CN105473130A - 治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法 - Google Patents

治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105473130A
CN105473130A CN201380035719.2A CN201380035719A CN105473130A CN 105473130 A CN105473130 A CN 105473130A CN 201380035719 A CN201380035719 A CN 201380035719A CN 105473130 A CN105473130 A CN 105473130A
Authority
CN
China
Prior art keywords
lacrimal
eye
latanoprost
iop
lacrimal implants
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201380035719.2A
Other languages
English (en)
Inventor
迪潘克·乌特克赫德
苏珊娜·卡登
郝勇
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Mati Therapeutics Inc
Original Assignee
Mati Therapeutics Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Mati Therapeutics Inc filed Critical Mati Therapeutics Inc
Publication of CN105473130A publication Critical patent/CN105473130A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61F—FILTERS IMPLANTABLE INTO BLOOD VESSELS; PROSTHESES; DEVICES PROVIDING PATENCY TO, OR PREVENTING COLLAPSING OF, TUBULAR STRUCTURES OF THE BODY, e.g. STENTS; ORTHOPAEDIC, NURSING OR CONTRACEPTIVE DEVICES; FOMENTATION; TREATMENT OR PROTECTION OF EYES OR EARS; BANDAGES, DRESSINGS OR ABSORBENT PADS; FIRST-AID KITS
    • A61F9/00—Methods or devices for treatment of the eyes; Devices for putting-in contact lenses; Devices to correct squinting; Apparatus to guide the blind; Protective devices for the eyes, carried on the body or in the hand
    • A61F9/007—Methods or devices for eye surgery
    • A61F9/00781—Apparatus for modifying intraocular pressure, e.g. for glaucoma treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A61K9/0051—Ocular inserts, ocular implants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
    • A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Prostheses (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Materials For Medical Uses (AREA)

Abstract

一种在需要其的患者的眼中降低眼内压(IOP)的方法，包括通过患者眼睛的上泪点植入第一泪腺植入物并进入到上泪小管中。所述方法可以进一步包含通过患者眼睛的下泪点植入第二泪腺植入物并进入到下泪小管中，并且持续地释放治疗有效量的眼内压-降低治疗剂。

