BRPI0418245B1 - composto derivado de nitróxi de prostaglandina, processo para preparar dito composto, composição farmacêutica compreendendo dito composto e usos destes - Google Patents
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Abstract
"nitroxi-derivados de prostaglandina". são descritos nitróxi-derivados de prostaglandinas tendo atividade farmacológica aumentada e tolerabilidade melhorada. eles podem ser empregados para o tratamento de glaucoma e de hipertensão ocular.
Description
"COMPOSTO DERIVADO DE NITRÓXI DE PROSTAGLANDINA, PROCESSO PARA PREPARAR DITO COMPOSTO, COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA COMPREENDENDO DITO COMPOSTO E USOS DESTES" A presente invenção relaciona-se aos novos derivados de prostaglandina. Mais particularmente, a presente invenção relaciona-se aos derivados de nitróxi de prostaglandina, composições farmacêuticas contendo os mesmos e seu uso como fármacos para o tratamento do glaucoma e da hipertensão ocular. 0 glaucoma é um dano do nervo ótico, freqüentemente associado com uma pressão intra-ocular aumentada (IOP), que conduz à perda progressiva e irreversível da visão.
Quase 3 milhões de pessoas nos Estados Unidos e 14 milhões de pessoas no mundo apresentam glaucoma; este é a terceira causa principal de cegueira no mundo. 0 glaucoma ocorre quando um desequilíbrio na produção e drenagem do fluido ocular (humor aquoso) aumenta a pressão ocular a níveis não saudáveis.
Sabe-se que o IOP elevado pode ser controlado pelo menos parcialmente administrando fármacos que tanto reduzem a produção do humor aquoso dentro do olho como aumentam a drenagem de fluido, tal como beta-bloqueadores, a-agonistas, agentes colinérgicos, inibidores da anidrase carbônica, ou análogos de prostaglandina.
Diversos efeitos colaterais são associados com os fármacos usados convencionalmente tratar o glaucoma.
Os beta-bloqueadores tópicos mostram efeitos colaterais pulmonares sérios, depressão, fadiga, confusão, impotência, perda de cabelo, falha cardíaca e bradicardia. a-agonistas tópicos têm uma incidência razoavelmente alta de reações alérgicas ou tóxicas; os agentes colinérgicos tópicos (mióticos) podem causar efeitos colaterais visuais.
Os efeitos colaterais associados com os inibidores orais da anidrase carbônica incluem fadiga, anorexia, depressão, parestesias e anormalidades do eletrólito sérico (The Merck Manual of Diagnosis and Therapy, 17a Edição, M. H. Beers and R. Berkow Editors, Seç. 8, Cap. 100).
Finalmente, os análogos tópicos de prostaglandina (bimatoprost, latanoprost, travoprost e unoprostona) usados no tratamento do glaucoma, podem produzir efeitos colaterais oculares, tais como pigmentação aumentada da íris, irritação ocular, hiperemia conjuntival, irite, uveite e edema macular (Martindale, 33a edição, pág. 1445). A Patente U.S. n° 3.922.293 descreve mono-carboxilatos de prostaglandinas do tipo F e seus isômeros 15β, na posição C-9, e processos para prepará-los; a Patente U.S. n° 6.417.228 divulga 13-aza prostaglandinas tendo a atividade funcional agonista ao receptor de PGF201 e seu uso no tratamento do glaucoma e da hipertensão ocular. A WO 90/02553 divulga o uso de derivados de prostaglandinas PGA, PGB, PGE e PGF, em que a cadeia ômega contém uma estrutura anelar, para o tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular. A WO 00/51978 descreve novas prostaglandinas nitrosadas e/ou nitrosiladas, em particular novos derivados de PGEi, de novas composições e seu uso para tratar disfunções sexuais. A Patente U.S. n° 5.625.083 divulga dinitro-glicerol ésteres de prostaglandinas que podem ser usados como vasodilatadores, agentes anti-hipertensivos cardio-vasculares ou broncodilatadores. A Patente U.S. n° 6.211.233 divulga compostos de fórmula geral A-X1-NO2, onde A contém um resíduo de prostaglandina, em particular PGEi, e Xi é uma ponte de ligação bivalente, e seu uso para o tratamento da impotência. É um objetivo da presente invenção fornecer novos derivados de prostaglandinas capazes não apenas de eliminar ou pelo menos reduzir os efeitos colaterais associados com estes compostos, mas também de possuir uma atividade farmacológica melhorada. Descobriu-se surpreendentemente que os nitro-derivados de prostaglandina têm um perfil geral significativamente melhorado em comparação às prostaglandinas nativas tanto em termos de uma atividade farmacológica mais ampla como de tolerabilidade melhorada. Em particular, reconheceu-se que os nitro-derivados de prostaglandina da presente invenção podem ser empregados no tratamento de glaucoma e hipertensão ocular. Os compostos da presente invenção são indicados para a redução da pressão intra-ocular nos pacientes com glaucoma de ângulo aberto ou cora glaucoma crônico de ângulo fechado que se submeteu a iridotomia periférica ou iridoplastia a laser, Um objetivo da presente invenção é, conseqüentemente, nitro-derivados de prostaglandina de fórmula geral (I) e sais farmaceuticamente aceitáveis ou estereoisômeros dos mesmos (I) onde R é o resíduo de prostaglandina de fórmula (II): (II) onde o símbolo “ representa uma ligação simples ou uma ligação dupla; L é selecionado dos seguintes grupos: X são -O-, -S- ou -NH-; Y é um radicai bivalente tendo o seguinte significado: a) - alquileno C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente Cj-Cio, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo eim: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, onde T é -OC (O) (alquila C1-C10) -ONO2 ou -O (alquila Cl-Cio)-ONOa; - cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel cicloalquileno, o anel sendo opcionalmente substituído com cadeias laterais T i, onde Ti é alquila Ct-Cio linear ou ramificada, preferivelmente CHu; b) c) onde n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20; d) onde Xi = -OCO- ou -COO- e R2 é H ou CH3; Z é - (CH)n1- ou o radical bivalente definido acima em b) n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; e) onde: Y1 é -CH2-CH2- (CHa)n2-; ou -CH=CH-(CHa) «z-; 2 ê -(CH);,1- ou o radical bivalente definido acima em b) n1, n2, R2 e Xi são como definidos acima; f) onde; n1 e R2 são como definido acima, R3 é H ou -COCH3; com a condição que quando Y for selecionado dos radicais bivalentes mencionados era b) - f}, o grupo terminal -ONO2 é ligado a — <CH2) n1 j g) onde Xj é -O- ou -Ξ-, n3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente 1 a 4, R2 é como definido acima; h) onde; ni é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R4, R5, R€, R7 são os mesmos ou diferentes, e são H ou alquila Ci-C<s de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente R4, R&, R&, R7 ê H; onde o grupo -ONO2 é ligado a onde ns é como definido acima; Yíl é um anel heterocí cl ico de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado de , t t t t (Yl) (Y2) (Y3) (Y4) ÍY55 , , ' ' ' (Y6) (Y7) (Y8) vm IY10) (Yll} (Y12) <Y13) 0 termo "alquileno C1-C20" como usado nesta refere-se ao hidrocarboneto C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, preferivelmente tendo 1 a 10 átomos de carbono tais como metileno, etileno, propileno, isopropileno, n-butileno, pentileno, n-hexileno e similares. O termo "alquila C1-C10" como usado nesta refere-se aos grupos alquila de cadeia ramificada ou linear que compreendem um a dez átomos de carbono, incluindo metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, isobutila, o t-butila, pentila, hexila, octila e similares. O termo "cicloalquileno" como usado nesta refere-se ao anel tendo 5 a 7 átomos de carbono incluindo, mas não limitado a, ciclopentileno, ciclohexileno opcionalmente substituído com cadeias laterais tais como alquilas (C1-C10) lineares ou ramificadas, preferivelmente CH3. 0 termo "heterocíclico" como usado nesta refere-se ao anel de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados de nitrogênio, oxigênio, enxofre, tal como por exemplo piridina, pirazina, pirimidina, pirrolidina, morfolina, imidazol e similares.
