45 | |
| Indomethacin | 10,0 | 51 | |
| Příklad 1 | 94,3 | 65 | 33,9 |
| Příklad 2 | 121,0 | 57 | |
| Příklad 3 | 94,9 | 58 | |
| Příklad 4 | 121,0 | 38 |
Tabulka 2
Chemická hydrolýza
| pH 3 | pH 7,4 | pH 8 | |
| Příklad 1 | >25h | 22 h | 7h |
| Přiklad 2 | > 300 h | ~280h | ~280h |
| Příklad 4 | Stabilní 3 hodiny |
Tabulka 3
In vitro hydrolýza v krysí plazmě
| pH 3 | |
| Příklad 1 | 21% konverze na 6-MNA během ~ 2 h |
| Příklad 2 | Tl/2 > 5 min |
Příklad 5
Syntéza 3-nitrooxy-2-oxo-propylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
V reakční lahvi č. 1: NaH (60% suspenze voleji, 0,43 g, 0,011 mol) se rozptýlí v bezvodém DMF v atmosféře dusíku a po kapkách se přidá 6MNA (2 g, 0,009 26 mol). Reakční směs se míchá 2 hodiny a převede se do další reakční lahve č. 2, která obsahuje roztok dibromo-acetonu 7,9 g, 0,037 9 mol v DMF. Reakční směs se míchá přes noc (~ 17 hodin) a zkontroluje se TLC. Poté se přidá deionizovaná voda a produkt se několikrát extrahuje methylen-chloridem, potom se vysuší přes síran sodný, přefiltruje a zakoncentruje. Hrubý materiál se podrobí chromatografií na silikagelové koloně za použití rozpouštěcí směsi ethyl-acetát/hexan a poté chromatografií za použití rozpouštěcího systému diethylether/hexan jako vyvíjecího činidla. Frakce obsahující produkt se shromáždí, zakoncentrují, rekrystalizují a látka se analyzuje pomocí MS. Látka obsahuje jeden atom bromu; to je důvod, proč má vrchol M+2 téměř stejnou intenzitu vzhledem k molekulovému iontu (kvůli přítomnosti molekulového iontu obsahujícího izotop 81Br) při molekulové spektrometrii 350,8 a 352,8.
1,71 mg, 0,203 mmol této látky se rozpustí v acetonitrilu (15 ml) a přidají se 2 ml roztoku dusičnanu stříbrného (79,5 mg, 0,468 mmol) v acetonitrilu. Reakční směs se míchá při 80 °C ve tmě a potom se filtruje. Z výsledného roztoku se rozpouštědlo odpaří za sníženého tlaku a k získanému zbytku se přidá methylen-chlorid. Potom se precipitát • · · ·· · · · · · · · ·· • · · · · · · · · · ·· · ····· ·« · • ·· ·· · · · · · · · ··· · · · · · · · *· * ..........
odfiltruje a fáze s methylen-chloridem se zakoncentruje, nechá se projít přes silikagelovou kolonu za použití diethylether/hexanu a následně se rekrystalizuje, promyje hexanem a vysuší při vakuu tak, až se získá finální produkt. Výsledný produkt se analyzuje základními metodami, IR, MS, NMR.
Příklad 6
Syntéza 2-(2-methoxy-ethoxy)ethylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,00 g, 4,63 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 1 hodinu, během níž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (2,18 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'1, mp 80 až 82 °C.
Diethylenglykol(monomethyl)ether (1,22 g, 10,2 mmol) se rozpustí v bezvodém CH2CI2 (20 ml) a po kapkách se přidá k suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,407 g, 10,2 mmol) v bezvodém CH2CI2 (10 ml) při 0 °C. Reakční směs se nechá ohřát na pokojovou teplotu a míchá se 2 hodiny, v průběhu této doby se přidá chlorid kyseliny 6MNA (1,08 g, 4,63 mmol) v bezvodém CH2CI2 (50 ml). Výsledná reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. Reakční směs se přelije do separační nálevky a promyje se vodou (2 x 100 ml) a solným roztokem (2 x 100 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSOí, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až se získá oranžový olej. Purifikace kolonovou chromatografií (SÍO2 : ethyl-acetát/hexany 2:1) vede k získání požadovaného produktu jako oleje s výtěžkem 69,3 % (1,11 g): IR (NaCI): 2939, 2892, 1737, 1636, 1607, 1483, 1454, 1389, 1224, 1035, 858 cm’1; FABMS (NBA) m/z 318 (M + H)+.