Description

治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法
相关申请的引用
本申请要求2012年5月3日提交的第61/642,287号美国临时专利申请；2012年5月8日提交的第61/644,401号美国临时专利申请；2012年5月8日提交的第61/644,397号美国临时专利申请；2012年6月14日提交的第61/659,921号美国临时专利申请；2012年8月7日提交的第61/680,641号和2012年10月23日提交的第61/717,615号美国临时专利申请的优先权，它们中每一个的公开内容出于所有目的通过引用全部并入本文中。
技术领域
本申请一般涉及治疗眼疾病，特别是具有升高的眼内压的眼疾病的方法。
背景技术
青光眼是一种以因视神经损害所致的渐进性视野丧失为特征的疾病的集合。在美国，其是导致失明的主要原因，影响了1-2％的60岁以上的人士。虽然有许多危险因素与青光眼的发展有关(年龄、种族、近视、家族史和损伤)，但是升高的眼内压(IOP)(也称为高眼压症(OH))是唯一被成功操纵的危险因素并且与青光眼性视神经病变的复原(reduction)相关。公共卫生数据估计有250万美国人显现有高眼压症。
在与眼压的升高有关的青光眼中，流出阻力的来源在小梁网中。所述小梁网的组织允许“水(aqueous)”进入施累姆氏管(Schlemm’scanal)，然后其排空进入到施累姆氏管的后壁中的水收集器通道中并且然后进入房水静脉(aqueousveins)中。水或房水(水状液，aqueoushumor)是一种透明的液体，其填充在眼睛前部的角膜与晶状体之间的区域。晶状体周边的睫状体不断地分泌房水，所以从睫状体至眼睛的前室具有房水的连续流。眼睛的压力是由水的生产及其通过小梁网(主要途径)或经由葡萄膜巩膜外流(次要途径)的排出之间的平衡来决定的。小梁网位于虹膜的外缘和角膜的内周之间。邻近施累姆氏管的小梁网的部分导致了大多数的房水流出的阻力(小管旁网(近小管网络，juxtacanalicularmeshwork))。
青光眼大概分为两类：闭角型青光眼和开角型青光眼。闭角型青光眼是由通过虹膜和小梁网的内表面之间的接触所致的前角的闭合引起的。这种解剖学角的闭合阻止了房水从眼睛的前房的正常排出。开角型青光眼(OAG)是任何其中前房的角度保持打开的青光眼，但是水穿过小梁网的排除被削弱。对于大多数情况下的开角型青光眼，被削弱的过滤的确切病因是未知的。但是，还有继发性开角型青光眼，其可能包括水肿或小梁空间肿胀(来源于类固醇的使用)、异常的色素分散或产生血管充血的疾病(例如甲状腺机能亢进)。
虽然没有已知的治愈，但是治疗患有OAG或OH的患者的主要目标是通过IOP的降低和维持来维护视觉功能。因此，目前所有的青光眼的疗法均是着眼于降低眼内压。自给予的局部药剂或药丸通常是用于降低IOP的首选疗法。这种疗法减少房水的产生或增加水的流出。用来治疗青光眼和高眼压症的其它手段包括外科治疗开角型青光眼，例如激光(小梁成形术)、小梁切除术以及在小梁切除术失败后或小梁切除术是不太可能成功时的房水引流植入物(aqueousshuntingimplant)。小梁切除术是使用最广泛的大手术，并且使用局部应用的抗癌药物(例如5-氟尿嘧啶和丝裂霉素-c)以减少疤痕和增加手术成功而得到增强。
局部滴眼剂虽然是有效的，但是效率可能较低。例如，当将滴眼剂滴入眼睛中时，其经常过度填充结膜囊(即，眼睛和眼睑之间的袋)，由于眼睑缘的外溢导致损失大部分的滴眼剂并且溢出到脸颊上。另外，残留在眼表面上的滴眼剂的大部分可能被冲走进入并通过泪小管，由此在其可治疗眼睛之前即稀释了药物的浓度。此外，在许多情况下，局部施用的药物在约两个小时内具有峰值眼效果，在此之后，应当进行药物的附加施用以维持治疗效果。在此通过引用而整体并入本文的PCT公开WO06/014434(Lazar)可能涉及与滴眼剂有关的这些或其它问题。
结合眼部处理的难度，患者常不按照规定来使用他们的滴眼剂。报道了至少25％的非顺从性比率。这种差的顺从性可能是由于不适和保护眼睛的正常反射引起的。因此，一个或多个液滴可能会错过眼睛。老年患者可能具有因关节炎、不稳定性和视力下降而导致的灌输滴眼剂的更多问题。儿科和精神科的人群也会造成困难。
前列腺素是作为滴眼剂向诊断患有青光眼的患者给予的一组药物。拉坦前列素是前列腺素F2α的酯类似物，其通过增加葡萄膜巩膜外流而降低IOP。拉坦前列素作为(拉坦前列素眼液)0.005％(50μg/mL)(XalatanPI2011)而市售。Xalatan的降IOP疗效在单次局部给予后持续长达24小时，其允许每日一次的剂量方案。
泪腺植入物(lacrimalimplant)是插入到眼睛的泪点和相关泪小管中的装置，其用于阻滞眼泪的排出(为了预防病症如干眼症)、或用于容纳一定量的药物以释放到眼睛中。
图1-2描绘了与眼100有关的解剖组织结构的实例示图。所示出的一些解剖组织结构可以适合使用本文中所讨论的各种泪腺植入物和方法来进行治疗。眼100为球形结构，其包括具有3层的壁：外巩膜(outersclera)102、中间脉络膜层(middlechoroidlayer)104和内层视网膜(innerretina)106。巩膜102包括坚韧的纤维覆盖层，其保护内层。除了在前面的透明区域外，其大部分是白色的，该透明区域俗称为角膜108，它允许光线进入眼100中。
位于巩膜102内的脉络膜层104，含有许多血管并且在眼睛100的前部改变为着色虹膜110。双凸面晶状体112位于瞳孔的紧后方。晶状体112后面的房室114充满了玻璃体液，是一种凝胶状物质。前房和后房116分别位于角膜108和虹膜110之间并且填充有房水。在眼100的背面是光检测视网膜106。
角膜108是将图像传送到眼睛100的背面的光学透明组织。它包括血管组织，通过泪液和房水的浸浴以及从角膜108和巩膜102之间的交界处排列的血管向该血管组织供给营养物和氧气。角膜108包括将药物渗透到眼睛100的路径。
转到图2，示出了与眼100有关的其它解剖组织结构，包括泪腺排水系统(lacrimaldrainagesystem)，其包括分泌系统230、分配系统和排泄系统。分泌系统230包括由眨眼和因泪液蒸发引起的温度变化而刺激的分泌器(分泌腺，secretor)以及反射性分泌器，所述反射性分泌器具有传出副交感神经供应并且响应物理或情绪刺激而分泌眼泪。分配系统包括眼睑202和围绕在睁开眼的眼睑边缘的眼泪弯液面(泪河弯曲面，tearmeniscus)，其通过眨眼而将眼泪传播到眼表面，由此减少干燥区域的产生。
所述泪腺排水系统的排泄系统按照流动的顺序包括排水(drainage)、泪点、泪小管、泪囊204和泪道206。从泪道206，眼泪和其它流动性物质排入鼻泪系统的通道中。泪小管包括上(上方的)泪小管208和下(下方的)泪小管210，它们分别终止于上212和下214泪点。上212和下214泪点在邻近结膜囊218的睫状体和泪腺部分的接合处216的眼睑缘的中间末端略微升高。上212和下214泪点一般是由组织的结环(connectivering)所包围的圆形或略微卵形开口。泪点212,214各自通向它们各自的泪小管的垂直部分220,222，然后在泪小管弯曲250处转向更加水平以便在泪囊204的入口处彼此连接。泪小管208,210通常是管状的形状并且沿被弹性组织包围的复层扁平上皮排列，这允许它们被扩张。如所示，泪小管壶腹252存在于每个小管弯曲250的外边缘附近。
由于许多原因(例如，一些常规泪腺植入物的大小、形状、定位和材料，以及泪点大小和形状的可变性)，植入物在泪点和关联的泪小管中的保留一直是不一致的。泪腺植入物的使用者通过擦拭自己的眼睛可能在不经意间移出泪腺植入物。此外，泪腺植入物的某些构造可能自身移出，例如当使用者打喷嚏或过度流泪时。
因此，希望具有解决这些问题并且对于不同尺寸的泪点提供改善的保留的泪腺植入物，同时提供用于治疗开角型青光眼(OAG)和/或高眼压症(OH)的治疗剂的有效给予。
发明内容
在示例性实施方式中，本发明提供了降低眼中眼内压(IOP)的方法。在示例性实施方式中，本发明的方法使用了拉坦前列素-洗脱型(eluting)泪腺植入物，其插入至眼睛的至少上泪点。使用拉坦前列素-洗脱型泪腺植入物将拉坦前列素递送至眼的早先方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如图16所示，在下泪点植入有单个拉坦前列素-洗脱塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素负荷：从3.5μg至95μg的范围内是基本相同的，尽管通过拉坦前列素负荷较高的塞递送了更多的拉坦前列素，IOP也不会降低。参见图17。因此，令人惊讶的是，本发明的方法(其中眼在至少上泪点具有拉坦前列素-洗脱型泪点植入物)在约两周后获得了统计学显著的IOP降低。
在示例性实施方式中，本发明的方法在将泪腺植入物插入到至少上泪点的治疗期间，提供了与基线相比至少约4mmHg、至少约5mmHg、至少约6mmHg或至少约7mmHg的IOP降低。
在各种实施方式中，本发明的方法包括将第一泪腺植入物通过患者眼睛的第一泪点植入并进入到第一泪小管中。构造第一泪腺植入物以持续地(onasustainedbasis)向患者的眼睛释放眼内压-降低治疗剂。在示例性实施方式中，第一植入物含有约0μg(空白)、46μg或95μg的拉坦前列素并且第二植入物含有约95μg的拉坦前列素或为“空白”植入物并且不包含拉坦前列素。在示例性实施方式中，第一植入物安装在上泪点中而第二植入物安装在下泪点中。在各种实施方式中，植入物的位置是相反的。在其它实施方式中，只有第一泪腺植入物被安装在上泪点中且没有植入物被放置在下泪点中。
在某些实施方式中，本发明的方法可以包括在一个或多个眼睛的多于一个泪点中植入多于一个植入物。因此，在各种实施方式中，所述方法还包括将第二泪腺植入物通过患者眼睛的第二泪点植入并进入到第二泪小管中，并且构造所述第二泪腺植入物以持续向患者的眼睛释放眼内压-降低治疗剂。在替代实施方式中，第二泪腺植入物是空白。
在各种实施方式中，构造所述植入物以在所选择的时间过程从第一泪腺植入物和第二泪腺植入物的组合向眼睛持续释放总量大于或等于滴眼剂形式的眼内压-降低治疗剂的建议每日总剂量的眼内压降低治疗剂，从而在植入第一泪腺植入物和第二泪腺植入物后至少4周的一段连续时间内将眼睛的眼内压相对于基线降低至少4mmHg。
在示例性实施方式中，本发明提供了用于降低需要其的受试者的眼睛中眼内压的方法。示例性方法包括将第一泪腺植入物通过所述受试者的眼睛的第一泪点植入并进入到第一泪小管中。构造第一泪腺植入物以持续向患者眼睛释放治疗有效量的眼内压-降低治疗剂。在各种实施方式中，第二植入物被安装在第二泪点中或第二眼睛中。因此，提供了如上所述的方法，其还包含将第二泪腺植入物通过受试者的眼睛的第二泪点植入并进入到第二泪小管中。构造第二泪腺植入物以持续向患者的眼睛释放眼内压-降低治疗剂。所述方法还包括，一旦将一个或多个植入物安装在眼睛中，则在所选择的时间过程由第一泪腺植入物和第二泪腺植入物的组合向眼睛中持续释放眼内压-降低治疗剂的总量。所释放的治疗剂的总量足以降低眼内压。
所述的植入物可以是任何有用的形式、结构或组成。在示例性实施方式中，植入物包括第一部件(member)，其限定第一轴并且具有沿第一轴的第一末端。植入物还包括第二部件，其限定第二轴并且具有沿第二轴的第二末端；和第三部件，其以第一角连接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成有角度的交叉，并且第三部件包含特征为第三轴和第二角的孔(bore)。一般地，由第一轴相对于第二轴限定第一角，由第一轴相对于第三轴限定第二角，并且将孔构造成插入工具可进入的(accessible)以利于插入植入物。
还提供了包含至少一个植入物的试剂盒。示例性试剂盒包含与将装置植入到受试者眼睛的泪点中所使用的植入工具操作性接合的一个或多个植入物。
本文所述的装置和方法包括可移除的、并且可选地药物释放性泪腺植入物，其可以通过泪点植入到泪小管中。在各种实施方式中，本文所描述的泪腺植入物利用了鼻泪排水系统(nasolacrimaldrainagesystem)的特征(例如，通过模拟泪小管的形状)以提供改善的患者舒适性和眼解剖结构中植入物的保留。以这种方式，本文所描述的示例性泪腺植入物克服了与当前植入物有关的缺点。本文所描述的泪腺植入物易于植入和取出而无过多泪点或相关小管的偏压(偏置，biasing)，并且一旦植入则牢固地保留在泪小管中，可选地不需要预先将尺寸调整至具体的泪点或泪小管直径。在各种实施方式中，植入物是药物递送系统，其以所需的治疗水平提供一种或多种药物或其它治疗剂在延长的一段时间内的持续、局部释放。
在示例性实施方式中，本发明提供了一种用于插入到泪小管中的植入物。示例性植入物包括第一部件，其限定了第一轴并且具有沿第一轴的第一末端。植入物还包括第二部件，其限定了第二轴并且具有沿第二轴的第二末端。植入物还包括第三部件，其以第一角连接第一部件的第一末端和第二部件的第二末端以形成有角度的交叉。第三部件包括特征为第三轴和第二角的孔。将孔构造成插入工具可进入的以有利于植入物的插入。在各种实施方式中，由第一轴相对于第二轴限定第一角，并且由第一轴相对于第三轴限定第二角。
在各种实施方式中，本发明包括具有本发明的植入物和用于将植入物插入到泪点的插入工具的试剂盒。
还提供了使用一种或多种泪点植入物治疗眼部疾病的方法。
在以下详细说明中部分地说明了本文所公开的方法的这些及其它实施方式、优势和方面。
附图说明
在附图中，在若干视图中，相似的数字描述相似的组件。具有不同字母后缀的相同数字代表类似组件的不同情况。通过举例，但不进行限制，附图总体上说明了本文所公开的各种实施方式。
图1示出了与眼有关的解剖学组织结构的实例，这些组织结构中的某些提供了其中可以使用泪腺植入物的适合环境。
图2示出了与眼有关的解剖学组织结构的另一个实例，这些组织结构中的某些提供了其中可以使用泪腺植入物的适合环境。
图3A提供了根据本发明的实施方式的植入物的透视图。
图3B是根据本发明的实施方式的植入物的侧视图。
图3C是示出根据本发明的实施方式的植入物的第二部件和第三部件的侧视图。
图3D是根据本发明的实施方式的植入物的后视图。
图3E是沿图3D的线III(E)-III(E)所取的剖视图，其示出了根据本发明的实施方式的带有孔的植入物。
图3F是围绕圆III(F)所取的图3E的局部放大图，其示出了根据本发明的实施方式的植入物的第二部件、第三部件和在第三部件中形成的孔。
图4A提供了根据本发明的实施方式的植入物的透视图。
图4B是示出根据本发明的实施方式、具有在第二部件中形成的腔的植入物的剖视图。
图4C是围绕图4B的圆IV(C)所取的局部放大图，其示出了根据本发明的实施方式的植入物的第二部件中的腔和第三部件中的孔。
图5提供了根据本发明的一个实施方式的植入物的局部剖视图。
图6提供了根据本发明的另一个实施方式的植入物的局部剖视图。
图7示出了插入工具与根据本发明的实施方式的植入物的接合。
图8A提供了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物的初始保留数据。
图8B列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在一天内的保留数据。
图8C列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在一周内的保留数据。
图8D列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在两周内的保留数据。
图8E列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在四周内的保留数据。
图8F列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在八周内的保留数据。
图8G列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在十二周内的保留数据。
图9是比较本发明的植入物(下泪点)和商品化植入物(上泪点)的保留率的图。两种植入物植入在患者相同的眼睛中。
图10A示出了用于本文比较研究的商品化植入物的侧视图。
图10B示出了用于本文比较研究的商品化植入物的俯视图(顶视图，topview)。
图10C是沿图10A的线A-A所取的剖视图，其示出了在用于本文比较研究的商品化植入物中形成的改变的腔。
图10D是从图10C的圆B所取的局部放大图，其示出了用于本文比较研究的商品化植入物中的改变的腔的开口处的唇(唇缘、边缘，lip)。
图11提供了用于本文比较研究的基线人口统计。
图12列出了根据本发明的多个实施方式的多个示例性植入物在四周内的保留数据。
图13示出了在用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗的四周内平均眼内压(IOP)相对于基线的变化。
图14示出了在用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗的四周内，相对于基线实现分类绝对眼内压(IOP)降低的受试者的百分比。
图15示出了在用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗的四周内IOP相对于基线的百分比变化。
图16示出了当从单个泪点植入物给予拉坦前列素时，缺少眼内压降低的剂量依赖性。
图17示出了由图16的泪点植入物递送的拉坦前列素的剂量。
图18是将在GLAU11和GLAU12研究中使用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗期间IOP相对于基线的变化进行比较的图解说明。标记有(■)的数据是具有未优化的药物核心的泪点塞(泪小管栓，punctualplug)。通过上(46μg)和下(95μg)塞给予最大剂量141μg。标记有(◆)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。通过上(46μg)和下(95μg)塞给予最大剂量141μg。结果表明两个研究中相当的IOP持续降低，在第4周降低超过5mmHg。N＝眼睛数。
图19是将在使用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗期间IOP相对于基线的变化进行比较的图解说明。标记有(◆)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。通过上(95μg)塞给予最大剂量95μg。下塞是空白。标记有(■)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。通过上(95μg)塞给予最大剂量95μg。下塞是开放的。标记有(▲)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。通过下(95μg)塞给予最大剂量95μg。上塞是空白。
图20是将在使用根据本发明的实施方式的持续释放眼科药物递送系统治疗期间IOP相对于基线的变化进行比较的图解说明。标记有(◆)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。给予的最大剂量为95μg。标记有(■)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。给予的最大剂量为141μg。标记有(▲)的数据是针对经修改以增强插入和保留的泪点塞。给予的最大剂量为190μg。
图21是GLAU12和GLAU13的五个治疗组(treatmentarms)的图解说明(实施例5和6)。N＝受试者数。
图22是探索重复塞放置的效果的GLAU12补充(Addendum)的两个治疗组的图解说明。
图23列出了均旨在治疗(ITT)组的GLAU12和GLAU13研究中IOP相对于基线变化(mmHg)的汇总。N＝眼睛数。
图24是GLAU12研究的所有IOPITT组从第1天至第12周中的IOP降低(mmHg)的图解说明。N＝眼睛数。
图25是GLAU12研究的第二ITT组(第一塞丢失/取出后排除的IOP)从第1天至第12周中的IOP降低(mmHg)的图解说明。N＝眼睛数。
图26是GLAU12补充研究中两个ITT组在第2疗程(12周主研究后的附加8周)中的IOP降低(mmHg)的图解说明。N＝眼睛数。
图27是GLAU13研究的所有IOPITT组从第1天至第12周中的IOP降低(mmHg)的图解说明。该数据表明，拉坦前列素的效果和IOP的降低可能受到塞位置的影响。N＝眼睛数。
图28是GLAU13研究的第二ITT组(第一塞丢失/取出后排除的IOP)从第1天至第12周中的IOP降低(mmHg)的图解说明。该数据表明，拉坦前列素的效果和IOP的降低可能受到塞位置的影响。N＝眼睛数。
图29是经过12周的IOP相对于基线的变化(mmHg)的图解说明，示出了GLAU12的所有IOPITT组中的IOP降低超过5mmHg的眼睛的百分比。N＝眼睛数。
图30是经过12周的IOP相对于基线的变化(mmHg)的图解说明，示出了GLAU12的第二ITT组(第一塞丢失/取出后排除的IOP)中的IOP降低超过5mmHg的眼睛的百分比。N＝眼睛数。
图31是经过12周的IOP相对于基线的变化(mmHg)的图解说明，示出了GLAU13的所有IOPITT组中的IOP降低超过5mmHg的眼睛的百分比。N＝眼睛数。
图32是经过12周的IOP相对于基线的变化(mmHg)的图解说明，示出了GLAU13的第二ITT组(第一塞丢失/取出后排除的IOP)中的IOP降低超过5mmHg的眼睛的百分比。N＝眼睛数。
图33是在GLAU11、12和13研究中使用的塞设计的列表及描述。
图34是在GLAU12研究中使用的塞在第1天至第12周的每个时间点眼睛对上塞和下塞保留的图解说明，所述保留表示为百分比。
图35是列出在GLAU12研究中使用的塞在第1天至第12周的每个时间点眼睛对上塞和下塞保留的表，所述保留表示为百分比。N＝眼睛数。
图36是在GLAU12补充研究中使用的塞在第2疗程(8周)和第3疗程(4周)的每个时间点眼睛对上塞和下塞保留的图解说明，所述保留表示为百分比。
图37是在GLAU13研究中使用的塞在第1天至第12周的每个时间点，眼睛对上塞和下塞保留的图解说明，所述保留表示为百分比。
图38是列出在GLAU13研究中使用的塞在第1天至第12周的每个时间点眼睛对上塞和下塞保留的表，所述保留表示为百分比。N＝眼睛数。
图39是表示在GLAU12和GLAU13研究中使用的塞在4周区段(0-4周、4-8周和8-12周)中眼睛对上塞保留的表，所述保留表示为百分比。
具体实施方式
A)介绍
在各种实施方式中，本发明针对的是眼疾病如青光眼或高眼压症的治疗。在某些实施方式中，本发明包括使用植入物，其包含在治疗疾病中使用的治疗剂的持续释放制剂。所述植入物经构造以在其植入到眼睛中的期间(例如，治疗期)向所述眼睛递送治疗有效量的治疗剂。在示例性实施方式中，所述疾病是青光眼并且所述治疗剂是前列腺素或其衍生物。在某些实施方式中，所述植入物是泪点塞，其构造用于通过人泪点插入到相应的泪小管中并且保留在所述小管中。在示例性实施方式中，治疗剂的持续释放制剂在约4周至约12周的期间以足以降低眼睛的眼内压的治疗剂量释放。在各种实施方式中，试剂的治疗剂量足以将眼内压相对于基线(例如，“正常”)降低至少4mmHg。
在某些实施方式中，提供了一种用于治疗被诊断为患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的眼睛的方法。在这种情况下，提供了用于插入到眼睛的上和/或下泪点的泪腺植入物。每个泪腺植入物均包含用于治疗OAG和/或OH的治疗剂的持续释放制剂，其中所述持续释放制剂可以以治疗有效量释放至少4周且长达12周或更长。在一个实施方式中，泪腺植入物被至少插入到上泪点中。在一个方面，这种治疗有效剂是拉坦前列素。在治疗OAG和/或OH的这种情况下，IOP被降低。在示例性实施方式中，在治疗期间，本发明的方法提供了相对于基线的至少约4mmHg、至少约5mmHg、至少约6mmHg或至少约7mmHg的IOP降低。
在某些实施方式中，提供了一种用于治疗被诊断为患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的眼睛的方法，其中将包含治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物插入到上或下泪点中并且将不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物插入到眼睛的开放泪点(openpunctum)(即，不含第一泪腺植入物的上泪点或下泪点)中。在本文中也将该第二泪腺植入物称为“空白”植入物。在一个实施方式中，所述第一泪腺植入物以治疗有效剂量持续释放所述治疗剂至少四(4)周。在另一方面，所述第一泪腺植入物以治疗有效剂量持续释放所述治疗剂至少十二(12)周。
在某些其它实施方式中，提供了一种用于治疗被诊断为患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的眼睛的方法，其中在治疗之前测量所述眼睛IOP以获得基线IOP，并且其中将包含持续释放制剂的泪腺植入物插入到泪点中。在示例性实施方式中，所述IOP在第6周相对于基线降低了至少5.5mmHg，在第12周相对于基线降低了至少4.0mmHg，或在第12周相对于基线降低了至少5.0mmHg。
在示例性实施方式中，本发明的方法利用了拉坦前列素-洗脱型泪点植入物。使用拉坦前列素-洗脱型泪点植入物将拉坦前列素递送至眼的先前的方法遭遇了不同的和最小限度的成功。例如，如图16所示，在下泪点中植入有单个拉坦前列素-洗脱塞的眼中，IOP的降低是最小的，并且在拉坦前列素负荷为3.5μg至95μg的范围内是基本相同的，尽管通过拉坦前列素负荷较高的塞递送了更多的拉坦前列素，但IOP不会降低。参见图17。因此，令人惊讶的是，其中眼在上和下泪点中同时具有拉坦前列素-洗脱型泪点植入物、在上和下泪点的任一个中具有空白和拉坦前列素-洗脱型泪点植入物、或者在某些情况下在上泪点中具有拉坦前列素-洗脱型泪点植入物而在下泪点中不具有植入物的本发明的方法在约两周后获得了统计学显著的IOP降低。参见实施例6和表8。
本文还公开了在本发明的方法中使用以用于治疗多种疾病和病症的眼部植入物的示例性结构。示例性的结构包括用于至少部分插入通过泪点并进入到其相关泪小管的泪腺植入物。多个实施方式进一步提供了用于将泪腺植入物放置到泪点的插入工具。本文还公开了示例性的植入物，其包括并入到整个装置、装置的一个或多个部分中或治疗剂的核心中(例如局部治疗剂核心)的治疗剂。本发明的装置可以用于治疗各种疾病。
在本发明的方法的多个实施方式中，将本发明的泪腺植入物通过泪点植入并且进入到其相关小管中，在各种实施方式中，抑制了或阻断了眼泪通过其流过。在各种实施方式中，抑制或阻断眼泪流的装置可用于治疗干眼病。在示例性实施方式中，泪腺植入物的插入允许治疗剂的递送。在多个实施方案中，递送是持续递送。并入到本发明的植入物中的示例性治疗剂是用于治疗眼睛，或者它们可以用于更广泛的全身疗法。例如，使用本发明的装置，所述治疗剂可以被递送至鼻部通道、至内耳系统或至其它通道或系统中以用于治疗多种疾病，包括但不限于眼部感染、眼部炎症、青光眼、其它眼部疾病、其它眼部病症、窦性或过敏症(asinusorallergydisorder)、头晕或偏头痛。本发明的装置用于以具有治疗功效的量全身递送一种或多种治疗剂。
本领域的普通技术人员能够理解的是，本发明的下列详细说明仅是说明性的并且不意欲以任何方式进行限制。对于这些技术人员，本发明的其它实施方式将容易地显示它们具有本发明公开的益处。现在将对如附图中所示的本发明的实施过程进行详细参考。在整个附图以及随后的详细说明中，将使用相同的参考指示来指代相同或相似的部分。
B)定义
如本文所使用的，如在专利文件中所常见的，术语“一个/一种(a)”或“一个/一种(an)”用于包括一个/一种或多于一个/一种，其独立于“至少一个/一种”或者“一个/一种或多个/多种”的任何其它情况或用法。
如本文所使用的，除非另外说明，否则术语“或”用于表示无排他性的，或者从而使得“A或B”包括“A但不是B”、“B但不是A”和“A并且B”。
如本文所使用的，术语“约”用于指代大约、近似、几乎或接近于等于所指明量或者等于所指明量的量，例如，所指明量加上/减去约5％、约4％、约3％、约2％或约1％。
如本文所使用的，“轴”是指部件沿其延伸的一般方向(总体方向，generaldirection)。根据该定义，部件不需要相对于轴是完全或部分对称的、或者沿轴方向是直的。因此，在该定义的范围内，本专利申请所公开的以轴为特征的任何部件不局限于对称或直的结构。
在本文档中，术语“近端”是指相对更接近眼角膜的位置，而术语“远端”是指相对远离角膜并且更深地插入到泪小管中的位置。
在随附权利要求中，术语“包括(including)”和“其中(inwhich)”用作各个术语“包含(comprising)”和“其中(wherein)”的平易英语(plain-English)的等价形式。另外，在以下权利要求中，术语“包括”和“包含”是开放式的，即包括除在权利要求中在该术语后所列的那些之外的元素的系统、组件、装置、制品或方法仍认为落入该权利要求的范围内。此外，在以下权利要求中，术语“第一”、“第二”和“第三”等仅作为标记使用，而不意欲对它们的对象强加数字要求。
如本文所使用的，术语“不良事件”是指无论是在临床试验或临床实践中，进行包括药物和/或医疗装置的治疗性处理(治疗性处置，therapeutictreatment)的患者所经历的任何不希望的临床事件。不良事件包括患者病况或实验室结果的变化，它对患者的健康或良好状态具有或可能具有有害作用。例如，不良事件包括但不限于：在放置前识别的装置故障、装置位置不正、放置后装置故障、持续炎症、内眼炎、角膜并发症(角膜水肿、浑浊化或移植物代偿失调)、慢性疼痛、虹膜色素变化、结膜充血、睫毛生长(睫毛的长度、稠密度、色素淀着和数目增加)、眼睑皮肤变深、眼内炎症(虹膜炎/葡萄膜炎)、黄斑水肿(包括黄斑囊样水肿、视力模糊、灼烧和刺痛)、异物感、发痒、点状上皮角膜病变、干眼、多泪、眼痛、眼睑结痂、眼睑不舒适/疼痛、眼睑水肿、眼睑红斑、畏光、VA下降、结膜炎、复视、从眼排出(dischargefromtheeye)、视网膜动脉栓塞、视网膜脱离、糖尿病性视网膜病变引起的玻璃体出血、上呼吸道感染/感冒/流感、胸痛/心绞痛、肌肉/关节/背痛、和皮疹/皮肤过敏反应、眼瘙痒、流泪增加、眼充血和点状角膜炎。在示例性实施方式中，与使用滴剂形式的治疗剂时所发生的事件(例如，当以与本文所述的装置所递送的剂量基本相同的单位剂量通过滴剂给予治疗剂时)相比，使用本发明的装置和方法产生了以下一种或多种：(i)较少不良事件的发生；或者(ii)不良事件的严重性较低。
如本文所使用的，短语“基本由…组成(consistingessentiallyof)”将组合物限定至指定的材料或步骤以及不会实质上影响组合物的基本和新特征的那些额外的未限定的组分。
如本文所使用的，术语“连续的”或“连续地”表示基本是未被打破的或不中断的。例如，连续给予的活性剂是在一段时间内基本不间断地给予的。
如本文所使用的，术语“直径”涵盖了宽的含义。例如，相对于具有圆形横截面的部件，术语“直径”具有常规含义并且是指通过圆心连接圆周上两点的直线。当横截面不是圆形时，本公开中的术语“直径”是指横截面的特征直径(characteristicdiameter)。“特征直径”是指与元件(element)的横截面具有相同表面积的圆的直径。在本申请中，“直径”与“特征直径”是可互换的。
如本文所使用的，术语“眼”是指与眼有关的任何和所有解剖学组织和结构。眼是球形结构，其壁具有三层：外层巩膜、中层脉络膜层和内层视网膜。巩膜包括保护内层的坚韧的纤维覆盖层。它大部分是白色的，除了位于前部的透明区(transparentarea)，角膜，它允许光进入眼。位于巩膜内部的脉络膜层含有许多血管并且在眼的前方改变为着色的虹膜。双凸面晶状体位于瞳孔的紧后方。晶状体后方的房室充满为胶凝物质的玻璃体液。前房和后房分别位于角膜和虹膜之间，并且充满房水。在眼的后方是光检测视网膜。角膜是光学透明组织，它将图像输送到眼的后方。它包括血管组织，通过浸入泪液和房水并从沿角膜和巩膜之间的接合处排列的血管将营养物和氧提供至血管组织。角膜包括将药物渗透至眼的一个路径。与眼有关的其它解剖学组织结构包括泪腺排水系统，其包括分泌系统、分配系统和排泄系统。分泌系统包括通过眨眼和由于泪蒸发所造成的温度变化刺激的分泌器以及具有传出副交感神经供应并且对物理或情绪刺激起响应而分泌眼泪的反射分泌器。分配系统包括眼睑和围绕睁开眼睛的睑缘的眼泪弯液面，其通过眨眼将泪分布在眼表面上，从而减少干燥区域的发展。
如本文所使用的，术语“植入物”是指可以构造以通过例如药物核心或药物基质含有或浸渍有药物的结构，如在本专利文档和在WO07/115,261(该专利以其全部内容通过引用结合于此)中所公开的那些，并且当将所述结构沿患者中泪液的路径植入到目标位置时，其能够将一定量的活性剂(如，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂)释放到泪液中以持续释放一段时间。术语“植入物”、“塞”、“泪点塞”和“泪点植入物”在本文中指代类似的结构。同样地，术语“植入体”和“塞体”在本文中指代类似的结构。本文所描述的植入物可以插入到受试者的泪点中，或通过泪点进入到小管中。植入物还可以是药物核心或药物基质本身，其构造用于插入到泪点中而不用被容纳在载体(如，泪点植入物封堵器(occluder))中，例如，具有聚合物组分和拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂组分，而无围绕该聚合物组分和拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂组分的额外结构。
如在本文中示例性实施方式中所使用的，将“效力损失”(LoE)定义为当从第0天开始连续使用拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)时任一只眼或两只眼中的IOP增加到基线(清洗后)IOP。由于LoE，在受试者可以完成研究之前跟踪受试者至少4周，并且在2次顺序探访中确认LoE。
如本文所使用的，“药学上可接受的载体”是本领域普通技术人员已知的在配制药物组合物中有用的任何生理上可接受的载体。适合的载体包括聚合物基质、无菌蒸馏水或纯化水、等渗溶液(如等渗氯化钠或硼酸溶液)、磷酸盐缓冲盐水(PBS)、丙二醇和丁二醇。其它适合的载体组分包括硝酸苯汞、硫酸钠、亚硫酸钠、磷酸钠和磷酸二氢钠。其它适合的载体成分的其它实例包括醇类、脂肪类和油类、聚合物、表面活性剂、脂肪酸类、硅酮油类、润湿剂、保湿剂、粘度调节剂、乳化剂和稳定剂。组合物还可以包含辅助物质，即抗微生物剂，如氯代丁醇、对羟基苯甲酸酯类或有机汞化合物；pH调节剂，如氢氧化钠、盐酸或硫酸；和增粘剂，如甲基纤维素。示例性的最终组合物是无菌的，基本不含外来颗粒，并且具有在患者舒适性和可接受性与最佳药物稳定性所期望的pH之间平衡的pH。示例性的“药学上可接受的载体”是如本文所使用的“眼科可接受的载体”，它是指与化合物不反应并且适合于给予至患者的任何物质或物质的组合。在示例性实施方式中，载体是适合于局部施用至患者的眼睛的水性载体。在各种实施方式中，载体进一步包括可能期望在本发明的眼科组合物中使用的其它成分，其包括抗微生物剂、防腐剂、助溶剂、表面活性剂和造粘剂(viscositybuildingagent)。
在各种实施方式中，“药学上可接受的载体”包括多于一种治疗剂。
如本文所使用的，术语“泪点”是指泪小管末端处的孔口，其在泪湖(lacuslacrimalis)侧面末端的眼睑缘处可见。泪点(泪点的复数)起到再吸收泪腺所产生的眼泪的作用。按照排水的流动顺序，泪腺排水系统的分泌部分包括泪点、泪小管、泪囊和泪道。眼泪及其它可流动物质从泪道排入到鼻系统的通道中。泪小管包括上(上方的)泪小管和下(下方的)泪小管，其分别终止于上泪点和下泪点。上和下泪点在睫毛和靠近结膜囊的泪腺部分的接合处在睑缘的中间末端略微升高。上和下泪点一般是由组织的结缔环围绕的圆形或略微卵圆形的开口。泪点中的每一个在泪小管弯曲处变得更水平之前通向到它们各自小管的垂直部分，从而在泪囊的入口处彼此连接。小管一般是管形的，并且沿弹性组织所围绕的复层扁平上皮排列，这允许它们扩张。
术语“受试者”和“患者”是指动物，如哺乳动物，其包括但不限于灵长类(例如，人类)、牛、绵羊、山羊、马、狗、猫、兔、大鼠、小鼠等。在各种实施方式中，受试者或患者是人类。
“眼内压-降低治疗剂”可以包含药物并且可以是任何下列物质或它们的等价物、衍生物或类似物，包括抗青光眼药物(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂))、碳酸酐酶抑制剂(CAI，全身性和局部性)、治疗剂(如前列腺素、抗前列腺素、前列腺素前体)，包括抗青光眼药物，其包括β-阻断剂如噻吗洛尔、倍他洛尔、左布诺洛尔、阿替洛尔(参见第4,952,581号美国专利)；肾上腺素能激动剂，其包括可乐定衍生物，如阿可乐定或溴莫尼定(参见第5,811,443号美国专利)；和前列腺素类似物，如比马前列素、曲伏前列素、他氟前列素、拉坦前列素等。在示例性实施方式中，治疗剂已上市用于青光眼，并且可以使用其可市售制剂。进一步的治疗剂包括碳酸酐酶抑制剂，如乙酰唑胺、多佐胺、布林唑胺、醋甲唑胺、双氯非那胺、醋唑磺胺(乙酰唑胺，diamox)等。
术语“局部”是指身体组织或器官的任何表面。局部配方是施用于体表(如眼)的一种，用以治疗该表面或器官。如本文所使用的局部配方还包括能够将治疗剂释放到眼泪中以获得向眼局部给予的配方。
如本文所使用的，本文所使用的术语“治疗(treating)”或“治疗(treatment)”状况、疾病、病症、损伤或病况应理解是指以下一种或多种：(1)预防或延迟在可能患有或易患有所述状况、疾病、病症、损伤或病况但尚未经历或表现出所述状况、疾病、病症、损伤或病况的临床或亚临床症状的哺乳动物中发展的状况、疾病、病症、损伤或病况的临床症状的出现，(2)抑制所述状况、疾病、病症、损伤或病况，即阻止或减轻疾病或其至少一种临床或亚临床症状的发展，或者(3)缓解所述状况、疾病、病症、损伤或病况，即导致所述状况、疾病、病症、损伤或病况或至少一种其临床或亚临床症状的消退。在示例性实施方式中，本发明提供了一种治疗青光眼或高眼压症的方法，其包括将有效眼内压降低量的组合物与眼睛接触以降低眼压并将所述压力在降低的水平上维持持续的一段时间，例如至少约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12周。
如本文所使用的术语“递送”应理解为意指向宿主内的特定位置提供治疗有效量的药物活性剂，从而在所述特定位置处引起治疗有效浓度的药物活性剂。
如本文所使用的，术语“直径”涵盖了宽的含义。例如，对于具有圆形横截面的部件，术语“直径”具有常规含义并且是指通过圆形中心连接圆周上两点的直线。当横截面不是圆形时，本公开中的术语“直径”是指横截面的特征直径。“特征直径”是指与元素的横截面具有相同表面积的圆的直径。在本申请中，“直径”与“特征直径”是可互换的。
本发明的一些实施方式提供了拉坦前列素或另外一种或多种活性剂用于治疗以下的应用：糖尿病性视网膜病、葡萄膜炎、眼内炎症、角膜炎、眼干、黄斑水肿(包括黄斑囊样水肿)、感染、黄斑变性、视力模糊、疱疹性结膜炎、睑缘炎、视网膜或脉络膜新生血管以及其它增殖性眼病。在一些实施方式中，本发明提供了抗青光眼药物用于治疗上述疾病的应用。在某些实施方式中，提供了前列腺素或前列腺素类似物用于治疗上述疾病的应用。
如本文所使用的“前列腺素衍生物”是指具有20个碳原子和5-碳环的基本前列腺素结构的化合物。在本发明中使用的示例性前列腺素衍生物为PGI2、PGE2和PGF2α型。可以通过掺入或消除官能团(例如，HO、羰基、醚、酯、羧酸、卤化物)或通过添加基于碳原子的基团(例如，Me、Et、i-Pr等)来扩展结构。参见，例如，第7,910,767号美国专利。在一些实施方式中，前列腺素衍生物是PGA、PGB、PGD、PGE和PGF的衍生物，其中已用含有环结构的常见特征修饰了ω链。参见，例如，第5,296,504号美国专利。在本发明中使用的前列腺素衍生物是从头合成的或者对天然存在的前列腺素的修饰而获得。
C)药物递送系统