Como indicado acima, a invenção inclui também os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de fórmula (I) e de seus estereoisômeros.
Os exemplos de sais farmaceuticamente aceitáveis são tanto aqueles com bases inorgânicas, tais como hidróxidos de sódio, de potássio, de cálcio e de alumínio, ou com bases orgânicas, tais como lisina, arginina, trietilamina, dibenzilamina, piperidina e outras aminas orgânicas aceitáveis.
Os compostos de acordo com a presente invenção, quando contêm na molécula um átomo salificável de nitrogênio, podem ser transformados nos sais correspondentes pela reação em um solvente orgânico tal como acetonitrila, tetraidrofurano com os ácidos orgânicos ou inorgânicos correspondentes.
Os exemplos de ácidos orgânicos são: ácidos oxálico, tartárico, maleico, succinico, cítrico. Os exemplos de ácidos inorgânicos são: ácidos nítricos, hidroclóricos, sulfúricos, fosfóricos. São preferidos os sais com ácido nítrico.
Os compostos da invenção que têm um ou mais átomo de carbono assimétricos podem existir como enantiômeros óticos puros, diastereoisômeros puros, misturas de enantiômeros, misturas de diastereoisômeros, misturas racêmicas de enantiômeros, racematos ou misturas racêmicas. Dentro do âmbito da invenção estão também todos os isômeros possíveis, os estereoisômeros e suas misturas dos compostos de fórmula (I), incluindo as misturas enriquecidas em um isômero particular.
Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles onde R, L, X são como definidos na reivindicação 1 e Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: a) - alquileno C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo era: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, onde T é -OC(O)(alquila C1-C10)-ONO;? ou -O(alquila Ci-Cio) -ONO2; - cí cloalquileno cora 5 a 7 átomos de carbono no anel cicloalquileno, o anel sendo opcionalmente substituído com cadeias laterais Ti, onde Ti é alquila C1-C10 linear ou ramificada, preferivelmente CH:,; b) c) onde n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20; d) onde n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2;
Xi = -OCO- ou -COO- e K2 ê H ou CH3; e) onde: n!, n2, R2 e Xi são como definidos acima; Y1 é -CH2-CH2; OU -CH-CH- (CHz):!2-; f) onde: n! e R2 são como definido acima, R3 é H ou -COCH3; com a condição que quando Y for selecionado dos radicais bivalentes mencionados em b) - f) , o grupo -ONO2 è ligado a - (CH2) r,1,* g) onde Xz é -O- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 6, preferivelmente 1 a i R2 é como definido acima; h) onde: niS é um número inteiro de 0 a 10; n5 é um número inteiro de 1 a 10; R'3, R5, R*s, R7 sáo os mesmos ou diferentes, e são H ou alquila Ci-Cí de cadeia linear ou ramificada; onde o grupo -ONOz é ligado a onde n5 é como definido acima; Y2 é anel heterocíclíco de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionado de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado de t * ' ’ ' (Yl) (Y2) (Ϊ3) (Ϊ4) (Ϊ5) (Υ6) (Υ7) (Υβ) («) (ΥΙΟ) Os compostos preferidos de fórmula (I) são aqueles onde o resíduo R de prostaglandina é selecionado a partir do grupo consistindo em latanoprostf travoprost, unoprostona e cloprostenol, preferivelmente R é latanoprost. X é preferivelmente -O- ou -S-; CJm grupo preferido dos compostos de fórmula geral (I) é aquele onde Y é um radical bivalente que tem o seguinte significado: a) - alquileno C2-C6 de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com -ONO2 ou T, onde T é como definido acima; b) onde n é um número inteiro de 0 a 5, e n! é ura número inteiro de 1 a 5; g) onde Xz ê -O- ou -Ξ-, n3 é 1, R2 é como definido acima.
Os significados mais preferidos de Y sâo: a} alquileno Cz-Cè de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com -ONO2 ou Ί, onde T é como definido na reivindicação 1; b) onde n é 0, e n1 é 1. g) onde Kz é -O- ou -S-f n3 é 1, R2 é hidrogênio; Outros grupos preferidos dos compostos de fórmula geral (I) são aqueles onde Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: d) Onde Xi = -OCO- ou -COO- e R2 é H ou CH3; Z é - (CH)n1- ou o radical bivalente definido acima em b) onde n é um número inteiro de 0 a 5; n é um número inteiro de 1 a 5 e n2 é um número inteiro de 0 a 2; e) onde: Y1 é -CH2-CH?-(CH2):i2-; ou ~€H=CH~ (CHa) n2-; Z é -(CH)n1- ou o radical bivalente definido acima em b) η1, η2, R2 e Χι são como definidos acima; f) onde; n1 e R2 são como definido acima, R2 é H ou COCH3; com a condição que quando Y for selecionado dós radicais bivalentes mencionados em b) - f) , o grupo -ONO2 é ligado a -(CHidri; h) onde; n4 é um número inteiro de 0 a 3; n5 é um .número inteiro de 1 a 3; R4f R5, R6, R7 são os mesmos e são H; e onde o grupo -ONO2 é ligado a Yz ê um anel heterocíclico de 6 membros, saturado, ínsaturado ou aromático, contendo um ou dois átomos de nitrogênio e selecionado por exemplo de (Yl) (Y2) (Y4) (Y5) (Y13) Os seguintes são compostos preferidos de acordo com a presente invenção: (3) W (5) ÍG) (7) ί θ) (91 {10) (11) (12) η ¢1^) (15) (24) {25) 04) Como mencionado acima, os objetivos da presente invenção são também composições farmacêuticas que contêm pelo menos um composto da presente invenção de fórmula (I) associado a adjuvantes e/ou veículos não tóxicos empregados geralmente no campo farmacêutico. A rota de administração preferida é tópica. Os compostos da presente invenção podem ser administrados como soluções, suspensões ou emulsões (dispersões) em um veículo oftalmicamente aceitável. O termo "veículo oftalmicamente aceitável" como usado nesta refere-se a toda a substância ou combinação de substâncias que não são reativas com os compostos e apropriadas para a administração ao paciente.