Příklad 7
Syntéza 2-methoxyfenylesteru kyseliny (6-methoxy-naftalen-2-yl)octové
V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,50 g, 6,94 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny, během nichž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (1,63 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234,
1128, 1028, 951, 869 cm'1; mp 80 až 82 °C.
to to
Guajakol (0,840 ml, 7,64 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (30 ml) a po kapkách se přidá k suspenzi NaH (60% v minerálním oleji, 0,304 g, 7,64 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs se míchá 1,5 hodiny při pokojové teplotě, během níž se přidá chlorid kyseliny 6MNA (1,63 g, 7,64 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Výsledná reakční směs se míchá při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2C12 (50 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (2 x 50 ml) a solným roztokem (2 x 50 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až vznikne tmavý olej. Purifikace kolonovou chromatografii (SÍO2: ethyl-acetát/hexany 1:2) vede k získání požadovaného produktu jako oleje, který se sráží přidáním diethyletheru (0,800 g, výtěžek 35,8 %): mp 90,5 až 92,5 °C; IR (KBr) 3060, 2966, 2936, 2836, 1757, 1609, 1506, 1463, 1392, 1311, 1267, 1224, 1115, 1028, 952, 854 cm'1; FABMS (NBA) m/z 322 (M + H)+.
Příklad 8
Syntéza V-(2-methoxy-ethyl)-2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)acetamidu
Chlorid kyseliny 6MNA (1,50 g, 6,8 mmol) a 2-methoxy(ethyl)amin se rozpustí v bezvodém THF (10 ml). Potom se přidá triethylamin a okamžitě se vytvoří sraženina. Reakční směs se míchá přes noc při pokojové teplotě. Hrubá reakční směs se rozpustí v CH2CI2 (50 ml), promyje se H2O (50 ml), saturovaným NaHCO3 (2 x 40 ml), H2O (50 ml), vysuší se (MgSCU) a odpaří se do sucha. Hrubý produkt se poté rekrystalizuje z CH2Cl2/hexanu za vzniku světlehnědých krystalů (0,853 g, výtěžek 48 %): mp 129 °C; IR (NaCl) 3237 (br), 3065, 2886, 1633, 1613, 1575, 1493, 1460, 1394, 1275, 1229, 1129, 857, 811 cm'1; *Η NMR (CDC13) d 3,26 (s, 3H), 3,97 (m, 4H), 3,70 (s, 2H), 3,93 (s, 3H), 7,14 (m, 2H), 7,18 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,34 (dd, J = 1,5, 8,7 Hz, 1H), 7,69 (m, 3H); FABMS (NBA) m/z 274 (m + H)+.
Příklad 9
Syntéza methylesteru kyseliny í2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)-acetoamino1oetové
V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,08 g, 5,02 mmol) v thionylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá pri pokojové teplotě 1 hodinu, během níž se 6MNA rozpustí. Thionyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (1,18 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'1; mp 80 až 82 °C.
• 4 • 4
4 1 ··· 4 4 · • · · 4 4 4 4 4 · 4 • ·· ·· ·· · · · · 4 • · · 4··· 444
K, ·· · ·· ·· ·· ···
Chlorid kyseliny 6MNA (1,18 g, 5,02 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (20 ml) a po kapkách se přidá do míchajícího se roztoku glycin(methyl)ester hydrochloridů (0,633 g, 5,04 mmol) a triethylaminu (1,55 ml, 11,1 mmol) v bezvodém DMF (10 ml). Reakční směs se míchá v atmosféře dusíku při pokojové teplotě přes noc. DMF se odstraní za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá CH2CI2 (40 ml). Výsledný roztok se promyje vodou (3 x 60 ml) a solným roztokem (3 x 60 ml). Organická fáze se vysuší přes MgSO4, přefiltruje a rozpouštědlo se odstraní za sníženého tlaku, až vznikne hnědá pevná látka. Purifikace kolonovou chromatografií (SiO2 : ethyl-acetát) vede k získání požadovaného produktu jako našedlé pevné látky s výtěžkem 30,6 % (0,441 g): mp 118 až 120 °C; IR (KBr): 3222, 3062, 2951, 1739, 1640, 1573, 1441, 1381, 1266, 1215, 1171, 1043, 997, 894, 853 cm'1; FABMS (NBA) m/z 288 (M)+.