申请人在本文中公开了一种用于在患者的眼情中治疗开角型青光眼(OAG)和/或高眼压症(OH)的方法，其利用了包含持续释放制剂以向眼中递送治疗剂的泪腺植入物。这些眼睛疾病的治疗依赖于用于给予治疗剂的药物递送系统，其中所述治疗剂可以是用于降低IOP的已知药物或新开发的药物。所述药物递送系统包含1)治疗剂、2)泪腺植入物和3)持续释放制剂，同时考虑到了所治疗的具体疾病。
在本文中，申请人首次提供了用于治疗OAG和/或OH的方法，其中在治疗期(例如，4-12周)由本发明的泪腺植入物给予治疗有效剂量的治疗剂(例如，拉坦前列素)，其中IOP在所述治疗期降低了临床意义的量(例如，相对于基线约5mmHg)。在这种情况下，除了由所述植入物洗提出的治疗剂之外不需要额外的治疗以降低临床意义量的IOP。
为了容易理解本发明，将详细说明所述药物递送系统及其组分的每一个，随后详细说明其中降低眼内压(IOP)的用于治疗OAG和/或OH的方法和临床应用。
1)治疗剂
一般地，在本发明的方法中使用的药物活性剂或药物可以是可以由植入物递送的任何化合物、物质的组合物或它们的混合物，如本文中所描述的那些，从而对(例如)眼睛产生有益并且有用的结果，特别是在获得所需的局部或全身性生理学或药理学效果中有效的药剂。
此类药剂的实例包括但不限于麻醉剂和止痛剂，如利多卡因及相关化合物、苯二氮(benzodiazepam)及相关化合物等；抗癌剂，如5-氟尿嘧啶、阿霉素及相关化合物等；抗真菌剂，如氟康唑及相关化合物等；抗病毒剂，如磷甲酸三钠、三氟胸苷、阿昔洛韦、更昔洛韦、DDI、AZT等；细胞转运/迁移临剂(celltransport/mobilityimpendingagent)，如秋水仙碱、长春新碱、细胞松弛素B及相关化合物等；抗青光眼药(例如，肾上腺素能激动剂、肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)、碳酸酐酶抑制剂(CAI，全身性和局部性)、类副交感神经功能药物、前列腺素和降血压性脂质及它们的组合)、抗微生物剂(例如，抗生素、抗病毒剂、抗寄生虫剂、抗真菌剂等)、皮质类固醇或其它抗炎剂(例如，NSAID或其它止痛剂和疼痛控制化合物)、解充血剂(例如，血管收缩剂)、防止或改变过敏反应的药剂(例如，抗组胺剂、细胞因子抑制剂、白三烯抑制剂、IgE抑制剂、免疫调节剂)、肥大细胞稳定剂、睫状肌麻痹药、散瞳剂等。
可以掺入到在本发明中使用的植入物中的其它药剂包括抗高血压剂；解充血剂，如苯肾上腺素、萘甲唑啉、四氢唑啉等；免疫应答调节剂，如胞壁酰二肽及相关化合物等；肽和蛋白质，如环孢菌素、胰岛素、生长激素、胰岛素相关生长因子、热休克蛋白及相关化合物等；类固醇化合物，如地塞米松、泼尼松龙及相关化合物等；低溶解度类固醇，如氟轻松及相关化合物等；碳酸酐酶抑制剂；诊断药剂；抗凋亡剂；基因疗法药剂；掩蔽剂；还原剂，如谷胱甘肽等；抗渗剂；反义化合物；抗增殖剂；抗体偶联物；抗抑郁剂；血流增强剂；抗哮喘药；抗寄生虫剂；非类固醇抗炎剂如布洛芬等；营养剂和维生素；酶抑制剂；抗氧化剂；抗白内障药物；醛醣还原酶抑制剂；细胞保护剂；细胞因子、细胞因子抑制剂和细胞因子保护剂；uv阻断剂；肥大细胞稳定剂；抗新血管生成剂，如抗血管生成剂，例如，基质金属蛋白酶抑制剂等。
在本文中使用的额外的药物活性剂的代表性实例包括但不限于神经保护剂如尼莫地平及相关化合物等；抗生素如四环素、氯四环素、杆菌肽、新霉素、多粘菌素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、庆大霉素、红霉素等；抗感染剂；抗菌剂如磺酰胺、磺胺醋酰、磺胺甲二唑、磺胺异噁唑；呋喃西林、丙酸钠等；抗变应性剂如安他唑啉、美沙吡啉、氯苯那敏、美吡拉敏、非尼拉敏等；抗炎剂如氢化可的松、醋酸氢化可的松、地塞米松21-磷酸盐、氟轻松、甲羟松、甲泼尼龙、泼尼松龙21-磷酸盐、醋酸氢化泼尼松、氟米龙、倍他米松、去炎松(triminolone)等；缩瞳药；抗胆碱酯酶，如匹鲁卡品、水杨酸毒扁豆碱、卡巴可、二异丙基氟磷酸脂、碘化磷酰胆碱、地美溴铵等；缩瞳剂；散瞳剂如硫酸阿托品、环喷托酯、后马托品、东莨菪碱、托吡卡胺、尤卡托品、羟基苯丙胺等；拟交感神经剂，如肾上腺素等；和前药，如，例如，在HansBundgaard主编的“DesignofProdrugs”，ElsevierScientificPublishingCo.,Amsterdam,1985中所描述的那些。除上述药剂之外，可以将适合于治疗、处理或诊断哺乳动物生物中病况的其它药剂包埋在共聚物中并使用本发明的药物递送系统进行给予。同样，对于药物活性剂，可以参考任何标准药物教科书，如，例如，Remington'sPharmaceuticalSciences。
可以在本发明的实践中使用上述治疗活性剂的任何药学上可接受的形式，例如，游离碱；游离酸；它们的药学上可接受的盐、酯或酰胺，例如，酸加成盐如盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、乙酸盐、草酸盐、戊酸盐、油酸盐、棕榈酸盐、硬脂酸盐、月桂酸盐、硼酸盐、苯甲酸盐、乳酸盐、磷酸盐、甲苯磺酸盐、甲磺酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、抗坏血酸盐、葡萄糖酸盐、乳糖酸盐和月桂基硫酸盐等；碱金属盐或碱土金属盐，如钠盐、钙盐、钾盐和镁盐等；水合物；对映体；异构体；立体异构体；非对映异构体；互变异构体；多晶形物、它们的混合物、它们的前药或它们的外消旋物或外消旋混合物。
可以与利用泪腺植入物的本发明的方法一起使用的额外药剂包括但不限于已经根据美国联邦食品、药品和化妆品法案(UnitedStatesFederalFood,Drug,andCosmeticAct)的505节或根据公共卫生服务法案(PublicHealthServiceAct)批准的药物，其中一些可见于美国食品和药物管理局(FDA)网站http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index。本发明的泪腺植入物还可以与橙皮书(纸质或电子形式)中所列的药物一起使用，其可见于FDA橙皮书网站(http://www.fda.gov/cder/ob/)，其具有或记录了与本专利文档提交日期相同、较早或较晚的日期。例如，这些药物可以包括尤其是多佐胺、奥洛他定、曲伏前列素、比马前列素、拉坦前列素、环孢菌素、溴莫尼定、莫西沙星、妥布霉素、布林唑胺、马来酸阿昔洛韦噻吗洛尔、酮咯酸氨丁三醇、醋酸氢化泼尼松、透明质酸钠、奈帕芬胺、溴芬酸、双氯芬酸、氟比洛芬、舒洛芬(suprofenac)、binoxan、帕坦诺、地塞米松/妥布霉素组合、莫西沙星或阿昔洛韦。
药物或其它药剂的进一步讨论可见于共有的美国专利申请公开号2009/0104248、美国专利申请公开号2010/0274204和美国专利申请公开号2009/0105749，它们以其全部内容通过引用结合于此。
前列腺素类
前列腺素被认为是有效的高眼压药物；然而，过去十年中所积累的证据显示一些前列腺素是非常有效的降眼压剂并且理想地适合于青光眼的长期医疗管理(参见，例如Bito,L.Z.BiologicalProtectionwithProstaglandinsCohen,M.M.编,BocaRaton,Fla.,CRCPressInc.,1985,第231-252页；以及Bito,L.Z.,AppliedPharmacologyintheMedicalTreatmentofGlaucomasDrance,S.M.和Neufeld,A.H.编,NewYork,Grune&Stratton,1984,第477-505页)。这样的前列腺素包括PGF2α、PGF1α、PGE2以及这些化合物的某些脂溶性酯，例如C1～C5烷基酯，例如1-异丙基酯。
因此，在某些实施方式中，治疗剂为前列腺素，包括其衍生物。前列腺素是前列腺烷酸的衍生物。取决于结构和前列腺烷酸骨架的脂环上所携带的取代基，多种类型的前列腺素是已知的。进一步的分类是基于前列腺素的类属型之后的数字下标所表示的侧链中不饱和键的个数(例如，前列腺素E1(PGE1)、前列腺素E2(PGE2))和基于由α或β所表示的脂环上取代基的构型(例如，前列腺素F2α(PGF2α))。任何这些前列腺素在本发明中均是有用的。
在本文描述的方法中使用的示例性治疗剂是拉坦前列素。拉坦前列素是一种前列腺素F2α的类似物。其化学名称为(Z)-7[(1R,2R,3R,5S)3,5-二羟基-2-[(3R)-3-羟基-5-苯基戊基]环戊基]-5-庚烯酸异丙基酯。其分子式为C26H40O5且其化学结构为：
拉坦前列素是无色至微黄色的油状物，其极易溶于乙腈并且易溶于丙酮、乙醇、乙酸乙酯、异丙醇、甲醇和辛醇中。它几乎不溶于水。
拉坦前列素被认为通过提高房水的外流来降低眼内压(IOP)。动物和人中的研究表明，主要作用机理是提高水流体从眼中的葡萄膜巩膜外流。拉坦前列素是通过角膜吸收的，在角膜中异丙酯前药水解为酸形式从而成为具有生物学活性的。人中的研究表明，在局部给予后约2小时在房水中达到峰值浓度。
拉坦前列素眼用溶液是标明用于降低患有开角型青光眼或高眼压症的患者中升高的IOP的市售产品。市售产品中拉坦前列素的量为约1.5微克/滴，这是对于一只眼的拉坦前列素的推荐每日总剂量。如上所述，滴眼剂尽管有效，但是可能是无效率的并且需要多次施用以维持治疗效果。低患者顺从性与这些效果相结合。
在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在说明性的实施方式中，单位剂量形式包括40μg至100μg的治疗剂。在示例性实施方式中，植入物包含约46μg或约95μg的拉坦前列素。
在示例性实施方式中，本发明的植入物为植入物对(成对植入物，apairofimplants)的部件。在各种实施方式中，植入物对被构造为单位剂量。在各种实施方式中，植入物被设计为单位剂量的抗青光眼剂的形式。在示例性实施方式中，抗青光眼剂为前列腺素。在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在说明性的实施方式中，单位剂量形式包括40μg至100μg的治疗剂。在示例性实施方式中，单位剂量为141μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，一个植入物包含约46μg的拉坦前列素，且另一个包含约95μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，单位剂量是用于双眼的单位剂量，其包括四个如本文所描述的植入物。
在示例性实施方式中，本发明的植入物为植入物对的部件。在各种实施方式中，植入物对被构造为单位剂量。在各种实施方式中，植入物设计为单位剂量的抗青光眼剂的形式。在示例性实施方式中，抗青光眼剂为前列腺素。在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在说明性的实施方式中，单位剂量形式包括40μg至100μg的治疗剂。在示例性实施方式中，单位剂量为190μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，每个植入物包含约95μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，单位剂量是用于双眼的单位剂量，其包括四个如本文所描述的植入物。
在示例性实施方式中，本发明的植入物为植入物对的部件。在各种实施方式中，植入物对被构造为单位剂量。在各种实施方式中，植入物被设计为单位剂量的抗青光眼剂的形式。在示例性实施方式中，抗青光眼剂为前列腺素。在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在说明性的实施方式中，单位剂量形式包括40μg至100μg的治疗剂。在示例性实施方式中，单位剂量为95μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，第一植入物包括约95μg的拉坦前列素，而第二植入物不包括拉坦前列素(例如，空白植入物)。在示例性实施方式中，单位剂量是用于双眼的单位剂量，其包括四个如本文所描述的植入物。
在替代实施方式中，本发明的植入物被构造为单位剂量的单一植入物。在各种实施方式中，植入物被设计为单位剂量的抗青光眼剂的形式。在示例性实施方式中，抗青光眼剂是前列腺素。在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在说明性的实施方式中，单位剂量形式包括40μg至100μg的治疗剂。在示例性实施方式中，单位剂量为95μg的拉坦前列素。在示例性实施方式中，第一植入物包括约95μg的拉坦前列素并且被插入到上泪点中而在下泪点中未插入植入物。在示例性实施方式中，单位剂量是用于双眼的单位剂量，其包括两个如本文所描述的植入物。
可以改变在本发明中使用的药物递送系统中的药物活性剂的试剂剂量水平，以获得对于特定给予系统和方法能够有效得到所需治疗响应的药物活性剂的量。因此，所选的剂量水平取决于这些因素，如，例如，所需的治疗效果、给予途径、所需的治疗持续时间和其它因素。取决于以下多种因素，可以广泛地改变以单个剂量或分开剂量给予至宿主的药物活性剂的每日总剂量，所述因素包括，例如，体重、一般健康状况、性别、饮食、给予时间和途径、吸收和排泄率、与其它药物的组合、待治疗的特定病况的严重程度等。在某些实施方式中，存在于本发明的药物递送系统中的药物活性剂的量可以为约0.1％w/w至约60％w/w的范围。在一个实施方式中，存在于本发明的药物递送系统中的药物活性剂的量可以为约1％w/w至约50％w/w的范围。
所述的治疗剂被配制成持续释放制剂并掺入到所述泪腺植入物中。这种持续释放制剂可以为药物核心的形式或分散于整个所述泪腺植入物中。在这种情况下，泪腺植入物可以是用治疗剂饱和的和/或浸渍的。但是，在描述持续释放制剂之前，首先对泪腺植入物进行详细说明。
2)泪腺植入物
植入物可以是将拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂释放持续的一段时间的不同设计的任何数量中的一种。以下专利文件的公开内容描述了在本发明实施方式的方法以及在制备那些植入物的方法中使用的实例植入物结构或加工实施方式，这些专利以其全部内容通过引用结合于此：美国申请序列号60/871,864(2006年12月26日提交且名称为“用于药物治疗的鼻泪排水系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国申请序列号11/695,537(2007年4月2日提交且名称为“用于鼻泪系统的药物递送方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美国申请序列号12/332,219(2008年12月10日提交且名称为“用于鼻泪系统的药物递送方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；美国申请序列号60/787,775(2006年3月31日提交且名称为“用于药物治疗的鼻泪排水系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国申请序列号11/695,545(2007年4月2日提交且名称为“用于药物治疗的鼻泪排水系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)；美国申请序列号60/585,287(2004年7月2日提交且名称为“治疗介质递送装置以及使用这种递送装置用于向眼部递送该类治疗介质的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美国申请序列号11/571,147(2006年12月21日提交且名称为“治疗介质递送装置以及使用这种递送装置用于向眼部递送该类治疗介质的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDeliveryofSuchTreatmentMediumstotheEyeUsingSuchaDeliveryDevice)”)；美国申请序列号60/970,696(2007年9月7日提交且名称为“可张开的鼻泪排水系统植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国申请序列号60/974,367(2007年9月21日提交且名称为“可张开的鼻泪排水系统植入物(ExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国申请序列号60/970,699(2007年9月7日提交且名称为“用于治疗剂持续释放的药物核心的制备(ManufactureofDrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国申请序列号60/970,709(2007年9月7日提交且名称为“用于药物递送的鼻泪排水系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugDelivery)”)；美国申请序列号60/970,720(2007年9月7日提交且名称为“可张开的鼻泪排水系统植入物的制备(ManufactureofExpandableNasolacrimalDrainageSystemImplants)”)；美国申请序列号60/970,755(2007年9月7日提交且名称为“用于植入物装置和方法的前列腺素类似物(ProstaglandinAnaloguesforImplantDevicesandMethods)”)；美国申请序列号60/970,820(2007年9月7日提交且名称为“多种药物递送系统以及药物与泪点植入物的组合(MultipleDrugDeliverySystemsandCombinationsofDrugswithPunctalImplants)”)；美国申请序列号61/066,223(2008年2月18日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/049,347(2008年4月30日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/033,211(2008年3月3日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/049,360(2008年4月30日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/052,595(2008年5月12日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/075,309(2008年6月24日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/154,693(2009年2月23日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/209,036(2009年3月2日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/209,630(2009年3月9日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/036,816(2008年3月14日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/271,862(2009年7月27日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/252,057(2009年10月15日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号12/710,855(2010年2月23日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号60/871,867(2006年12月26日提交且名称为“用于抑制视觉缺陷的药物递送植入体(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美国申请序列号12/521,543(2009年12月31日提交且名称为“用于抑制视觉缺陷的药物递送植入体(DrugDeliveryImplantsforInhibitionofOpticalDefects)”)；美国申请序列号61/052,068(2008年5月9日提交且名称为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国申请序列号61/052,113(2008年5月9日提交且名称为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国申请序列号61/108,777(2008年10月27日提交且名称为“持续释放递送拉坦前列素以治疗青光眼(SustainedReleaseDeliveryofLatanoprosttoTreatGlaucoma)”)；美国申请序列号12/463,279(2009年5月8日提交且名称为“持续释放递送活性剂以治疗青光眼和高眼压症(SustainedReleaseDeliveryofActiveAgentstoTreatGlaucomaandOcularHypertension)”)；美国申请序列号61/049,337(2008年4月30日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号12/432,553(2009年4月29日提交且名称为“复合泪腺插入物及相关方法(CompositeLacrimalInsertandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/049,317(2008年4月30日提交且名称为“药物释放聚氨酯泪腺插入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美国申请序列号12/378,710(2009年2月17日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/075,284(2008年6月24日提交且名称为“青光眼的联合治疗(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美国申请序列号12/490,923(2009年6月24日提交且名称为“青光眼的联合治疗(CombinationTreatmentofGlaucoma)”)；美国申请序列号61/134,271(2008年7月8日提交且名称为“包含安慰剂的泪腺植入体(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美国申请序列号12/499,605(2009年7月8日提交且名称为“包含安慰剂的泪腺植入体(LacrimalImplantBodyIncludingComfortingAgent)”)；美国申请序列号61/057,246(2008年5月30日提交且名称为“植入物的表面处理以及相关方法(SurfaceTreatmentofImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/132,927(2008年6月24日提交且名称为“表面处理的可植入制品及相关方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美国申请序列号12/283,002(2008年9月5日提交且名称为“表面处理的可植入制品及相关方法(SurfaceTreatedImplantableArticlesandRelatedMethods)”)；美国申请序列号12/231,989(2008年9月5日提交且名称为“泪腺植入物以及相关方法(LacrimalImplantsandRelatedMethods)”)；美国申请序列号61/049,317(2008年4月30日提交且名称为“药物释放聚氨酯泪腺插入物(Drug-ReleasingPolyurethaneLacrimalInsert)”)；美国申请序列号12/231,986(2008年9月5日提交且名称为“用于治疗剂持续释放的药物核心(DrugCoresforSustainedReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国申请序列号61/050,901(2008年5月6日提交且名称为“泪点塞检测(PunctumPlugDetection)”)；美国申请序列号12/231,987(2008年9月5日提交且名称为“泪腺植入物检测(LacrimalImplantDetection)”)；美国申请序列号61/146,860(2009年1月23日提交且名称为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国申请序列号61/152,909(2009年2月16日提交且名称为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国申请序列号61/228,894(2009年7月27日提交且名称为“一种或多种抗青光眼剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAnti-GlaucomaAgents)”)；美国申请序列号61/277,000(2009年9月18日提交且名称为“用于治疗剂眼部持续释放的药物核心(DrugCoresforSustainedOcularReleaseofTherapeuticAgents)”)；美国申请序列号12/692,452(2010年1月22日提交且名称为“一种或多种药剂的持续释放递送(SustainedReleaseDeliveryofOneorMoreAgents)”)；美国申请序列号61/283,100(2009年11月27日提交且名称为“包含裂开和可插入药物核心的泪腺植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；国际申请序列号PCT/US2010/058129(2010年11月26日提交，公开为WO2011/066479且名称为“包含裂开和可插入药物核心的泪腺植入物(LacrimalImplantsIncludingSplitandInsertableDrugCore)”)；美国申请序列号61/139,456(2008年12月19日提交且名称为“物质递送泪点植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods)”)；美国申请序列号12/643,502(2009年12月21日提交且名称为“物质递送泪点植入物和方法(SubstanceDeliveringPunctumImplantsandMethods”)；美国申请序列号10/825,047(2004年4月15日提交且名称为“通过泪点塞的药物递送(DrugDeliveryviaPunctalPlug)”)；美国申请序列号12/604,202(2009年10月22日提交且名称为“通过眼植入物的药物递送(DrugDeliveryviaOcularImplant)”)；国际申请序列号PCT/US2005/023848(2005年7月1日提交，公开为WO2006/014434且名称为“治疗介质递送装置以及用于递送的方法(TreatmentMediumDeliveryDeviceandMethodsforDelivery)”)；国际申请序列号PCT/US2007/065792(2007年4月2日提交，公开为WO2007/115261且名称为“用于鼻泪系统的药物递送方法、结构及组合物(DrugDeliveryMethods,Structures,andCompositionsforNasolacrimalSystem)”)；和国际申请序列号PCT/US2007/065789(2007年4月2日提交，公开为WO2007/115259且名称为“用于药物治疗的鼻泪排水系统植入物(NasolacrimalDrainageSystemImplantsforDrugTherapy)”)。
闭塞元件(occlusiveelement)
在示例性实施方式中，本发明的方法使用了具有闭塞元件的植入物。闭塞元件可以安装至如下所述的保留结构并且与保留结构一起可扩展以抑制眼泪流动。闭塞元件可以抑制眼泪流过腔，并且闭塞元件可以覆盖至少部分保留结构以保护腔免遭保留结构的影响。闭塞元件包含尺寸与形状适合的材料，使得植入物可以至少部分地抑制甚至阻断流体流过中空组织结构，例如，泪液流过小管。闭塞材料可以是生物相容性材料(例如硅酮)的薄壁膜，其可以与保留结构一起扩展和收缩。闭塞元件形成为单独的薄材料管，如上所描述，其滑过保留结构的末端并锚定在保留结构的一端。可替代地，闭塞元件可以通过将保留结构在生物相容性聚合物(例如，硅酮聚合物)中浸涂形成。闭塞元件的厚度可以在约0.01mm至约0.15mm的范围内，并且通常为约0.05mm至0.1mm。
保留
在本发明方法的多个实施方式中，使用了包括保留结构的植入物从而将植入物保留在泪点或小管中。保留结构附接至或整合到植入体上。保留结构包含尺寸和形状适合的材料，使得植入物可以容易地定位在所需的组织位置中，例如，泪点或小管。在一些实施方式中，药物核心可以至少部分通过鞘(sheath)附接至保留结构。在一些实施方式中，保留结构包含构造成当将保留结构置于泪点时膨胀的水凝胶。保留结构可以包含具有轴向取向表面的附接部件。在一些实施方式中，当水凝胶水合时，水凝胶的膨胀可以压迫在轴向取向表面上以保留该水凝胶。在一些实施方式中，附接部件可以包含突出部、凸缘、边缘或通过部分保留结构的开口中的至少一个。在一些实施方式中，保留结构包括尺寸与形状基本配合泪点和小管的解剖学的植入体部分。
保留结构可以具有适合于至少部分配合在小管腔内的尺寸。保留结构可以在适合于插入的小外形构造(profileconfiguration)和将保留结构锚定在腔内的大外形构造之间可扩展，并且保留结构可以附接至药物核心远端附近。在具体的实施方式中，当保留结构从小外形构造扩展至大外形构造时，保留结构可以沿药物核心滑向近端附近。保留结构在大外形构造中沿药物核心的长度可以比在小外形构造中的短。
在一些实施方式中，保留结构是可弹性扩展的。小外形可以具有不超过约0.2mm的横截面，而大外形可以具有不超过约2.0mm的横截面。保留结构可以包括管状体，其具有通过槽(slot)分开的臂。保留结构可以至少部分布置在药物核心的上方。
在一些实施方式中，保留结构是机械可展开的并且通常扩展为所需的横截面形状，例如，用包含超级弹性形状记忆合金(如NitinolTM)的保留结构。可以使用除NitinolTM之外的其它材料，例如，弹性金属或聚合物、塑性可变形金属或聚合物、形状记忆聚合物等，以提供所需的扩展。在一些实施方式中，可以使用可获自SanDiego,CA的Biogeneral,Inc.的聚合物和涂层纤维。可以使用多种金属(如不锈钢)和非形状记忆合金，并且提供所需的扩展。这种扩展能力使得植入物能够适合于不同尺寸的中空组织结构中，例如，范围为0.3mm至1.2mm的小管(即一个尺寸适合所有)。尽管可以制备单个保留结构以适合0.3至1.2mm的小管，但是如果需要，可以使用多个替代性可选择的保留结构以适合该范围，例如，用于0.3至约0.9mm的小管的第一保留结构和用于约0.9至1.2mm的小管的第二保留结构。保留结构具有适合于所述保留结构所附接的解剖结构的长度，例如，约3mm的长度以用于布置在小管的泪点附近的保留结构。对于不同的解剖结构，长度可以适当地提供足够的保留力，例如，视情况而定1mm至15mm长度。
尽管植入体可以附接至如上所描述的保留结构的一端，但是在许多实施方式中，保留结构的另一端未附接至植入体，使得保留结构可以在保留结构扩展时滑过包括鞘体和药物核心在内的植入体。这种在一端上滑动的能力是所期望的，因为保留结构在宽度上扩展以呈现所需的横截面宽度时，它在长度上可能收缩。然而，应当指出的是，许多实施方式可以采用相对于核心不滑动的鞘体。
在许多实施方式中，保留结构可以从组织中回收。凸出物(例如钩、圈或环)可以从植入体部分延伸以有利于移除保留结构。
在一些实施方式中，鞘和保留结构可以包含两部分。
在某些实施方式中，在本发明的方法中使用的泪腺植入物具有优越的保留性能，并且基于其中植入了植入物从而将植入物保留所选择的一段时间的眼的百分比，相对于市售的塞，本发明的泪腺植入物在泪点和小管中保留了增加的一段时间(图9)。在其它实施方式中，评价了图33的本发明的泪腺植入物的保留性能，在几周的一段时间表现出了优越的保留率。参见图34-39。
在示例性实施方式中，本发明的方法使用了泪腺植入物，其经构造从而保持植入在泪点中至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长。在示例性实施方式中，泪腺植入物被构造成由泪点保留治疗剂的预期持续释放的持续时间。在各种实施方式中，治疗剂的预期持续释放的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周或至少约12周或更长。在各种实施方式中，至少约95％、至少约90％、至少约85％或至少约80％的所植入的植入物被保留治疗剂的预期控制释放的持续时间。在示例性实施方式中，植入物由泪点保留显示出治疗效力的一段时间。
在各种实施方式中，本发明提供具有提高植入物在泪点中保留的结构特征的植入物的应用。除了其它特征，构造本发明植入物的尾部(突出部，heel)(例如，330)以达到在泪小管壶腹(ampulla)(例如，252)中保持，从而有效地将植入物锁定就位。然而，申请人已认识到，要防止在装置的替换中起作用的所植入装置的旋转和相对运动，那么需要第一部件将尾部维持在壶腹中。因此，构造第一部件(例如，305)，从而当周围组织运动时稳定泪小管内的泪点塞，防止所述塞的旋转并维持定位。
图3-图6示出在本发明的方法中使用的泪腺植入物的示例性实施方式。所述示例性植入物通过泪点212,214可插入并进入到其相关小管208,210中。在本发明中使用的示例性泪腺植入物包含第一部件、第二部件和尾部，如图3A中所示的第一部件305、第二部件310和第三部件或尾部330。示例性泪腺植入物进一步包含在尾部中形成的孔，例如，在图3A中的第三部件或尾部330中形成的孔385。在一些实施方式中，示例性泪腺植入物进一步包含腔458(例如，图4A中所示的泪腺植入物)。
参照图3A，其中示出了在本发明方法中使用的示例性泪腺植入物300的透视图，第一部件305的特征在于第一轴A且第二部件310的特征在于第二轴B。
构造第三部件或尾部330从而以第一角θ1连接第一部件305和第二部件310，其中θ1是由第一轴A相对于第二轴B限定的。例如，在图3A中，第一角θ1是指从第一轴A开始并从第一轴A开始逆时针旋转至第二轴B的角。在一些实施方式中，第一轴A和第二轴B处于相同平面并且彼此相交。在一些实施方式中，第一轴A处于第二轴B平面之外的平面，并且第一轴A和第二轴B不相交。在这些实施方式中，第一角θ1是指由第一轴A的平行线相对于第二轴B限定的角。第一轴A的该平行线处在与第二轴相同的平面中并与第二轴相交。
在一些实施方式中，第一角θ1为约30度至约150度、约45度至约135度、或约75度至约105度。例如，在一些实施方式中，第一角θ1为约90度。
在一些实施方式中，植入物沿第一轴的总尺寸为约4mm至约8mm。在示例性实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约5mm至约7mm。在各种实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm。
在各种实施方式中，沿第二轴B的总尺寸为约1mm至约3mm，例如，约1.2mm至约1.9mm。
在一些实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.2mm。在各种实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约6.3mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.9mm。在一些实施方式中，沿第一轴的总尺寸为约4.8mm并且沿第二轴的总尺寸为约1.9mm。
第一部件305
在一些实施方式中，构造第一部件305以延伸进入小管，同时构造第二部件310以处在小管的垂直部分220,222并且延伸至相关泪点的开孔或开孔外。当将这种构造的泪腺植入物300插入小管时，第一轴A和第二轴B的交叉点一般处于小管弯曲处，如图2中的小管弯曲250。在一些实施方式中，第一部件305和第二部件310以第一角连接，并且角度为至少约45度，由此在第一部件和第二部件之间形成有角度的交叉。在各种实施方式中，当将泪腺植入物300安置在泪小管中时，至少部分的所述有角度的交叉相对于泪小管的小管弯曲偏移。在这个实施方式中，泪腺植入物300使用了解剖结构以有利于被植入的泪腺植入物300的保留。
图3B示出了本发明的示例性泪腺植入物300的侧视图。在一些实施方式中，第一部件305包括中间部分(intermediatesegment)315、尖端部分(tipsegment)或尖端(tip)325和位于向前部分和尖端部分之间的向前部分320。构造中间部分315从而通过第三部件或尾部330连接至第二部件310的同时，构造尖端部分或尖端325从而在第一部件305的另外两个部分之前并且在泪腺植入物300的其它部件之前插入通过泪点。
在一些实施方式中，一般说来，中间部分315、向前部分320和尖端部分或尖端325通过它们的形状是彼此可区分的。例如，在一些实施方式中，中间部分315具有大致圆柱形形状，其直径大于尖端部分或尖端325的直径。在各种实施方式中，向前部分320是逐渐尖细的(tapered)并且具有圆锥形状，从而使得向前部分320在一端连接中间部分315，而在另一端连接尖端部分或尖端325。在一些实施方式中，中间部分315向向前部分320的过渡或者向前部分320向尖端部分或尖端325的过渡是渐进的(gradual)和平滑的，使得在过渡处不存在可辨别的边缘。
在一些实施方式中，中间部分315具有圆柱形形状。在各种实施方式中，中间部分具有圆形横截面、椭圆形横截面或多边形横截面。中间部分315是长度和直径的任何有用组合。
在一些实施方式中，中间部分315具有约0.4mm至约0.8mm的直径。例如，在一些实施方式中，中间部分315的直径为约0.53mm至约0.63mm。在一些实施方式中，中间部分315沿第一轴A具有约0.5mm至约3.5mm的长度。例如，在一些实施方式中，中间部分315的长度为约1mm至约2.8mm。
在一些实施方式中，尖端部分或尖端325基本上是半球的或半球的一部分。在示例性实施方式中，半球或其部分具有约0.05mm至约0.3mm的半径。例如，在一些实施方式中，尖端部分或尖端325的半径为约0.20mm。
在一些实施方式中，向前部分320具有圆锥形构造，它从中间部分315的直径开始随着向尖端部分或尖端325靠近而逐渐变细。在一些实施方式中，向前部分320是短的并且急剧变细，从而形成较宽的锥角。向前部分320还可以是长的并且更逐渐地变细，从而形成较窄的锥角。在图3E中示出锥角θ3。在一些实施方式中，锥角θ3为约2°至约10°。例如，在一些实施方式中，锥角θ3为约3.8°至约7.8°。在一些实施方式中，θ3为约7.8°。在一些实施方式中，向前部分320沿第一轴A具有约1mm至约5mm的长度。例如，在一些实施方式中，向前部分320的长度为约1.7mm至约3.5mm。
第二部件310
参考图3B，在本发明方法中使用的植入物的一些实施方式中，第二部件310包括从第三部件或尾部330大致沿第二轴B的方向延伸的直立部分(uprightsegment)335。在各种实施方式中，第二部件310进一步包括在与第三部件或尾部330相反的一端连接至直立部分335的头端部分340。在一些实施方式中，当将泪腺植入物300安置在泪小管中时，构造第二部件310从而使得直立部分335位于所述小管的垂直部分中，同时头端部分340接触围绕泪点外部的组织。在示例性实施方式中，如图3A-图3F中所示的，直立部分335具有圆柱形形状，且头端部分340具有椭圆形或长方形(oblong)构造。然而，可以理解的是，可以使用任何其它适合的形状或构造并且它们在本发明的范围内。例如，在各种实施方式中，将直立部分335构造成圆锥形；将头端部分340构造成具有圆形、椭圆形或多边形横截面。