Os veículos aquosos apropriados para a aplicação tópica nos olhos do paciente são preferidos.
Outros ingredientes que podem ser desejáveis de se usar nas composições oftálmicas da presente invenção incluem antimicrobianos, conservantes, co-solventes, agentes tensoativos e agentes de aumento de viscosidade. A invenção também se relaciona com um método para tratar o glaucoma ou a hipertensão ocular, o referido método consistindo em contatar uma quantidade redutora da pressão intra-ocular eficaz de uma composição com o olho a fim de reduzir a pressão ocular e manter a referida pressão em um nível reduzido.
As doses de nitro-derivados de prostaglandina podem ser determinadas por técnicas clínicas padrão e estão na mesma escala ou menos do que aquelas descritas para os correspondentes não derivatizados, compostos de prosta- glandina comercialmente disponíveis como relatado em: Physician's Desk Reference, Medicai Economics Company, Inc., Oradell, N.J., 58a Ed., 2004; The pharmacological basis of therapeutics, Goodman and Gilman, J. G. Hardman, L. e. Limbird, 10a Ed.
As composições contêm 0,1 a 0,30 pg, especialmente 1 a 10 pg, por a aplicação do composto ativo. O tratamento pode ser vantajosamente realizado em que uma gota da composição, correspondendo a aproximadamente 30 pL, seja administrada aproximadamente 1 a 2 vezes por o dia ao olho do paciente.
Contempla-se ainda que os compostos da presente invenção podem ser usados com outros medicamentos conhecidos por serem úteis no tratamento do glaucoma ou da hipertensão ocular, separados ou associados. Por exemplo os compostos da presente invenção podem ser combinados com (i) beta-bloqueadores, tais como o timolol, o betaxolol, o levobunolol e similares (ver Patente U.S. n° 4.952.581); (ii) inibidores da anidrase carbônica, tais como o brinzolamida; (iii) agonistas adrenérgicos incluindo derivados de clonidina, tais como o apraclonidina ou o brimonidina (ver Patente U.S. n° 5.811.443). É também contemplada a combinação com os derivados dos compostos acima relatados, por exemplo derivados nitróxi de beta-bloqueadores tais como aqueles descritos na Patente U.S. n° 6.242.432.
Os compostos da presente invenção podem ser sintetizados como segue.
Procedimento de Síntese Os compostos de fórmula geral (I) como acima def inidos, podem ser obtidos: i) reagindo um composto de fórmula (III) (III) onde L é como definido acima; P é H ou um grupo protetor hidroxílico tal como silil éteres, tais como trimetilsilil, terc-butil-dímetilsilil ou acetila e os aqueles descritos em T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edição, pág. 14-118; W é -OH, Cl, ou -0C(0)Ri onde Ri é uma alquila C1-C5 linear ou ramificada; com um composto de fórmula (IV) Z-Y-Q onde Y é como definido acima, Z é HX ou Zi, sendo X como definido acima e Zi selecionado a partir do grupo consistindo em; cloro, bromo, iodo, mesila, tosila; Q é -ONOj ou Zi e ii) quando Q é 2i, convertendo o composto obtido na etapa i) no derivado de nitro pela reação com uma fonte de nitrato tal como nitrato de prata, nitrato de lítio, nitrato de sódio, nitrato de potássio, nitrato de mg, nitrato de cálcio, nitrato de ferro, nitrato de zinco ou nitrato de tetralquilamônio (onde a alquila é alquila C1-C10) em um solvente orgânico apropriado tal como a acetonitrila, tetraidrofurano, metil etil cetona, acetato de etila, DMF, a reação é realizada, no escuro, a uma temperatura a partir da temperatura ambiente até a temperatura de ebulição do solvente. A fonte preferida de nitrato é nitrato de prata e iii) desprotegendo opcionalmente os compostos obtidos na etapa i) ou ii) como descrito em T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edição, pág. 68-86. O ion fluoreto é o método preferido para remover o grupo protetor silil éter. - A reação de um composto de fórmula (III) onde W = -OH, P e Xi são como definido acima, com um composto de fórmula (IV) onde Y e Q são como definido acima, Z é HX, pode ser realizada na presença de um agente de desidratação como o dicicloexilcarbodiimida (DCC) ou hidrocloreto de N'-(3-dimetilaminopropil) -N- etilcarbodiimida (EDAC) e um catalizador, tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP). A reação é realizada em um solvente orgânico inerte seco como N,N'-dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura de -20°C e 40°C A reação é completada dentro de uma escala de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Os compostos de fórmula (III) onde W = -OH e P = H estão comercialmente disponíveis;
Os compostos de fórmula (III) onde W = -OH e P é um grupo protetor hidroxílico podem ser preparados a partir dos compostos correspondentes onde P = H tão conhecidos na técnica, por exemplo como descrito em T.W. Greene "Protective groups in organic synthesis", Harvard University Press, 1980, 2a edição, pág. 14-118. - A reação de um composto de fórmula (III) onde W = -0C(0)Ri onde Ri é como definido acima e P = H ou um grupo protetor hidroxilico, com um composto de fórmula (IV) onde Y é como definido acima, Z é -OH e Q é -ONO2 pode ser realizada na presença de um catalizador, tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP). A reação é realizada em um solvente orgânico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura de -20°C e 40°C A reação é completada dentro de uma escala de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Os compostos de fórmula (III) onde W = -0C(0)Ri e P = H pode ser obtido dos ácidos correspondentes onde W = -OH pela reação com um cloroformato tal como o isobutilcloroformato, etilcloroformato na presença de uma base não nucleofilica tal como trietilamina em um solvente orgânico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetraidrofurano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura de -20°C e 40°C A reação é completada dentro de uma escala de tempo de 1 a 8 horas. - A reação de um composto de fórmula (III) onde W = -OH e P = H, com um composto de fórmula (IV) onde Y é como definido acima, Z é Zi e Q é -ONO2 pode ser realizado na presença de uma base orgânica tal como o 1,8- diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno (DBU), N,N-diisopropiletilamina, diisopropilamina ou base inorgânica tal como o carbonato ou hidróxido de metal alcalino-terroso, carbonato de potássio, carbonato de césio, em um solvente orgânico inerte tal como N,N'—dimetilformamida, tetraidrofurano, acetona, metil etil cetona, acetonitrila, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura de -20°C e 40°C, preferivelmente de 5°C a 25°C A reação é completada dentro de uma escala de tempo de 1 a 8 horas. Quando Zi é escolhido entre cloro ou bromo, a reação é realizada na presença de um composto de iodo tal como Kl. - A reação de um composto de fórmula (III) onde W = Cl e P é como definido acima, com um composto de fórmula (IV) onde Y é como definido acima, Z é -OH e Q é -ONO2 pode ser realizada na presença de uma base orgânica tal como N,N-dimetilamino piridina (DMAP), trietilamina, piridina. A reação é realizada em um solvente orgânico inerte tal como N,N'-dimetilformamida, tetraidrofurano, benzeno, tolueno, dioxano, um hidrocarboneto alifático poli-halogenado a uma temperatura de -20°C e 40°C A reação é completada dentro de uma escala de tempo de 30 minutos a 36 horas.