Příklad 10
Syntéza 2-(6-methoxy-naftalen-2-yl)acetamidu
V 10 ml lahvi s kulatým dnem se rozptýlí 6MNA (1,84 g, 8,56 mmol) voxalylchloridu (7 ml) a reakční směs se míchá při pokojové teplotě 3 hodiny, během nichž se 6MNA rozpustí. Oxalyl-chlorid se odstraní vakuovou destilací, aby se získal chlorid kyseliny 6MNA (2,00 g, výtěžek 100 %) jako červená pevná látka. IR prokázala kompletní přeměnu na chlorid kyseliny; IR (KBr): 3061, 3020, 2949, 2901, 2831, 1800, 1605, 1493, 1393, 1275, 1234, 1128, 1028, 951, 869 cm'1; mp 80 až 82 °C.
Chlorid kyseliny 6MNA (2,00 g, 8,56 mmol) se rozpustí v bezvodém DMF (20 ml) a schladí se na 0 °C v ledové lázni. Amoniak (0,5 M v dioxanu, 34,2 ml, 17,1 mmol) se po kapkách přidá k roztoku chloridu kyseliny za stálého míchání. Reakce se pečlivě udržuje při teplotě 0 °C. Po přidání se nechá reakční směs ohřát na pokojovou teplotu a míchá se přes noc. Voda (20 ml) a ethyl-acetát (20 ml) se přidají za vzniku sraženiny. Sraženina se shromáždí odsávací filtrací a rekrystalizací z ethanolu se získá požadovaný produkt jako světlehnědá pevná látka s výtěžkem 65,4 % (1,20 g): mp 234 až 236 °C; IR (KBr) 3364, 3171, 1640, 1490, 1414, 1235, 1162, 1030, 857 cm'1; FABMS (NBA) m/z 216 (M + H)+
Výše zmíněné příklady předkládaného vynálezu jsou pouze ilustrační a neměly by být chápany jako omezující. Vynález je definován následujícími patentovými nároky, které v sobě zahrnují také jejich ekvivalentní nároky.
Claims (24)
- Průmyslová využitelnostFarmaceutické prostředky podle tohoto vynálezu obsahující sloučeniny, které jsou proléčivy 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny, jsou vhodné pro léčbu zánětů u lidí.• to totototo • to toto ·· toto • to to ··· ·*#· ·· * ····· ·· ·PATENTOVÉ NÁROKY1. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH2)mO(CH2)n; (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)n; (CH2)m(CHOH)r(CHOH)s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a sjsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Cň alkylovou skupinu, (CH2)mO(CH2)n, CH2(OC2H4)pO(CH2)n a CH2(OC2H4)p.
- 2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH2CH2OCH3; CH2CH2OCH2CH2OCH3 a CH2CHOHCH2OH.
- 3. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH2OCH3; CH2COCH2(OC2H4)OCH3 a CH2COCH2OCH3.
- 4. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH2(OC2H4)nO(CH2)n, CH2(OC2H4)pOCH3, (OC2H4)„ONO2, (OC2H4)nO(CH2)n, (CH2)n(OC2H4)mONO2, (OC2H4)„O(CH2)mOH, NH(CH2)m(OC2H4k NHCCHíUOC^ONOj, NHO(CH2)„CH3, NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 a NH(OC2H4)POCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
- 5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, v y z n a č u j í c í se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH2COCH3; CH2COCH2(OC2H4)2OCH3 a (CH2COCH2OCH3.• 0 0 · 0 · • 0
- 6. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce VI, kde R je vybráno ze skupiny obsahující vodík, 0(0^0¾ Ci až C6 alkylovou skupinu, (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)n, (CH^OCWp, (CH2)4OC2H4)„ONO2, (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)mOH a (CH2)mNFIO(CH2)nCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
- 7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se tim, že R' je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.
- 8. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je terapeutická skupina.
- 9. Farmaceutický prostředek podle nároku 8, vyznačující se tím, že Rje vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII:
- 10. Farmaceutický prostředek použitelný pro léčbu zánětu u lidí, vyznačující se tím, že obsahuje terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IX:O (IX) kde R je terapeutická skupina.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.• ·· · • ti titi ·· ·· titi * titi· · » ♦ ♦ •ti ti ti ti ti · ti ·· tititi ti··· ··· ti· ti ·· ·· ·· ····
- 12. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky efektivní množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je vybráno ze skupiny obsahující (CH2)mO(CH2)n; (CH2)m(OC2l-Li)pO(CH2)n; (CH2)m(CH0H)r(CH0H)s a (R) a (S) enantiomery a jejich směsi; a CHCOR'; kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4 a r a sjsou celá čísla od 1 do 2 a R' je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Cg alkylovou skupinu, (CH2)mO(CH2)„, CřtyC^HOpCXCI^n a CH2(OC2H4)p.