在一些实施方式中，直立部分335具有的特征直径为约0.7mm至约0.9mm。例如，在一些实施方式中，直立部分335的特征直径为约0.8mm。
在一些实施方式中，直立部分335在第二轴B方向上具有为约0.7mm至约1.5mm的长度。例如，在一些实施方式中，直立部分335沿第二轴B方向的长度为约0.9mm。
一般地，头端部分340具有以短轴和长轴为特征的横截面。短轴和长轴分别指代横截面的最短的特征直径和最长的特征直径。因此，短轴等于或小于长轴。例如，在一些实施方式中，当头端部分340具有圆形截面时，短轴和长轴具有相等的长度。在各种实施方式中，头端部分340具有椭圆形或长方形横截面，并且短轴比长轴短。在一些实施方式中，头端部分340在与第一轴A平行的方向上伸长。长轴表示第一部件305的延伸并且有利于将泪腺植入物300安置在泪点和小管中。在一些实施方式中，长轴为约1.5mm至约2.5mm。在各种实施方式中，短轴为约1mm至约1.5mm。例如，在一些实施方式中，头端部分340的长轴和短轴分别为约1.9mm和1.3mm。在一些实施方式中，头端部分340在第二轴方向上具有为约0.2mm至约0.4mm的厚度。例如，在一些实施方式中，头端部分340在第二轴方向上的厚度为约0.3mm。
仍然参见图3B，示例性的头端部分340包含面向第三部件或尾部330的底表面350和面向背离第三部件或尾部330的外表面355。示例性的头端部分340进一步包含将底表面350和外表面355相连接的边缘表面345。可以容易地改变底表面350和外表面355之间的距离。在一些实施方式中，所述距离为约0.2mm至约0.4mm。
在一些实施方式中，外表面355小于底表面350并且基本上是平的。在各种实施方式中，边缘表面345是逐渐变细的、弯曲的、角形的或多面的。在一些实施方式中，边缘表面345具有约0.2mm至约0.7mm的曲率半径。在一些实施方式中，底表面350大体上是平的并且被构造为当将泪腺植入物300安置在泪小管中时接触围绕泪点的外部组织。
第三部件或尾部330
在一些实施方式中，第三部件或尾部330包括上表面360、下表面365和侧表面370。在说明性的实施方式中，孔385从上表面360延伸至第三部件或尾部330中。在一些实施方式中，上表面360和下表面365基本上是平的并且彼此分开一定距离。该距离是容易改变的并且典型地为约0.3mm至约0.7mm。例如，在一些实施方式中，上表面360和下表面365被约0.4mm至0.6mm(例如，约0.53mm)的距离分开。在一些实施方式中，上表面360延伸到与第二部件310的交叉点之外。在一些实施方式中，上表面360延伸到与第二部件310的交叉点之外约0.3至约0.6mm的距离。上表面360还可以与侧表面370相接合。在各种实施方式中，上表面360与侧表面370由曲线交叉(curvedintersection)380相接合。在一些实施方式中，曲线交叉380具有约0.04mm至约0.08mm的曲率半径。
现参考图3D和图3F，在一些实施方式中，第三部件或尾部330包括尾部连接部分375，其构造成将第三部件或尾部330连接至第一部件305、或连接至第一部件305的中间部分315。尾部连接部分375具有易于改变的形状，包括平面或弯曲结构。在图3F中，尾部连接部分375在第二轴B的方向上的宽度沿第一轴A的方向上改变。例如，尾部连接部分375在侧表面370处或附近具有比第一部件305的中间部分315的直径更小的宽度。在一些实施方式中，在与中间部分315的交叉处或附近，尾部连接部分375的宽度增大并由此形成了如图3F中所示的凹口(notch)。可以理解的是，在与第一部件305或第二部件310相遇前，凹口沿第一轴A和第二轴B可以是较深的或较浅的。
凹口在本发明的植入物中不是必需特征。在一些实施方式中，尾部连接部分375具有与中间部分315的直径相同的尺寸。例如，第三部件或尾部330沿第二轴B的厚度等于第一部件305的中间部分315的直径。例如，在一些实施方式中，第三部件或尾部330在第二轴B的方向上的厚度以及中间部分315的直径均为约0.53mm至约0.63mm。在这样的构造中，第三部件或尾部330与中间部分315相连而未形成凹口，如图6中的替代尾部连接部分675所示的。
通过图示，图3A-图3F中所示的第三部件或尾部330与第一部件305的第一轴A基本平行。可以理解的是，这不是必要的。在一些实施方式中，第三部件或尾部330可以相对于第一轴A形成角。
孔385
图3E和图3F中详细示出了孔385的示例性结构，其中提供了泪腺植入物300的剖视图和局部放大剖视图。构造孔385以接收外部插入工具的尖端或其它突出部，从而有利于将泪腺植入物300插入泪点中。参见图7。包括尺寸、形状、角(θ2)以及孔在尾部中的位置在内的构造是可容易调整的，以有利于插入工具与孔的配合、尾部的柔性或泪腺植入物的保留。取决于植入物的目的或用途以及用于制备尾部的材料，以上所提及的孔的特征可容易地改变。本文所公开的孔385的构造是说明性的并且任何其它适合的构造均在本发明的范围内。
在图3F中，示例性的孔385的特征在于第三轴C和以与第一角θ1类似的方式由第一轴相对于第三轴A所限定的第二角θ2。在一些实施方式中，第二角θ2为约15°至约90°。例如，在一些实施方式中，第二角θ2为约45°。
在一些实施方式中，孔385沿第三轴C的方向具有约0.3mm至约0.7mm的深度。例如，在一些实施方式中，孔385的深度为约0.4mm，并且在一些实施方式中，为约0.6mm。孔385可以包括孔轴390，其一般为圆柱形，具有圆形、椭圆形、卵圆形或多边形的横截面。孔385还可以包括孔尖(boretip)395，孔轴390在此终止。示例性的孔尖395一般具有半球形构造。在一些实施方式中，孔轴390具有为约0.1mm至约0.3mm的特征直径。在一些实施方式中，孔的特征直径为约0.17mm。应当理解的是，在本申请中公开的形状、尺寸、取向是说明性的，并且任何其它适合的形状、尺寸或取向在本发明申请的范围内。另外，应当理解的是，所述孔的开口可以安置得更接近第二部件或更接近尾部边缘。
腔458
图4A-图4C示出了可通过泪点212,214插入并进入到其相关小管208,210的示例性泪腺植入物400。在图4A中，泪腺植入物400包含腔458，其被构造用于容纳向眼或周围组织释放的治疗剂核心(本文中也称为药物核心)或其它材料，以用于治疗多种眼、窦或其它疾病。
在所示的示例性实施方式中，腔458形成在头端部分340中并且具有穿过外表面355的开口。腔458可以是浅的，使得其保持在头端部分340内。腔458还可以是较深的并且延伸到头端部分340之外并进入直立部分335中。所示的示例性腔458大体上基本为圆柱形，具有圆形横截面。任何其它适合的构造也在本申请的范围内。例如，在一些实施方式中，腔458具有截球形构造，或者具有带有长方形或多边形横截面的圆柱形构造。
在一些实施方式中，腔458在第二轴B的方向上具有约0.2mm至约1.4mm的深度。例如，在一些实施方式中，腔458的深度为约1.2mm。在一些实施方式中，腔458具有约0.3mm至约0.7mm的直径。例如，在一些实施方式中，腔458的直径为约0.42mm至约0.55mm。在示例性的实施方式中，腔458延伸到直立部分335中，并且腔458的直径小于直立部分335的直径。
参考图4C，腔458包括底部482。在各种实施方式中，底部482是圆形的。在各种实施方式中，圆形的底部具有约0.03mm至约0.07mm的曲率半径。
图5示出了腔458的示例性构造。在图5中，腔458包括安置在腔458开口处的凸缘(lip)584或其它保留结构。可选地构造凸缘584或其它保留结构以部分封闭腔458，例如，防止治疗剂核心或其它材料从腔458中移出。在一些实施方式中，凸缘584是正方形截面的环，它从外表面355向下延伸至腔458中并朝着腔458的开口的中心向内延伸。在一些实施方式中，凸缘584具有耳片(tab)构造并且包括向内延伸至腔458的开口的多个间隔的凸缘。凸缘584可以向下延伸约0.02mm至约0.1mm，并且向内延伸约0.02mm至约0.1mm。例如，在一些实施方式中，凸缘584向下或向内延伸约0.05mm。
泪腺植入物的形成
在本发明的方法中使用的示例性泪腺植入物是由多种材料制成的，包括塑料、橡胶、聚合物或复合材料(composite)。本发明的示例性泪腺植入物由一种或多种材料形成，包括塑料、橡胶、聚合物、复合材料或其它适合的材料。在一些实施方式中，泪腺植入物由液体硅酮橡胶(液态硅橡胶，liquidsiliconerubber)形成。例如，在示例性实施方式中，泪腺植入物由作为NuSil4840液体硅酮橡胶、NuSil4870市售的材料或包括这种液体硅酮橡胶的混合物形成。这种混合物的实例包括作为6-4800市售的材料，其包含具有约1％至约5％(例如，约2％至约4％)的6-4800的NuSil4840。
在一些实施方式中，泪腺植入物由生物可降解材料形成，例如，生物可降解弹性材料，包括交联聚合物，如聚(乙烯醇)。在一些实施方式中，泪腺植入物可以包含共聚物，如硅酮/聚氨酯共聚物、硅酮/氨基甲酸乙酯(siliconeurethane)、硅酮/聚(乙二醇)(PEG)、和硅酮/甲基丙烯酸2-羟乙酯(HEMA)。如共同所有的2008年9月5日提交的Utkhede等人的名称为“用于持续释放治疗药物的药物核心(DRUGCORESFORSUSTAINEDRELEASEOFTHERAPEUTICAGENTS)”的第2009/0104243号美国专利公开中所讨论的，该专利公开以其全部内容通过引用结合于此，氨基甲酸乙酯(聚氨酯，urethane)类聚合物和共聚物材料允许使用多种加工方法并且彼此之间粘结良好。
选择材料的硬度以有利于泪腺植入物在泪点及其相关小管内的保留或改变泪腺植入物在泪点及其相关小管内的保留。因此，在一些实施方式中，将硬度计等级为约20D至约80D(例如，约30D至约70D，例如约40D至约60D)的材料用于调整参数，如患者的舒适度和保留。例如，在一些实施方式中，用于形成泪腺植入物的材料的硬度计等级为约40D。除了以上举例说明的那些材料之外，为泪腺植入物提供在所指明的范围内(特别地为约40D)的硬度计等级的材料也可以使用。在一些实施方式中，将较硬的材料或较软的材料用于整个泪腺植入物或其部分。在此情况下，泪腺植入物由提供约70D的硬度计等级的材料形成。
在一些实施方式中，由多种材料形成在本发明的方法中使用的泪腺植入物，其中由具有不同性质的材料形成泪腺植入物的某些部件或部分。例如，在一些实施方式中，由较硬的硬度计等级材料形成第一部件305，而由较软的硬度计等级材料形成第二部件310。在一些实施方式中，由较软的硬度计等级材料形成第一部件305，而由较硬的硬度计等级材料形成第二部件310。在一些实施方式中，由比第二部件310的其余的一个或多个部分更硬的硬度计等级材料形成第三部件或尾部330。在各种实施方式中，由比第二部件310的其余部分更软的硬度计等级材料形成第三部件或尾部330。
在某些实施方式中，所述植入物包含造影剂(contrastagent)以协助检测所插入的泪腺植入物。参见2008年9月5日提交的名称为“泪腺植入物的检测(LACRIMALIMPLANTDETECTION)”的第2009/0099626号美国专利公开。在一个实施方式中，所述造影剂是染料或颜料。在另一个实施方式中，在泪腺植入物的制造过程中加入绿色着色剂。在某些实施方式中，将绿色着色剂与NuSil液体硅酮橡胶预混合以形成绿色的泪腺植入物。
本发明中使用的示例性植入物可以通过本领域中已知的方法来形成，包括但不限于将坯料(blank)加工成所需的形状和尺寸并且将材料模制形成植入物。
插入工具
可以通过使用插入工具来促进本发明中使用的泪腺植入物的安装。例如，在一些实施方式中，泪腺植入物和/或插入工具可以包括在以下专利中可见到的特征或组件：美国专利申请公开号2009/0104248、美国专利申请公开号2010/0274204、美国专利申请公开号2009/0105749和国际专利申请公开号WO2011/066479，以上专利以其全部内容通过引用结合于此。
转到图7，示出了通过与针760相遇来与本发明的植入物接合并将泪腺植入物插入到泪点中的示例性插入工具。泪腺植入物包括以上公开的示例性实施方式、其变型或任何类似的结构。
3)持续释放制剂
涉及频繁定期(周期，periodic)给予的常规的药物递送在许多情况下不是理想的或实用的。例如，使用更具毒性的药物时，常规的定期给予在给予时会导致不利的高初始药物水平，随后是通常比治疗价值的水平低若干倍的处于给予之间的低药物水平。同样地，常规的定期给予在某些情况下可能是不实际的或不具有治疗效果，例如使用靶向内眼或脑的需要治疗的区域(例如视网膜)的药物疗法。因此，在某些实施方式中，泪腺植入物进一步包含处在其结构中的一种或多种治疗剂。在某些实施方式中，治疗剂被分散在整个装置中(提供饱和的或浸渍的植入物)。在其它某些实施方式中，治疗剂定位在植入物的一个或多个不同的位置或区域。在示例性实施方式中，治疗剂处在装置的腔中并且将容纳所述治疗剂的组件称为药物核心。这种药物核心可以包含额外的组件，例如防渗鞘(impermeablesheath)，以防止治疗药物迁移通过泪腺植入物和/或为药物迁移提供方向。
在某些实施方式中，其中将药剂分散在整个装置中，所述药剂的释放速率和位置通过使用药物不可渗透的材料涂覆装置的至少一个组件来控制。在示例性实施方式中，基本上整个装置都涂覆有所述材料，但是所述材料中有一个或多个间隙，药剂可以通过所述间隙而洗脱到眼睛或周围组织中。示例性的涂覆层是聚对二甲苯涂层(Parylenecoating)(参见通过引用结合至此的美国专利公开号2008/0181930)。
在一个实施方式中，本发明的泪腺植入物被构造为持续释放装置，其以治疗有效方式释放所掺入的治疗剂，例如，以提供至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8,周、9周、10周、11周或至少约12周或更久的治疗有效剂量的速率释放。在示例性的实施方式中，构造所述泪腺植入物以便在预期控制释放所述治疗剂的持续时间内被泪点保留。在各种实施方式中，预期控制释放所述治疗剂的持续时间为至少约1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周、11周、或至少12周或更久。在各种实施方式中，至少95％的被植入的植入物在预期控制释放所述治疗剂的持续时间内被保留。在示例性实施方式中，将植入物保留在泪点中以显示治疗效果的时间长度。
在示例性实施方式中，植入物被设计为单位剂量的治疗剂的形式。在各种实施方式中，植入物被设计为单位剂量的抗青光眼剂的形式。在示例性的实施方式中，所述抗青光眼剂为前列腺素。
治疗剂(药物)核心
在示例性实施方式中，本发明的方法利用包括布置在植入体的第一部件305或第二部件310的至少一个中的分离的治疗剂核心或整合药物或其它药剂的植入物，以提供治疗剂的持续释放。例如，所布置的药物核心或整合药物或其它药剂可以布置在泪腺植入物400的腔458中以提供持续的药物或其它治疗剂的释放。
构造在本发明的方法中使用的示例性植入物以将治疗剂递送至眼、鼻部通道或内耳系统中的一个或多个中。在各种实施方式中，将药物通过眼全身递送至受试者。治疗剂核心可以包含一种或多种治疗剂和(在一些实例中)一种或多种基质材料以提供药物或其它药剂的持续释放。
在各种实施方式中，治疗剂核心被插入到腔458中。
在多个实例中，分离的药物核心或整合药物或其它药剂包括至少约20微克、至少约40微克、至少约45微克、至少80微克或至少95微克的药物(例如，拉坦前列素)，如在共同所有的Butuner等人于2009年5月8日提交的名称为“治疗青光眼和高眼压症的活性剂的持续释放递送(SUSTAINEDRELEASEDELIVERYOFACTIVEAGENTSTOTREATGLAUCOMAANDOCULARHYPERTENSION)”的美国专利公开号2009/0280158、和共同所有的Butuner于2010年1月22日提交的名称为“一种或多种药剂的持续释放递送(SUSTAINEDRELEASEDELIVERYOFONEORMOREAGENTS)”的美国专利公开号US2010/0209477中进一步讨论的，以上两篇专利以其全部内容(包括它们对药物或其它药剂的浓度及配方的描述)通过引用结合于此。
药物核心可以包含能够提供一种或多种药物或药剂的持续释放的一种或多种生物相容性材料。药物核心可以包含基质，其包括基本非生物可降解的硅酮基质，该基质具有位于其中的药物或药剂的可溶解性包含物。药物核心可以包括提供药物或药剂的持续释放的其它结构，例如，生物可降解基质、多孔药物核心、液体药物核心或固体药物核心。可以由生物可降解或非生物可降解聚合物形成包含药物或药剂的基质。在一些实例中中，非生物可降解的药物核心可以包括硅酮、丙烯酸酯、聚乙烯、聚氨酯、聚氨酯、水凝胶、聚酯(例如，DACRONTM，来自于E.I.DuPontdeNemoursandCompany,Wilmington,Del.)、聚丙烯、聚四氟乙烯(PTFE)、膨胀型PTFE(ePTFE)、聚醚醚酮(PEEK)、尼龙、挤出胶原(extrudedcollagen)、聚合物泡沫、硅酮橡胶、聚对苯二甲酸乙二醇酯、超高分子量聚乙烯、聚碳酸酯氨基甲酸乙酯、聚氨酯、聚酰亚胺、不锈钢、镍-钛合金(例如，镍钛诺)、钛、不锈钢、钴-铬合金(例如，ELGILOYTM，来自于ElginSpecialtyMetals,Elgin,Ill.；CONICHROMETM，来自于CarpenterMetalsCorp.,Wyomissing,Pa.)。在一些实例中，生物可降解的药物核心可以包含一种或多种可生物降解的聚合物，如蛋白质、水凝胶、聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚(L-乳酸)(PLLA)、聚(L-乙醇酸)(PLGA)、聚乙交酯、聚-L-丙交酯、聚-D-丙交酯、聚(氨基酸)、聚二噁烷酮、聚己酸内酯、聚葡萄糖酸盐/酯(polygluconate)、聚乳酸-聚环氧乙烷共聚物、改性纤维素、胶原、聚原酸酯、聚羟基丁酸酯、聚酐、聚磷酸酯、聚(α-羟基酸)及它们的组合。在一些实例中，药物核心可以包含水凝胶聚合物。
治疗剂可以与药学上可接受的载体一起形成制剂而存在于装置中，药学上可接受的载体例如为赋形剂、助悬剂(suspendingagents)、稀释剂、填充剂、盐、缓冲剂、稳定剂、增溶剂、溶剂、分散介质、包衣(coating)、等渗剂(isotonicagents)及本领域中已知的其它材料。药物制剂可选地包括增效剂(增强剂，potentiator)、络合剂、靶向剂、稳定剂、助溶剂、压缩气体或溶解结合物(solubilizingconjugate)。
示例性的赋形剂包括糖，如乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄芪胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和/或聚乙烯吡咯烷酮(PVP)。优选的赋形剂包括乳糖、明胶、羧甲基纤维素钠和低分子量淀粉产品。
在加压包装吸入器系统中可以用作阀门润滑剂的示例性助悬剂是所期望的。此种药剂包括油酸、简单羧酸衍生物和山梨醇三油酸酯。
示例性的稀释剂包括水、盐水、磷酸盐缓冲的柠檬酸盐或盐溶液、和粘液溶解制剂。可以考虑的其它稀释剂包括醇、丙二醇和乙醇；这些溶剂或稀释剂在口服气雾剂配方中更常见。具有与肺泡装置相容的渗透压和pH的生理学可接受的稀释剂是所期望的。优选的稀释剂包括渗透压已用氯化钠或蔗糖或右旋糖或甘露糖醇调节的等渗盐水、磷酸盐缓冲的等渗溶液。
示例性的填充剂包括液体或流体制剂中的甘油、丙二醇、乙醇。适合用于干粉吸入系统的填充剂包括乳糖、蔗糖、右旋糖、适合的氨基酸和乳糖衍生物。优选的填充剂包括甘油、丙二醇、乳糖和某些氨基酸。
示例性的盐包括生理学相容的并且提供所需的渗透压调节的那些盐。强酸或弱酸的一价和二价盐是所期望的。优选的盐包括氯化钠、柠檬酸钠、抗坏血酸盐、磷酸钠。
示例性的缓冲剂包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂或低缓冲能力的混合缓冲体系。优选的缓冲剂包括磷酸盐或柠檬酸盐缓冲剂。
表1示出了根据本发明的实施方式可以使用的示例性药物插入物硅酮及相关固化性质。药物核心插入物基质材料可以包括基础聚合物，其包含二甲基硅氧烷，如MED-4011、MED6385和MED6380，其每一个均可商购自NuSil。基础聚合物可以使用固化系统固化，如铂-乙烯基氢化物固化系统或锡-烷氧基固化系统，两者均可商购自NuSil。在许多实施方式中，固化系统可以包含可商购的用于已知材料的已知固化系统，例如，使用已知的MED-4011已知的铂乙烯基氢化物固化系统。在表1中所示的具体实施方式中，可以将90份MED-4011与10份交联剂混合，从而交联剂占混合物的10％。具有MED-6385的混合物可以包含2.5％的交联剂，并且MED-6380的混合物可以包含2.5％或5％的交联剂。
表1.药物插入物硅酮的选择
根据本发明已确定，固化系统和硅酮材料的类型可以影响固体药物核心插入物的固化性能，并且可以潜在地影响治疗剂从药物核心基质材料中的收得率。在具体的实施方式中，可以用高浓度的药物/前药(例如，超过20％的药物)来抑制用铂乙烯基氢化物系统对MED-4011的固化，使得可能不会形成固体药物核心。在具体的实施方式中，高浓度(例如，20％)的药物/前药可以轻微地抑制用锡烷氧基系统对MED-6385或MED638的固化。可以通过提高固化处理的时间或温度来补偿这种轻微的固化抑制。例如，使用适当的固化时间和温度，本发明的实施方式可以用锡烷氧基系统制备包含40％的药物和60％的MED-6385的药物核心。可以用MED-6380系统、锡-烷氧基系统和适当的固化时间或温度来获得类似的结果。甚至对于锡烷氧基固化系统具有优良的结果，根据本发明已确定，可能存在锡-烷氧基固化系统可能不会产生固体药物核心的上限，例如，50％的药物/前药或更高。在许多实施方式中，固体药物核心中的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂可以是按重量计的药物核心的至少约5％，例如，在约5％至50％的范围内，并且可以是约20％至约40％。
在具体的实施方式中，本发明的方法中利用了具有两种不同浓度的拉坦前列素的药物核心。
在本发明方法的一个实施方式中，将具有含有46μg拉坦前列素的药物核心的植入物插入到泪腺植入物中，参见表2。
表2：拉坦前列素泪点塞递送系统(PPDS)的组成(46μg)
在另一个实施方式中，制备了具有95μg拉坦前列素的药物核心，并将其插入到泪腺植入物中，参见表3。
表3：拉坦前列素泪点塞递送系统(PPDS)的组成(95μg)
药物释放或其它药剂-释放药物核心的进一步讨论可见于共同所有的Utkhede等人于2008年9月5日提交的名称为“用于持续释放治疗剂的药物核心(DRUGCORES.FORSUSTAINEDRELEASEOFTHERAPEUTICAGENTS)”的美国专利公开号2009/0104243，其以全部内容通过引用结合于此。
鞘体
在某些实施方式中，在本发明的方法中使用的植入物包括包裹在鞘体中的治疗剂核心。鞘体可以包含适当的形状和材料以控制拉坦前列素或其它抗青光眼剂从药物核心的迁移。在一些实施方式中，鞘体容纳药物核心并且能够紧密配合核心。鞘体由治疗剂基本不透过的材料制成，使得药剂的迁移速度很大程度上可以由未被鞘体覆盖的药物核心的暴露表面面积控制。在某些实施方式中，治疗剂通过鞘体的迁移可以是治疗剂通过药物核心的暴露表面的迁移的约十分之一，或更低，通常是百分之一或更低。换言之，治疗剂通过鞘体的迁移比治疗剂通过药物核心的暴露表面的迁移小至少约一个数量级。适合的鞘体材料包括聚酰亚胺、聚对苯二甲酸乙二醇酯(在下文中称为“PET”)。由从与核心相邻的鞘表面至远离核心的相反的鞘表面定义的鞘体的厚度，为约0.00025"至约0.0015"。延伸穿过核心的鞘的总直径范围为约0.2mm至约1.2mm。通过将核心在鞘材料中浸涂可以形成核心。可替代地或组合地，鞘体可以包括管和引入到鞘中的核心，例如，作为可以滑动、注射或挤压到鞘体管中的液体或固体。还可以围绕核心浸涂鞘体，例如，围绕预成型核心浸涂。
鞘体可以提供有附加特征以有利于植入物的临床使用。例如，鞘可以容纳当植入体、保留结构和鞘体保持植入在受试者中时可替换的药物核心。鞘体通常刚性地附接至如上所描述的保留结构，当保留结构保留鞘体时核心是可替换的。在具体的实施方式中，鞘体可以提供有外部突出部，在挤压时突出部对鞘体施加作用力并从鞘体中推出核心。然后，可以将另一个药物核心安置在鞘体中。在许多实施方式中，鞘体或保留结构可以具有独特的特征(例如，独特的颜色)以示出方位(布局，placement)，使得受试者可以容易地发现鞘体或保留结构在小管或其它身体组织结构中的方位。保留元件或鞘体可以包含至少一个标记以显示在小管中放置的深度，使得根据该至少一个标记可以将保留元件或鞘体安置到小管中所需的深度。
治疗剂核心的形成
本领域技术人员熟悉可用于制造药物核心并且将其插入至泪腺植入物中以完成在本文所公开的方法中使用的本发明的药物递送系统的各种方法。特别是在上述专利文献中所描述的方法，它们的公开内容通过引用整体结合于此。
例如，上述的药物核心可以制造成具有在约0.006英寸和0.025英寸之间的不同横截面尺寸。在硅酮基质中，核心中药物浓度可以是约5％、10％、20％、30％、40％或50％。可以用注射器管和药筒组件制备这些药物核心，将治疗剂与硅酮混合，并将混合物注射到聚酰亚胺管中，其被切割成所需的长度并密封。药物核心的长度可以为约0.80至0.95mm，或经设计以配合至本发明的泪腺植入物的腔中的任何长度。
注射器管和药筒组件：1.可以将不同直径(例如，0.006英寸、0.0125英寸和0.025英寸)的聚酰亚胺管切成15cm长。2.聚酰亚胺管可以插入到注射器接头中。3.聚酰亚胺管可以胶粘至鲁尔接头(Loctite，低粘度UV固化)中。4.然后，可以修整组件的末端。5.可以使用蒸馏水并且然后用甲醇清洗药筒组件，并在烘箱中在60℃干燥。
可以将治疗剂与硅酮混合。治疗剂可提供为在乙酸甲酯中的1％溶液。可以将适当量的溶液放置在平皿中，并使用氮气流，可以使溶液蒸发直至仅有治疗剂残留。可以将具有治疗剂油的平皿在真空下放置30分钟。然后将这种治疗剂与硅酮合并，将处在硅酮NuSil6385中的三个不同浓度的治疗剂(5％、10％和20％)注射到不同直径(0.006英寸、0.012英寸和0.025英寸)的管中以产生3x3基质。然后可以注射管：1.可以将药筒和聚酰亚胺管组件插入到1mL注射器中。2.可以将一滴催化剂(MED-6385固化剂)加入到注射器中。3.可以用清洁空气将过量的催化剂从聚酰亚胺管中压出。4.然后，可以用硅酮药物基质填充注射器。5.然后，可以用药物基质注射管直至管充满或注射器活塞变得难以推动。6.可以关闭聚酰亚胺管的远端并且可以维持压力直至硅酮开始凝固。7.允许在室温下固化12小时。8.在真空下放置30分钟。9.然后，可以将管放置在正确尺寸微调夹具(在室中制备以容纳不同尺寸的管)中，并且可以将药物插入物切成一定长度(0.80-0.95mm)。
在某些实施方式中，表2和3的药物核心配方是使用2008年9月5日提交的名称为“用于持续释放治疗剂的药物核心(DRUGCORESFORSUSTAINEDRELEASEOFTHERAPEUTICAGENTS)”的美国专利公开号2009/0104243中描述的冷挤出方法来制备的，该专利公开以其全部内容通过引用结合于此。参见实施例3。
在这种情况下，如上所述制备硅酮和拉坦前列素。当使用拉坦前列素(其在约室温(22℃)下为液体物理状态，并由此在人类体温(37℃)下也是液体物理状态)时，可以通过导致液体拉坦前列素液滴在其可能基本不溶的基质材料中高度分散的技术来混合所述药剂和基质材料。混合技术应该提供液滴在基质材料中的分散体，使得当发生固化时，液体治疗剂作为相对小、相对均匀分散的离散液滴而存在于固体硅酮材料的基质中。
在这种冷挤出方法中，拉坦前列素和硅酮的混合物可以被注射至管(例如，鞘体)中，其中所述混合物处在低于室温的温度下。可以将注射器(例如，1mL注射器)连接到注射器管和药筒组件上。可以将一滴适合于硅酮的催化剂(例如MED-6385固化剂)放置到所述注射器中并且然后使用硅酮和拉坦前列素的未固化混合物来装填注射器。可以将仍为足以流动或泵送的液态的所述混合物(即，未固化的硅酮和拉坦前列素的混合物)冷却到低于室温的温度。例如，可以将混合物冷却至低于20℃的温度。例如，可以将混合物冷却至0℃或-25℃。在特定的实施方式中，将混合物冷却至约0℃和5℃之间。
聚酰亚胺管被注入药物/基质混合物直至所述管被充满。也可以冷却所述管及相关设备以便在使用混合物装填或注入到鞘的整个过程中将混合物维持在低于室温的温度下。在各种实施方式中，在压力下(例如通过使用高压泵)用药物基质混合物装填聚酰亚胺管或鞘。例如，可以在至少约40psi的压力下将药物/基质混合物(如，可以获得为拉坦前列素与其中已经添加了一定量的催化剂部分B的MED-6385部分A的混合物)泵入到管中。可以以任何适当的速率来填充管，但是优选速率低于约0.5线性cm/秒。不希望受到理论的束缚，认为在相对较高的头部压力(headofpressure)下相对快速地填充管能够降低基本上不混溶的拉坦前列素油和硅酮单体材料的相分离的程度，从而在聚合(“固化”)提供最终的硅酮聚合产品时，拉坦前列素液滴被微细地分散在它们仅微溶于其中的固体基质中。
固化在NuSilMED-6385的催化剂(“部分B”)的存在下进行，并且可以在至少约40℃的温度、在至少约80％的相对湿度(RH)下来进行，或者在两者下进行。在填充管并且夹紧经填充的管的端部(以防止空隙的形成和前体材料从管端的损失)后，可以直接开始固化。
固化(其可以在40℃和80％RH下约16～24小时内完成)之后，可以从管的端部移去夹子，因为硅酮已完全凝固。然后可以将管切成适当长度的部分以用作药物核心，例如约1mm的长度。
当在低于室温的温度下进行挤出时，可以得到治疗剂的小且更均匀的包含物。例如，当药剂为拉坦前列素(在室温下为液体)时，在-5℃下的挤出提供了显著更小且更均匀的包含物液滴。在一个实例中，冷挤出得到的药物核心包含具有平均直径为6μm、直径的标准偏差为2μm的拉坦前列素液滴的硅酮基质。相比较而言，在室温下进行的挤出得到的药物核心包含具有平均直径为19μm、液滴直径的标准偏差为19μm的拉坦前列素液滴的硅酮基质。明显地，冷挤出技术与在室温下的挤出相比提供了更小、更均匀的包含物。这反过来又得到了在整个核心中、或含有所述核心的插入物中更加均匀的药物浓度。
制备本发明的泪腺植入物的最后一步包含将切成适当长度且在一端密封的药物核心插入到泪腺植入物的腔中。这可手工地或在机器的帮助下来完成。
D)以有效水平释放拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂
拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的释放速率可以与溶解在药物核心中的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的浓度有关。在一些实施方式中，药物核心包含非治疗性药剂，选择所述非治疗性药剂以提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在药物核心中所需的溶解度。药物核心的非治疗性药剂可以包含如本文所描述的聚合物和添加剂。可以选择核心的聚合物以提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在基质中所需的溶解度。例如，核心可以包含水凝胶，其可以提高亲水性治疗剂的溶解度。在一些实施方式中，可以将官能团添加到聚合物上，以提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在基质中所需的溶解度。例如，可以将官能团附接到硅酮聚合物上。
可以使用添加剂，通过提高或降低拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在药物核心中的溶解度来控制拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的浓度，从而控制拉坦前列素或其它眼内压降低-治疗剂的释放动力学。可以通过提供提高或降低拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在基质中含量的适当分子或物质来控制溶解度。拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的含量可以与基质和拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的疏水性或亲水性性质相关。例如，可以将表面活性剂和盐类加入到基质中并且可以提高疏水性拉坦前列素在基质中的含量。另外，可以将油类和疏水性分子加入到基质中并且可以提高疏水性治疗剂在基质中的溶解度。
代替或除了基于溶解在基质中的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的浓度控制迁移速度外，还可以控制药物核心的表面积以获得药物从核心迁移至目标位点所需的速率。例如，核心的较大的暴露表面积将提高治疗药剂从药物核心迁移至目标位点的速率，而药物核心的较小的暴露表面积将降低拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂从药物核心迁移至目标位点的速率。可以以任何数量的方式提高药物核心的暴露表面积，例如，通过以下任一种方式：暴露表面的雉堞(castellation)、具有与眼泪或泪膜相连的暴露通道的多孔表面、暴露表面的凹入(indentation)、暴露表面的突出。可以通过加入溶解并且一旦溶解将留下多孔腔的盐类，以将暴露表面制成多孔的。还可以使用水凝胶，并且水凝胶的尺寸可以膨胀以提供较大的暴露表面积。还可以将这类水凝胶制备成多孔的以进一步提高拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的迁移速率。
此外，可以使用包括具有组合释放两种或更多种药物的能力的植入物，如第4,281,654号美国专利中公开的结构。例如，就青光眼治疗而言，期望用多种前列腺素、或者一种前列腺素和胆碱能药剂或者肾上腺素能拮抗剂(β阻断剂)(如)、或者拉坦前列素和碳酸酐酶抑制剂来治疗患者。
另外，可以使用药物浸渍的网片，如美国专利公开号2002/0055701中所公开的那些，或者如美国专利公开号2005/0129731中描述的生物稳定性聚合物层(layering)，它们的公开内容以其全部内容结合于此。某些聚合物方法可以用于将拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂掺入到本发明的装置中；如所谓的“自递送药物”或聚合物药物(PolymerDrugs)(PolymerixCorporation,Piscataway,N.J.)被设计仅降解为治疗有用的化合物和生理学惰性接头分子，在美国专利公开号2005/0048121中有进一步的详细说明，其通过引用以其全部内容结合于此。此类递送聚合物可以在本发明的装置中使用，以提供等于聚合物浸蚀和降解的速率的释放速率，并且其在整个疗法过程中是恒定的。此类递送聚合物可以用作可注射药物贮库(如本发明的贮器)的装置涂层或为微球形式。还可以将其它聚合物递送技术配置于本发明的装置，例如美国专利公开号2004/0170685中描述的那些以及从Medivas(SanDiego,CA)可获得的技术。
在具体的实施方式中，药物核心基质包含固体材料，例如硅酮，其包封拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的包含物。药物包含极不溶于水并且微溶于包封药物核心基质的分子。通过药物核心包封的包含物可以是具有约1微米至约100微米的横向尺寸的微粒。药物包含物可以包含油滴，例如，拉坦前列素油。药物包含物可以溶解到固体药物核心基质中，并且用药物将药物核心基质基本饱和，例如，将拉坦前列素油溶解到固体药物核心基质中。通常通过扩散将溶解在药物核心基质中的药物从药物核心的暴露表面输送到泪膜中。由于药物核心基本被药物饱和，在许多实施方式中，药物递送的限速步骤是药物从暴露于泪膜的药物核心基质的表面的输送。由于药物核心基质基本被药物饱和，药物在基质内的浓度梯度是最小的并且不会显著有助于药物递送的速率。由于暴露于泪膜的药物核心的表面积几乎恒定，药物从药物核心向泪膜的输送速率可以基本是恒定的。天然存在的表面活性剂可能影响拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在水中的溶解度，并且药物的分子量能够影响药物从固体基质向泪液的输送。在许多实施方式中，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂几乎不溶于水并且具有约0.03重量％至0.002重量％的在水中的溶解度和约400克/mol至约1200克/mol的分子量。
在许多实施方式中，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在水中具有极低的溶解度，例如约0.03重量％至约0.002重量％，分子量为约400克/摩尔(g/mol)至约1200g/mol，并且易溶于有机溶剂中。拉坦前列素在室温下是液态油，并且在25℃在水中具有50微克/mL或约0.005重量％的水溶解度以及为432.6g/mol的M.W.(分子量)。
泪膜中天然存在的表面活性剂，例如表面活性剂D和磷脂，可以影响溶解在固体基质中的药物从核心向泪膜的输送。在一些实施方式中，可以构造药物核心对泪膜中的表面活性剂起响应以提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂以治疗水平向泪膜的持续递送。例如，可以从患者群体(例如，采集其泪液并分析表面活性剂含量的10位患者)产生经验数据。还可以测量微溶于水的药物在所采集的泪液中的洗脱谱，并将其与在缓冲剂和表面活性剂中的洗脱谱进行比较，从而开发出泪液表面活性剂的体外模型。基于该经验数据，具有表面活性剂的体外溶液可以用于调节药物核心对泪膜的表面活性剂的响应。
还可以依赖于待递送的分子的大小，修饰药物核心以利用携带载体，如纳米颗粒或微粒，如用于复合材料和纳米纹理的表面(InnovativeSurfaceTechnologies,LLC,St.Paul,Minn.)的潜在反应型纳米纤维组合物、被称为的纳米结构多孔硅，其包括微米尺寸的颗粒、膜、织物纤维(wovenfiver)或微加工的植入物装置(pSividia,Limited,UK)和靶向选择性细胞以递送药物的蛋白质纳米笼系统(Chimeracore)。
在许多实施方式中，药物插入物包含具有药物核心的薄壁聚酰亚胺管鞘，所述药物核心包含分散在Nusil6385(MAF970)中的拉坦前列素，该Nusil6385是用作用于药物递送的基质的医疗级固体硅酮。用固体Loctite4305医疗级粘合剂的固化膜密封药物插入物的远端。药物插入物可以放置在泪点植入物的孔内，并且Loctite4305粘合剂不接触组织或泪膜。药物插入物的内径可以是0.32mm；并且长度可以是0.95mm。在最终的药物产品中可以使用至少四个拉坦前列素浓度：药物核心可以包含3.5、7、14或21微克的拉坦前列素，其重量百分比浓度分别为5、10、20或30％。假设整体洗脱率为约100ng/天，构造包含14微克拉坦前列素的药物核心以将药物递送约至少100天，例如120天。包括拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在内的药物核心的总重量可以为约70微克。包括聚酰亚胺套管在内的药物插入物的重量可以为约100微克。在一个实施方式中，药物核心可以包含46微克的拉坦前列素，而在另一个实施方式中，药物核心可以包含95微克的拉坦前列素。