Os compostos de fórmula (III) onde W = Cl podem ser obtido dos ácidos correspondentes onde W = -OH pela reação com um cloreto de tionil ou de oxalil, haletos de P111 ou o Pv em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF.
Os compostos de fórmula HO-Y-ONO2, onde Y é como definido acima pode ser obtido como segue. 0 derivado diol correspondente, comercialmente disponível, ou sintetizado através de reações bem conhecidas, é convertido em HO-Y-Zi, onde Zi é como definido acima, por reações bem conhecidas, por exemplo pela reação com o cloreto de tionil ou de oxalil, haletos de P111 ou de Pv, cloreto de mesila, cloreto de tosila em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF, etc. A conversão ao derivado de nitro é realizada como descrito acima. Alternativamente o derivado diol pode ser nitrado pela reação com ácido nitrico e anidrido acético em uma escala de temperatura de -50 °C a 0°C de acordo com métodos bem conhecidos na literatura.
Os compostos de fórmula Z1-Y-ONO2, onde Y e Zi são como definidos acima pode ser obtido do derivado Zi-Y-Hal do halogênio, comercialmente disponível ou sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos na literatura, pela conversão ao derivado de nitro como descrito acima.
Os compostos de fórmula H-X-Y-Zi, onde X, Y e Zi são como definido acima podem ser obtido do derivado hidroxila de H-X-Y-OH, comercialmente disponível ou sintetizado de acordo com métodos bem conhecidos na literatura, por reações bem conhecidas, por exemplo pela reação com o cloreto de tionil ou de oxalil, os haletos de P111 ou de Pv, o cloreto de mesila, o cloreto de tosila em solventes inertes como tolueno, clorofórmio, DMF, etc.
Os seguintes exemplos devem ilustrar a invenção sem limitá-la.
Exemplo 1 Síntese de 4-(nitróxi)butil éster de ácido [1R-[Ioí (Z) r 2a (R* ), 3a, 5a] ] -7 - [3,5-diidróxi-2- (3-hidróxi-5-fenil-pentil)ciclopentil]-5-heptenóico {composto 1) I Via Sintética MW7i.11 MW 153.02 MW 198,02 MW 390.51 MW 507.62 II Experimental II.1 Preparação do 4-broinobutanol Tetraidrofurano (12,5 g - 173 mmol) foi carregado sob nitrogênio em um reator refrigerado a 5 a 10°C. Adicionou-se então brometo do hidrogênio (7,0 g - 86,5 mmol) lentamente e o meio reacional foi agitado por um período de 4,5 horas em 5 a 10°C A mistura foi diluída com 22,5 g da água fria e o pH desta solução foi ajustado a pH = 5 a 7 pela adição de hidróxido de sódio 27,65% (2,0 g) mantendo a temperatura em 5 a 10°C. A solução foi extraída então duas vezes com diclorometano {13,25 g). As fases orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura a 25% (7,5 g)t ajustada a pH = 6 a 7 com hidróxido de sódio 27,65% e seco sobre sulfato de mg. 0 diclorometano foi extraído por destilação e o 4-bromobutanol bruto (10,3 g a 66,9 mmol) foi obtido em um rendimento de aproximadamente 77%. 11.2 Preparação de nitrato de 4-bromobutila No reator refrigerado a -5 a 5°C, ácido nitrico fumegante (8,5 g a 135 mmol) foi adicionado lentamente a uma solução de ácido sulfúrico de 98% (13,0 g a 130 mmol) em diclorometano (18,0 g e 212 mmol). Adicionou-se então 4-bromobutanol (10,2 g a 66,6 mmol) a esta mistura e o meio reacional foi agitado em -5 a 5°C por um período de 2 a 5 horas. A mistura foi vertida em água fria (110 g) mantendo a temperatura entre -5°C e 3°C. Após a decantação, a fase aquosa superior foi extraída com diclorometano e as fases orgânicas combinadas foram lavadas com água, ajustada a pH = 6 a 7 por uma adição de hidróxido de sódio 27,65%, lavadas com salmoura e secas sobre sulfato de mg. Extraiu-se por destilação o diclorometano a vácuo e o nitrato de 4-bromobutila bruto (12,7 g a 64,1 mmol) foi recuperado em um rendimento de aproximadamente 96%. 11.3 Preparação de 4-(nitróxi)butil éster de ácido [ IR- [ lot (Z),23(R*),3ot,5ot] ] -7- [3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico Ácido de Latanoprost (97,7%, S-isômero <1%) (213 mg, 0,54 mmol) foi dissolvido em 5,0 g DMF anidro. K2CO3 (206 mg, 1,49 mmol), Kl (77 mg, 0,46 mmol) e 4-bromobutilnitrato (805 mg, 25% p/p em cloreto de metileno, 1,02 mmol) foram adicionados. A mistura reacional foi aquecida e agitada em um evaporador giratório a 45 a 50°C
Após 1,5 horas, TLC (Si, CH2Cl2-MeOH, 5%) não apresentou nenhum ácido de partida. A mistura reacional foi diluída com 100 mL acetato de etila, lavada com salmoura (3 x 50 mL), seca sobre MgSCU e evaporada para originar um óleo amarelado (420 mg). 1H NMR/13C NMR mostrou a molécula alvo de como um produto principal junto com algum 4-bromobutilnitrato e DMF de partida. 0 HPLC não mostrou nenhum ácido de partida. O solvente residual, 4-bromobutilnitrato e o éster alvo foram os picos principais. O éster de butilnitrato mostrou o espectro UV similar como latanoprost e o tempo relativo de retenção foram como esperados.
Instrumento: Bruker 300 megahertz Solvente: CDCI3 XH RMN (CDCI3) δ: 7,29-7,19 (5H, m, Ar); 5,45 (1H, m, CH=CH) ; 5,38 (1H, m, CH=CH) ; , 4,48 (2H, t, CH2-ONO2) ; 4,18 (1H, m, CH-OH), 4,10 (2H, t, COOCH2) ; 3,95 (1H, m, CH-OH); 3,68 (1H, m, CH-OH), 2,87-2 ,60 (2H, m), 2,35 (2H, t), 2,25 (2H, m), 2,13 (2H, m), 1, 90-1, 35 (16H, m) . 13C RMN (CDCI3) ppm: 173,94 (C=0) ; 142,14; 129,55 (C5) 129,50 (C6); 128,50; 125, 93 78,80 (Cu) ; 74, 50 (Cg) ; 72, 70 (C-ONO2); 71,39 (C15) ; 63, 57; 52,99 (C12) ; 51,99 (C8) ; 41,30 (Cio); 39,16 (Ci6) ; 33, 66; 32,21; 29, 73; 27, 04; 26, 70; 25,04, 24,91, 23, 72, 15,37.