- 13. Metoda podle nároku 12, v y z n a č u j í c í se t í m, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH2CH2OCH3; CH2CH2OCH2CH2OCH3 a CH2CHOHCH2OH.
- 14. Metoda podle nároku 12, vy značuj í c í se t í m, že R' je vybráno ze skupiny obsahující CH2COCH3; CH2COCH2(OC2H4)OCH3 a CH2COCH2OCH3.
- 15. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce V, kde R je vybráno ze skupiny obsahující Ci až Ce alkylovou skupinu, CH2(OC2H4)nO(CH2k C^OCzHOpOCHa, (OC2H4)nONO2, (OC2H4)„O(CH2)„, (CH2)n(OC2H4)mONO2, (OCíIWXC^^OH,NH(CH2)m(OC2H4k NH(CH2)m(OC2H4)mONO2, NHO(CH2)nCH3,NH(CH2)m(OC2H4)pOCH3 a NH(OC2H4)POCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4, n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
- 16. Metoda podle nároku 15, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující CH2COCH3, CHíCOC^OCíH^OCH, a (CH2COCH2OCH3.
- 17. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naflyl octové obecného vzorce VI, kde R' je vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH2)„CH3, C, až C6 alkylovou skupinu, (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)„, (ΟΗ,/ΟΟ,ΙΕ),, (CH2)m(OC2H4)„ONO2, (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)mOH a (CH2)mNHO(CH2)nCH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.99 9999 9« 99 99 9999 9 999 9 * 9 999 > 99999 99 9999 9999 99921 ·* * ·· ·· ·· ·**·
- 18. Metoda podle nároku 17, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.
- 19. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IV, kde R je terapeutická skupina.
- 20. Metoda podle nároku 19, vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.
- 21. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce IX, kde R je terapeutická skupina.
- 22. Metoda podle nároku 21,vyznačující se tím, že R je vybráno ze skupiny obsahující viz obr. VIII.
- 23. Metoda léčby zánětu, vyznačující se tím, že se podává osobě, která to potřebuje, terapeuticky účinné množství pro-léčiva kyseliny 6-methoxy-2-naftyl octové obecného vzorce VI, kde R je vybráno ze skupiny obsahující vodík, O(CH2)„CH3, Cj až C6 alkylovou skupinu, (CH2)m(OC2H4)pO(CH2)„, (CH2)m(OC2H4)p, (CH2)m(OC2H4)„ONO2, (CH2)m(OC2H4)PO(CH2)mOH a (CH2)mNHO(CH2)„CH3, kde m je celé číslo od 2 do 4 a n a p jsou celá čísla od 1 do 4.
- 24. Metoda podle nároku 23, v y z n a č u j i c i se t i m, že R je vybráno ze skupiny obsahující vodík a methyl.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16186499P | 1999-10-27 | 1999-10-27 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20021435A3 true CZ20021435A3 (cs) | 2002-08-14 |
Family
ID=22583099
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021433A CZ20021433A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-10-27 | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny |
| CZ20021435A CZ20021435A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-10-27 | Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20021433A CZ20021433A3 (cs) | 1999-10-27 | 2000-10-27 | Proléčivo na bázi 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6525098B1 (cs) |
| EP (2) | EP1223926A2 (cs) |
| JP (2) | JP2003512425A (cs) |
| KR (2) | KR20020043249A (cs) |
| CN (2) | CN1413108A (cs) |
| AU (2) | AU1576101A (cs) |
| BR (2) | BR0015122A (cs) |
| CA (2) | CA2387098A1 (cs) |
| CZ (2) | CZ20021433A3 (cs) |
| HK (2) | HK1048256A1 (cs) |
| HU (2) | HUP0203321A2 (cs) |
| IL (2) | IL149258A0 (cs) |
| MX (2) | MXPA02004357A (cs) |
| NO (2) | NO20022000L (cs) |
| NZ (2) | NZ518554A (cs) |
| PL (2) | PL354510A1 (cs) |
| RU (2) | RU2002113661A (cs) |
| TW (1) | TWI262791B (cs) |
| WO (2) | WO2001030338A2 (cs) |