在许多实施方式中，可以用初始提高水平的拉坦前列素或其它眼内压降低-治疗剂来洗脱药物核心，然后进行基本恒定的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的洗脱。在许多情况下，每天从核心释放的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的量可以低于治疗水平并仍为患者提供益处。洗脱的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂提高的水平可以导致拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的残余量或者拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的残余作用、与拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的亚治疗量结合，从而为患者提供了缓解。在其中治疗水平为约80ng每天的实施方式中，对于初始递送期，装置可以递送约100ng每天。当拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂以低于治疗水平的水平(例如，60ng每天)释放时，每天递送的额外的20ng可以具有有益的效果。由于可以精确控制所递送的药物的量，因此初始提高的剂量可能不会给患者带来并发症或不良事件。
E)药物递送系统用于治疗青光眼和/或高眼压症的临床用途
高眼压症(OH)和原发性开角型青光眼(POAG)是由主要因为眼睛不能适当地排出房水液所致的房水在前房中的积聚引起的。位于虹膜根部的睫状体连续不断地产生房水。其流入到前房中，然后通过角膜和虹膜之间的角排出通过小梁网并且进入到巩膜中的通道中。在正常眼睛中，所产生的房水的量等于被引流出的量。但是，在此机制被损害的眼睛中，眼内压(IOP)升高。升高的IOP代表了青光眼性视野丧失的主要危险因素。多个研究的结果表明，针对降低眼内压的早期干预延缓了视神经损伤以及导致视力下降和失明的视野丧失的进展。
如上所描述的，用于治疗OAG和/或OH的一线治疗是使用滴眼剂，例如Xalatan。但是，已发表的大量研究显示患者使用滴眼剂以治疗多种眼部病症的高度不顺从性。一项研究显示，仅有64％的患者按照指导使用滴眼剂(WinfieldAJ等人，Astudyofthecausesofnon-compliancebypatientsprescribedeyedrops.BrJOphthalmol.1990年8月；74(8):477-80)。另一项研究显示，在30天内，41％的患者使用青光眼滴眼剂时错过了6次或更多次剂量(NorellSE,PA.Self-medicationwithpilocarpineamongoutpatientsinaglaucomaclinic.BrJOphthalmol.1980年2月；64(2):137-41)。
在某些实施方式中，本文所描述的发明提供了治疗青光眼的方法，其避免了与滴眼剂给予相关的不顺从性的问题。在一些实施方式中，与滴眼剂给予相比，本发明的方法显著降低了患者的不顺从性，例如，降低了至少约10％、至少约20％、至少约30％、至少约40％、至少约50％、至少约60％、至少约70％、至少约80％或至少约90％。在一些实施方式中，使用本文所描述的方法，整体患者不顺从性为约5％、约10％、约15％、约20％或约25％。
如果患者故意移除本发明的植入物或者如果在该植入物已无意地从患者的泪点处丢失后患者不寻求重新插入植入物，则可能发生患者不顺从性。如果故意移除植入物并且患者在小于约48小时内寻求重新插入，则认为满足了患者的顺从性。如果故意移除植入物并且患者在植入物移除或丢失的小于约24小时内寻求重新插入，则也认为满足了患者的顺从性。
毫无疑问地，用于治疗OAG和/或OH的所述方法避免了患者不顺从性是因为包含泪腺植入物的本发明的药物递送系统的效力可以与滴眼剂的使用相媲美。本申请人和其他人已经以有限的成功对用于治疗眼部疾病的泪腺植入物开发了多年。但是，申请人在本文中首次证明，使用本发明的泪腺植入物来给予拉坦前列素在治疗期(例如，在4周和12周之间)内获得了IOP临床意义上的降低。
在某些实施方式中，本文所描述的发明提供了用治疗剂治疗青光眼、升高的眼内压和与青光眼相关的升高的眼内压的方法。根据本发明可治疗的青光眼的实例包括原发性开角型青光眼、正常眼压青光眼、分泌过多性青光眼、高眼压症、急性闭角型青光眼、慢性闭角型青光眼、联合机制青光眼(combined-mechanismglaucoma)、皮质类固醇性青光眼、淀粉状蛋白性青光眼、新生血管性青光眼、恶性青光眼、囊膜性青光眼、高褶虹膜综合征(plateauirissyndrome)等。
在一个实施方式中，本发明公开提供了治疗在眼睛中患有开角型青光眼(OAG)和/或高眼压症(OH)的患者的方法。在进一步的实施方式中，本发明公开提供了治疗在眼睛中患有开角型青光眼(OAG)和/或高眼压症(OH)的患者的方法，其通过降低所述眼睛中的眼内压(IOP)。
在某些实施方式中，所述治疗期为至少四(4)周，并且可以长达十二(12)周或更长，其中泪腺植入物在治疗期内以治疗有效剂量持续释放治疗剂。
在一个实施方式中，本发明的植入物和方法提供了90天的治疗过程(疗程)。在其它实施方式中，本发明的植入物和方法提供了60天的治疗过程。还在其它实施方式中，本发明的植入物和方法提供了45天的治疗过程。再在其它实施方式中，本发明的植入物和方法提供了30天的治疗过程，其取决于所治疗的疾病以及所递送的治疗剂。其它实施方式包括四周、五周、六周、七周、八周、九周、十周、十一周或十二周的治疗。
在某些实施方式中，所述方法包含在治疗期降低眼内压(IOP)。在一个实施方式中，在治疗期内，眼内压(IOP)相对于基线的降低在约10％和24％之间。在特定的实施方式中，相对于基线，眼内压IOP)的降低或减少百分比为约23％、约22％、约21％或约20％。在其它特定的实施方式中，本发明的方法获得的相对于基线的眼内压(IOP)的降低或减少百分比为至少24％、至少23％、至少22％、至少21％、至少20％、至少15％或至少10％。
在某些实施方式中，本发明的方法在治疗期内使得眼内压相对于基线降低了约4mmHg、约5mmHg、约6mmHg或约7mmHg。在某些实施方式中，本发明的方法使得眼内压相对于基线降低了至少4mmHg、至少5mmHg、至少6mmHg或至少7mmHg。在一些实施方式中，眼内压被降低至小于或等于24mmHg、小于或等于23mmHg、小于或等于22mmHg、小于或等于21mmHg、小于或等于20mmHg、小于或等于19mmHg、小于或等于18mmHg、或者小于或等于17mmHg、或者小于或等于16mmHg、小于或等于15mmHg、小于或等于14mmHg、或者小于或等于13mmHg。
在一个实施方式中，本发明提供了一种治疗青光眼和/或高眼压症的方法，其使用泪点塞以持续释放的方式递送有效针对这些病况的治疗剂。释放是以足以在治疗上有用的速率和量发生的。在各种实施方式中，治疗剂是前列腺素，例如拉坦前列素。
在示例性实施方式中，使用其中提供有前列腺素衍生物的持续释放制剂的本发明的泪点塞所治疗的病况是原发性开角型青光眼(POAG)和高眼压症(OH)。在该方法中，每位患者中可以插入1～4个泪点塞。用约40μg至约115μg的前列腺素配制示例性的泪点塞。在各种实施方式中，前列腺素为拉坦前列素。在各种实施方式中，用46μg或95μg的拉坦前列素配制所述塞(参见表2和表3)，从而将作为选自46μg、92μg、95μg、141μg或190μg的成员的剂量给予至每只眼。在一个实施方式中，将141μg的拉坦前列素给予至单只眼。在另一个实施方式中，将190μg的拉坦前列素给予至单只眼。在另一个实施方式中，将95μg的拉坦前列素给予至单只眼。患者可以向每只眼给予相同量的拉坦前列素，或者患者可以向每只眼给予不同的量。
本文所描述的植入物可以被插入到上(上方的)泪点、下(下方的)泪点或两者中，并且可以被插入到受试者的一只或两只眼眼中。不希望受到理论的束缚，附图和实施例中提供的数据似乎表明，泪腺植入物的放置及构造可能有助于IOP在治疗期间的降低。在此前发表的研究中，仅将泪腺植入物插入到下泪点中，并且尽管剂量递增(图16)且药物在治疗期间恒定洗脱(图17)，这些研究在治疗期不能显示出显著的IOP降低。参见实施例2。因此，在某些实施方式中，至少上泪点插入有本发明的泪腺植入物。然而令人惊奇的是，这个泪腺植入物不需要包含治疗剂(参见实施例6和图19和图27)。在这种情况下，将空白泪腺植入物插入到上泪点中并且将包含治疗剂(例如95μg的拉坦前列素)的泪腺植入物插入到下泪点中。这种构造显示，在第十二周，IOP相对于基线平均降低为5.17mmHg(图23和表8)，而在上泪点中无泪腺植入物且下泪点泪腺植入物中具有相同浓度的拉坦前列素的以往的研究仅显示出在第2周相对于基线的低于约4.0mmHg的降低(图16)。
在某些实施方式中，用于治疗OAG和/或OH的方法包含将泪腺植入物插入到至少上泪点中。在一个实施方式中，泪腺植入物包含治疗剂(例如，拉坦前列素)。在另一个实施方式中，泪腺植入物不包含用于治疗OAG和/或OH的治疗剂。在这种情况下，插入到下泪点的泪腺植入物包含治疗剂(例如，拉坦前列素)。
因此，本发明的方法包含将至少一个泪腺植入物插入到上泪点中，其中设想了许多不同的构造以在治疗期导致IOP的显著降低。在一个实施方式中，用于治疗OAG和/或OH的方法包含将包含治疗剂的泪腺植入物插入到上泪点中并且将包含治疗剂的泪腺植入物插入到下泪点中。在另一个实施方式中，治疗OAG和/或OH的方法包含将不包含用于降低IOP的治疗剂的泪腺植入物插入到上泪点中并且将包含用于治疗OAG和/或OH的治疗剂的泪腺植入物插入到下泪点中。在又另一个实施方式中，用于治疗OAG和/或OH的本发明的方法包含将包含治疗剂的泪腺植入物插入到上泪点中，其中在下泪点中未插入泪腺植入物。在上述实施方式的每一个中，提到的上泪点和下泪点都是指同一眼睛。每只眼可以具有相同或不同构造的插入的泪腺植入物；对每只眼单独治疗OAG和/或OH。
在特定的实施方式中，治疗眼睛中OAG和/或OH的方法包含：提供第一泪腺植入物，其包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂；提供第二泪腺植入物，其不包含治疗剂；和通过同一眼睛的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入到泪小管中，其中所述第一泪腺植入物以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂至少四(4)周。在一个方面，所述治疗剂是拉坦前列素。在另一个方面，给予至眼睛的拉坦前列素的剂量为约95μg。在又另一方面，第一泪腺植入物以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂至少十二(12)周。在该特定的实施方式中，惊奇地发现，在第4周IOP被降低了约5.0mmHg且在第12周被降低了约至少4.0mmHg。
在另一个特定实施方式中，治疗眼睛中OAG和/或OH的方法包含：提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物；和通过眼睛的上泪点将该泪腺植入物插入到泪小管中，其中所述第一泪腺植入物以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂至少四(4)周。在一个方面，所述治疗剂是拉坦前列素。在另一个方面，给予于眼的拉坦前列素的剂量为约95μg。在又另一方面，第一泪腺植入物以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂至少十二(12)周。在该特定的实施方式中，惊奇地发现，在第4周IOP被降低了约至少4.0mmHg且在第12周被降低了约至少4.0mmHg。
在一些实施方式中，在持续的一段时间内向眼释放治疗剂。在一个实施方式中，持续的一段时间为至少约28天、约45天、约60天或至少约90天。在一些实施方式中，方法包含将具有主体和药物核心的植入物通过泪点插入，从而将药物核心保留在泪点附近。在一些实施方式中，方法包含将具有整体分散有治疗剂的主体的植入物通过泪点插入。在一些实施方式中，将位于植入物近端附近的药物核心或分散有药剂的主体的暴露表面与泪液或泪膜流体接触，并且在药物核心和主体至少部分地保留在泪点内时，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在持续的一段时间内从暴露表面迁移至眼中。在示例性实施方式中，提供了用拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂治疗眼的方法，该方法包含将具有可选的保留结构的植入物通过泪点插入到小管腔中，使得由保留结构将植入物主体锚定至腔的壁上。植入物从药物核心或其它药剂供体将有效量的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂释放到眼的泪液或泪膜流体中。在一些实施方式中，在保留结构仍锚定在腔内的同时，可以从保留结构移除药物核心。然后，可以将替换药物核心附接至保留结构，同时保留结构仍保持锚定。替换药物核心的至少一个暴露表面以治疗水平在持续的一段时间内释放拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂。
可以将替换植入物，或者在其它实施方式中，替换药物核心(其在一些实施方式中可以附接至或包括其自身的保留结构)约每30天、约每60天或约每90天附接至保留结构，从而获得药物向眼连续释放约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天的一段时间。在一些实施方式中，可以将替换植入物约每30天、约每60天或约每90天插入至泪点中，以实现药物向眼释放延长的一段时间，其包括长达约180天、约270天、约360天、约450天、约540天、约630天、约720天、约810天或约900天。
在其它实施方式中，提供了使用拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂治疗眼的方法，该方法包含将药物核心或其它植入物主体至少部分地插入到眼的至少一个泪点中。所述药物核心可以或可以不与单独的植入物主体结构相关联。所述药物核心或药剂浸渍的植入物主体以治疗水平提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的持续释放递送。在一些实施方式中，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的持续释放递送持续长达90天。
在示例性实施方式中，提供了使用拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂治疗眼的方法，该方法包含将植入物的远端插入到眼的至少一个泪点和至少一个泪小管中。在一些实施方式中，配合植入物的保留结构以抑制植入物的排出。保留结构的扩展可以有助于封闭泪液流动通过泪点。在一些实施方式中，构造植入物使得当植入时，在由植入物的近端限定的第一轴和由植入物的远端限定的第二轴之间存在至少45度的角交叉，以抑制植入物的排出。拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂从植入物的近端递送至与眼临近的泪液中。拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂在近端向远端的递送受到抑制。
本发明的方法提供了拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的持续释放。在一些实施方式中，植入物释放持续活性剂至少四周、至少五周、至少六周、至少七周、至少八周、至少九周、至少十周、至少十一周、至少十二周、至少十三周、至少十四周、至少十五周、或至少十六周。在一些实施方式中，活性剂是拉坦前列素。在一个实施方式中，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂被释放至少十二周。在示例性实施方式中，根据本发明的治疗方法包含使用递送拉坦前列素的滴眼溶液(例如，)的辅助疗法。
与植入物相关的拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的量可以根据所需的治疗益处和装置预期递送疗法的时间而变化。由于本发明的装置具有多种形状、尺寸和递送机制，与装置相关的药物量将取决于要治疗的具体疾病或病况以及期望实现治疗效果的剂量和持续时间。一般地，拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的量至少是一旦从装置释放能够有效地实现所需的生理学或药理学局部或全身效果的药物量。
可以构造本发明植入物的某些实施方式，从而彼此结合或单独地以比治疗有效的滴剂形式的治疗更大或相当的每日速率，提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的递送。可以构造本发明植入物的其它实施方式，从而彼此结合或单独地以能够获得与每日给予滴眼剂的临床结果相当的每日速率，提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的递送。可以构造本发明植入物的其它实施方式，从而以超过治疗有效的滴剂形式的治疗的每日速率，提供拉坦前列素或其它眼内压-降低治疗剂的递送。
出于比较的目的，标准治疗，即使用滴剂(如滴剂)的推荐每日总剂量同时向眼递送约1.5微克的拉坦前列素，假定滴剂体积为35微升。在本发明的实施方式中，每天可以给予至少1.5微克的拉坦前列素的持续释放。例如，在一个实施方式中，构造持续释放眼科药物递送系统，从而在24小时的过程中持续从位于眼的下泪点中的第一泪腺植入物和位于同一眼的上泪点中的第二泪腺植入物的组合向眼释放拉坦前列素的总量，其大于或等于滴剂(即，滴眼剂形式)中的拉坦前列素的推荐每日总剂量。在其它实施方式中，可以通过分别位于同一眼的下泪点和上泪点中的第一泪腺植入物和第二泪腺植入物的组合释放至少两倍于滴剂中的拉坦前列素的推荐每日总剂量。在一个实施方式中，可以同时用两个泪腺植入物来治疗患者的两只眼。
插入和取出植入物的方法是本领域技术人员所熟知的。例如，在美国专利公开号2009/0105749(2008年9月5日提交且名称为“泪腺植入物用插入和拔出工具(InsertionandExtractionToolsforLacrimalImplants)”)中描述了用于插入和取出/拔出植入物的工具，其公开内容以其全部结合于此。一般地，对于放置，可以通过使用适合的放大倍率或者(如果提供)使用泪点植入物所附的校准工具(定尺寸工具，sizingtool)来确定要使用的泪点植入物的尺寸。如果需要，可以扩张患者泪点以配合泪点植入物。如果需要，可以应用一滴润滑剂以有利于植入物向泪点的放置。使用适当的放置仪器，可以将植入物插入到眼的上泪点或下泪点。放置后，植入物的封盖可以是可见的。可以对患者的其它眼重复该方法。对于植入物的取出，可以使用小手术镊在封盖下的管部分处牢固地抓住植入物。使用轻柔的拖拉动作，可以将植入物轻轻地收回。
F)试剂盒
本发明还提供了使用试剂盒的方法，在示例性实施方式中，试剂盒包括在本发明的方法中使用的一个、两个、三个或四个植入物。在示例性实施方式中，植入物是已灭菌的。在各种实施方式中，还提供了插入工具。在本文中说明了在该实施方式中使用的示例性插入工具。在各种实施方式中，通过将工具的针(760)与植入物的孔(385)接合而将至少一个植入物与插入工具接合。在各种实施方式中，工具是已灭菌的。在示例性实施方式中，试剂盒的元件与用于将植入物安装到泪点、局部麻醉剂、用于局部麻醉剂或在将植入物安装到泪点中有用的另一个组分的给予装置的一组说明书中的一个或多个包装在一起。
G)具体的实施方式
E1.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症的患者的方法，包含：在治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，条件是所述泪腺植入物被插入到眼的上泪点中并且眼的下泪点是开放的或插入有不包含拉坦前列素的空白泪腺植入物。
E2.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，条件是所述泪腺植入物被插入到下泪点中并且不包含拉坦前列素的空白泪腺植入物被插入到上泪点中
E3.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少4周的治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少4mmHg。
E4.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少8周的治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少4mmHg。
E5.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少12周的治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4mmHg。
E6.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少4周的治疗期向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少5mmHg。
E7.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少8周的治疗期向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E8.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少12周的治疗期向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少5mmHg。
E9.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少4周的治疗期向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少5mmHg。
E10.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少8周的治疗期向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E11.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少12周的治疗期向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4mmHg。
E12.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：在至少8周的治疗期向眼提供约141μg单位剂量的拉坦前列素，其中拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且该泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E13.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；和，(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入到泪小管中，其中所述第一泪腺植入物在至少四(4)周内以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂。
E14.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；和，(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入到泪小管中，其中所述第一泪腺植入物在至少八(8)周内以治疗有效的剂量持续释放所述治疗剂。
E15.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入到泪小管中；和(d)由所述第一泪腺植入物在至少十二(12)周内以治疗有效剂量持续释放所述治疗剂。
E16.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)在治疗之前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼中；和(d)在至少8周内将所述治疗剂持续地释放至眼中，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少4mmHg。
E17.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)在治疗之前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼中；和(d)在至少12周内将所述治疗剂持续地释放至眼中，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4.0mmHg。
E18.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包含：(a)在治疗之前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼中；和(d)在至少12周内将所述治疗剂持续地释放至眼中，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少5.0mmHg。
E19.一种包含约95μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物，其用于在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，其中所述拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的所述泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，条件是所述泪腺植入物被插入到眼的上泪点中并且该眼的下泪点是开放的或插入有不包含拉坦前列素的空白泪腺植入物。
E20.一种包含约95μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物，其用于在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，其中所述拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，条件是所述泪腺植入物被插入到下泪点中并且将不包含拉坦前列素的空白泪腺植入物插入到上泪点中。
E21.一种包含约95μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，其中所述拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在至少4周的治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少4mmHg。
E22.一种包含约95μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，其中所述拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在至少8周的治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少4mmHg。
E23.一种包含约95μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，其中所述拉坦前列素是由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在至少12周的治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4mmHg。
E24.一种包含约140～200μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少4周的治疗期内向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少5mmHg。
E25.一种包含约140～200μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少8周的治疗期内向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E26.一种包含约140～200μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少12周的治疗期内向眼提供约140～200μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少5mmHg。
E27.一种包含约190μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少4周的治疗期内向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少5mmHg。
E28.一种包含约190μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少8周的治疗期内向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E29.一种包含约190μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少12周的治疗期内向眼提供约190μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4mmHg。
E30.一种包含约141μg单位剂量的拉坦前列素的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)而在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：在至少8周的治疗期内向眼提供约141μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素是由包含拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物来给予的并且所述泪腺植入物在治疗期内以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少5mmHg。
E31.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；和(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入到泪小管中，其中由所述第一泪腺植入物在至少四(4)周内以治疗有效剂量持续释放所述治疗剂。
E32.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；和(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入至泪小管中，其中由所述第一泪腺植入物在至少八(8)周内以治疗有效剂量持续释放所述治疗剂。
E33.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)提供包含用于治疗OAG或OH的治疗剂的持续释放制剂的第一泪腺植入物；(b)提供不包含所述治疗剂的第二泪腺植入物；(c)通过同一眼的上泪点和下泪点将所述第一和第二泪腺植入物插入至泪小管中；和(d)由所述第一泪腺植入物在至少十二(12)周内以治疗有效剂量持续地释放所述治疗剂。
E34.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)在而眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)在治疗前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼；和(d)在至少8周内将所述治疗剂持续地释放至眼，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少4mmHg。
E35.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)在而眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)在治疗前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼；和(d)在至少12周内将所述治疗剂持续地释放至眼，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少4.0mmHg。
E36.一种包含治疗剂的持续释放制剂的泪腺植入物药物递送系统，其用于在通过降低眼中的眼内压(IOP)在而眼中治疗开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)中使用，包含：(a)在治疗前测量患者的IOP以获得基线IOP；(b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；(c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物将所述持续释放制剂递送至眼；和(d)在至少12周内将所述治疗剂持续地释放至眼，其中所述IOP在第12周相对于基线降低了至少5.0mmHg。
提供了以下实施例以说明本发明的示例性实施方式，并且以下实施例不应视为对本发明范围的限制。
实施例
实施例1－评价含有拉坦前列素的拉坦前列素泪点塞递送系统 (L-PPDS)的安全性和效力
在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的人受试者中进行了II期开放标记临床研究以评价拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的安全性和效力。
II期试验的特征是在上和下泪点同时放置泪点塞以用于递送每日药物负荷，其目标是能够获得与每天给予滴眼剂的临床结果相当的临床结果。整体目标是IOP平均降低5mmHg或更大。该II期研究中的主要终点是2周时IOP相对于基线的平均变化(测量单位为mmHg)。次要终点是4周时IOP相对于基线的平均变化和2周以及4周时IOP的平均变化百分比。在本研究中，L-PPDS治疗中包括总计95位ITT(意欲治疗)受试者。对于该组，作为基线的平均IOP为25.8mmHg(基线范围为22.5mmHg至33mmHg)。
L-PPDS治疗2周后，IOP显示相对于基线的统计学显著平均变化为-6.2mmHg(95％C.I.-6.8,-5.6)。在2周结束时，73％的受试者表现出相对于基线的5mmHg或更大的IOP降低，并且51％的受试者显示出6mmHg或更大的降低。在2周时，IOP相对于基线的平均变化百分比为-24.3％，它是统计学显著的(95％C.I.-26.7,-21.9)。
L-PPDS治疗4周后，IOP显示相对于基线的统计学显著平均变化为-5.7mmHg(95％C.I.-6.5,-4.9)。在4周结束时，60％的受试者表现出相对于基线的5mmHg或更大的IOP降低，并且47％的受试者显示出6mmHg或更大的降低。在4周时，IOP相对于基线的平均变化百分比也是统计学显著的，为22.3％(95％C.I.-25.4,-19.2)。
受试者在上L-PPDS(46μg)和下L-PPDS(95μg)中配备了含有指定拉坦前列素浓度的L-PPDS。
研究步骤
在筛选探访期间，受试者被配备有试验泪点塞约15分钟至2小时以评估配合性和资格性(eligibility)。确定患者每只眼中的预清洗IOP测量，并且还监控不良装置事件(ADE)。在试验配备之后，受试者开始清洗期，在此期间受试者终止局部前列腺素疗法，从而评价IOP资格性至少4周并且至多6周。
清洗后，在患者清洗了先前局部前列腺素疗法后，在间隔2至4天的两次单独探访(第-2天和第0天的研究探访)中测量患者每只眼的基线IOP。
在研究开始时(第0天)，每位患者具有双侧插入到每只眼的每个泪点中的L-PPDS，并且此后在每次探访时进行检查。如果L-PPDS是自发挤出的，则每位患者允许一个替换L-PPDS。在第4周探访时，移除L-PPDS。
放置L-PPDS后，在4周的治疗期间监控受试者的任何治疗紧急或不良事件(Aes)。受试者每周进行随访，并且在第4周进行最后一次研究探访。在第0天和最后一次探访时，麻醉5分钟，通过希尔默试验(Schirmertest)来测量泪液体积。在每次探访时，使用斯内伦视力表以最佳矫正测量视力敏锐度。在每次探访时，在每只眼中进行活组织显微镜检查，包括L-PPDS放置的检查。在每次探访时，使用标准化询问技术监控治疗紧急性眼部和全身性Aes以及伴随的药物治疗。在最后一次探访时，实施自动视野检查以测量视野。在最后一次探访时，进行眼底镜检。
在每次探访时，测量每只眼中的GoldmannIOP测量(3次测量的平均值)。在至少间隔48小时的单独的两天，采集基线IOP。具体地，在每次探访时，在8:30am(±30分钟)进行IOP测量。
L-PPDS
用于上泪点的每个L-PPDS具有专利泪点塞设计并且具有46μg的拉坦前列素强度。无活性组分为医疗级硅酮、聚酰亚胺管、DMPC、氰基丙烯酸酯医疗级粘合剂和2％的绿色着色剂。每个L-PPDS以单独的灭菌麦拉铝箔袋提供。
用于下泪点的每个L-PPDS具有专利泪点塞设计并且具有95μg的拉坦前列素强度。无活性组分为医疗级硅酮、聚酰亚胺管、DMPC、氰基丙烯酸酯医疗级粘合剂和2％的绿色着色剂。用于下泪点的L-PPDS预加载在插入工具上。每个L-PPDS和插入工具在包含在灭菌麦拉铝箔袋中的托盘中提供。
图13示出了在治疗期间的数周中相对于基线的眼内压(IOP)的平均降低。图14示出了在数周中记录到的相对于基线的IOP降低≥5mmHg、相对于基线≥6mmHg和相对于基线≥7mmHg的受试者百分比。
研究中的次要终点是在L-PPDS治疗2周和4周时，相对于基线的平均IOP变化百分比。图15示出了在治疗期间的数周中相对于基线的IOP平均降低。在2周时，-24.3％(95％C.I.-26.7,-21.9)的相对于基线的变化百分比是统计学显著的，并且在4周时，-22.3％(95％C.I.-25.4,-19.2)的相对于基线的变化百分比也是统计学显著的。
在表4中总结了IOP降低结果：
表4：含有141μg拉坦前列素浓度的L-PPDS在数周中IOP的平均变化和％变化
塞保留结果
下泪点塞在4周研究的持续时间中实现了每位受试者94％或更大的保留。在研究的持续时间中，上泪点塞显示出每位受试者40％的保留率。
治疗的安全性和耐受性的评估
在测试期间，L-PPDS耐受良好。大部分AE在本质上是眼部的，然而，无一是严重AE。最常报告的AE是轻度至中度流泪。在第4周时，几乎无受试者经历与泪点塞有关的任何不适，大部分受试者未意识到或轻微意识到泪点塞。
实施例2－比较不同剂量的L-PPDS的临床研究