Exemplo 2 Síntese de [2-metóxi-4-[2-propenoilóxi(4-nitroxi-butil)]]fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7- [3,5-diidróxi -2- (3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil] -5-heptenóico (composto 11) A) Preparação de 4-(bromo) butil éster de ácido ferúlico A uma solução de ácido ferúlico (1 g, 5,15 mmol) em tetraidrofurano (40 mL), adicionou-se trifenilfosfina (2,7 g, 10,3 mmol) e tetrabromometano (3,41 g, 10,3 mmol). A mistura foi agitada a temperatura ambiente por 4 horas. A
mistura foi filtrada e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo bruto foi purificado por cromatografia de sílica gel, eluente n-hexano/acetato de etila 7/3. O produto (0,77 g) foi obtido como um sólido amarelo. (Rendimento 46%) P.F. = 83 a 88°C B) Preparação de 4-(nitróxi)butil éster de ácido ferúlico Uma solução do composto A (0,8 g, 2,43 mmol) e de nitrato de prata (1,2 g, 7,29 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi agitada a 40°C, no escuro, por 16 horas. O precipitado (sais de prata) foi extraído por filtragem e o solvente foi evaporado a vácuo. O resíduo foi purificado por cromatograf ia flash, eluente n-hexano/acetato de etila 75/25. 0 produto (0,4 g) foi obtido como um pó branco (rendimento 53%) P.F. = 63 a 64°C C) Preparação de [ 2-metóxi-4-[2-propenoilóxi(4-nitroxibutil)]] fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*) , 3a, 5a]]-7-[(3, 5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil] -5-heptenóico A uma solução do ácido de latanoprost (0,2 g, 0,51 mmol) em tetraidrofurano anidro (10 mL), em atmosfera inerte, adicionou-se 4-(nitróxi)butil éster de ácido ferúlico (0,32 g, 1,02 mmol) e DMAP (quantidade catali-sadora). A reação foi refrigerada em 0°C e adicionou-se EDAC (0,14 g, 0,76 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi tratada com água e clorofórmio, as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluente n-hexano/acetato de etila 3/7. O produto (0,2 g) foi obtido. XH RMN (CDC13) δ: 7,55 (1H, d, CH=CHC0); 7,30-7,03 (8H, m, Ar); 6,35 (1H, d, CH=CHCO) ; 5,48 (2H, m, CH=CH) ; 4,52 (2H, t, CH2-ONO2); 4,25 (2H, t, COO-CH2) ; 4,17(1H, m, CH-OH); 3,95 (1H, m, CH-OH) ; 3,85 (3H, s, OCH3) ; 3,65 (1H, m, CH-OH); 2,75 (2H, m) ; 2,61 (2H, t) ; 2,48-2,20 (5H, m) ; 1,9-1,20 (19H, m). 13C RMN (CDCI3): ppm: 171,62 (C=0) ; 166,69 (C=0) ; 151,40; 144,36; 142,04; 141,55; 133,21; 129,62; 129,41; 128,40; 125,85, 123,27; 121,27; 117,96; 111,32; 78,81, 74, 84, 72,64 (C-ONO2) ; 71,32, 63, 61; 55, 94; 52, 99, 51, 91; 42,54, 39,08, 35,79; 33,37; 32,12; 29,68, 27,03, 26,53, 25,09, 24,90; 23,73.
Exemplo 3 Síntese de 3-(nitroximetil)fenil éster de ácido [IR-[la(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenil-pentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 4) 1. Preparação de 3-[(Bromo)metil]fenol Dissolveu-se 3-[(hidróxi)metil]fenol em acetonitrila (300 mL) e diclorometano (900 mL) e a mistura resultante foi vertida dentro do frasco mantido sob argônio; ajustou-se a agitação magnética. Refrigerou-se então a solução com um banho do gelo e adicionou-se tetrabrometo de carbono e trifenilfosfina. O último foi adicionado em parcelas pequenas a fim de manter a temperatura a ca. 2 a 3°C. A solução foi agitada por 1 hora a 2 a 3°C e então por mais uma hora a temperatura ambiente.
Depois deste período a conversão da reação (verificada por TLC, usando EtOAc/ éter de petróleo 3/7 como eluente) foi completada. A mistura obtida foi evaporada sob pressão reduzida e adicionou-se 500 mL de éter de petróleo e 500 mL de EtOAc ao óleo grosso amarelo resultante em um frasco redondo de 2L. Formou-se um sólido preto. A mistura foi mantida sob agitação a temperatura ambiente durante a noite e subseqüentemente filtrada e concentrada sob pressão reduzida, fornecendo ca. 50 g de um resíduo oleoso. O óleo foi purificado por cromatografia flash sobre 600 g de sílica gel, usando EtOAc/éter de petróleo 2/8 como eluente. Uma purificação mais adicional foi conseguida cristalizando o brometo resultante do éter de petróleo. Um sólido branco foi obtido (24 g, 64%).
Análise TLC: (EtOAc/Éter de petróleo 3/7) Rf = 0,4 Pureza de HPLC: > 98% FT-IR (KBr, citr1) : 3252, 1589, 1479, 1392, 1270, 1208, 1155, 952, 880, 791, 741, 686. 2. Preparação de 3-[(Nitróxi)metil]fenol Dissolveu-se 3-[(Bromo)metil]fenol em 30 mL de acetonitrila e a solução foi vertida dentro do frasco, mantido longe de fontes de luz em 0 a 5°C sob argônio; ajustou-se a agitação magnético. Adicionou-se então nitrato de prata sob estas circunstâncias, mantendo a temperatura sob 5°C. O curso da reação foi seguido por TLC (EtOAc/éter de petróleo 3/7 como eluente) . Após 4 horas e 30 minutos a conversão foi completada. A mistura reacional foi então filtrada, o sólido precipitado foi lavado com Et2Ü e o filtrado foi separado em dois lotes. O primeiro lote (15 mL) foi mantido sob argônio e na solução de acetonitrila a -20 °C. 0 segundo lote (15 mL) foi tratado como segue. A solução de acetonitrila foi concentrada sob pressão reduzida e o óleo resultante foi dissolvido em diclorometano (15 mL) e lavado com salmoura (15 mL). A fase orgânica foi separada e a fase aquosa foi extraída duas vezes com diclorometano (2 x 25 mL) . As fases orgânicas combinadas foram então secas sobre MgSCU, filtradas e evaporadas. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre 40 g de sílica gel usando EtOAc/éter de petróleo 2/8 como eluente. O nitrato foi obtido como um óleo (0,6 g, 67%).