| ZA (2) | ZA200203229B (cs) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TWI262791B (en) * | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US7163958B2 (en) | 2002-07-03 | 2007-01-16 | Nitromed Inc. | Nitrosated nonsteroidal antiinflammatory compounds, compositions and methods of use |
| US7244753B2 (en) * | 2002-07-29 | 2007-07-17 | Nitromed, Inc. | Cyclooxygenase-2 selective inhibitors, compositions and methods of use |
| US8062653B2 (en) | 2009-02-18 | 2011-11-22 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
| WO2010096320A2 (en) * | 2009-02-18 | 2010-08-26 | Bezwada Biomedical, Llc | Controlled release of nitric oxide and drugs from functionalized macromers and oligomers |
| KR20120028867A (ko) * | 2009-04-02 | 2012-03-23 | 알러간, 인코포레이티드 | 프로스타글란딘 ｅ 수용체 길항제 |
| CN101928227A (zh) * | 2009-12-16 | 2010-12-29 | 天津工业大学 | 6-甲氧基-2-萘乙酸与水杨酰苯胺类化合物的互联体前药制备方法及应用 |
Family Cites Families (72)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3904682A (en) * | 1967-01-13 | 1975-09-09 | Syntex Corp | 2-(6{40 -Methoxy-2{40 -naphthyl)acetic acid |
| US4009197A (en) | 1967-01-13 | 1977-02-22 | Syntex Corporation | 2-(6-Substituted-2'-naphthyl) acetic acid derivatives and the salts and esters thereof |
| JPS5441587B1 (cs) * | 1969-09-30 | 1979-12-08 | Syntex Corp | |
| DE2051012A1 (en) * | 1970-10-17 | 1972-04-20 | Syntex Corp., Panama | 1,6-methano-(10)-annulenes - with anti-inflammatory analgesic antipyr hypocholesterolaemic and fibrinolytic activity |
| US3978116A (en) | 1971-11-04 | 1976-08-31 | Syntex Corporation | 2-naphthyl acetic acid derivatives and compositions and methods thereof |
| US3883662A (en) * | 1973-03-29 | 1975-05-13 | Syntex Corp | Method for delaying the onset of, or postponing, parturition |
| US4327022A (en) * | 1973-08-16 | 1982-04-27 | Sterling Drug Inc. | Heterocyclic alkyl naphthols |
| US4420639C1 (en) | 1973-09-11 | 2001-08-21 | Beecham Group Ltd | Aromatic compounds |
| US4061779A (en) | 1973-09-11 | 1977-12-06 | Beecham Group Limited | Naphthalene derivatives having anti-inflammatory activity |
| DE2860631D1 (en) | 1978-01-07 | 1981-05-07 | Beecham Group Plc | Process for the preparation of 4-(6-methoxy-2-naphthyl)butan-2-one and 2-acetyl-3-(6-methoxy-2-naphthyl) propenoic acid esters |
| US4246193A (en) | 1979-11-26 | 1981-01-20 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| CH641432A5 (de) | 1978-07-19 | 1984-02-29 | Syntex Pharma Int | Verfahren zur aufspaltung von racemischer 6-methoxy-alpha-methyl-2-naphthalinessigsaeure in die optischen antipoden. |
| DE2962737D1 (en) | 1978-11-14 | 1982-06-24 | Sagami Chem Res | Process for the preparation of aromatically substituted acetic acids |
| EP0011925B1 (en) * | 1978-11-23 | 1982-09-22 | Beecham Group Plc | Naphthalene derivatives, a process for their preparation and their use in anti-inflammatory pharmaceutical compositions |
| IT1109200B (it) | 1979-02-20 | 1985-12-16 | Montedison Spa | Processo per la preparazione di esteri di acidi arilacetici da alfa-alo-alchilarilchetoni |
| US4515811A (en) | 1979-07-06 | 1985-05-07 | Syntex Corporation | Process for the resolution of d,1 2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionic acid |
| IT1168387B (it) | 1981-04-01 | 1987-05-20 | Alfa Farmaceutici Spa | Procedimento per la preparazione dell'acido 2-(6-metossi-2-naftil)-propionico |
| US4542237A (en) | 1981-04-30 | 1985-09-17 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors |
| US4654438A (en) | 1981-04-30 | 1987-03-31 | Syntex Pharmaceuticals International Limited | Manufacture of alpha-arylalkanoic acids and precursors |