已经在超过300位患有OH或OAG的人类受试者中进行了许多临床研究来评价L-PPDS治疗的安全性、效力和剂量。这些研究已在主要通过安置在下泪点中的L-PPDS递送的每只眼3.5～95μg的剂量范围中研究了L-PPDS的初步安全性和效力。参见，例如，ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00967811，“在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的不同配方(E1和E2)的开放标记II期研究(AnOpen-Label,Phase2StudyofDifferentFormulations(E1andE2)oftheLatanoprostPunctalPlugDeliverySystem(L-PPDS)inSubjectsWithOcularHypertension(OH)orOpen-AngleGlaucoma(OAG))”，研究开始日期：2009年8月(其它研究ID编号：PPLGLAU07)，通过引用结合于此；和ClinicalTrials.govIdentifier:NCT01037036，“在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中使用辅助滴眼剂的拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的开放标记II期研究(AnOpen-Label,Phase2StudyoftheLatanoprostPunctalPlugDeliverySystem(L-PPDS)WithAdjunctiveEyeDropsinSubjectsWithOcularHypertension(OH)orOpen-AngleGlaucoma(OAG))”，研究开始日期：2009年12月17日(其它研究ID编号：PPLGLAU08)，通过引用结合于此。基于所发表的与滴眼剂相关的IOP降低的临床结果，平均IOP降低幅度已小于预期；然而，L-PPDS的结果显示，一些受试者具有使用能够预期的IOP降低。所有研究每只眼仅封闭一个泪点。在大部分研究中(范围-3至-5mmHg)，L-PPDS的总体平均IOP降低是相似的，与每只眼3.5μg至95μg的拉坦前列素浓度无关。具体地，将根据实施例1中所描述的临床研究的平均IOP降低、以及含有44μg和81μg拉坦前列素浓度的L-PPDS的临床研究(参见ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00820300，“在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的开放标记II期研究(AnOpen-Label,Phase2StudyoftheLatanoprostPunctalPlugDeliverySystem(L-PPDS)inSubjectsWithOcularHypertension(OH)orOpenAngleGlaucoma(OAG))”，研究开始日期：2009年1月，(其它研究ID编号：PPLGLAU03)，通过引用结合于此)、与两个不同的95μg配方相比较，其中开发了两种95μg配方(E1和E2)以递送不同的平均每日剂量(参见ClinicalTrials.govIdentifier:NCT00967811，“在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的受试者中拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的不同配方(E1和E2)的开放标记II期研究(AnOpen-Label,Phase2StudyofDifferentFormulations(E1andE2)oftheLatanoprostPunctalPlugDeliverySystem(L-PPDS)inSubjectsWithOcularHypertension(OH)orOpen-AngleGlaucoma(OAG))”，研究开始日期：2009年8月，(其它研究ID编号：PPLGLAU07)，通过引用结合于此)。表5总结了临床研究中L-PPDS治疗的第一个4周期间相对于基线的平均IOP变化的范围。表6总结了在2周和4周中以受试者数目(百分比)表示的IOP变化(mmHg)。
表5.临床研究中相对于基线的平均IOP变化
表6.IOP变化(单位：％受试者)
在含有44μg、81μg和95μg拉坦前列素浓度的L-PPDS治疗的4周期间内，未观察到≥5mmHg的平均IOP变化。与含有较低拉坦前列素剂量的L-PPDS相比，使用含有实施例1中所描述的临床研究中记录的141μg组合拉坦前列素浓度的L-PPDS的平均IOP降低显著更大。具有141μg组合拉坦前列素浓度的L-PPDS相对于基线的平均IOP变化是可观的，为-5.7mmHg至-6.8mmHg。
实施例3－制备L-PPDS(95μg)核心的方法
将NuSil硅酮MED6385部分A搅拌至少5分钟，称量其中的63mg并转移到玻璃载玻片上。向同一玻璃载玻片上加入拉坦前列素(获自于EverlightChemical,Taipei,Taiwan)(48mg)、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱(DMPC)(9mg)和NuSilMed6382交联剂(2.4mL)。使用0.5μLHamilton注射器，将NusilMED6385部分B(0.348μL)直接转移到微型刮刀上。将拉坦前列素、NuSilMED6382交联剂、NuSil硅酮MED-6385部分B和DMPC在一起混合2～5分钟以形成均质混合物。将所得混合物与NuSil硅酮MED6385部分A合并，并再混合2分钟以形成均质混合物，立即将其转移到先前制备的注射器组件中。然后，通过接头将注射器连接到聚酰亚胺管(0.024"OD)上。通过冷却夹套将聚酰亚胺管保持在4℃的温度下。2分钟后，通过在2.5分钟内将系统压力提高至40psi，将混合物注射到聚酰亚胺管中。一旦混合物挤出通过聚酰亚胺管至末端，则将管切断并将两端夹紧。将管放置在40℃和80％相对湿度的湿度室内24～96小时以固化硅酮，并将管切成1.0mm长。将Loctite4305(HenkelAdhesivesTechnologies,Ltd.)应用于所切割的管的底部末端并在100WUV固化室内固化20秒。然后，将这些核心插入到泪点塞的腔内，将胶粘末端安置在腔的底部。
实施例4－PPDEV05：装置评价研究以进一步评价原型泪点塞设计 迭代(designiteration)的物理和临床特征
研究目的
评价泪点塞设计迭代的物理和临床性能特征。
研究设计
这是多中心装置评价可行性研究，其用以评估原型泪点塞的物理和临床性能特征。在美国的5-15个地方招募上达至约500位受试者。将不给予药物治疗。该研究将评价泪点塞原型的物理(操作)和临床(舒适性、流泪、保留)特征。该研究将是迭代的，在不断进行的基础上监控数据，并且如果显示出进一步改善，则对泪点塞进行设计改进。还可以评价研究性塞检测辅助手段。
受试者将被招募至2组之一中。组1将经历两个12-周塞放置时期。组2将经历两个2-周塞放置时期，然后进行一个12-周塞放置时期。将在双眼的上和下泪点中尝试塞放置。对于合格于本研究的受试者，放置必需在至少一只眼的上下泪点两者中成功。发起人将以书面形式提前通知各地每位受试者在每个放置时期中将使用的塞迭代。对于组1，研究探访将发生在第0天和第4、8、12、16、20和24周，并且在第0天和第12周探访时放置塞。对于组2，研究探访将发生在第0天和第1、2、3、4、8、12和16周，并且在第0天，第2周和第4周放置塞。
完成或者从组1或组2的治疗日程中退出的受试者可以重新招募至本研究中(组1或组2中)。重新招募的受试者将分配新的受试者编号并再次经历筛选程序。
在整个研究中评价安全性。
研究群体
受试者是年龄在50岁以上的男性或女性志愿者。主要排除标准包括：
·需要眼睑擦洗的眼睑疾病史或活性眼睑疾病(例如，中度或重度睑炎、泪囊炎、睑板腺炎)
·结构性眼睑异常(例如，睑外翻、睑内翻)
·活性眼前段的炎性疾病
·眼部过敏症
·习惯性揉眼
·先前对泪点塞不耐受(例如，由于佩戴泪点塞的炎症反应、肉芽瘤、泪囊炎等)
·最近3个月内进行过激光眼科手术或者最近6个月内进行过切口眼部手术。
研究装置
使用提供有塞或眼用镊子的研究性插入工具将泪点塞双侧放置到上和下泪点中。用于插入和移除的技术与用于其它商品化泪点塞的程序类似。
研究变量
装置性能
·保留率
·插入成功性
·易用性
可耐受性
·舒适性
·流泪
安全性
·不良装置事件(ADE)
·活组织显微镜检查
研究步骤和评价：
装置性能：
·对于额外同意的受试者，在放置后可以采集泪点塞的照片以观察它们在睑缘中的位置；可以对泪点塞放置和移除步骤摄像以用于未来医师的培训。也可以进行泪点塞放置和移除步骤的现场观察医师训练。
可耐受性：
·在每次探访时，受试者将根据视觉模拟量表(visualanalogscale)评价流泪的可接受性和舒适性。
安全性：
·在每次研究探访时，将在每只眼中进行活组织显微镜检查并且采集ADE。
样本大小和统计分析：
·样本大小基于临床判断并且认为足以满足研究目的。将描述性地总结所有研究变量。将使用药事管理医学词典(MedDRA)编码ADE并通过系统器官类别和首选术语进行描述性总结。
实施例5：GLAU12：在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG) 的受试者中进行拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的II期剂量评价研 究
II期临床的特征是同时在上泪点和下泪点中放置泪点塞以递送每日药物负荷，其目标是获得能够与每日给予滴眼剂的临床结果相当的临床结果。本研究的目的是评价L-PPDS在两个剂量水平(141μg和190μg)下的效力、安全性和效果持续时间。
研究PPLGLAU11(实施例1和图13～图15)显示，使用每眼总拉坦前列素剂量为141μg的L-PPDS闭塞两个泪点显著地将IOP降低了长达4周。设计本研究(其中左眼具有与PPLGLAU11相同的剂量而右眼在上泪点和下泪点中均具有95μgL-PPDS)以重复PPLGLAU11的结果并且评价更高剂量的效果。另外，本研究将进行12周以确定在PPLGLAU11中观察到的效果是否能够持续更长的一段时间。
选择用于左眼的拉坦前列素剂量(在上泪点中为46μgL-PPDS且在下泪点中为95μgL-PPDS)，以便重复在研究PPLGLAU11中使用的剂量。选择用于右眼的拉坦前列素剂量(在上泪点和下泪点中均为95μgL-PPDS)，因为其为目前可以得到的最高剂量。
本研究中最高的拉坦前列素剂量(历经3个月递送190μg)相当于约127滴Xalatan的量。3个月内的处方Xalatan剂量为90滴(1滴/日)，因此历经3个月递送190μg拉坦前列素代表了比Xalatan滴眼剂的剂量高出约三分之一的剂量。
主研究设计
诊断患有双侧OH或OAG并且初次接受治疗或使用至多2次青光眼药疗法的受试者有资格进行研究筛选。在招募入本研究之前建立在基线处的IOP资格性。
在建立资格性之后，受试者接受如下所示的治疗12周：
·右眼：在下泪点中插入95μgL-PPDS并且在上泪点中插入95μgL-PPDS。
·左眼：在下泪点中插入95μgL-PPDS并且在上泪点中插入46μgL-PPDS。
补充研究设计(addendumstudydesign)
补充研究包括在主研究中招募的、在第7天响应于两个95μgL-PPDS相对于基线的IOP降低>5mmHg以及在第一个治疗周期中将两个塞保留在至少一只眼中至少4周的受试者。合格的受试者在移除主研究中的L-PPDS后的30天内开始L-PPDS第2周期(C2)。在C2的第0天，受试者在两眼的上泪点和下泪点中插入95μgL-PPDS，持续8周(C2)。在C2结束时，在两眼的上泪点和下泪点中插入另一组95μgL-PPDS，持续4周(第3周期[C3])。在C2的第1、2、4、6和8周且在C3的第1、2和4周通过探访对受试者进行随访，以评价安全性和IOP效果。如同主研究一样来监测安全性。IOP效果的分析主要是基于IOP测量相对于基线的变化(使用来自主研究的基线值来确定后续周期中相对于基线的IOP变化)以及周期之间的比较来进行的。
治疗
主研究
用于两只眼的下泪点的研究用L-PPDS是具有95μg拉坦前列素剂量的L67设计。参见图33。用于上泪点的研究用L-PPDS，对于右眼是具有95μg拉坦前列素剂量的L69设计，而对于左眼是具有46μg拉坦前列素剂量的L72设计
用于右眼的总拉坦前列素剂量为190μg，且用于左眼的为141μg。
在第0天的探访时，受试者在上泪点和下泪点双侧插入塞。如果任何塞自发地挤出，如果可能的话，将其替换为L6795-μgL-PPDS。替换的次数限制为2，并且一旦受试者从双眼中丢失塞，该受试者即从研究中撤出。在第12周探访时移除LPPDS。
补充研究
用于所有泪点的研究用L-PPDS均具有95μg的拉坦前列素剂量。总拉坦前列素剂量为190μg/眼。受试者接受为期8-周的L-PPDS治疗周期(C2)，随后接受为期4-周L-PPDS治疗周期(C3)。如果任何塞自发地挤出，将其替换；但是，一旦受试者在C2中从每只眼丢失塞，将剩余的L-PPDS去除，并该受试者开始C3。一旦受试者在C3从每只眼丢失塞，该受试者即从研究中撤出。
对受试者进行随访以评价安全性和IOP效果。使用不良事件(AE)、IOP、斯内伦最佳矫正视力(BCVA)或针孔视力(对于给定的受试者，方法在整个研究中应该是一致的)、活体显微镜检法、受试者流泪和舒适性评价、自动视野计和眼底镜检查来监测安全性。IOP效果分析主要基于IOP测量相对于基线的变化来进行。
为了解决评价L-PPDS的安全性和IOP降低效果的研究目的，将IOP结果与基线IOP进行比较。IOP准入标准包括用以确保清洗(如果适用)是完全以及基线IOP是稳定的(例如，相对于预筛选的最小5mmHg变化并且相隔2天的2个基线探访之间的IOP差异小于3mmHg)的预防措施。
向受试者的各眼睛提供不同的治疗，眼睛彼此独立对于结果的有效性是必要的。
受试者数目和统计分析
招募约55位受试者，从而具有35只眼可用于每项治疗的可评价分析。样本大小为每个治疗组中有35只可评价的眼睛，相对于基线的平均IOP变化从观察的平均值扩展1.0mmHg的2-侧95.0％的置信区间(CI)，假定已知标准偏差为3.0mmHg且CI是基于大样本z统计的。在上述样本大小的计算中使用的3.0mmHg的标准偏差是以迄今所进行的L-PPDS临床研究的结果为基础的。
主要疗效变量是IOP测量相对于基线的变化，并且主要分析时间点会在4周时。上文列示的其它IOP变量是次要疗效变量。对于使用意欲治疗(ITT)数据集的分析，将来自于具有至少1次随访IOP测量的所有受试者的所有数据包括在内。对于使用可评价的(EVAL)数据集的分析，将来自具有显著协议偏差的受试者或探访的数据排除在外。
纳入标准
为了有资格进行本研究，受试者必须满足所有以下标准：
受试者为年龄>18岁的男性或女性。
受试者诊断患有双侧OAG或OH。受试者可以是初次接受治疗或使用至多2次药疗法(组合产品(如)将视为2次药疗法)。
·对于进行局部前列腺素治疗的受试者(作为单一疗法或组合疗法)：筛选IOP为≤21.0mmHg。
·受试者在第0天在所有4个泪点中均可以配备L-PPDS。
·筛选期后，受试者每只眼在第2次基线探访时测量的基线IOP(即，在第2次基线探访时获得的IOP值的平均值)满足下列标准：
a.≥22.0mmHg
b.≤34.0mmHg
·对于在筛选时进行局部前列腺素治疗的受试者：相对于筛选时的增加≥5.0mmHg。
·受试者在2次连续基线探访之间，每只眼中的基线IOP测量相隔≤3mmHg。
·受试者在每只眼中的中央角膜厚度≥500μm且≤600μm。
·受试者在每只眼中具有斯内伦BCVA20/100或更佳。
·受试者为有生育能力的女性时，其一定不能为怀孕的或哺乳期、在筛选时妊娠测试必须为阴性并且必须实行了充足的节育方法。可接受的节育方法包括宫内避孕器(IUD)；口服、皮肤(“贴剂”)、植入或注射避孕药；输卵管结扎；和使用杀精剂屏障避孕法。
·受试者签署批准的针对研究的知情同意书。
·受试者愿意遵守协议。
研究步骤和评价
在筛选探访时确定每只眼的IOP测量。筛选期的持续时间取决于冲洗局部降眼压治疗所需的时间。冲洗对于初次治疗的受试者(treatment-subjects)是不需要的。
筛选期之后，在间隔2至4天的两次独立探访时确定每只眼的IOP测量。对于初次治疗的受试者，将最初的筛选探访视为用于确定基线IOP的第一次探访。
L-PPDS的治疗期为12周。在第1、3、7和14天以及第3、4、6、8、10和12周发生研究探访。(对于研究项目中初次接受前列腺素的受试者，在完成Xalatan耗尽期之后，在第14周进行一次探访)。在最后一次探访的3天之后，通过电话进行随访。在研究随访期间进行下列测试和程序：
·在每次探访时会测量每只眼的GoldmannIOP测量值(3次测量的平均值)。在间隔至少48小时的2个独立日采集基线IOP。IOP测量必须在每次探访的8:30am(±30分钟)进行。
·在每次探访时使用斯内伦视力表以最佳矫正或针孔测量视力敏锐度；对于给定的受试者在整个研究中，所述方法(最佳矫正或针孔)应当是一致的。
·在每次探访时对每只眼进行活体显微镜检查，包括检测L-PPDS放置。
·在从第0天开始的每次探访时，受试者将根据视觉模拟量表评价流泪的可接受性和塞的舒适性水平以及流泪的频率。在研究结束时还会询问受试者更喜欢那一种：泪点塞还是滴眼剂。
·在每次探访时使用标准化询问技术监测治疗紧急性眼部和全身性AE以及伴随的药物治疗。
·研究者将评价插入塞的容易度。
·在筛选和第12周时进行自动视野检查以测量视野。
·在筛选和第12周时进行眼底检查。
所有的眼部程序都是由有经验且适当有资格的(多个)个人来进行的。间断所述研究治疗的受试者过早地进行测试并进行最后探访的程序。
L-PPDS出现故障并在很短的时间周期内释放其内容物的全部或主要部分是出乎意外的。预期暴露于拉坦前列素(在3个月内递送190μg)处在为支持Xalatan的FDA批准而进行的一系列眼部毒性研究所建立的安全性范围内。具体地，在52周内以剂量高达50μg/眼对兔进行每天两次拉坦前列素的眼部滴注(100μg/眼/天)，未观察到副作用。在食蟹猴中进行的类似52-周眼部研究中，在每天两次给予高达50μg/眼的剂量(100μg/眼/天)下所观察到的唯一效果是在睑裂方面的可逆变化以及在虹膜色素沉着方面不可逆的增加，这不能判定为是有害的(XalatanProductMonograph 2011)。在28名健康志愿者的研究中，其中在一只眼中每天一次给予1滴50μg/mL的拉坦前列素而在另一只眼中每天4次，进行2周，在4-剂量方案期间，瞬态畏光、细胞、和轻度耀斑是常见的，但是这些效应在没有停止治疗的条件下自行缓解(LindenandAlm2001)。
结果：中期分析(n＝83)显示，190μg剂量在第8周相对于基线存在大于5mmHg的持续的平均IOP降低，而140μg剂量时则水平稍低。
最终研究结果：在本研究中总共招募了57名受试者。男性和女性占比大约均等(分别为51％和49％)。受试者是高加索人(37％)、西班牙人(32％)、黑人(26％)和亚洲人(5％)，平均年龄为65岁。大多数的眼睛被评定为具有原发性开角型青光眼(74％右眼、69％左眼)，而其它眼睛具有高眼压症(26％右眼、31％左眼)。在筛选时，右眼的平均IOP为18.79mmHg且左眼的平均IOP为18.97mmHg；作为基线(清洗期之后)平均IOP，右眼已升高至24.75mmHg且左眼已升高至24.66mmHg。
在第4周，测量了47位受试者(82％)的IOP；在第12周，测量了35位受试者(61％)的IOP。总共44位受试者(77％)完成了主研究(第12周)。十二位受试者(21％)参与了Xalatan耗尽。十九位受试者(100％)进入了补充研究，并且12位(62％)完成了C2(第8周)并且在探访时测量了IOP。六位受试者(100％)开始C3并且5位受试者(83％)完成了C3(第4周)在探访时测量了IOP。
ITT数据集包括109只眼，EVAL包括101只眼，并且安全性包括所有57位受试者。五位受试者在两只眼中接受190μg拉坦前列素(在两只眼的上泪点和下泪点中95μgL-PPDS)，因为当他们开始治疗时，46μgL-PPDS不可用。因此，虽然ITT数据集包括57位受试者(114只眼)，但是将来自在两只眼中接受190μg拉坦前列素的5位受试者的眼睛的平均IOP用于所述分析，因此ITT结果是以109个数据点(眼)为基础的。
使用L-PPDS的治疗在主研究中的所有时间点上均导致了相对于基线的显著平均IOP降低(表7和图23)。
表7：IOP(mmHg)结果的总结
在ITT组中，在第4周和第6周观察到了平均IOP的显著降低(分别为-5.4和-5.8mmHg)。在眼睛(即，190μg和141μg拉坦前列素)之间未观察到IOP结果的有意义的差异。
在主研究中，L-PPDS在下泪点中通过第12周保留率为≥96％。在第4、8和12周，上L-PPDS的保留率分别为69％、53％和48％。在C2，上L-PPDS保留显著地高于在主研究中的保留(在第4周和第8周分别为90％和88％)。
研究结论：4周后，在两个泪点中使用L-PPDS的治疗(总拉坦前列素剂量为190或141μg/眼)导致了相对于基线的临床意义且统计学显著的IOP降低，约6mmHg(主要终点)。
实施例6：GLAU13：在患有高眼压症(OH)或开角型青光眼(OAG)的患者中，塞放置对于拉坦前列素泪点塞递送系统(L-PPDS)的效力和安全性的影响的随机II期研究。
研究PPLGLAU11(实施例1和图13～图15)显示，以每眼141μg的总拉坦前列素剂量，使用L-PPDS闭塞两个泪点显著地降低IOP长达4周。这种效果可能是由于剂量、泪点的双闭塞、L-PPDS在上泪点中的放置或它们的组合所引起的。本研究(GLAU13)中将在上泪点或下泪点中放置L-PPDS，而另一泪点保持开放或者通过不含有拉坦前列素的泪点塞封阻，本研究将评价在研究PPLGLAU11中观察到的效果是否是由于从上泪点递送拉坦前列素所引起的、或是由于封阻了两个泪点而增加了拉坦前列素在泪膜中停留时间并使更多的药物提供给角膜所带来的结果。另外，本研究将进行12周以确定效果的持续时间。
在本研究中每只眼有一个95μgL-PPDS。选择该剂量是因为当仅利用一个泪腺植入物时其是最高可用剂量。95μg的剂量(递送3个月)相当于约63滴Xalatan的量。处方规定的3个月Xalatan剂量为90滴(1滴/天)，因此95μg拉坦前列素递送3个月代表了比Xalatan滴眼剂的剂量低约三分之一的剂量。
诊断患有双侧OH或OAG且为初次治疗或使用至多2次青光眼药疗法的受试者合格于研究筛选。在清洗期间，受试者中断青光眼治疗(如果适用)。在招募入本研究之前在基线处确立眼内压(IOP)资格性。在第0天成功插入塞对于研究招募是必需的。
在确立资格性之后，受试者接受为期12周的治疗。研究了3种不同的治疗，如下：
上泪点 下泪点
治疗A 95μg L-PPDS 泪点塞(无拉坦前列素)
治疗B 95μg L-PPDS 无塞
治疗C 泪点塞(无拉坦前列素) 95μg L-PPDS
每只眼的拉坦前列素的总剂量为95μg。
受试者在每只眼中接受不同的治疗。因为存在3种不同的治疗，因此将受试者随机地分配到3组中的1组中以确定他们应该接受什么样的治疗组合，如下：
眼 治疗 上泪点 下泪点
组1 右 A 95μg L-PPDS 泪点塞
左 B 95μg L-PPDS 无塞
组2 右 A 95μg L-PPDS 泪点塞
左 C 泪点塞 95μg L-PPDS
组3 右 B 95μg L-PPDS 无塞
左 C 泪点塞 95μg L-PPDS
对受试者进行随访以评价安全性和IOP效果。使用不良事件(AE)、IOP、斯内伦最佳矫正视力(BCVA)、活体显微镜检法、受试者流泪和舒适性评价、自动视野计和眼底镜检查来监测安全性。IOP效果的分析主要基于IOP测量相对于基线的变化来进行。
研究设计的讨论
为了解决评价L-PPDS的安全性和IOP降低效应的研究目的，将IOP结果与基线IOP进行比较。IOP准入标准包括用以确保清洗(如果适用)是完全的以及基线IOP是稳定的(例如，从筛选开始最小5mmHg的变化并且相隔2天的探访的2个基线之间的IOP差异小于3mmHg)的预防措施。
向受试者的各眼睛提供不同的治疗，眼睛彼此独立对于结果的有效性是必要的。研究已经表明，由于前列腺素的快速全身代谢，所以前列腺素的对侧效果是最小的，并且在受试者的各眼睛上使用不同的治疗会产生有效且独立的结果(Ziai等人,新前列腺素F2α类似物PhXA41在局部施用在正常和高眼压人眼之后对房水动力学的影响(TheeffectsonaqueousdynamicsofPhXA41,anewprostaglandinF2αanalogue,aftertopicalapplicationinnormalandocularhypertensivehumaneyes).ArchOphthalmol.111:1351-1358(1993)；Realini等人,Theunioculardrugtrialandsecond-eyeresponsetoglaucomamedications.Ophthalmol.111:421-426(2004))。对侧治疗也是更有效的研究设计，因为它需要待治疗的受试者较少。在这项研究中使用对侧治疗的决定是经过咨询青光眼专家之后做出的。
研究群体
在该研究中招募了约80位受试者，从而在每项治疗中具有35只眼可用于可评价的分析。样本大小为每项治疗有35只可评价的眼睛，相对于基线的平均IOP变化从观察的平均值扩展1.0mmHg的2-侧95.0％的置信区间(CI)，假定已知标准偏差为3.0mmHg且CI是基于大样本z统计的。在上述样本大小的计算中使用的3.0mmHg的标准偏差是以迄今所进行的L-PPDS临床研究的结果为基础的。
主要纳入标准：
·诊断患有双侧OH或OAG并且是初次接受治疗或使用至多2次药疗法。组合产品(如)将视为2次药疗法。
·对于进行局部前列腺素治疗的受试者(无论是单一疗法还是组合疗法)：筛选IOP为≤21.0mmHg。
·在第0天可以配备泪点塞和L-PPDS。
·筛选期后，每只眼在第2次基线探访时测量的基线IOP满足下列标准：
a.≥22.0mmHg
b.≤34.0mmHg
c.对于在筛选时正在进行局部前列腺治疗的受试者：相对于筛选时的增加≥5.0mmHg。
·在2次连续基线探访之间，每只眼中的基线IOP测量相隔≤3mmHg。
·每只眼中的中央角膜厚度≥500μm且≤600μm。
研究治疗
L-PPDS治疗
在第0天探访时，将具有95μg拉坦前列素的研究用L-PPDS插入到每只眼的上泪点或下泪点(取决于治疗组)。每只眼的另一个泪点具有固体泪点塞(不含拉坦前列素)或不具有插入的塞，这取决于治疗组。每只眼的总拉坦前列素剂量为95μg。在第12周探访时移除塞。
研究变量
IOP、相对于基线的IOP变化、以及相对于基线的百分比IOP变化；BCVA和相对于基线BCVA的变化；活体显微镜检查变量；受试者流泪和舒适性评分；眼底镜检查变量；自动视野变量；不良事件(AE)；伴随用药；丢失L-PPDS/泪点塞的受试者的比例；丢失L-PPDS/泪点塞的眼睛的比例；以及L-PPDS插入的研究者评估。
研究步骤和评价
在筛选探访时确定每只眼中的IOP测量。清洗期的持续时间取决于局部降眼压疗法的清洗所需要的时间。对于初次接受治疗的受试者不需要清洗。清洗期之后，在间隔2～4天的2次独立探访时确定每只眼的IOP测量。对于初次接受治疗的受试者，将首次筛选探访视为用于确定基线IOP的第一次探访。
L-PPDS治疗期为12周。在第1、3、7和14天以及第3、4、6、8、10和12周发生研究探访。(对于研究项目中初次接受前列腺素的受试者，在完成Xalatan耗尽期之后，在第14周也进行一次探访)。在最后一次探访的3天之后，通过电话进行随访。在研究随访期间进行下列的测试和步骤。
在每次探访时，测量每只眼中的GoldmannIOP测量(3次测量的平均值)。在至少间隔48小时的单独的两天，采集基线IOP。具体地，在每次探访时，在8:30am(±30分钟)进行IOP测量。
在每次探访时使用斯内伦视力表以最佳矫正或针孔测量视力敏锐度(视敏度，visualacuity)；对于给定的受试者在整个研究中，所述方法(最佳矫正或针孔)是一致的。
在每次探访时对每只眼进行活体显微镜检查，包括检测L-PPDS放置。
在从第0天开始的每次探访时，受试者将根据视觉模拟量表评价流泪的可接受性和塞的舒适性水平以及流泪的频率。在研究结束时还会询问受试者更喜欢那一种：泪点塞还是滴眼剂。
在每次探访时使用标准化询问技术监测治疗紧急性眼部和全身性AE以及伴随的药物治疗。
研究者评价插入塞的容易度。
在筛选和第12周时进行自动视野检查以测量视野。
在筛选和第12周时进行眼底检查。
所有的眼部程序都是由有经验且适当资格的(多个)个人来进行的。间断所述研究治疗的受试者过早地进行测试并进行最后探访的程序。
L-PPDS出现故障并在很短的时间周期内释放其内容物的全部或主要部分是出乎意外的。预期暴露于拉坦前列素(在3个月内递送95μg)处在为支持Xalatan的FDA批准而进行的一系列眼部毒性研究所建立的安全性范围内。具体地，在52周内以剂量高达50μg/眼对兔进行每天两次拉坦前列素的眼部滴注(100μg/眼/天)，未观察到副作用。在食蟹猴中进行的类似52-周眼部研究中，在每天两次给予高达50μg/眼的剂量(100μg/眼/天)下所观察到的唯一效果是在睑裂方面的可逆变化以及在虹膜色素沉着方面不可逆的增加，这不能判定为是有害的(XalatanProductMonograph2011)。在28名健康志愿者的研究中，其中在一只眼中每天一次给予1滴50μg/mL的拉坦前列素而在另一只眼中每天4次，进行2周，在4-剂量方案期间，瞬态畏光、细胞、和轻度耀斑是常见的，但是这些效应在没有停止治疗的条件下自行缓解(Linden和Alm,每天一次或四次的拉坦前列素对眼内压的影响(theeffectonintraocularpressureoflatanoprostonceorfourtimesdaily).Br.J.Ophthalmol.85:1163-1166(2001))。
IOP变量和分析
主要效力变量是相对于基线的IOP变化并且主要分析时间点将在第4周。次要的效力变量是IOP以及相对于基线的百分比IOP变化。
将基线IOP定义为6次测量的平均值：3次测量在第2天进行(筛选期结束时)且3次测量在第0天进行(在L-PPDS插入之前)。
基于来自每只眼的数值进行IOP变量的分析。对于使用ITT数据集的分析，将来自于具有至少1次随访IOP测量的所有眼睛的所有数据包括在内。对于使用可评价的(EVAL)数据集的分析，将来自具有显著协议偏差的受试者、眼情或探访的数据排除在外。
使用平均值与95％CI、标准偏差、最小值、中位值和最大值，对在每次研究探访时的每个治疗的主要和次要IOP变量进行总结。类似地，基于受试者中治疗之间的差异总结了主要和次要IOP变量。将每个治疗在第4周相对于基线的IOP变化的平均值和95％CI的计算视为主要分析。所有的其它分析皆为次要分析。
所述3种不同的塞放置构造在第8周的中期结果(其中n为眼睛的数目)显示的相对于基线的IOP降低，在治疗组A中为-4.95mmHg(n＝14)、治疗组B中为-4.31mmHg(n＝14)且治疗组C中为-6.07mmHg(n＝12)。使用比较3种不同塞放置构造的95μg剂量(n＝40)，在第8周相对于基线的IOP降低范围为-4.31mmHg至-6.07mmHg。
最终研究结果：总共有77位受试者参与了这项研究。男性和女性占比大约均等(分别为47％和53％)。大多数受试者是高加索人(70％)或黑人(25％)，平均年龄为66岁。大多数的眼睛被评定为患有开角型青光眼(74％；这些之中的大多数是原发性的[98％])，而其它的眼睛患有高眼压症(26％)。筛选时的平均IOP总体为18.02mmHg(对于接受治疗A、B和C的眼睛分别为18.3、17.9和17.9mmHg)；作为基线(清洗期之后)平均IOP，总体已升高至25.39mmHg(接受治疗A、B和C的眼睛分别为25.56、25.00和25.61mmHg)。
在第4周，测量了66位受试者的IOP(86％)；在第12周，测量了49位受试者的IOP(64％)。总共53位受试者(69％)完成了研究(第12周)。
ITT数据集包括154只眼(治疗A、B和C分别为53、51和50)，EVAL包括148只眼(治疗A、B和C分别为49、51和48)，而安全性则包括77位受试者。六只眼完全从EVAL分析中排除(3位受试者的双眼，3只眼睛来自治疗A且3只来自治疗C)，并且仅在第8周排除2只额外的眼睛(1位受试者的双眼，治疗A和B)；因为伴随用药而将所有的眼睛排除。
在所有治疗的所有时间点，使用L-PPDS的治疗均导致相对于基线的显著平均IOP降低(表8和图23)。
表8：总结的IOP(mmHg)结果(观测的ITT)
在第1天后的所有时间点，治疗C(95μgL-PPDS下泪点，空白塞上泪点)相比于其它治疗组而言产生了最佳的平均IOP降低。在塞丢失或移除后的包括IOP的ITT观测数据的结果(表8)，与塞丢失或移除后不包括IOP的ITT观察数据的结果以及与EVAL数据均是相似的。
通过第10周，塞在下泪点中的保留率为≥96％，而在第12周时为92％。在第4、8和12周时，上塞的保留分别为76％、65％和58％。
研究结论：使用L-PPDS的治疗(95μg/眼的拉坦前列素剂量)在4周之后，导致了具有临床意义且统计学显著的相对于基线的IOP降低，约为5mmHg(主要终点)。95μgL-PPDS在下泪点以及空白塞在上泪点的构造(治疗C)在三种研究的构造中显示出了最佳的IOP降低。
实施例7：GLAU12和GLAU13研究的讨论及最终分析
II期研究中的主要终点是在4周相对于基线的IOP平均变化(测量为mmHg)。次要终点是在其它时间点相对于基线的IOP变化、以及在12周研究期间中在所有时间点的IOP和相对于基线的百分比IOP变化。
在PPLGLAU12中的L-PPDS治疗中总共包括57位ITT(意向治疗)受试者，而在PPLGLAU13的L-PPDS治疗中总共包括77位ITT受试者。参见图21。分析了两个ITT数据集，一个包含所有的IOP数值，无论塞丢失与否，而另一个或第二组为排除了在第一塞丢失/移除后的IOP。图23总结了两个ITT数据集的两项研究在第4、8和12周相对于基线的IOP变化。对于两项研究，相对于基线的IOP变化在所有时间点都是统计学显著的。两项研究的5个治疗组中，3个组显示，两个数据集在第4周均有5mmHg以上的临床显著IOP降低，而2个组显示，一个ITT数据集(排除了塞丢失后的IOP)在第4和6周具有5mmHg以上的临床显著降低。一个组(95μg下/空白塞上构造(治疗C))显示，两个ITT数据集在第4、8和12周均具有约5.0mmHg的临床显著IOP降低。
在GLAU12中，在第4周末，相对于基线具有5mmHg以上的IOP降低的眼睛的百分比，对于190μg剂量为70％，而对于141μg剂量为58％。在第12周，这些数值在190μg剂量时为45％的眼睛，而在146μg剂量时为27％的眼睛(排除了第一塞丢失/移除后的IOP的ITT观测数据)。参见图30。
在GLAU13中，在第4周末，相对于基线具有5mmHg以上的IOP降低的眼睛的百分比，对于空白塞下/95μgL-PPDS上构造(治疗A)为58％，对于开放下泪点/95μgL-PPDS上构造(治疗B)为50％，而对于95μgL-PPDS下/空白塞上构造(治疗C)为57％；在第12周，对于所述三个构造，这些数值分别为52％、59％和66％(排除了在第一塞丢失/移除后的IOP的ITT观测数据)。参见图32。
在GLAU12中的8周第二治疗过程期间(n＝38只眼)，对于所有观察到的IOPITT数据集，L-PPDS(190μg)在第4和6周分别产生了5.4和5.8mmHg的统计学且临床显著的平均IOP降低，而对于排除了塞丢失后的IOP的ITT数据集，则分别为5.7和5.8mmHg。参见图26。对于这种较短的再治疗过程，相比于主研究，上塞保留率显著更高，在第4和8周分别实现了90％和88％的数值。参见图36。
在所有的塞构造和剂量中，95μg下/空白上构造(治疗C)表现出了持续最久的IOP降低(12周)，表明使用按照目前的设计的L-PPDS来降低IOP可能受到这些设计的塞位置(以及流泪效果)的影响。参见图27和图28。这些研究的结果还表明，使用当前设计构造的双塞放置(double-plugging)(上塞和下塞同时安置)可能是必需的，以实现最小的IOP降低效果。
来自高剂量研究(PPLGLAU12)的数据表明，在所述两项研究的所有构造中，在4周时更高剂量水平的当前设计产生了相对于基线的最大的平均IOP变化。但是，单独的更高剂量没有导致超过4周的持续效果，表明使用较高剂量塞的潜在不同的剂量递送机制。另外，GLAU12的重复治疗期(19位受试者在190ug进行8周)中所观察到的高剂量效果显示了在第一疗程(12周)和第二疗程(8周)之间的不同效果。在为期8周在190剂量下的L-PPDS的第二治疗过程中，IOP降低效果持续了更长时间，直至第6周(两个ITT数据集)。
在PPLGLAU12中，2位受试者由于AE而中断了研究，17位由于塞丢失而中断，且2位退出。
在PPLGLAU13中，5位受试者由于AE而中断了研究，14位由于塞丢失而中断，8位由于不适当的IOP控制而中断且1位退出。
实施例8：保留研究(GLAU11、12和13研究)
进行了临床研究(Glau11)以评价本发明示例性的实施方式，与改造的商业植入物进行比较。图10A和图10B示出了商业植入物1000，其中沿着相应的主要维度分别描绘了侧视图和俯视图。商业植入物1000不具有腔。为了比较研究的目的，通过在植入物1000中构造腔1002来改造该商业植入物1000，如图10C和图10D所示。构造腔1002，以便其具有与选择用于比较研究的本发明的示例性实施方式中的腔458相同的形状和相同的尺寸。
比较研究包括96位受试者，图11中提供了其基线人口统计学。每位受试者均配备有两个指定的改变的商业植入物和两个选定的本发明的示例性实施方式。将改变的商业植入物称为上植入物且将选定的本发明的示例性实施方式称为下植入物。上植入物和下植入物均含有存贮在它们各自的腔中的141μg总拉坦前列素药物。141μg总拉坦前列素药物与三个月Xalatan滴眼剂是一致的。
研究进行了四周。在研究期间，对受试者进行检查并且每周检查眼内压。图9中绘制并示出了所观察到的保留率。在该研究以及在本发明中，将保留率定义为在一定的时间周期内保留植入物的眼睛的百分比。如图9的制图所示出的，与修改的商业植入物相比，所选定的本发明的示例性实施方式实现了更高的保留率。例如，修改的商业植入物的保留率在三周中降低至低于60％的比率，而所选定的本发明的示例性实施方式的保留率在整个临床试验中维持在约95％以上的相对较高的比率。在更长的一段时间内具有更高的保留率为本发明的实施方式的多种优点之一。
在GLAU12和13研究中也评价了不同塞设计的保留率(图33)。
在PPLGLAU12中经过12周(图34和图35)以及在PPLGLAU13中经过10周(第12周的保留率为92％)(图37和图38)，下泪点中眼睛对塞的保留率>95％。在PPLGLAU12中，在第4、8和12周时眼睛对上塞的保留率分别为69％、53％和48％。在PPLGLAU13中，在第4、8和12周时，上塞的保留率分别为76％、65％和58％。另外，对于保留塞经过4周的眼睛，示出了丢失塞的比率减缓，参见图39。
专利泪点塞的上塞保留率与研究PPLGLAU11中使用的商业塞相比得到了显著的提高(约19～33％)。在第4周，眼睛对上塞的保留率由GLAU11中的48％提高到了PPLGLAU12和PPLGLAU13中的67～81％。
上塞保留率与GLAU11中使用的商业塞相比得到了显著的提高(约26％)：
a.在第4周：
i.上塞保留率由GLAU11中的45％提高到了GLAU12中141μg总剂量的71％
ii.较高190μg总剂量的上塞保留率与141μg剂量的提高相似，为67％
iii.所有3个治疗组中，低剂量塞组合(95μg)的上塞保留率在77％～81％的范围内
在第8周，两项研究为48％～69％的上塞保留率
i.190和141μg组合的上塞保留率分别在48％～58％的范围内
ii.低剂量(95μg)组合的上塞保留率在所有3个组合中均在62％～69％的范围内
在第12周，两项研究为42％～64％的上塞保留率：
i.190和141μg组合的上塞保留率分别在42％～55％的范围内
ii.低剂量(95μg)组合的上塞保留率在所有3个组合中均在52％～64％的范围内
以上详细描述旨在是说明性的，而不是限制性的。例如，上述实施例(或其一个或多个特征)可以互相组合使用。举例来说，可以将所示或所描述的多个植入物实施方式的一个或多个维度组合在一起以形成能够提供所需药物浓度的植入物实施方式。如本领域的技术人员在阅读了上述描述后，可以使用其他实施方式。另外，在上述详细描述中，可以将多个特征组合在一起以简化本公开。这不应理解为意欲指未主张的公开特征对于任何权利要求是必需的。相反，发明性主题可以少于具体公开的实施方式的所有特征。因此，以下权利要求据此被引入到详细描述中，其中每项权利要求独立地作为单独的实施方式。应参考所附权利要求以及对这些权利要求所赋予的权利的等价物的全部范围来确定本发明的范围。
提供了说明书摘要以遵守37C.F.R.§1.72(b)，从而使读者能够快速确定本技术公开的性质。应理解该说明书摘要将不用于解释或限制权利要求的范围或含义。

