CH657608A5 - Tiocarnitine e procedimento per la loro preparazione. - Google Patents
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Description
La presente invenzione riguarda una nuova classe di derivati della carnitina e, più particolarmente, riguarda la tiocarnitina e gli S-aciI derivati della tiocarnitina in cui il radicale acilico è il radicale di acidi organici saturi aventi da 2 a 10 atomi di carbonio, tutti tali composti venendo in seguito per brevità collettivamente indicati col termine di «tiocarnitine». La presente invenzione riguarda inoltre i procedimenti per la preparazione di tali tiocarnitine.
Più specificatamente, la presente invenzione riguarda composti di formula generale
(CH3)3N - CH2 - CH - CH2 - COOH (I)
I
X" SR
in cui:
X è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, preferibilmente lo ione cloruro, e
R è idrogeno oppure il radicale acilico di un acido organico saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio.
Tale radicale acilico è preferibilmente scelto nel gruppo costituito da: acetile, propionile, butirrile, idrossibutirrile, dietil-acetile, dipropilacetile e acetoacetile. Corrispondentemente, le S-acil tiocarnitine preferite secondo la presente invenzione sono:
S-acetil tiocarnitina alogenuro;
S-propionil tiocarnitina alogenuro;
S-butirril tiocarnitina alogenuro;
S-idrossibutirril tiocarnitina alogenuro;
S-dietilacetil tiocarnitina alogenuro;
S-dipropilacetil tiocarnitina alogenuro; e S-acetoacetil tiocarnitina alogenuro.
Un procedimento per la preparazione di tiocarnitine di formula (I) comprende gli stadi di:
(a) far reagire una soluzione di crotonoil betaina alogenuro,
(CH3)3N - CH2 - CH = CH - COOH,
X"
in un solvente organico con un tioacido di formula generale R' COSH in cui R' è tale che R' CO = R, tranne il caso in cui R = H, ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 80°C per un periodo di tempo compreso fra 24 ore e 72 ore, con ottenimento di una tiocarnitina di formula (I) ove R ha il significato precedentemente definito con l'esclusione di R = H; e
(b) qualora si voglia ottenere quale prodotto finale la tiocarnitina alogenuro,
(CH3)3N - CH. - CH - CH2 - COOH,
I
X" SH
idrolizzare la tiocarnitina dello stadio (a) in ambiente acido. Un opportuno solvente per la crotonoil betaina alogenuro è costituito da un eccesso di tioacido R'COSH. Alternativamente possono venir impiegati alcooli alifatici inferiori aventi da 1 a 4 atomi di carbonio, tipicamente metanolo ed etanolo. In generale, può venir impiegato qualsiasi solvente organico inerte nei confronti della reazione. Preferibilmente, si aggiunge lentamente in atmosfera di gas inerte (ad es. azoto) il tioacido alla soluzione di crotonoil betaina alogenuro.
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10
15
20
25
30
35
40
45
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65
3
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Utilmente possono venir impiegati dei catalizzatori quali composti perossidici (ad es. acido m-cloro perbenzoico) oppure sali ammonici quaternari (ad es. benzil trimetil ammonio idrossido) oppure ammine (ad es. trietilammina).
La crotonoil betaina alogenuro è un composto già noto nella tecnica. La sua preparazione è ad esempio descritta in Biochimica et Biophysica Acta 137, 98 (1967) e in Arch. Biochem. Biophys. 38, 405 (1952), questi articoli venendo incorporati per riferimento nella presente descrizione.
Secondo tali riferimenti di tecnica nota, di disidrata la car-nitina alogenuro in ambiente acido e in presenza di un agente disidratante, a temperatura compresa fra 90 e 100°C per tempi compresi fra 2 e 24 ore circa con ottenimento del composto desiderato. Opportuni sistemi acido/agente disidratante sono costituiti da acido acetico/anidride acetica e acido trifluoroaceti-co/anidride trifluoroacetica; può venire impiegato anche acido solforico da solo.
I tioacidi R' COSH sono per lo più composti già noti nella tecnica. Nel caso in cui il tioacido non sia già noto, esso è allora facilmente preparabile applicando procedure ben note adattandole alla preparazione del composto desiderato in modo che risulterà evidente a qualsiasi esperto. Tali tioacidi si preparano preferibilmente, secondo procedure classiche della sintesi organica, dal corrispondente cloruro acido con NaSH, come ad esempio descritto in Organic Synthesis Vol. IV, 924.