Análise TLC: (EtOAc/éter de petróleo 3/7) Rf = 0,35 Pureza do HPLC: >98% MS (ESI-): 168 (M+-1) FT-IR (óleo puro, cm-1) : 3365, 1632, 1599, 1459, 1282, 1160, 923, 867, 793, 757. χΗ RMN (CDC13, 300 ΜΗΖ) 5,31 (2Η, 5), 5,45 (1Η, br s), 6,78-6,84 (2H, m), 6,87-6,92 (1H, m), 7,17-7,24 (1H, m). 3. Preparação de 3-(nitroximetil)fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico A uma solução de ácido de latanoprost (0,11 g, 0,28 mmol) em clorofórmio (20 mL), em atmosfera inerte, adicionou-se 3-(nitroximetil)fenol (0,01 g, 0,56 mmol) e DMAP (quantidade catalisadora). A reação foi refrigerada a 0°C e adicionou-se EDAC (0,08 g, 0,42 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 24 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo purificado por cromatografia flash, eluente n-hexano/acetato de etila 3/7. O produto (0,1 g) foi obtido. !H RMN (CDCI3) : 7,41 (1H, t, Ar); 7,31-7,10 (8H, m, Ar); 5,48 (2H, m, CH=CH) ; 5,43 (2H, s, CH2-ONO2) ; 4,16(1H, m, CH-OH) ; 3,95 (1H, m, CH-OH) ; 3,65 (1H, m, CH-OH) ; 2,75 (2H, m); 2,61 (2H, t); 2,48-2,20 (5H, m); 1,9-1,20 (11H, m). Exemplo 4 Síntese de 4-(nitroximetil)benzil éster de ácido [IR- [1α(Ζ),2β (R*),3a,5a]]-7- [3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 9) A) 4-(bromometil)benzil éster de ácido [lR-[la (Z), 2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil]-5-heptenóico A uma solução de ácido de latanoprost (0,5 g, 1,2 mmol) em clorofórmio (50 mL) , em atmosfera inerte, adicionou-se álcool 4-(bromometil)benzilico (0,4 g, 1,92 mmol) e DMAP (quantidade catalisadora) foi adicionada. A reação foi refrigerada a 0°C e adicionou-se EDAC (0,37 g, l, 92 mmol). A reação foi agitada a temperatura ambiente por 5 horas. A solução foi tratada com água, as camadas orgânicas foram secas com sulfato de sódio e concentradas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluente n-hexano/acetato de etila 3/7. O produto (0,47 g) foi obtido. B) 4-(nitroximetil)benzil éster de ácido [1R-[1α(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil]-5-heptenóico Uma solução do composto A (0',4 g, 0,7 mmol) e de nitrato de prata (0,23 g, 1,4 mmol) em acetonitrila (50 mL) foi agitada a 40°C, no escuro, por 4 horas. Os precipitados (sais de prata) foram extraídos por filtragem e o solvente foi evaporado a vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia flash, eluente n-hexano/acetato de etila 7/3. O produto (0,15 g) foi obtido como um óleo. χΗ RMN: 7,39 (4H, s, Ar); 7,31-7,17 (5H, m, Ar); 5,44 (2H, m, CH=CH) ; 5,42 (2H, s, CH2-ONO2) ; 5,30 (2H, s, 0-CH2-Ar) ; 4,15(1H, m, CH-OH) ; 3,95 (1H, m, CH-OH) ; 3,67 (1H, m, CH-OH); 2,75 (2H, m); 2,41 (2H, t); 2,48-1,20 (16H, m).
Exemplo 5 Síntese de 3-(nitróxi)propil éster de ácido [1R-[1α(Z),2β(R*),3a,5a]] -7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenil- pentil) ciclopentil]-5-heptenóico (composto 78) 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 3-bromopropanol.
Exemplo 6 Síntese de 2-(nitróxi)etil éster de ácido [1R-[la(Z), 2β(R*),3a,5a]] -7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenil- pentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 77) 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 2-bromoetanol.
Exemplo 7 Síntese de 6-(nitróxi)hexil éster de ácido [1R-[1α(Z),2β(R*),3a,5a]] -7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenil- pentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 79) 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 6-bromoexanol.
Exemplo 8 Síntese de 2-(nitróxi)-1-metiletil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*), 3a, 5a]] -7-[3,5-diidróxi -2- (3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 80) O composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 1-bromo-2-propanol.
Exemplo 9 Síntese de 2-(nitróxi)propil éster de ácido [1R-[1α (Z) , 2β(R*) ,3a,5a] ] -7- [3, 5-diidróxi-2- (3-hidróxi-5-f enil- pentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 81). 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácidos de latanoprost e 2-cloro-l-propanol.
Exemplo 10 Síntese de 2-(nitróxi)-1-(nitroximetil)etil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3α,5a]]-7-[3, 5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 82). O composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 1,3-dibromo-2-propanol.
Exemplo 11 Síntese de [2-metóxi-4-[2-propenoilóxi(2-nitroxi-etil)]] fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi -2- (3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil]-5-heptenóico (composto 83). O composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de ácido de latanoprost e do 2- (nitróxi)etil éster de ácido ferúlico.
Exemplo 12 Síntese de 2-metóxi-4-[2-propenoilóxi(3-nitroxi-metilfenil)]] fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi -2- (3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 84). O composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de ácido de latanoprost e do 3- (nitroximetil)fenil éster de ácido ferúlico.
Exemplo 13 Síntese de 2-metóxi-4-[2-propenoilóxi(4-nitroxi-metilbenzil)]]fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]]-7-[3, 5-diidróxi-2- (3-hidróxi-5-fenilpentil) ciclopentil]-5-heptenóico (composto 85). 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 2, partindo de ácido de latanoprost e do éster benzil ferúlico do ácido 4- (nitroximetil).
Exemplo 14 Síntese de (4-nitroximetil)fenil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2β(R*),3a,5a]] -7- [3,5-diidróxi-2- (3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 6). 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 4-(clorometil)fenil éster.
Exemplo 15 Síntese de (3-nitroximetil)benzil éster de ácido [IR—[Ια(Z),2β(R*) , 3a, 5a] ] -7- [3,5-diidróxi-2- (3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 8). 0 composto foi sintetizado usando o procedimento descrito no Exemplo 4, partindo de ácido de latanoprost e 4-(bromometil)benzil éster.
Exemplo 16 Preparação de uma composição oftálmica usando 4-(nitróxi)butil éster de ácido [IR-[Ια(Z),2a(R-*),3a,5a]]-7-[3,5-diidróxi-2-(3-hidróxi-5-fenilpentil)ciclopentil]-5-heptenóico (composto 1).
Tampão: NaCl 4,1 mg/mL NaHaPOí (anidro) 4,74 mg/mL NaH;:PC>4 (monoidratado) 4,6 mg/mL Água para q.s.p.
Exemplo 17 Avaliação da atividade mediada por óxido nitrico A formação de monofosfato cíclico de guanosina- 3',5 (cGMP) nas células do olho está envolvida na regulação do fluxo do humor aquoso. Assim, a elevação de níveis de cGMP conduz a uma menor produção do humor aquoso e à redução da pressão intra-ocular, Nós medimos os efeitos de fármacos-teste na formação de cGMP em um ensaio celular bem estabelecido.