Claims (29)

1.一种在眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包括：
在治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物给予并且在所述治疗期由所述泪腺植入物以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，条件是将所述泪腺植入物插入到下泪点中并且将不包含拉坦前列素的空白泪腺植入物插入到上泪点中。
2.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)以在所述眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包括：
在至少4周的治疗期向眼提供约95μg单位剂量的拉坦前列素，其中所述拉坦前列素由包含95μg拉坦前列素的持续释放制剂的泪腺植入物给予并且在所述治疗期由所述泪腺植入物以治疗有效剂量释放所述拉坦前列素，其中所述IOP在第4周相对于基线降低了至少4mmHg。
3.一种通过降低眼中的眼内压(IOP)以在所述眼中治疗患有开角型青光眼(OAG)或高眼压症(OH)的患者的方法，包括：
a)在治疗前测量所述患者的IOP以获得基线IOP；
b)提供作为持续释放制剂的用于治疗OAG或OH的治疗剂；
c)使用包含所述持续释放制剂的泪腺植入物向所述眼递送所述持续释放制剂；以及
d)在至少8周持续地向所述眼释放所述治疗剂，其中所述IOP在第8周相对于基线降低了至少4mmHg。
4.根据上述权利要求中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物是泪点塞。
5.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物包含：第一部件，限定第一轴并且具有沿所述第一轴的第一末端；第二部件，限定第二轴并且具有沿所述第二轴的第二末端；和第三部件，以第一角连接所述第一部件的第一末端和所述第二部件的第二末端以形成有角度的交叉。
6.根据权利要求5所述的方法，其中在所述泪腺植入物的第二部件中，进一步包含用于插入包含所述治疗剂的药物核心的腔。
7.根据权利要求5所述的方法，其中所述泪腺植入物的第三部件进一步包含以第三轴和第二角为特征的孔，其中由所述第一轴相对于所述第二轴限定所述第一角，由所述第一轴相对于所述第三轴限定所述第二角，并且所述孔被构造成插入工具可进入的以有利于插入所述植入物。
8.根据权利要求5所述的方法，其中所述泪腺植入物进一步包含遍及所述植入物分散的治疗剂。
9.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物被构造为在第12周在下泪点中具有约90％或更大的保留率。
10.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物被构造为在第8周在上泪点中具有约85％或更大的保留率。
11.根据权利要求3所述的方法，其中所述泪腺植入物选自第一植入物、第二植入物和它们的组合，包含每眼单位剂量形式的所述治疗剂。
12.根据权利要求3所述的方法，其中所述治疗剂是拉坦前列素。
13.根据权利要求11所述的方法，其中所述单位剂量为一个泪腺植入物的形式并且包含约95μg拉坦前列素。
14.根据权利要求11所述的方法，其中所述单位剂量为两个泪腺植入物的形式并且选自约141μg和约190μg的所述治疗剂。
15.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述基线眼内压大于约21mmHg。
16.根据权利要求2或3中任一项所述的方法，其中所述基线眼内压在约22mmHg和约33mmHg之间。
17.根据权利要求2所述的方法，其中将所述泪腺植入物插入到所述眼的上泪点中。
18.根据权利要求17所述的方法，其中将不包含拉坦前列素的第二泪腺植入物插入到所述眼的下泪点中。
19.根据权利要求17所述的方法，其中所述眼的下泪点是开放的且未插入泪腺植入物。
20.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一植入物包含约46μg或约95μg拉坦前列素。
21.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一植入物包含约95μg拉坦前列素且所述第二植入物包含约95μg拉坦前列素。
22.根据权利要求11所述的方法，其中所述第一植入物包含约46μg拉坦前列素且所述第二植入物包含约95μg拉坦前列素。
23.根据权利要求11所述的方法，其中在植入所述第一泪腺植入物和所述第二泪腺植入物后选自至少12周的连续时间段内，药物的持续释放所达到的所述治疗剂的剂量足以将所述眼的眼内压相对于基线降低至少5mmHg。
24.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物由包含塑料、橡胶、聚合物或复合材料的材料制成。
25.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物由包含液体硅酮橡胶或包括液体硅酮橡胶的混合物的材料制成。
26.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物至少部分地由硅酮制成。
27.根据权利要求26所述的方法，其中所述泪腺植入物进一步包含绿色着色剂。
28.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物由包含具有约2％6-4800至约4％6-4800的NuSil4840的材料制成。
29.根据权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述泪腺植入物包含第一部件、第二部件和至少部分地由硅酮制成的尾部。
CN201380035719.2A 2012-05-03 2013-02-27 治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法 Pending CN105473130A (zh)