I seguenti esempi illustrano la preparazione e le caratteristiche chimico-fisiche di alcuni composti della presente invenzione.
Esempio 1
Preparazione della S-acetil tiocarnitina cloruro
CH3
CH3— N - CH2 - CH - CH2COOH
Crotonoil betaina cloruro (1,79 g; 0,01 moli) venne sciolta in alcool etilico assoluto (20 cc) e alla risultante soluzione venne aggiunto acido dipropil-tioacetico (3,2 g; 0,02 moli) e quantità catalitiche di benzil trimetil ammonio idrossido. La risultante 5 miscela di reazione venne tenuta per 3 giorni a 60° C e successivamente raffreddata a temperatura ambiente e addizionata di etere etilico anidro. Il precipitato formatosi fu separato per filtrazione e cristallizzato ripetutamente con isopropanolo/etere etilico. Si ottenne un solido puro avente P.F. 113-115°C. Resa: 10 33%. +
NMR Ô 4,1 (m, IH, -CH-); 3,8 (m, 2H,^N-CH2);
S-
ch3
3,2 (s, 9h, ch3—n-); 2,9 (d, 2h, -ch2-cooh); CHi^
^ ch2ch2ch3
2,6 (m, ih, -çh );
20 ^CH2CH2CH3
.ch2ch2ch3
1,9-0,6 (m, 14h, ch ); D20
^CH2CH2CH3
Esempio 3 Preparazione della tiocarnitina cloruro
CH3
CI
scoch3
Crotonoil betaina cloruro (3,6 g; 0,02 moli) venne sospesa in acido tioacetico (10 cc; 0,14 moli). La risultante miscela di reazione venne lasciata a temperatura ambiente per 3 giorni sotto agitazione. Successivamente, la miscela di reazione venne versata in Et20 con ottenimento di un precipitato. Il prodotto grezzo così ottenuto fu cristallizzato da isopropanolo a caldo. Il prodotto puro ottenuto aveva P.F. 166-168°C. Resa: 80%.
NMR Ô 4,1 (m, IH, -CH-); 3,8 (d, 2H,^r N-CH2-);
I
S-
CH3
3,2 (s, 9H, CH3 —N-); 2,9 (d, 2H, -CH2-COOH);
CH3^
2,4 (s, 3H, -S-COCH3); D20
Esempio 2
Preparazione della S-dipropilacetil tiocarnitina cloruro ch,
"v ch, N - ch2 - ch - chjcooh
CH3
CH3 N - CH2 - CH - CH2COOH
CH3 CI" SH
35
S-acetil tiocarnitina cloruro (1,3 g; 0,005 moli) preparata come descritto nell'esempio 1, venne idrolizzata disciogliendola in HCl 2N (10 cc) e mantenendo la risultante miscela di reazione a 40 40°C sotto agitazione per 1 giorno. La miscela di reazione venne quindi evaporata sotto vuoto a secchezza. Il residuo venne ripreso con isopropanolo, filtrato e essiccato sotto vuoto a 35°C. Si ottenne un prodotto a P.F. 168-170°C. Resa: 85%. Il prodotto era molto igroscopico e scuriva all'aria.
45 \ +
NMR 5 3,50-3,87 (3H, m, —ÌN-CH2-, -CH-);
SH
CH3„
ch, ci"
scoch
• chich-ich,
■ ch2ch2ch,
3,30 (9H, s, CH3 N-); 2,80-3,03 (2H, m, -CH2CO-); D20
50 ch3"^
K.F. 4,5%
S %
Calcolato 15,00 Trovato 14,24
55
Per confermare la presenza del gruppo -SH, sulla tiocarnitina cloruro così ottenuta venne effettuata una acetilazione. Si ottenne tioacetil carnitina cloruro con caratteristiche chimico-fisiche identiche a quelle del composto di partenza. 60 Una maniera alternativa per la preparazione di una S-acil tiocarnitina, particolarmente preferita quando il radicale acilico ha circa 6-10 atomi di carbonio, consiste nel preparare dapprima la S-acetil tiocarnitina da crotonoil betaina e acido tioacetico, idrolizzare quindi la S-acetil tiocarnitina ottenendo la tio-65 carnitina e acilando infine la tiocarnitina con il cloruro dell'acido, secondo i metodi classici della sintesi organica.