Foram usadas células de feocromocitoma não diferenciadas (PC12). As células de monocamada foram incubadas por 45 minutos em solução de sal equilibrada de Hank enriquecida com Hepes 10 mM, MgCls 5 mM e ácido ascórbico 0,05% em pH final de 7,4 e contendo ΙΟΟμΜ do inibidor de fosfodíesterase, isometil-butil-xantina (IBMX), 30 μΜ do inibidor de guánilil ciclase, YC-1, e fármacos- teste na concentração apropriada. A reação foi completada pela remoção do tampão de incubação seguida pela adição de 50 litros de etanol gelado a 100%, A placa foi então seca sob vapor de ar quente e o residuo foi dissolvido, extraído e analisado usando o kit de imunoensaio enzimático de cGMP cíclico comercialmente disponível.
Os resultados são relatados na tabela 1. A aplicação concomitante de concentrações diferentes dos vários nitro-derivados de Latanoprost £1 a 50 μΜ) acúmulo de cGMP provocada de em uma forma dependente da concentração.
Estes efeitos não foram compartilhados pela fármaco-mãe Latanoprost sugerindo que tais efeitos são dependentes da liberação de NO. exógeno.
Tabela 1 Potência e eficácia de Latanoprost e de nitro-derivados respectivos no acúmulo de cGMP em células de feocromocitoma de rato, ECso = concentração eficaz produzindo meia resposta máxima Eraasc = efeito máximo Exemplo 18 Avaliação da eficácia do derivado de nitro de Latanoprost na pressão Intra-ocular Coelhos machos NZW variando de 3 a 5 quilogramas de peso corporal foram usados neste estudo. Em poucas palavras, a habilidade do derivado de nitro de Latanoprost (composto 4, Exemplo 3) em reduzir a pressão intra-ocular (IOP) foi testada nos animais tratados previamente com a injeção intracameral de instalação de solução de carbômero 0,25% até depois que um aumento estável da pressão intra-ocular foi alcançado. Neste estudo particular, os fármacos-teste foram administradas a um olho com a programação de dosagem de 1 gota/olho/dia por 5 dias a uma semana com uma solução fisiológica que contém 0,005% de compostos do controle ou do teste. O IOP foi monitorado 3 h após a aplicação do fármaco, duas a três vezes por semana para um total de 4 semanas. Esta concentração foi escolhida por refletir que o isopropil éster de latanoprost usado atualmente na clinica para tratar o aumento de IOP observado em pacientes com glaucoma. Além disso, em cada visita, aproximadamente 200 pL do humor aquoso foram coletados usando uma agulha de calibre 30 de ambos os olhos sob anestesia de lidocaina para uma avaliação bioquímica mais adicional dos índices de cGMP, cAMP e nitrito/nitrato. A instalação de solução de carbômero 0,25% no olho resultou em um aumento profundo da IOP a aproximadamente 40 mmHg que permaneceu estável depois disso. Entretanto, a administração dos 4 compostos (EX. 3) com o formato da programação de dose na sessão do método, diminuiu a pressão intra-ocular destes animais em aproximadamente 50% dentro de 7 dias de tratamentos repetidos e mais de 65% para o fim do estudo (ver a tabela 2). Por outro lado, nem o ácido de Latanoprost (dados não mostrados) nem seu derivado isopropil provocaram qualquer mudança considerável (ver a tabela 2). Já que a literatura disponível que documenta que o Latanoprost não é realmente eficaz nos coelhos, os efeitos observados são provavelmente atribuídos à presença de fração de ácido nítrico (NO) em um derivado de nitro de Latanoprost ao invés do composto de origem.
As medidas bioquímicas de cGMP, cAMP e NOx no humor aquoso intra-ocular ainda sustentaram o papel do NO na diminuição da IOP destes animais. Na verdade, como mostrado na tabela 3, a extensão do cGMP e em NOx aumentou seguindo a aplicação dos 4 compostos (EX. 3) ao longo do tratamento de 4 semanas. Estes efeitos se mostraram altamente específicos a medida que a quantidade cAMP intra-ocular permaneceu inalterada nestes animais. O isopropil éster de Latanoprost não afetou significativamente os níveis de cGMP, de cAMP ou dos nitritos quando dado em doses equimolares àquelas do respectivo derivado de nitro (ver a tabela 3).
Tabela 3 Reversão do aumento dos estímulos causados por carbômeros na IOP antes (pré-tratamento) e após a instalação ocular do isopropil éster de Latanoprost equimolar ou do respectivo derivado de nitro. *os valores de pré-tratamento correspondem à IOP base causada depois da instalação intracameral de soluções de cârbômero 0,25%.
Tabela 3 Efeitos de isopropil éster de Latanoprost e do respectivo derivado de nitro sobre os indices de cGMP, cAMP e NOx em coelhos tratados com cârbômero. *valores de pré-tratamento correspondera à IOP base causada depois da instalação intracameral de soluções de Cârbôraero 0,25%.