| IT1190741B (it) | 1982-03-22 | 1988-02-24 | Blaschim Spa | Procedimento per preparare esteri dell'acido 2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| IT1210947B (it) | 1982-11-03 | 1989-09-29 | Zambon Spa | Procedimento per preparare esteri di acidi arilalcanoici |
| US4723033A (en) | 1982-11-24 | 1988-02-02 | Syntex Pharmaceuticals International Ltd. | Manufacture of optically active α-arylalkanoic acids and precursors thereof |
| IL67445A (en) | 1982-12-09 | 1985-11-29 | Teva Pharma | Ethoxycarbonyloxy ethyl esters of non-steroidal anti-inflammatory carboxylic acids |
| IT1164319B (it) | 1983-07-27 | 1987-04-08 | Blaschim Spa | Procedimento per la risoluzione dell'acido (+-)2-(6'-metossi-2'-naftil)-propionico |
| JPS6081145A (ja) | 1983-10-11 | 1985-05-09 | Nissan Chem Ind Ltd | ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸エステルのアルカリ性加水分解による，ｄ−α−（６−メトキシ−２−ナフチル）プロピオン酸の製法 |
| US4661525A (en) | 1984-03-28 | 1987-04-28 | Texaco Inc. | Process for producing lower aliphatic alcohols |
| GB8416638D0 (en) | 1984-06-29 | 1984-08-01 | Beecham Group Plc | Topical treatment and composition |
| ES8700649A1 (es) | 1984-07-11 | 1986-11-16 | Blaschim Spa | Procedimiento para la preparacion de acidos arilalcanoicos |
| US4670586A (en) | 1984-09-12 | 1987-06-02 | Nippon Chemicals Co., Ltd. | Method for the production of α-aryl-alkanoic acid |
| EP0176142B1 (en) | 1984-09-24 | 1991-11-27 | Nobel Chemicals AB | Process for the preparation of aryl alkyl ketones |
| IT1183626B (it) | 1985-05-14 | 1987-10-22 | Vamp Srl | Prodotti polimerici autoestinguenti a base di poliolefine |
| IT1201443B (it) | 1985-07-31 | 1989-02-02 | Zambon Spa | Intermedi per la sintesi di acidi carbossilici |
| CA1286316C (en) | 1986-02-08 | 1991-07-16 | Isoo Shimizu | Method for refining 2-(aryl substituted)-propionic acid or its salt |
| JPH064561B2 (ja) | 1986-02-08 | 1994-01-19 | 日本石油化学株式会社 | （置換アリ−ル）カルボン酸の製造方法 |
| IT1197800B (it) | 1986-08-01 | 1988-12-06 | Zambon Spa | Processo per la sintesi di acidi carbossilici |
| IT1198234B (it) | 1986-12-23 | 1988-12-21 | Zambon Spa | Processo stereoconvergente per la preparazione di acidi carbossilici otticamente attivi |
| US5202495A (en) | 1987-03-26 | 1993-04-13 | Callander Sidney E | Chemical process |
| IT1222013B (it) | 1987-07-10 | 1990-08-31 | Chimica Profarmaco Spa Ind | Processo di risoluzione ottica di acido 2 (6 metossi 2 naftil) propionico |
| US5225603A (en) | 1987-07-14 | 1993-07-06 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of 4-(6'-methoxy-2'-naphthyl)-3-buten-2-one |
| JP2518014B2 (ja) | 1988-05-31 | 1996-07-24 | 日産化学工業株式会社 | α−置換酢酸の精製方法 |
| GB8915104D0 (en) | 1989-06-30 | 1989-08-23 | Beecham Group Plc | Chemical process |
| NL9001703A (nl) | 1990-07-27 | 1992-02-17 | Westspur Investment Ltd | Werkwijze voor de bereiding van s(+)-6-methoxy-alfa-methyl-2-naftaleen-azijnzuur. |
| US5179208A (en) | 1990-10-19 | 1993-01-12 | Korea Institute Of Science And Technology | Process for preparing d-2-(6-methoxy-2-naphthyl)-propionic acid and intermediate thereof |
| KR930003864B1 (ko) | 1990-10-19 | 1993-05-14 | 한국과학기술연구원 | d-2-(6-메톡시-2-나프틸)-프로피온산의 제조방법 |
| DK0525506T4 (da) | 1991-07-31 | 1999-10-11 | Tessenderlo Chem Nv | Fremgangsmåde til alfa-monoalkylering af arylacetonitriler, arylacetoestere og aryleddikesyrer |
| US5248815A (en) | 1991-12-27 | 1993-09-28 | Paradies Henrich H | Stereo-selective synthesis of 2-aryl-propionic acids of high optical purity by using chiral oxazolines |
| GB9201857D0 (en) | 1992-01-29 | 1992-03-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| FR2686876B1 (fr) | 1992-02-04 | 1994-05-13 | Hoechst Ste Francaise | Procede de preparation d'acides arylacetiques et de leurs sels de metaux alcalins. |