Tale maniera sia pure indiretta consente di ottenere la S-acil tiocarnitina in alte rese e in assenza di catalizzatori, mentre si
657 608
4
è osservato che con la sintesi diretta le rese diminuiscono e la presenza del catalizzatore è sempre più opportuna con l'aumentare del numero degli atomi di carbonio del radicale acilico.
L'ultimo passaggio di tale sintesi indiretta (cioè radiazione della tiocarnitina a S-acil carnitina) è illustrata nel seguente esempio 4.
Esempio 4
Preparazione della S-dietilacetil tiocarnitina
CH3
agitazione. La miscela di reazione venne diluita con acetone, per aggiunta di etere etilico precipitò S-acetoacetil tiocarnitina cloruro grezza che venne cristallizzata da isopropanolo-etere etilico.
Anal. (CuH2oC1N04S) C,H,N,CI,S
NMR (D20): 2,33 (3H, s, -COCH3) 3,00 (2H, d, -CH2COOH);
3,30 (9H, s, -N;
-ch3
-ch3); 3,77-3,93 (2h, m,
-ch3
■CH2N^-);
4,10-4,50 (IH, m, -CH-);
CH3 N - CH2 - CH - CH2 - COOH
ch3 ci"
SCO - CH
ch2 — ch3 ■ ch2 — ch3
Tiocarnitina cloruro (l g; 0,005 moli) fu sciolta in acido tri-fluoro acetico (5 cc). Alla soluzione venne aggiunto il cloruro dell'acido dietil acetico (3,5 cc; 0,025 moli). La risultante miscela di reazione fu tenuta a 45°C per 3 giorni sotto agitazione. Alla miscela di reazione fu aggiunto etere etilico, il precipitato semisolido così ottenuto fu separato e.lavato con etere etilico per eliminare il dietil acetil cloruro in eccesso.
Il prodotto grezzo di reazione venne cristallizzato da isó-propanolo-acetone. Si ottenne un solido bianco molto igroscopico a P.F. 115°C. Resa; 80%.
NMR 6 3,97-4,50 (IH, m, -CH-); 3,80 (2H, d,^N-CH2-);
SCO
15 il 8 relativo ai protoni del -SCOCH2- non è riportato in quanto detti protoni scambiano con D20.
(b) Idrogenazione della S-acetoacetil tiocarnitina cloruro. Ad una soluzione di acetoacetil tiocarnitina cloruro (1,25 g; 0,0044 moli) in 26 mi di acido acetico glaciale e 8,8 mi di etano-20 lo assoluto, raffreddato con un bagno a ghiaccio, vennero aggiunti sotto agitazione (660 mg; 0,017 moli) di NaBHj a piccole porzioni. Dopo 2 ore la miscela di reazione venne filtrata e dal filtrato si ottenne per aggiunta di etere etilico un precipitato. Il precipitato venne ripreso con isopropanolo, portato a pH 2-3 25 con HCl in isopropanolo 1N, quindi riprecipitato con etere etilico. Si ottenne così il prodotto puro, semisolido, molto igroscopico.
Anal. (Ci,H22CIN04S) C,H,C1,N,S.
NMR (D20) Ö
1,17 (3H, d, -CH-CH3); OH
SCO
+ CH3
3,27 (9H, s, N —< CH3); 2,90 (2H, d, -CH2-CO); ^•CH3
2,40-2,80 (IH, m, -ÇH^
1,63 (4H, m, -CH,
0,87 (6H, t, -CH
,ch2 ch3
);
ch2 ch3
,ch2
ch3
"ch2
ch3
ch2
ch3
);
ch2
ch3
); d2o
Un procedimento diverso da quello precedentemente menzionato viene vantaggiosamente utilizzato per la preparazione della S-beta idrossibutirril tiocarnitina alogenuro. Tale procedimento, nel corso del quale si forma quale prodotto intermedio S-acetoacetil tiocarnitina, è basato sulla reazione fra tiocarnitina e dichetene con formazione di S-acetoacetil tiocarnitina che viene idrogenata, ad esempio con sodio boroidruro.
Tale procedimento è illustrato nel seguente Esempio 5.