Applications Claiming Priority (13)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261642287P 2012-05-03 2012-05-03
US61/642,287 2012-05-03
US201261644397P 2012-05-08 2012-05-08
US201261644401P 2012-05-08 2012-05-08
US61/644,397 2012-05-08
US61/644,401 2012-05-08
US201261659921P 2012-06-14 2012-06-14
US61/659,921 2012-06-14
US201261680641P 2012-08-07 2012-08-07
US61/680,641 2012-08-07
US201261717615P 2012-10-23 2012-10-23
US61/717,615 2012-10-23
PCT/IB2013/000694 WO2013164671A1 (en) 2012-05-03 2013-02-27 Drug delivery system and methods of treating open angle glaucoma and ocular hypertension

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105473130A true CN105473130A (zh) 2016-04-06

Family

ID=49514247

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201380035719.2A Pending CN105473130A (zh) 2012-05-03 2013-02-27 治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法

Country Status (7)

Country Link
EP (1) EP2844224B1 (zh)
JP (1) JP6213560B2 (zh)
CN (1) CN105473130A (zh)
CA (1) CA2872338C (zh)
HK (1) HK1222810A1 (zh)
IN (1) IN2014DN09713A (zh)
WO (1) WO2013164671A1 (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132731A (zh) * 2017-09-07 2020-05-08 光辉疗法公司 维护与异物相关的功能性引流泡的方法、系统和组合物

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012021107A2 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Nanyang Technological University A liposomal formulation for ocular drug delivery
US9956195B2 (en) 2014-01-07 2018-05-01 Nanyang Technological University Stable liposomal formulations for ocular drug delivery

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106352A1 (en) * 2003-05-30 2006-05-18 Katsuaki Kurihashi Lacrimal punctum plug
US20090280158A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Qlt Plug Delivery, Inc. Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension
US20100274204A1 (en) * 2009-02-23 2010-10-28 Qlt Plug Delivery, Inc. Lacrimal implants and related methods

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3321108A (en) 1965-11-26 1967-05-23 William E Bowe Printing ink dispenser
US3681608A (en) 1971-03-17 1972-08-01 Us Navy Laser beam receiver having a high signal to noise ratio
US4281654A (en) 1980-04-07 1981-08-04 Alza Corporation Drug delivery system for controlled ocular therapy
US4952581A (en) 1987-04-03 1990-08-28 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Use of a prostaglandin in combination with an adrenergic blocking agent for reduction of intraocular pressure
US4936008A (en) 1988-05-09 1990-06-26 Teledyne Mec Laser striping method for assembling TWT
US4934708A (en) 1988-05-20 1990-06-19 Kolkind Gerald L Family quiz board game
US5296504A (en) 1988-09-06 1994-03-22 Kabi Pharmacia Prostaglandin derivatives for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
US5259508A (en) 1992-08-27 1993-11-09 Beckerman Stephen M Protective shipping package
EP0664707B1 (en) 1992-10-13 1997-06-04 Alcon Laboratories, Inc. Combinations of prostaglandins and clonidine derivatives for the treatment of glaucoma
US6622308B1 (en) 1999-03-23 2003-09-16 Scientific-Atlanta, Inc. Automatic digital television (DTV) bypass for a CATV converter using a CATV tuner
US6534693B2 (en) 2000-11-06 2003-03-18 Afmedica, Inc. Surgically implanted devices having reduced scar tissue formation
US7300364B2 (en) 2004-02-06 2007-11-27 Acushnet Company Multi-layer golf ball having velocity gradient from faster center to slower cover
EP1603485A4 (en) 2003-02-26 2011-03-30 Medivas Llc BIOACTIVE STENTS AND METHOD OF USE THEREOF
US7662864B2 (en) 2003-06-04 2010-02-16 Rutgers, The State University Of New Jersey Solution polymerization processes to prepare a polymer that degrades to release a physiologically active agent
US20050129731A1 (en) 2003-11-03 2005-06-16 Roland Horres Biocompatible, biostable coating of medical surfaces
WO2005068421A1 (en) 2004-01-05 2005-07-28 Nicox, S.A. Prostaglandin nitrooxyderivatives
US20050232972A1 (en) * 2004-04-15 2005-10-20 Steven Odrich Drug delivery via punctal plug
EP3470108A1 (en) 2004-07-02 2019-04-17 Mati Therapeutics Inc. Treatment medium delivery device for delivery of treatment media to the eye
CN103393483B (zh) 2006-03-31 2016-08-24 玛提治疗有限公司 用于鼻泪系统的药物释放方法、结构及组合物
CA2674076A1 (en) * 2006-12-26 2008-07-10 Qlt Plug Delivery, Inc. Drug delivery implants for inhibition of optical defects
UY30883A1 (es) 2007-01-31 2008-05-31 Alcon Res Tapones punctales y metodos de liberacion de agentes terapeuticos
JP2010537776A (ja) 2007-09-07 2010-12-09 キューエルティー プラグ デリバリー，インク． 涙管インプラント用の挿入および抜き取り工具
US20090104243A1 (en) 2007-09-07 2009-04-23 Qlt Plug Delivery, Inc. - Qpdi Drug cores for sustained release of therapeutic agents
JP5524841B2 (ja) 2007-09-07 2014-06-18 キュー エル ティー インク． 涙管インプラント及び関連する方法
CN101861135A (zh) 2007-09-07 2010-10-13 Qlt栓塞输送公司 泪道植入物检测
CN102341144B (zh) 2009-01-23 2014-10-29 Qlt股份有限公司 一种或多种药剂的持续释放递送
EP2503969A1 (en) 2009-11-27 2012-10-03 QLT Inc. Lacrimal implants including split and insertable drug core

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060106352A1 (en) * 2003-05-30 2006-05-18 Katsuaki Kurihashi Lacrimal punctum plug
US20090280158A1 (en) * 2008-05-09 2009-11-12 Qlt Plug Delivery, Inc. Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension
US20100274204A1 (en) * 2009-02-23 2010-10-28 Qlt Plug Delivery, Inc. Lacrimal implants and related methods

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111132731A (zh) * 2017-09-07 2020-05-08 光辉疗法公司 维护与异物相关的功能性引流泡的方法、系统和组合物

Also Published As

Publication number Publication date
CA2872338C (en) 2021-09-14
IN2014DN09713A (zh) 2015-07-31
EP2844224A1 (en) 2015-03-11
HK1222810A1 (zh) 2017-07-14
JP6213560B2 (ja) 2017-10-18
JP2015520628A (ja) 2015-07-23
CA2872338A1 (en) 2013-11-07
EP2844224B1 (en) 2018-04-11
WO2013164671A1 (en) 2013-11-07
EP2844224A4 (en) 2016-02-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US20200323685A1 (en) Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension
US9949942B2 (en) Sustained release delivery of active agents to treat glaucoma and ocular hypertension
EP2389221B1 (en) Sustained released delivery of one or more agents
US20090318549A1 (en) Combination treatment of glaucoma
US20190091066A1 (en) Drug Delivery System and Methods of Treating Open Angle Glaucoma and Ocular Hypertension
CN105473130A (zh) 治疗开角型青光眼和高眼压症的药物递送系统和方法

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: DE

Ref document number: 1222810

Country of ref document: HK

RJ01 Rejection of invention patent application after publication
RJ01 Rejection of invention patent application after publication

Application publication date: 20160406