| IT1256345B (it) | 1992-08-20 | 1995-12-01 | Esteri nitrici di derivati dell'acido 2-(2,6-di-alo-fenilammino) fenilacetico e procedimento per la loro preparazione | |
| IT1256450B (it) | 1992-11-26 | 1995-12-05 | Soldato Piero Del | Esteri nitrici con attivita' farmacologica e procedimento per la loro preparazione |
| US5223640A (en) | 1992-12-23 | 1993-06-29 | Hoechst Celanese Corporation | Preparation of optically active α-aryl propionic acids |
| GB9314693D0 (en) | 1993-07-15 | 1993-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Naphthyl derivatives for treatment method |
| JP3775796B2 (ja) | 1993-10-06 | 2006-05-17 | ニコックス エス エイ | 抗炎症活性及び／又は鎮痛活性を有する硝酸エステル類及びそれらの製造方法 |
| WO1995030641A1 (en) | 1994-05-10 | 1995-11-16 | Nicox S.A. | Nitro compounds and their compositions having anti-inflammatory, analgesic and anti-thrombotic acitivities |
| US5426243A (en) | 1994-08-17 | 1995-06-20 | Albemarle Corporation | Process for preparing 1,6-dibromo-2-naphthylene compounds |
| US5703073A (en) | 1995-04-19 | 1997-12-30 | Nitromed, Inc. | Compositions and methods to prevent toxicity induced by nonsteroidal antiinflammatory drugs |
| US5600009A (en) | 1996-04-09 | 1997-02-04 | Hoechst Celanese Corporation | Use of 4-substituted 2-butanones to prepare nabumetone |
| WO1997019048A1 (en) | 1995-11-17 | 1997-05-29 | Aeci Limited | Synthesis of propionic acid derivatives |
| IT1285567B1 (it) | 1996-02-21 | 1998-06-18 | Alfa Chem Ital | Nuovo processo per la sintesi del nabumetone |
| IT1282686B1 (it) | 1996-02-26 | 1998-03-31 | Nicox Sa | Composti in grado di ridurre la tossicita' da farmaci |
| IT1283638B1 (it) | 1996-07-29 | 1998-04-23 | Archimica Spa | Procedimento per la preparazione di un naftilbutanone |
| US5756851A (en) | 1996-10-21 | 1998-05-26 | Albemarle Corporation | Production of nabumetone or precursors thereof |
| US5792886A (en) | 1997-01-08 | 1998-08-11 | Albemarle Corporation | Production of racemic 2-(6-methoxy-2-naphthyl) propionic acid of precursors thereof |
| WO1998037070A1 (fr) * | 1997-02-21 | 1998-08-27 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Composes a anneaux condenses, leur procede de production et leur utilisation |
| US5741938A (en) | 1997-02-21 | 1998-04-21 | Albemarle Corporation | Production of alkyl aralkyl keones from allylic-aralkenyl secondary alcohols |
| US5847225A (en) | 1997-04-25 | 1998-12-08 | Albemarle Corporation | Production of naphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes |
| IT1291284B1 (it) | 1997-04-30 | 1999-01-07 | Secifarma Spa | Processo per la preparazione del 4-(6'-metossi-2'-naftil)butan-2-one (nabumetone). |
| US5861538A (en) | 1997-08-04 | 1999-01-19 | Albemarle Corporation | Production of alkoxynaphthyl-substituted ketones from naphthaldehydes |
| US5874614A (en) | 1997-12-11 | 1999-02-23 | Albemarle Corporation | Sodium (S)-2-(6-methoxy-2-naphthyl)propionate monohydrate |
| TWI262791B (en) * | 1999-10-27 | 2006-10-01 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6552078B2 (en) * | 1999-10-27 | 2003-04-22 | Nobex Corp | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
| US6436990B1 (en) * | 1999-10-27 | 2002-08-20 | Nobex Corporation | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs |
-
2000
- 2000-10-26 TW TW089122555A patent/TWI262791B/zh active
- 2000-10-27 KR KR1020027005358A patent/KR20020043249A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-27 MX MXPA02004357A patent/MXPA02004357A/es active IP Right Grant
- 2000-10-27 JP JP2001532758A patent/JP2003512425A/ja active Pending
- 2000-10-27 KR KR1020027005356A patent/KR20020043248A/ko not_active Withdrawn
- 2000-10-27 HU HU0203321A patent/HUP0203321A2/hu unknown