Esempio 5
Preparazione della S-beta idrossibutirril tiocarnitina
(a) Preparazione di S-acetoacetil tiocarnitina cloruro. Ad una soluzione di tiocarnitina (1 g; 0,005 moli) in 1 mi di acido trifluoroacetico, raffreddata con bagno a ghiaccio, vennero aggiunti goccia a goccia sotto agitazione magnetica 0,6 mi (0,0066 moli) di dichetene. Finita l'aggiunta, la miscela di reazione venne portata a temperatura ambiente e lasciata una notte sotto
2,77-3,00 (4H, m, -CH2-COOH e -SCOCH2-);
35 .^-CH3
3,30 (9H, s, -N —CH3); 3,67-3,90 (2H, m, -CH2-N^);
^CH,
3,97-4,46 (2H, m, -CH è -CH-) 40 SCO- OH
Si è trovato che le tiocarnitine di formula (I) sono utili agenti terapeutici nel trattamento di intossicazioni e disfunzioni epatiche, nella cura di ustioni e delle malattie degli epiteli e in ge-45 nerale nei casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni e endogeni.
È noto che la mancanza di gruppi sulfidrilici SH, disponibili per i meccanismi del ricambio, come pure l'incapacità da parte 50 dell'organismo di utilizzare tali gruppi in determinate situazioni patologiche, costituiscono il fattore primario di alterazioni anatomiche e funzionali in alcuni tessuti. Infatti, l'attività di gran parte degli enzimi contenuti nelle cellule di organi vitali, quali ad esempio il fegato, è correlata alla presenza di gruppi SH nel-55 la loro molecola come pure all'attività di gruppi SH a livello delle membrane.
È altresì noto che l'organismo, quando per motivi diversi non può utilizzare i gruppi sulfidrilici indispensabili per il regolare svolgimento del metabolismo cellulare, può utilizzare quelli 60 che gli vengono forniti mediante la somministrazione di composti che contengono tali gruppi.
È stato fino ad ora difficile disporre di composti capaci di attraversare le membrane biologiche per liberare i gruppi SH onde ricostituire le membrane cellulari e ripristinare l'attività 65 enzimatica.
Si è trovato che i composti della presente invenzione mostrano una spiccata capacità di attraversare le membrane biologiche e in particolare le membrane mitocondriali.
5
657 608
Inoltre, nel caso delle S-aciltiocarnitine, i composti forniscono insieme al gruppo SH l'energia correlata ai gruppi acilici (tipicamente, l'acetile), necessaria per lo svolgimento di importanti processi metabolici.
Vengono di seguito indicate le caratteristiche di attività farmacologica di composti di formula generale (I).
Tossicità acuta
La tossicità acuta dei composti di formula generale (I) è stata studiata nel topo col metodo di Weil (Weil C.S., Biometr. J. 8, 249, 1952).
I valori della DL50 di alcuni composti riportati nella tabella I, indicano che i composti stessi sono ottimamente tollerati.
Tabella I
DL50, mg Kg"' ep nel topo, di alcune tiocarnitine di formula generale (I). Metodo di Weil (N = 5, K = 4) CI. = cloruro
Composti
DL50
e limiti fiduciali
Tiocarnitina
(CH3)3N-CH2-CH-CH2-COOH
1
150
128-162
1
CI" SH
S-acetil tiocarnitina CI
294
195-443
S-propionil tiocarnitina CI
302
250-354
S-butirril tiocarnitina CI
350
280-420
S-idrossibutirril tiocarnitina CI
300
262-438
S-dietilacetil tiocarnitina CI
295
196-444
S-dipropilacetil tiocarnitina CI
350
280-420
Composti
Rigenerazione cutanea È stata valutata la capacità dei composti di formula (I) di accelerare la rigenerazione cutanea da ustioni nel coniglio.
Agli animali veniva provocata un'ustione in una ben delimitata area cutanea di 4 cm2 scelta nella zona dorsale medio alta.
I composti venivano somministrati per via orale in soluzione acquosa, alla dose di 20 mg Kg'1 una volta al giorno per 7 gg. Veniva quindi misurata l'area di rigenerazione cutanea, cioè l'area del tessuto neoformato (Tabella III).
i
Tabella III
Effetto di composti di formula (I) sulla rigenerazione cutanea. % di tessuto rigenerato al 4 e 8 giorno dal trattamento.