REIVINDICAÇÕES
Claims (16)
1. Composto de fórmula geral {I) ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste R-X-Y-ONOí (I) CARACTERIZADO pelo fato de que R é o resíduo de prostaglandina de fórmula (II): (II) em que o símbolo -------- representa uma ligação simples; L é selecionado a partir dos seguintes grupos: X é -0 Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: a) - alquileno C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: átomos de halogênio, hidróxi, -ONO2 ou T, em que T é -OC (O) (alquila Ci-Cio)-GHG2 ou -0(alquila Ci-Cio)-ONOz; - cicloalquileno cora 5 a 7 átomos de carbono no anel cicloalquileno, o anel sendo opcionalmente substituído com cadeias laterais Ti, em que Ti é alquila C1-C10 linear ou ramificada; b) c) em que n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20; d) em que: Xi = -OCO- ou -COO- e R2 é H ou CH3; Z ê — CCΗ)n1 — ou o radical bivalente definido acima era b) n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; e) em que: Y1 é -CH;;.-CH2-(CH2):i2-; ou -CH=CH-(CH2):,2-; 2 ê -(CH)r,1- ou o radical bivalente definido acima em b) n1, n2, Rz e Xi são como definidos acima; f) em que: n1 e R2 são como definido acima, R3 é H ou -COCH3; com a condição de que quando Y for selecionado dos radicais bivalentes mencionados em b)-f), o grupo -ONO2 é ligado a -(0¾} ri; g) em que X;; é -0- ou -S-, nJ é um número inteiro de 1 a 6 e R2 é coroo definido acima; h) em que: n4 é um número inteiro de 0 a 10; nC; é um número inteiro de 1 a 10; R4, R5, Rò, R7 sâo os mesmos ou diferentes, e são H ou alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificada; em que o grupo -QNO2 é ligado a em que n5 é como definido acima; Y2 é um anel heterociclico de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroátomos selecionados a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado a partir de: r 1 ’ (Yl) (Y2) (Y3) <Y4) (Y5) i * r (Y€) (Y7) CYSJ (Y9) (γ10> f * <Y11) (Y12) {Y13)
2. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação l, ou um sal farmaceuticamente aceitável ou um estereoisômero deste, CARACTERIZADO pelo fato de que R, L, X são como definidos na reivindicação l e Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: a) - alquileno C1-C20 de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com um ou mais dos substituintes selecionados a partir do grupo consistindo em: átomos de halogênio, hidróxi, -ONG2 ou T, em que T é - OC (0) (alquila Ci-Cio)-ONO* ou ~0(alquila Ci-Cio) -ONOz; - cicloalquileno com 5 a 7 átomos de carbono no anel cicloalquileno, o anel sendo opcionalmente substituído com cadeias laterais Tir em que Ti é alquila C1-C10 linear ou ramificada; b) c) em que n é um número inteiro de 0 a 20, e n1 é um número inteiro de 1 a 20; d) em que: n1 é como definido acima e n2 é um número inteiro de 0 a 2; Xi = -OCO- ou -COO- e R? é H ou CH3; e) em que: n1, ü2r R2 e X são como definidos acima; Yi é -Ch2-CH?- ou -CH=CH-(CH2):,2-; f} em que: n1 e K2 são como definido acima, R3 é H ou -COCHj; com a condição de que quando Y for selecionado a partir dos radicais bivalentes mencionados em b)-f), o grupo -ONO2 é ligado a -(CH2)„l; g) em que Xa á -O- ou -S-, n3 é um número inteiro de 1 a 6 e R2 é como definido acima; h) em que: n4 é um número inteiro de 0 a 10; n5 é ura número inteiro de 1 a 10; R4, R5, K6, R1 são os mesmos ou diferentes, e são H ou alquila C1-C4 de cadeia linear ou ramificada; em que o grupo -ONO2 é ligado a em que n- é como definido acima; Y2 é anel heterocíclico de 5 ou 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou mais heteroatomos selecionado a partir de nitrogênio, oxigênio, enxofre, e é selecionado a partir de; t * r r ' (Yl) (Y2) (Y3) {Y4) (Y5) * , , » ' ' (Y6) (Y?) <Y8) W) ÍY10) (Yll) (Y12) (Y13) ^
3. Composto de fórmula geral (I), de acordo com a reivindicação 1 ou 2, CARACTERIZADO pelo fato de que o resíduo R é latanoprost.
4. Composto de fórmula geral (I} , de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é um radical b iva lente tendo o seguinte significado: a) alquileno Cz-Cè de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com -OMO2 ou T, em que T é como definido na reivindicação 1; b) em que n é um número inteiro de 0 a 5, e n1 é um número inteiro de 1 a 5; c) em. que X.? é -O- ou -S-, n3 é 1, R2 é como definido na reivindicação 1.
5. Composto de fórmula geral (I}, de acordo cora qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: a) alquileno Cz-C*. de cadeia linear ou ramificada, sendo opcionalmente substituído com -GNO2 ou T, em. que T é como definido na reivindicação 1; b) em que n é 0, e n1 é 1 ; c) em que Xz é -O- ou -S-, n3 ê 1, R? é hidrogênio,
6. Composto de fórmula (I), de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que Y é um radical bivalente tendo o seguinte significado: d) em que Xi = -OCO- ou -COO- e R2 é H ou CHz; Z é - (CH) .d- ou o radical bi valente definido na reivindicação 1 em b) em que n é um número inteiro de 0 a 5; n3 é um número inteiro de 1 a 5 e n2 é um número inteiro de 0 a 2; e} em que: Y1 é -CH2-CH2-(CHzJn2- ou -CH=CH-(CHz)n2-; Z é -(CH)r,1— ou o radical biválénté definido acima em b) ; η1, η2, Κ2 e Χι sao como definidos acima; f) em que: n? e K2 são como definido acima, R2 é H ou COCH3,* com a condição de que quando Y for selecionado dos radicais bivalentes mencionados em b)-f), o grupo -ONO.? é ligado a -ÍCHab·,1; h) em que: n'3 é um número inteiro de 0 a 3; nE é um número inteiro de 1 a 3; R·1, R5, R6, R7 são os mesmos e são H; e em que o grupo -ONOs é ligado a Y2 é um anel heterocíclico de 6 membros, saturado, insaturado ou aromático, contendo um ou dois átomos de nitrogênio e selecionado, por exemplo, a partir de: (Yl) (Y2) (Y4) ÍYS) (Υ13) _
7. Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo· fato de ser selecionado a partir do grupo consistindo em: (7) (8) ¢16) (86)
8. Processo para preparar um composto de fórmula geral (I), como definido na reivindicação 1, CARACTERIZADO pelo fato de compreender; i) reagir um composto de fórmula (III) ΐ III) em que : 0 símbolo --- representa uma ligação simples; L é como definido na reivindicação 1; P é H ou um grupo protetor hidroxílico e W é -OH, Cl, ou -0C[0)Ri, em que Ri é uma alquila Ci-Cs linear ou ramificada; com um composto de fórmula (IV) Z-Y-Q em que Y é como definido na reivindicação 1, Z é HX ou Zi, sendo X como definido na reivindicação 1 e Zi selecionado a partir do grupo consistindo em: cloro, brorno, iodo, mesila, tosila; Q é -ONO;; OU Zi; e ii) quando Q é Zi, converter o composto obtido na etapa i) em derivado de nitro pela reação com uma fonte de nitrato; e 1 1 i) desproteger opcionalmente os compostos obtidos na etapa i) ou ii).
9. Uso de um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento· para tratar glaucoma e hipertensão ocular.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender um veículo farmaceuticamente aceitável e uma quantidade farmaceuticamente eficaz de um composto de fórmula geral (I) e/ou um sal ou estereoisômero deste, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 7.
11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10, CARACTERIZADA pelo fato de estar em uma forma apropriada para a administração tópica.
12. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 10 ou 11, CARACTERIZADA pelo fato de ser usada para o tratamento do glaucoma e da hipertensão ocular.
13. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11 ou 12, CARACTERIZADA pelo fato do composto de fórmula geral (I) ser administrado como uma solução, uma suspensão ou uma emulsão em um veiculo oftalmicamente aceitável.
14. Uso de uma composição farmacêutica, como definida em qualquer uma das reivindicações 10 a 13, CARACTERIZADO pelo fato de ser na preparação de um medicamento para tratamento de glaucoma ou hipertensão ocular, a fim de reduzir a pressão ocular e manter a referida pressão em um nível reduzido.
15. Composição farmacêutica CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma mistura de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, e (i) um beta-bloqueador ou (i i) um inibidor da anidrase carbônica ou (iii) um agonista adrenérgico ou um derivado de nitróxi deste.
16. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 15, CARACTERIZADA pelo fato de compreender uma mistura de um composto de fórmula (I), como definido na reivindicação 1, e timolol ou um derivado de nitróxi deste.
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