- 2000-10-27 WO PCT/US2000/041692 patent/WO2001030338A2/en active IP Right Grant
- 2000-10-27 MX MXPA02004355A patent/MXPA02004355A/es unknown
- 2000-10-27 CZ CZ20021433A patent/CZ20021433A3/cs unknown
- 2000-10-27 IL IL14925800A patent/IL149258A0/xx unknown
- 2000-10-27 AU AU15761/01A patent/AU1576101A/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 NZ NZ518554A patent/NZ518554A/en unknown
- 2000-10-27 BR BR0015122-0A patent/BR0015122A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 CN CN00817762A patent/CN1413108A/zh active Pending
- 2000-10-27 RU RU2002113661/15A patent/RU2002113661A/ru unknown
- 2000-10-27 HK HK03100399.4A patent/HK1048256A1/zh unknown
- 2000-10-27 IL IL14925700A patent/IL149257A0/xx unknown
- 2000-10-27 US US09/697,795 patent/US6525098B1/en not_active Expired - Fee Related
- 2000-10-27 CZ CZ20021435A patent/CZ20021435A3/cs unknown
- 2000-10-27 HU HU0203790A patent/HUP0203790A3/hu unknown
- 2000-10-27 WO PCT/US2000/029757 patent/WO2001030334A2/en not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 PL PL00354510A patent/PL354510A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 EP EP00978284A patent/EP1223926A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-27 NZ NZ518553A patent/NZ518553A/en unknown
- 2000-10-27 CA CA002387098A patent/CA2387098A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 HK HK03100400.1A patent/HK1048257A1/zh unknown
- 2000-10-27 EP EP00992732A patent/EP1223922A2/en not_active Withdrawn
- 2000-10-27 CN CN00817761A patent/CN1413106A/zh active Pending
- 2000-10-27 BR BR0015121-1A patent/BR0015121A/pt not_active Application Discontinuation
- 2000-10-27 CA CA002389181A patent/CA2389181A1/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 PL PL00354895A patent/PL354895A1/xx unknown
- 2000-10-27 JP JP2001532754A patent/JP2003512424A/ja active Pending
- 2000-10-27 AU AU29196/01A patent/AU2919601A/en not_active Abandoned
- 2000-10-27 RU RU2002113657/15A patent/RU2002113657A/ru unknown
-
2002
- 2002-04-23 ZA ZA200203229A patent/ZA200203229B/en unknown
- 2002-04-23 ZA ZA200203231A patent/ZA200203231B/xx unknown
- 2002-04-26 NO NO20022000A patent/NO20022000L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-04-26 NO NO20022001A patent/NO20022001L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-06-12 US US10/170,800 patent/US20030069309A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-10-21 US US10/970,571 patent/US20050054735A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2377975T3 (es) | Composición medicinal que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un derivado de aminoalcohol como inmunodepresor | |
| IL211429A (en) | HISTORY 1 - Naphthalene triazole and a pharmaceutical composition containing them | |
| JP2010501555A (ja) | Ｓ１ｐ−１受容体アゴニスト | |
| JPH08508720A (ja) | ピロールーアミジン化合物およびその薬剤的に受容できる塩、その製造法ならびにこれを含む医薬組成物 | |
| US6653348B2 (en) | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs | |
| EP2321323B1 (fr) | Derives dimeriques d'artemisinine et application en therapie anticancereuse | |
| CZ20021435A3 (cs) | Pro-léčiva 6-methoxy-2-naftyloctové kyseliny | |
| US6369260B1 (en) | Process for the preparation of a pharmacologically active chemical combination | |
| US6552078B2 (en) | 6-methoxy-2-naphthylacetic acid prodrugs | |
| RU2004109817A (ru) | Производные аминопиррола в качестве противовоспалительных средств | |
| CN109422751A (zh) | 一类具有降解酪氨酸蛋白激酶jak3活性的化合物 | |
| JPH10298197A (ja) | 置換ベンズアミド誘導体 | |
| RU2001134501A (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ ИНДОЛЬНОГО РЯДА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ p38 КИНАЗЫ | |
| AU2006200877A1 (en) | 6-Methoxy-2-Naphthylacetic Acid Prodrugs |