Composti giorni
4 giorno
8 giorno controllo
20
50
2o Tiocarnitina
40
90
S-acetil tiocarnitina CI
50
90
S-propionil tiocarnitina CI
30
70
S-butirril tiocarnitina CI
20
40
25 S-idrossibutirril tiocarnitina CI
30
60
S-dietilacetil tiocarnitina CI
50
60
S-dipropilacetil tiocarnitina CI
50
100
Protezione dall'esposizione ai raggi X
È stato valutato l'effetto dei composti di formula (I) nei confronti del danno da esposizione a raggi X.
Gli animali, ratti Albino Wistar, trattati con le sostanze in esame (20-25 mg Kg"' a - Ih) venivano irradiati ed esaminati nel tempo per valutare la comparsa di effetti tossici ed il tempo di sopravvivenza rispetto al gruppo di controllo.
Nella tabella II sono riportate le percentuali di sopravvivenza al 10, 20 e 30 giorno dall'irradiazione.
Tabella II
Effetto protettivo di alcune tiocarnitine di formula generale (I) nei confronti del danno da radiazioni nel ratto. % di animali sopravvissuti a vari giorni dalla irradiazione.
giorni di sopravvivenza 10 20 30
controllo
90
20
10
Tiocarnitina
95
60
50
S-acetil tiocarnitina CI
100
70
60
S-propionil tiocarnitina CI
90
70
50
S-butirril tiocarnitina CI
90
40
40
S-idrossibutirril tiocarnitina CI
100
80
60
S-dietilacetil tiocarnitina CI
80
60
30
S-dipropilacetil tiocarnitina CI
90
70
50
Attività metabolica verso l'alcool
È stata valutata la capacità dei composti di formula (I) a facilitare il metabolismo dell'alcool e ad agire come disintossican-35 ti epatici.
Ratti Albino Wistar ricevevano 6 g Kg"1 per os di etanolo e venivano trattati con gli stessi composti utilizzati nei test precedenti alla dose di 20 mg Kg"1 per os. A vari tempi dal trattamento veniva esaminato 40 1) il contenuto di alcool nel sangue
2) il contenuto di alcool nel fegato
3) il contenuto di trigliceridi epatici.
I risultati ottenuti dimostrano che i composti facilitano la scomparsa dell'alcool dal sangue e dal fegato e impediscono 45 l'accumulo di trigliceridi epatici.
È stato inoltre trovato che l'acetil tiocarnitina promuove la formazione di acetilcolina ed è capace di attraversare la membrana emato-encefalica. Poiché nei mitocondri cerebrali l'enzima CoA carnitina acetil trasferasi è molto poco attivo, ma Taso cetil tiocarnitina è capace di trasferire il gruppo acetile direttamente al CoA anche in assenza dell'enzima, l'acetil tiocarnitina agisce quale potente donatore di gruppi acilici. Ciò è terapeuticamente rilevante nei casi di insufficienza di acetilcolina e quando il metabolismo cerebrale necessita di venir attivato. 55 Le tiocarnitine (I) potranno venir utilizzate in terapia ad esempio per il trattamento di intossicazioni e disfunzioni epatiche, per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli e in generale per i casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni e endo-6o geni, somministrando per via orale o parenterale a pazienti che ne necessitano una quantità terapeuticamente efficace di una tiocarnitina di formula generale (I).
Si somministrerà in pratica per via orale o parenterale circa 2-20 mg/Kg di peso corporeo/giorno di tiocarnitina di formula 65 generale (I), sebbene dosi minori o maggiori di quelle indicate potranno venir somministrate in base al discernimento del medico curante in base all'età, peso, condizioni generali e quadro patologico del paziente trattato.
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6
Generalmente le tiocarnitine (sotto forma di miscela racemi-ca oppure nelle forme stereoisomere separate) vengono somministrate oralmente o parenteralmente, in qualsiasi delle usuali forme farmaceutiche che vengono preparate mediante procedure convenzionali, ben note agli esperti di queste tecniche. Queste forme comprendono forme di dosaggio unitario orale, sia solide che liquide, come ad esempio pastiglie, capsule, soluzioni, sciroppi e simili, e forme iniettabili quali ad esempio soluzioni sterili per ampolle e fiale. Di seguito vengono forniti alcuni esempi non limitativi di composizioni atte alla somministrazione orale e parenterale.
Preparazioni farmaceutiche
1. Soluzioni e soluzioni acquose sterili contenenti tiocarnitine di formula (I) in concentrazioni da 25 mg a 500 mg per mi.
(a) L'eccipiente per ampolle/fiale iniettabili viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
sodio carbossimetil cellulose (a bassa viscosità) 10 mg/mi polisorbato 4 mg/ml propilparaben 0,4 mg/ml acqua per iniezioni sufficiente per ampolle/fiale da 1 mi, 2 mi, 5 mi e 10 mi.
(b) L'eccipiente per bottiglie da fleboclisi contenenti 50 mi, 100 mi, 250 mi, 500 mi e 1000 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
NaCl 8,6 g/1
KCl 0,3 g/1
CaCl2 0,33 g/I
acqua per iniezioni quanto basta a 1 litro. 5 (c) L'eccipiente per bottiglie per uso orale contenenti da 5 ml a 100 mi viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
mannitolo 11 mg/ml sorbitolo 600 mg/ml io sodio benzoato 3 mg/ml estratto d'arancia 200 mg/ml vitamina Bi2 3 mcg/ml acqua pura q.b. a 1 mi
2. Pastiglie contenenti da 20 mg a 500 mg di tiocarnitine di 15 formula (I). L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
amido 45%
avicel 45%
talco 10%.
20 3. Capsule contenenti da 20 mg a 500 mg di tiocarnitine di formula (I) senza eccipienti.
4. Aerosol e spray da 500 mg a 10 g di tiocarnitina di formula (I). L'eccipiente viene preparato in accordo alla seguente composizione non limitativa:
25 etanolo 30%
acqua pura 30%
sufficiente freon 12/114 (50 parti / 50 parti).
v
Claims (11)
1. Tiocarnitina di formula generale
(CH3)3N - CH2 - CH - CH2 - COOH (I)
I
X" SR
in cui:
X è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, e R è idrogeno oppure il radicale acilico di un acido organico saturo avente da 2 a 10 atomi di carbonio.
2. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la tiocarnitina alogenuro
(CH3)3N - CH2 - CH - CH2 - COOH
I
X" SH
2
RIVENDICAZIONI
3. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-acetil tiocarnitina alogenuro.
4. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-propionil tiocarnitina alogenuro.
5. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-butirril tiocarnitina alogenuro.
6. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-idrossi-butirril tiocarnitina alogenuro.
7. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-dietilacetil tiocarnitina alogenuro.
8. Quale tiocarnitina della rivendicazione 1, la S-dipropil-acetil tiocarnitina alogenuro.
9. Procedimento per la preparazione di tiocarnitine della rivendicazione 1, di formula generale
(CH3)3N - CH2 - CH - CH2 - COOH (IA)
I
X" SCOR'
in cui:
X è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, e R' è un radicale organico saturo avente da 1 a 9 atomi di carbonio comprendente Io stadio di far reagire una soluzione di crotonoil betaina alogenuro in un solvente organico con un tioacido di formula generale R' COSH in cui R' ha il significato precedentemente definito, ad una temperatura compresa fra la temperatura ambiente e 80°C per un periodo di tempo compreso fra 24 ore e 72 ore.
10. Procedimento per la preparazione di tiocarnitine della rivendicazione 1, di formula generale
(CH3)3N - CH2 - CH - CH2 - COOH (IB)
I
X" SH
in cui X è uno ione alogenuro farmacologicamente accettabile, comprendente gli stadi di preparare per il procedimento secondo la rivendicazione 9 una tiocarnitina di formula IA in cui X e R' hanno i significati precedentemente definiti, e idrolizzare la tiocarnitina così ottenuta in ambiente acido.
11. Composizione farmaceutica somministrabile per via orale o parenterale per il trattamento di intossicazioni e disfunzioni epatiche, per la cura di ustioni e delle malattie degli epiteli e in generale per i casi in cui si riveli importante normalizzare l'equilibrio metabolico cellulare perturbato da fattori esogeni ed endogeni, caratterizzata dal fatto di comprendere:
(a) una quantità terapeuticamente efficace di una tiocarnitina di formula generale (I) secondo la rivendicazione 1 e
(b) un eccipiente farmaceuticamente accettabile.
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